SU211539A1 - Способ получения несимметрично дизамёщенногокарбамида - Google Patents

Description

Предложен спосо.б получени  несимметрично дизамещенного карбамида общей формулы

.

Аг; -СНг 11

где Аг - означает ароматическое кольцо, простое или конденсированное или замещенное ацильным или алкильным остатком. Арильна  группировка совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует п тичленное кольцо.

Получение соединений подобного рода до насто щего времени было возмол ;но путем проведени  реакции обменного разложени  соответствующего третичного циклического амина по методу, известному дл  синтеза несимметричного производного двухзамещенно :ГО карбамида. В частности, амид изоиндолин2-карбоновой кислоты получаетс  путем омылени  в кислой среде 2-цианизоиндолина, образующегос  Б результате расщеплени  2-аллил- или 2-бензилизоиндолина -бромцианом.

вли ние на экономику такого способа получени  соединений.

Реакцию обменного разложени  о-арилалкиленгалоидопроизводных с цианамидом можно проводить при определенных услови х в одну ступень при выходе желательного производного карбамида, соответствующего фор-; муле I до 60% от теоретического.

Предложенный способ получени  названных выше соединений заключаетс  во взаимодействии о-арилалкиленгалоидопроизводного , имеющего общую формулу II

15 СНа-Х

где X - означает хлор, бром или йод, а Аг имеет приведенное выще значение, с тех-ническим или предварительно очищенным цианамидом кальци  или цианамидом или кислым цианамидом натри  в водной среде или в смеси воды с .водорастворимым органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, диоксан или какой-либо иной, или же в среде органического растворител , не имеющего в своем составе гидроксильной группы - такого как ацетонитрил - с последующим омылением органического продукта

реакции разбавленным раствором гидрата окиси натри  и др. без прибавлени  или с прибавлением гидратов окиси натри  или кали , или карбонатов или бикарбонатов натри  или кали , причем, длительность ироведени  реакции составл ет 1-48 час, а температуру реакции выбирают в интервале 40- 100°С, предпочтительно 80-90°С.

Кроме того, в случае работы с техническим цианамидом кальци , нерастворимые его компоненты , остаюш;иес  иосле удалени  реакционного раствора, экстрагируют 2-3 раза подход щим дл  данного случа  растворителем , например водой, и из полученных экстрактов , смешанных с реакционным раствором , выдел ют обычным путем целевой продукт , который затем очищают путем перекристаллизации .

Несимметричное двухзамещенное производное карбамида, полученное согласно насто щему изобретению, обладает интересными фармакологическими свойствами.

Пример I. 0,17 люль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальци  в виде технического продукта и 0,35 моль углекислого кали  смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 чс(с при температуре 85-90°С.

Нерастворимые составные части цианамида кальци , остающиес  после отфильтровывани  гор чей жидкой реакционной смеси, экстрагируют 2-3 раза порци ми по 150 мл кин щей воды. Экстракты, смешанные с реакционным раствором, оставл ют дл  кристаллизации . После отделени  светлых кристаллов фильтрат упаривают в вакууме до Vs первоначального объема и оставл ют кристаллизоватьс . Смешанные экстракты кристаллизуют из этанола. Т. пл. амида изоиндолин-2 карбоновой кислоты 184-186°С.

Пример 2. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,17 моль цианамида кальци  в виде технического продукта и 0,35 моль гидрата окиси натри  смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 80-85°С. Последующую обработку провод т, как указано в примере 1.

Пример 3. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальци  в виде технического продукта и 0,35 люль углекислого кали  смешивают с 150 мл воды и 200 мл этанола и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 48 час при температуре 40°С. Затем отгон ют этанол, возмещают отогнанное количество этанола водой и продолжают дополнительно перемешивать 5 час при 85°С. Последующую обработку провод т, как указано в примере 1.

Пример 4. 0,17 моль цианамида кальци  в виде технического продукта взмучивают в 90 мл воды, затем добавл ют 0,35 моль гидрата окиси натри , растворенного в 250 мл воды, и 0,17 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 225 мл метанола. Гетерогенную

смесь интенсивно перемешивают в течение 10 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холодильника. Метанол отгон ют и остающийс  шлам обрабатывают, 5 .как указано в примере 1.

Пример 5. 0,35 моль цианамида кальци  в виде технического продукта взмучивают в 180 мл воды и смещивают с раствором 0,70 моль гидрата окиси натри  в 530 мл воды. Через 30 мин добавл ют 0,35 моль о-ксилиленхлорида , растворенного в 450 мл диоксана , и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 18 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холодильника. Полученный после отделени  нерастворимых компонентов цианамида кальци  фильтрат упаривают, отфильтровывают на вакуум-фильтре полученный после кристаллизации амид изоиндолин-2-карбоновой

0 кислоты и перекристаллизовывают его из этанола .

Пример 6. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 люль цианамида кальци  в виде технического продукта и 0,35 лшль карбоната натри  смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час лри интенсивном перемешивании и температуре 80-90°С. Дальнейшую обработку провод т, как указано в примере 1.

0 Пример 7. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 175 мл 60/о-ного раствора цианамида {0,25 люль) и 0,35 моль гидрата окиси натри , растворенного в 175 мл воды, смешивают и нагревают 5 час при интенсивном не5 ремешивании и температуре 85°С. Амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты выдел ют путем трехкратного выщелачивани  при кип чении органического остатка порци ми по 150 мл воды и перекристаллизовывают из

0 этанола.

Пример 8. 0,35 моль цианамида кальци  в виде технического продукта взмучивают в 200 мл воды и смешивают с 0,35 моль о-ксилиленхлорида , растворенного в 450 мл этанола. Гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 18 час при темлературе кипени , отгон ют этанол и остаток обрабатывают, как указано в примере 7.

Пример 9. 0,17 моль о-ксилиленбромида,

0 0,35 люль цианамида кальци  в виде технического продукта и 0,35 моль углекислого кали  смешивают с 350 мл воды и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85-90°С. Дальнейшую об5 работку провод т, как указано в примере 1. Пример 10. 0,70 моль о-ксилиленбромида, 0,70 люль цианамида кальци  в виде технического продукта, 1,40 моль гидрата окиси натри , растворенного в 1050 мл воды, и

0 900 лы этанола интенсивно перемешивают 18 час при температуре, обусловленной действием обратного холодильника. После отсасывани  на вакуум-фильтре фильтрат упаривают до 1/5 первоначального объема и остаПример 11. 0,085 моль оксилиленйодида, 0,17 моль цианамида кальци  в виде технического продукта и 0,17 моль карбоната кали  смешивают с 175 мл воды и интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85°С. Дальнейшую обработку провод т, как указано в примере 1.

Пример 12. Осуществл ют реакцию 0,085 моль о-ксилиленбромида и 0,17 моль кислого цианамида натри  в 100 мл ацетонитрила при интенсивном перемешивании и действии обратного холодильника в течение 7 час. После удалени  выпавшего в виде осадка бромистого натри  фильтрат упаривают и остаток омыл ют 175 мл 4о/о-ного раствора гидрата окиси натри  1 час цри температуре 85°С. Амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты выдел ют путем водной экстракции и перекристаллизовывают из этанола.

Пример 13. 0,10 моль 4,5-диметил-о-ксилиленхлорида раствор ют в 100 мл диоксана , добавл ют к смеси 0,11 моль цианамида кальци  в виде технического продукта, 0,22 моль гидрата окиси натри  и 75 мл воды . Реакционную смесь перемешивают 1 час при температуре 90-100°С. После отделени  нерастворившихс  компонентов и охлаждени  выдел етс  кристаллический амид 5,6-диметилизоиндолин-2-карбоновой кислоты, имеющей т. пл. 240-242°С (после перекристаллизации из метанола).

Пример 14. К раствору или суспензии 0,17 моль углекислого кали  и 0,17 моль технического цианамида кальци  в 100 мл воды добавл ют при перемешивании раствор 0,085 моль 4-бензоил-о-ксилиленбромида в 100 мл этанола и кип т т смесь 5 час при действии обратного холодильника. Затем гор чий раствор отсасывают и уплотнившийс  остаток экстрагируют этанолом. Упаренный фильтрат освобождают от большой части этанола в вакууме, выделившийс  в виде осадка сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола с водой (1:2) при добавлении активированного угл . В итоге получают амид 5-бензоилизоиндолин-2-карбоновой кислоты в виде моногидрата с т. пл. 80-85°С.

Пример 15. К смеси 0,023 моль 2,3-бисхлорметилнафталина , 10,5 мл lOVo-Horo раствора цианамида (0,025 моль) и 0,04 моль гидрата окиси натри  добавл ют 2 мл этанола и нагревают при перемешивании при температуре 85°С. Затем отсасывают, промывают водой и теплым этанолом и уплотнившийс  остаток кристаллизуют из диметилформамида . Полученный указанным путем

амид бензоилизоиндолин-2-карбоновой кислоь ты имеет т. пл. 253°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  несимметрично дизамеш .енного карбамида общей формулы

.CHs-.

:т 1-С-ЫЬ1а

Аг 11 О -СНа

где Аг - ароматическое кольцо, простое или конденсированное, или замещенное

ацильнььм или алкильным остатком, а арильный остаток совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует п тичленное кольцо, отличающийс  в том, что о-дигалоидарилалкилен общей

формулы:

.-CHs-A

Аг СНо-Х

35

где X - хлор, бром или йод, а Аг имеет выше приведенное значение, подвергают взаимодействию с техническим или очищенным цианамидом кальци  или с цианамидом или кислым цианамидом натри  в присутствии неорганических щелочных реагентов в водной среде или в водной среде с добавлением органического растворител , или в среде органического растворител  при температуре 40-100°С с последующим выделением нерастворимых компонентов, из которых выдел ют целевой продукт экстракцией.