SU1745120A3

SU1745120A3 - Способ получени фенэтаноламина

Info

Publication number: SU1745120A3
Application number: SU894614001A
Authority: SU
Inventors: Леонард Митчел Вилльям; Фредерик Скидмор Ян; Генри Чарльз Лэнтс Лоренс; Финч Гарри; Нейлор Алан; Хартли Дэвид
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1989-05-10
Publication date: 1992-06-30
Also published as: GB8726586D0; ZA888447B

Abstract

Изобретение касаетс аминоспиртов, вчастности получени фенэтаноламина общейф-ЛЫ , Ar-CH(OH]CH2NH(CH2l5-0-tCH2)nTfY^гдеАг = а) HOCHj^^^^^ ^^?с^нр-<^но^^п = 1- 4, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или соль- ватов, обладающих стимулирующим действием при /32-адренорецепторах, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием амина ф-лы Ar-CH(OH)CH2NH2, соответствующим галоидным алкилароматическим углеводородам, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. В сравнении с известным, например с сольбутамолом, новые вещества обеспечивают длительность действи (RTso) более 600 мин против 10,7 мин. 1 табл.СО

Description

Изобретение относитс к новым фенэтанолам общей формулы

АгСНСН2ЫН(СН2)бО(СН2)п-ГоТс1 Аг-группа:

но-Н НО- ,

(о)

но

где п 1-4 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его сольватам.

Известны соединени подобного действи и близкие по структуре к предлагаемым а именно соединени формулы

нОНгС.

HO- CHCH2NH(CH2)50(CH2l2-@

I ОН

(1)

или соединение

НО- § -СНСН2НН(СН2)бО(Шг121

или общаизвестное соединение того же действи сольбутамол.

Однако известные соединени характеризуютс непродолжительным биологическим дейстаием, которое соответственно равно в минутах: 189, 35, 10, 7.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени фенэтаноламинов, которые имеют более высокую продолжительность биологического действи на jhадренорецепторах .

Температура дана в градусах Цельси . Высушенный относитс к осушению с помощью сульфата магни или сульфата натри . Колончатую флэш-хроматографию осуществл ли на оксиде кремни . (Merck 9385) с использованием одной из следующих систем растворителей: А - зтилацетат:метанол:тризтиламин , В - толуол:этанол:0 .88 аммиак. Использованы следующие сокращени : ДМФ - диметилформамид; ДЭА-Ы М-диизопропилэтиламин.

П р л м е р 1. 4-Окси- с; 6- 2-2-нафталенил (этокси)гексил(амино)метил -1.3-бензолдиметанол .

а -(Аминометил)-4-окси-1,3-бензолдиметанол (1,31 г) (6-бромгексил)окси этил нафталин (2 г) и ДЭА (0,83 мл) в ДМФ (осушенном с помощью сита типа 4А°, 20 мл) перемешивали при 100° под атмосферой азота в течение 2 ч. Охлажденную смесь вылили в водный насыщенный раствор бикарбоната натри (80 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промыли (водой, 100 мл), осушили и выпарили, в результате чего получили желтое липкое вещество (3,5 г). Это вещество адсорбировали на оксиде кремни (Merck 7734, 2 г) из метанола и полученную силикагельную массу поместили в колонку флэш-хроматографа. После элюировани Системой А (89:10:1) получили белое кристаллическое вещество (0.95 г), которое перекристаллизовали из этилацетата (20 мл) и получили указанное соединение (0,32 г) в виде белого кристаллического вещества, Тпл 112-114°.

Найдено, %: С 73.3: Н 8,2: N3.1,

C27H35N040,2H20,

Вычислено, %: С 73,5; Н 8,1: N 3,2.

Водный анализ 0,2 моль воды.

П р и м е р 2, 5- 1-Окси-2- 6- 12-нафталенил/этокси гексил амино этил -1 ,3-бензолдиол , 4.4-метиленбис 3-окси-2-нафталенкарбоксилат (2:1) соль.

Смесь 5-(2-амино-1-оксиэтил)-1,3-бензолдиола (1,02 г), 2- 3- 1б-бромгексил/окси этил нафталина (1,34 г) и ДЭА (1,74 мл) в ДМФ (25 мл) нагревали при 100° в течение

3 ч под атмосферой азота. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили методом флэш-хроматографии, элюиру системой В (80:20:1) в результате чего получили основание в виде твердого аморфного вещества розового цвета (0,8 г).

Смесь основани (0,4 г) и 4,4 -метиленбис 3-окси-2-нафталенкарбоновой кислоты (0,18 г) в метаноле (30 мл) кип тили в течение 30 мин. Метанол удалили под вакуумом и остаток растерли с этиловым эфиром (20 мл), в результате чего получили указанное соединение в виде белого вещества (0,52), Тпл. 105-110° (разм гчаетс при 100°). Найдено, %: С 70,2: Н 6,9: N2,1.

C26H33N04/2 С2Н1бОб2,5Н20

Вычислено, %: С 70,35: Н 6,85: N 2,2%.

Ниже представлены примеры приемлемых композиций на основе соединений данного изобретени . Термин активнодействующий ингредиент использован дл обозначени соединени данного изобретени .

Таблетки (пр мое прессование).

Биологические данные. Стимулирующее действие испытуемых соединений на /32-адренорецепторы определ ют на основе их способности вызывать ослабление сокращени , вызванного электростимулированием , препарированных полос трахеи морской свинки. Значени длительности действи (РТбо) в минутах выражают как врем от прекращени введени испытуемого соединени до момента достижени 50%-ной реакции дл ЭКбО - концентрации (испытуемого соединени ). Значени RTso определ ют интерпол цией кривой зависимости % реакции от времени до момента достижени 50%-ой реакции.

Полученные в данном испытании значени длительности приведены в таблице.

Как видно из данных таблицы, полученные соединени имеют большую продолжительность действи .

Claims

Формула изобретени Способ получени фенэтаноламина общей формулы I

АгСНСН2ЫН(СН2)бО(СН2). ОН

где Аг- группа

или

отличающийс тем. что соединение формулы:

ЛгСНСНгЫНг ОН

где Аг имеет указанные значени , алкилируют соединение формулы

LCH2(CH2)50-(H2)n-(Ol©

где п имеет указанные значени , L - удал ема группа,така , как галоид, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основани , соответствующей соли или сольвата.