SU1591811A3

SU1591811A3 - Cпocoб пoлучehия пpoизboдhыx пиpaзoлo[3,4- ]пиpиmидиha или иx фapmaцebtичeckи пpиemлemыx coлeй

Info

Publication number: SU1591811A3
Application number: SU874202196A
Authority: SU
Inventors: Takekhiko Naka; Jesiyasu Furukava; Akinobu Nagaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1990-09-07
Also published as: KR880009021A; JPS6310788A; KR870008882A

Description

Изобретение относится к· способу . . получения новых производных пиразоло 13,4-а]пиримидина, способных активизиг ровать функции головного мозга и об мен веществ.

Целью изобретения является способ получения новых производных пиразоло (3,4-0Зпиримидина, проявляющих иную биологическую активность, чем известные структурные аналоги.

Для получения 3-бутил-гидразино1-(4-метоксибензил)урацила в смесь

3- бутил-6-хлорурацила (5,0 г, 24,6 мМ) карбоната калия (4,4 г, 32 мм) и Ю иодида калия (0,17 г, 1 мМ) в 50 мл диметилформамида (ДМФ) добавляют

4- метоксибензилхлорид (4,65· мл, 32мМ). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем кон-. 15 центрируют при пониженном давлении, а полученный в результате остаток у разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл). .

Органический слой промывают водой, 20 сушат над сульфатом магния и концентрируют до сухого состояния, в результате чего получают коричневый сироп.

Сироп подвергают очистке с помощью препаративной хроматографии на сили- 25 кагеле (элюирование хлороформом), в результате чего получают З-бутил-6хлор-1-(4-метоксибензил)урацил в виде масла. Затем в раствор масла в этаноле (50 мл) добавляют гидрат гидрази- зо на (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенные кристаллы.- После перекристаллизации из зд 70%-ного раствора этанола получают., целевой продукт в виде светло-желтых кристаллов (4,23 г. 54%), т.пл. 167170^0.. ’ .

Вычислено, %: С 60,36; Н 6,97; до N 17,60.

С _ί6Η₂₂Ν4.0₃.

Найдено, %: С 60,48; Н 6,88;

N 17,51.

Аналогично получают соединения, 45 приведенные в табл. 1. ,

νηνη₂

Χ-Βι

П р и м ер 1. 7-Бензил-З-метиламинб-5-пропилпиразоло(3,4-Д]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 1-бензил-6-гидразино-3пропилурацила (2,0 г, 7,3 мМ) и метилизоцианата (1,5 мл, 22 мМ)_л в ДМФ (20 мл) перемешивают при 120° С в течение 20 ч. В раствор добавляют этанол (20 мл), далее раствор охлаждают, в результате чего получают бесцветные иглы (1,6 г, 70%), т.пл-. 307-310°С.

Вычислено', %: С 61,33; Н 6,11;

N 22,35.

Найдено, %: С 61,40; Н 6,02:

N 22_?25.

Пример 2,. З-Метиламино-5-пропил-7-(2-хлорбензил)пиразоло(3,4-Ц ] пиримидин-4,6(5Н, 7Н);-дион.

. Раствор 6-гидразино-3-пропил-1-(2хлорбензил)урацила (1^33 г, 4,3 мМ) и метилизоцианата (0,9 мл, 12,9 мМ) в ДМФ (20 мл) нагревают до 120°С в течение 20 ч. В раствор добавляют метанол (10 мл). После охлаждения получают кристаллы. После рекристаллизации из смеси ДМФ и метанола получают бесцветные кристалла' (0,64 г 42%), т.пл. >300°С.

Вычислено, %: С 55,25; Н 5,22;

N 20,14. ·

С_нН„С1Ы_£О_г.

Найдено, %: С 55,53; Н 5,42;

N 20,03.

ПримерЗ. З-Метиламино-5-про-. пил-7-(3-хлорбензил)пиразоло (3,4-Д] пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 6-гидразино-3-пропил-1(З-хлорбензил)урацила (3,0 г, 9,6 мМ) и метилизотиоцианата (2,2 мл, 32 мМ) в ДМФ (30 мл) нагревают до 120°С в течение 27 ч. В этот раствор добавляют 50%-ный метанол (10 мл). После охлаждения. смеси получают кристаллы. После рекристаллизации из смеси ДМФ и метанола получают бесцветные кристаллы (1,22 г, 36%), т.пл. 263-265°С.

Вычислено, %: ,С 55,25; Н 5,22;

N 20,14.

С :&Н ,^ΟΙΝ^Ο^.

Найдено, %: 0 55,34; Н 5,31;.

N 20,12.

П р и м е р 4. З-Метиламино-5-пропил-7-(3-хлорбензил)пиразоло(3,4-Д ] пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

6-(4-Метилтиополукарбазид)-3-пропил- 1- (3-хлор бензил) ур ацил .

Раствор 6-гидразино-3-пропил-1-(3хлорбензил)урацила (4,0 г, 13 мМ) и метилизотиоцианата (1,16 мл, 17 мМ) в ДМФ (15 мл) перемешивают при 50°С в течение 5 ч. Затем упаривают и по5 %: С 58,00; Н 5,48;

. 159181 лучают кристаллический продукт. После рекристаллизации из смеси ДМФ, метанола и воды получают бесцветные кристаллы (4,15 г, 84%), т.пл. 221-223^σΟ.

Вычислено, %: С 50,32; Н 5,28;

N 18,34.

Ο,ί н_2о С1П^0₂.

Найдено, %: С 50,61; Н 5,80;

N 18,19.

Раствор 6-(4-метилтиополукарбазид) 3-пропил-1-(3-хлорбензил)урацила (3,81 г, 10 мМ) в ДМФ (40 мл) перемешивают при 100°С в течение 20 ч. Затем в· реакционный раствор добавляют 50%-ный раствор метанола (20 мл) и > смесь охлаждают. Полученные кристаллы перекристаллйзовывают из смеси ДМФ и метанола и выделяют бесцветные кристаллы (2,49 г,' 72·%), т.пл. 263-265°С.

Вычислено, %: С 55,25; Н 5,22;

N 20,14.

С₁₆Н _<ЙС1Н₅О₂.

Найдено, %: С 55,29; Н 5,18;

N 20,13.

Π р и м е р 5. З-Метиламино-5-пропил-7-(4-хлорбензил)пиразоло £3,4-Д } пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 6-(4-метилтиополукарбазид)З-пропил-1-(4-хлорбензил)урацила (4,8 г, 12,6 мМ), полученный по методике примера 4, в ДМФ (50 мл) перемешивают при 100°С в течение 40 ч.

В раствор добавляют 50%-ный раствор метанола (20 мл) и смесь охлаждают. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси ДМФ и метанола и вы/ деляют бесцветные кристаллы (2,8 г, 50%),.т.пл. 305-307°С.

Вычислено, %: С 55,25; Н 5,22;

N 20,14..

с„н_исн₅о₂.

Найдено, %: С N 20,23.

55,21; Н 5,25;

Π р и м е р 6. З-Метиламйно-5-пропил—7-(4-фторбензил)пиразоло[3,4-Д} пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 6-гидразино-3-пропил-1-(4фторбензил)урацила (1,5 г, 5,1 мМ) и метилизотиоцианата (1,2 мл, 17 мМ) в ДМФ (20 мл) нагревают до 120°С и поддерживают при этой температуре в течение 24 ч. Затем добавляют 50%-ный раствор метанола (10 мл) и смесь охлаждают. После рекристаллизации из смеси ДМФ, метанола и воды получают светло-желтые кристаллы (0,62 г, 36%), т.пл. 262-265°С.

Вычислено, N 21,14.

Найдено, %: С 57,73; Н 5,37;

⁷ N 21,39.

Пример-7. 7-(4-Бромбензил)-3метиламино-5-пропилпиразоло £3,4-Д ] пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 1-(4-бромбекзил)-6-гидразино-3-пропилурацила (4,15 г, 11,8 мМ) и метилизотиоцианата (2,7 мл, 40 мМ) в ДМФ (50 мл) нагревают до 120°С и поддерживают при этой температуре в ;5 течение 24 ч. В реакционный раствор добавляют 50%-ный раствор метанола (15 мл) и смесь охлаждают. После ре' ;кристаллизации из смеси ДМФ. и метанола получают бесцветные'иглы (2,19 г, 20 47%), т.пл. 308-310°С. , .

Вычислено, %: С 48,99; Н 4,63;

N 17,85.

С₁₆Н₁₈ВгМ₅°₂.

Найдено, %: С 48,59; Н 4,52;

17,98. ·

Π р и м е р 8. 3-Метиламино-5тпропил-7-фенэтилпиразоло С3,4-Д]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 6-гидразино-З-пропил-1фенэтилурацила (1,5 г, 5,2. мМ) и метилизотиоцианата (1,1 мл, 16 мМ) в ДМФ (15 мл) перемешивают при 60° С в течение 2 ч, а затем при 120°С в течение 15 ч. Добавляют 50%-ный'раствор метанола (10 мл) и смесь охлаждают. После рекристаллизации из смеси ДМФ и метанола получают-бесцветные кристаллы (0,7 г, 41%), т.пл. 23б-258^вС.

Вычислено, %: С 62,37; Н 6,47; N21,39. ' ⁸ 17 ^к ₂ί^5θ 1·

Найдено, %: С 62,40; Н 6,03;

• N 21,64.

^5 Π р и м е р 9. З-Метиламино-5-пропил-7-(3-фенилпропил)пиразоло £3,4-Д 3 пиримидин-4,6(5Н< 7Н)-дион.

Раствор6-гидразино-3-пропил-1-(3фенилпропил)урацила (1,7 г, 6,3.мМ) ₃0 и метилизотиоцианата (0,8 мл, 12 мМ) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч, а затем при 100°С в те-, чение 12ч. В раствор добавляют метанол (10 мл) и смесь охлаждают. После рекристаллизации из смеси ДМФ и метанола получают бесцветные иглы (0,9 г, ' 47%), т.пл. 267-269°С.

Вычислено, %:- С 63,32; Н 6,79;

N 20,51. ' ^С1$ ^Η 2 3^Ν5θ?·

Найдено, 7»: С 63,18; Н 6,59;

N20,38.

Пример 10. 7-Бензил-2-бутирил-$

3-метиламино-5-пропил-2Н-пиразоло .

'£ 3,4-<3 ]пиримидин-4,6 (5Н, 7Н)-дион.

Смесь 7-бензил-3-метиламиуо-5-пропилпиразоло[3,4-П]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диона (0,7г, 2,2 мМ) и масляного Ю ангидрида (0,71 г, 4,5 мМ) в пиридине (10 мл) .перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Реакционный раствор досуха упаривают, остаток очищают хроматографией на силикагеле (20 г, хлороформ). 1$ После рекристаллизации из смеси ацетона и изопропилового простого эфира получают бесцветные иглы (0,61 г, .

7.1%), т.пл. 138-139°С.

Вычислено, %; С 62,65; Н 6,57; 20

N 18,26.

С_г„Н ₂₅ЛуО_э.

Найдено, %: С 62,82; Н 6,64;

N 18,41 . ' ₂₅

Пример 11. 2-Ацетил-7-(3-хлорбензил)-3-метиламино-5-пропил-7-(3хлорбензил)-2Н-пиразоло(3,4-П]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 7-(3-хлорбензил)-3-метиламино-5-пропил~7-(3-хлорбензил) пиразо-·'* ло£3,4-с1 ]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диона (1,0 г, 2,9 мМ) и уксусного ангидрида (1,0 мл, 9,8 мМ) в пиридине (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 5 ч. Раствор досуха упаривают, а остаток 35 растирают с водой (10 мл). После рекристаллизации из смеси хлороформа и простого эфира получают бесцветные .· иглы (0,95 г, 85%), т.пл. 169-171^0.

Вычислено, %: С 55,46; Н 5,17;

N 17,96. ·

СИЛ⁰*

Найдено, %: С 55,13.; Н 5,19;

N 18,51.

Π р им е р 12. 2-Изобутирил-З-метиламино-5-пропил-7-(3-хлорбензил)2Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 3-метиламино-5~пройил-7- (3-хлорбензил)пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диона (0,7 г, 2,0 мМ) и изомасляного ангидрида (1,0 мл, мМ) в пиридине (10 мл) перемешивают при 80°С в течение 5 ч. Раствор досу- . ха упаривают, а остаток растирают с водой (10 мл). После рекристаллизации из смеси хлороформа и простого эфира получают бесцветные иглы (0,5 г, 59%), т.пл. 154-155°С.

Вычислено, %: С 57,48; Н 5,79;

N 16,76.

Ρι₀η₂₄οιν_£ο₃.

Найдено, %: С 57,20; Н 5,70;

N 16,97.

Пример 13. 2-Метоксикарбонил3-метиламино-5~пропил-7-(3-хлорбен- , зил)-2Н-пиразоло[3,4-8 ]пиримидин-4,6 (5Н, -7Н)-дион.

В смесь 3^-метиламино-5-пропил-7(З-хлорбензил)пиразоло £3,4-с1]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диона (1,0 г, 2,9мМ) и триэтиламина (1,2 мл 8,6 мМ) в диоксане (50 мл) прикапывают метилхлорформиат (0,66 мл, 8,5 мМ) при комнатной температуре и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 20 ч. Смесь досуха упаривают, а остаток растирают с водой (10 мл). После рекристаллизации из смеси хлороформа и метанола получают бесцветные кристаллы (1,0 г 86%), т.пл. 164-166°С.

Вычислено, %: С 53,27; Н' 4,97; N17,26.

С,_гН_1оС1П₅О₄.

Найдено, %: С 53,44; Н 4,91;

N 17,43.

Π р и м е р 14. 2-Бутирил-З-метилаМино-5-пропил-7-(3-хлорбензил)-2Нпиразоло[3,4-Н]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)*ион.

Смесь 7-(3-хлорбензил)-3-метиламино-5-пропил-7-(3-хлорбензил)пиразоло [3,4-с!]пиримидин-4,6 (5Н, 7 НХудиона (0,7 г, 2 мМ) и масляного ангидрида (0,64 г, 4 мМ) в пиридине (10 мп) перемешивают при 60°С в течение 27 ч. Реакционный раствор упаривают досуха, а остаток очищают хроматографией на силикагеле (18 г, хлороформ). После · рекристаллизации из смеси ацетона и изопропилового простого эфира получают бесцветные иглы (0,63 г, 75%), т.пл. 152-153°С.

Вычислено, %: С 57,48; Н 5,79;

N 16,76.

С₂₀Н^С1П₅О₃.

Найдено^ %: С 57,45; Н 5,78;

N 16,64.

Пример 15. 7-Бензил-5-бутил3-метиламинопиразоло[3,4-П]пиримидин4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 1-бензил-3-бутил-6-гидразиноурацила(4,0 г 13,9 мМ) и метилизотиоцианата (2,85 мч, 41,7 мМ) в

ДМФ (50 мл) перемешивают при 120 С |

159181 1 в течение 20 ч. В раствор добавляют метанол (20 мл) и смесь охлаждают, в результате чего получают кристаллы. После рекристаллизации из смеси ДМФ и метанола получают бесцветные кристаллы (3,0 г, 66%), т.пл. 282-284°С.

Вычислено, %: С 62,37; Н 6,47;

N 21,39.

^С1АЛА

Найдено, %

С 62,60; Н 6,55;

N 21,32.

Пример 16. 7-Бензил-5-бутил-_

3-диметйламинопиразоло[3,4-й]пиримидин-4-, 6(5Н, 7Н)-дион.

Используя методику примера 1, получают светло-желтые кристаллы, после рекристаллизации из 80%-ного раствора этанола дающие бесцветные иглы, т.пл. 177-179°С. Вычислено, %: С 63,32; Н 6,79;

N 20,51.

Найдено, %: С 63,39; Н 6,86;

N 20,43. 25

Пример 17. 7-Бензил-5-бутил2-метил-3-метиламино-2Н-пиразоло [3,4-Н)пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Смесь 7-бензил-5-бутил-3-метиламинопиразоло [3,4-Н]пиримидин-4,6(5Н, ₃θ 7Н)-диона (1,5 г, 4,58 мМ), метилиодида (0,48 мл, 6 мМ) и карбоната калия (0,82 г, 6 мМ) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч.

Смесь упаривают досуха и остаток экст-^^ рагируют хлороформом и водой. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают, в.результате чего получают твердое вещество. После рекристаллизации из 80%-нрго раствора этанола получают бесцветные иглы (0,88 г, 50%), т.пл.’ · 146-148 С.

Вычислено,- %: С 63,32; Н 6,79;

N 20,51.

, С | Н ₂ дП _д0 ₂»

Найдено, %: С 63,55; Н 6,86;

N 20,29.

Пример 18. 5-Бутил-7-(4-метоксибензил) -3-метиламинопиразоло [3,4-Н]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 3-бутил-6-гидразино-1-(4метоксибензил)урацила (2,0 г, 6,3 мМ) и метилизотиоцианата (1,36 мл, 20 мМ) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 120°С в течение 20 ч. В раствор добавляют этанол (20 мл) и смесь охлаждают, в результате чего получают неочищенные кристаллы. После рекристаллизации иэ смеси ДМФ и этанола получают св'етло-

желтые кристаллы	(1	,91 г,	57%), т.пл
292-2-94° С.'
Вычислено, %:	С	56,43;	Н 5,57;
N 19,36. С₁₇Н_2(?С1М^. Найдено, %: С	56	,51; н	5,49;

N19,22.

Пример 19. 5-Бутил-7-(4-хлорбензил)-3-метиламинопиразоло[3,4-8} пиридин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 3-бутил-1~(4-хлорбенэил)6-гидразиноурацила (3,0 г, 9,3 мМ) и метилизотиоцианата (2,0 мл, 29 мМ) в ДМФ (30 мл) перемешивают при 120^&С в течение 2θ ч. В раствор добавляют .этанол (20 мл) и смесь охлаждают, в результате чего получают неочищенные кристаллы. После рекристаллизации из смеси ДМФ и этанола получают светлог

же	лтые кристаллы	(1	,91 г,	.57%), т.пл
29	2-294° С.
	Вычислено, %:	С	56,43;	И 5,57;
N	19,36.
	с_пи_г0С1^о₂.
	Найдено, %: С	56	,51; Н	5,49;
N	19,22.

Пример 20.,5-Бутил-З-метиламино-7-(2-нитробензил)пиразоло[3,4-Д] .пиримидин-4,6(5Н, 7И)-дион·.

Раствор З-бутил-6-гидразино-1-(2нитробензил)урацила (4,0 г 12 мМ) и метилизотиоцианата (2,4, 36 мМ) в ДМФ (40 мл) перемешивают при 120°С в течение 20 ч. В раствор добавляют этанол (20 мл) и смесь охлаждают, в результате чего получйют кристаллы, которые после рекристаллизации из смеси ДМФ и·этанола превращаются в бесцветные иглы (2,0 г, 45%), т.пл.

300° С.

Вычислено, %: С 54,83; Н 5,41;

N 22,57.

^СА

Найдено, %

С_?54,89; Н 5,31;

N 22,43.

Π р и м е р 21. 5-Бутил-З-метил- . амино-7-(4- нитробензил)пиразоло£3,4-ά] пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Ра.створ З-бутил-6-гидразино-1-(4нитробензил)урацила (1,7 г, 5 мМ) и 'метилизотиоцианата^ (0,7 мл, 10 мМ) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 120° С в течение 20 ч. В раствор добавляют этанол (20 мл) и смесь охлаждают.

В результате перекристаллизации полученного кристаллического продукта выделяют светло-желтые кристаллы -.....

^м 159181

-,(0,61 г, 32%), т.пл. 2-77-279^0 (из '· .

смеси ДМФ и этанола),

Вычислено, %: С 54,83; Н 5,41;

N22,57. . , - ₅

Найдено, %: С 54,80; Н 5,11; ₍· .

N 22,511 ‘

П р й м е р 22. 5-Бутил-З-метиламино-7-(2-бензиламиноэтил)пиразоло зд СЗ,4-83пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Используя методику примера 1, получают бесцветные иглы (0,32 г, 43%), т.пл. 198-200°С (из смеси ДМФ, метанола и воды). ,15

Вычислено, %: С 61,60; Н 7,08;

N 22,69.

Найдено, %: С 61,51; Н 6,87;

N 22,58. ’ 20

П р и м е р 23. 5-Бутил-7(4-метоксибензил-3-этиламино)пиразоло(3,4-ά] пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

Раствор 3-бутил-6-гидразино-1-(4метоксибензил)урацила (0,64 г, 2мМ) и 25 этилизоцианата (0,53 мл, 6 мМ) в ДМФ (6 мл) перемешивают при 90°С в течение 14 ч, а затем при 110°С в течение 14 ч. В раствор добавляют воду (2 мМ) и смесь охлаждают, в результате чего 30 получают кристаллы. После рекристаллизации из смеси ДМФ; этанола и. воды получают бесцветные иглы (0,52 г,

70%), т.пл. 234-236°С.

Вычислено, %: С 61,44; Н 6,78; 35

N 18,86.

ο₁₉η_μν₆ο₃.

Найдено, %: С 61,35; Н 6,93;

N 18,77.

П р и м е р 24. Хлоргидрат 7—(4— до аминобензил)-5-бутил-З-метиламинопиразоло[3,4-ά ]пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

В суспензию 5-бутил-З-метиламино7-(4-нитробензил)пиразоло£3,4-(1^пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диона (1 г, 2,6 мМ) 45 в концентрированной соляной кислоте (5 мл) и этаноле (2,5 мл) прикапывают раствор хлорида двухвалентного олова (3,75 г) в этаноле (5 мл) при комнатной температуре при перемешива- эд ' нии. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем упаривают досуха. · Остаток подвергают кристаллизации.из горячей воды, в результате чего получают желтые 55 кристаллы (0,42 г, 46%), т.пл. 73Ю°С.

Вычислено, %: С 52,64; Н 6,24;

N 21,67.

с_пн_1гм₆о_гнс1· 1/2Н₂0.

Найдено, %: С 52,48; Н 5,73;

N21,35.

Эксперимент 1. Восстановительное действие предлагаемого соединения изучают с использованием теста пассивного избегания. Установка состоит из светлой и темной камер. Самцов мыши в возрасте 5 нед. сначала помещают в светлую камеру. Когда животные входят в темную камеру, они получают через сетчатый пол электрический разряд (0,5 МА, 5 с). Затем эти животные сохраняют в сознании в течение нескольких недель память о том, что они получили электрошок. Отложившийся в памяти мыши рефлекс разрушают, а затем исследуют действие предлагаемого соединения. Мышей после того, как они были подвергнуты электрическому разряду, помещают в стеклянный сосуд емкостью 4 л, заполненный газообразной двуокисью углерода..Когда дыхание у них прекращается, животных извлекают 'и восстанавливают дыхание с помощью приемов искусственного дыхания. После этого мыши теряют рефлекс, связанный с испытанным электрическим шоком.

I - . - ΐ

На следующий день проводят испытание на восстановление у мышей указанного рефлекса. Мышей снова помещают в светлую камеру установки для пассивного избегания и измеряют время до того момента, когда животные направляются в темную камеру. Те животные, которые подвергались обработке двуокисью углерода, в общем случае снова направляются в темную камеру спустя 10-20 с. У мышей, которым вводят предлагаемое соединение, восстанавливается в памяти рефлекс, и они не входят в темную камеру или попадают туда спустя длительное время. Действие испытуемого соединения проверяют сравнением среднего значения (8 животных в группе) периода времени, в тёчение которого мыши остаются в светлой камере, с аналогичным показателем для контрольной группы (которым вводят только суспензию 5%-ного гуммиарабика, не содержащую испытуемое соединение). Результаты выражают в процентах изменения показателя относительно среднего значения (100) в контрольной группе. Испытуемые соединения применяют внутрибрюшинным способом за 30 мин до испытания или стоматическим способом за 60 мйн до испытания в форме сус)3 пензии в 5%-ном растворе гуммиарабика (доза 5 или 20 мг/кг).

Результаты приведены в табл.-2. Эксперимент 2. В эксперименте ис- 5 пользуют самцов крысы Уистар в лабиринте с 8 радиальными лучами. Симметричный 8-лучевой лабиринт состоит из ходов длиной 80 см, идущих от центра платформы, причем каждый ход снабжен 10 чашкой с кормовым брикетом. Лишенных корма крыс помещают в центр платформы и дают возможность выбрать свободно 4 хода. Крысу убирают из установки сразу же после четвертого выбора и 15 возвращают ее в свою клетку. Через различные интервалы времени крысу помещают в центр платформы и дают возможность продолжить поиск. При этом фиксируют количество правильных реак- 20 ций при реализации пятого - восьмого выбора (это выборы тех ходов, которые до этого крыса не посещала) .и общее количество ошибок (количество ходов, по которым крыса уже проходила). Если запаздывание между двумя последовательными экспериментами составляет менее 4ч, то у крысы наблюдают увеличение количества правильных реакций и снижение общего количества ошибок.

При проведении эксперимента крысу удаляют из установки сразу же после четвертого выбора и вводят скополамин (0,5 мг/кг, внутрибрюшинным способом) и испытуемое соединение (10 мк/кг, внутрибрюшинным способом) одновременно . Спустя 1 ч крысу снова помещают в установку и дают возможность продолжить поиск. В эксперименте используют 7—12 крыс в группе.

Результаты приведены в табл. 3 (каждое значение - среднее значение ίстандартная ошибка).

Как показывают данные табл. 3, пространственная память у крысы заметно разрушилась под воздействием скополамина, что доказывается уменьшением правильных реакций и увеличением общего количества ошибок. Соединение по примеру 3 улучшало пространственную память после образования дефицита ее в результате воздействия скополамина, при этом отмечено значительное увеличение правильных реакций и уменьшение общего количества ошибок.

Эксперимент 3. Используют самцов крысы Уистар, у которых всасыванием удаляют билатеральные обонятельные лу45 ковиды. Каждую крысу помещают на плат форму (30x7x4,5 см), расположенную на одной из сторон большой клетки (30x30x30 см), снабженной сеточным полом. Когда крыса покидает платформу, она получает электрический разряд (0,6 мМ, в течение 1 с). Затем крысу возвращают в свою клетку на 1 мин, после чего ей устраивают второе испытание. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока животное не проведет на платформе 180 с, не покидая ее, или до 10 испытаний. В каждом испытании фиксируют время, когдакрыса сходит с платформы. Используют 8 10 крыс в каждой группе, а испытуемое соединение применяют внутрибрюшинным способом за 1 ч до начала испытания.

Результаты испытаний для выработки рефлекса избегания в течение 180 с -на платформе приведены в табл. 4.

Контрольные крысы с- удаленной обонятельной луковицей, которым вводят соляной раствор, дают значительное увеличение'количества испытаний для выработки рефлекса по сравнению с крысами, для которых эта операция была только симулирована. Соединение по примеру 3 приводит к заметному и существенному улучшению при обучении пассивному избеганию крыс с удаленной луковицей.

Предлагаемое соединение обладает, низкой токсичностью (при стоматическом применении): ΠΠ_ί0 ?Ю00 мг/кг ве-. са тела (крысы).

Производные пиразоло £3,4—.^пиримидина и их соли можно использовать благодаря их способности активизировать функции мозга и метаболизм для тера- . пии и профилактики у млекопитающих, включая человека, неврозов и психических заболеваний, в том числе слабоумия, вызванного мозговой апоплексией, травм головы или энцефалотропных заболеваний (болезнь Арцаймера и т.д.), а также для профилактики и лечения, например, потери памяти, задержки реакции, потери ориентации, эмоциональной несдержанности и дистрофии.

Claims

Способ получения производных пиразоло ГЗ, 4-8^пиримидина общей Формулы

Х«1 «·> О

¹⁵ 159181 / · где Κ_ϊ - фенил, незамещенный или замещенный одним атомом галогена, -Ν0₂ или низшей алкоксигруппой;

1 .16 _; при 50-120°С в течение 2-24 ч, полученный и необязательно выделенный промежуточный продукт формулы

К, и К₃ - низший алкил; К₄ '- водород;

К^- - водород, низший алкил или низший ацил, причем группа К$· присоединена в 1- или 2положении пиразольного ' кольца;

X - низший алкилен;

штриховая линия обозначает присутствие двух двойных связей в пираэольном кольце, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы ^νΛΠ

Ο^ΝΗΝΗ- 0-ΝΗΗ₃ δ·

II

Χ-Βι *

ν ^τзначения, дополнительно нагревают при 9014-20 ч с выделением соединения мулы где К

К _э и X имеют указанные

120°С фор—

Ип

а.

0¼ 'ΝΗΝΗπ 25

1 ¹Χ-Ηι где К,, К₂ и X имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с изотио- 30 цианатом формулы

К₃ - N = С = 5, .

где Кд имеет указанное значение,

I ₄^ΝΗ N .

ΧΠι где К_л, К₂, значения, или, в случае необходимости, его под вергают -взаимодействию с алкилирующим или ацилирующим агентом с выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

К ₃ и X имеют указанные