SU1508962A3

SU1508962A3 - Способ получени производных 7-ациламино-3-винилцефалоспорановой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1508962A3
Application number: SU874202592A
Authority: SU
Inventors: Такая Такао; Такасуги Хисаси; Масуги Такаси; Яманака Хидеаки; Кавабата Кодзи
Original assignee: Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1979-11-19
Filing date: 1987-05-19
Publication date: 1989-09-15

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений , в частности, способа получени производных 7-ациламино-3-винилцефалоспорановой кислоты формулы N-C[NH₂]-S-CH-C-A-C(O)NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH₂-C(CH-CH₂)-C-C(O)OH, где A -метилен, который может быть замещен группой *98N-OR₁ в виде син-изомера при R₁ - низший алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных агентов. Цель-создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени формулы X₁-CH₂C(O)-A₁-C(O)NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH₂-C(CH-CH₂)-C-R₂, где X₁ - галоген

R₂ - карбокси или защищенна карбоксигруппа така , как (моно- или ди- или три-)фенил(низший)алкоксикарбонил, A₁ - метилен, который может быть замещен группой *98N-OR₃ в виде син-изомера, где R₃ - низший алкил или низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой такой, как низший алкоксикарбонил или (моно- или ди- или три-)галоид(низший)алкоксикарбонил, или его соль с соединением формулы S-C[NH₂]₂. Из полученного соединени формулы N-C-(NH₂)-S-CH-C-A₁-C(O)-NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH₂-C[CH-CH₂]-C-R₂, где A₁ и R₂ имеют указанные значени в случае, когда R₂ - защищенна карбоксигруппа и/или R₃ -низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой, удал ют карбоксизащитную группу. Затем целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединени обладают противомикробной активностью в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, включа грамположительные и грамотрицательные бактерии, особенно при оральном введении при токсичности ЛД₅₀ *9810000 мг/кг. 2 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно произг водных 7-ацил-З-винилцефалоспорано , 1508

вой кислоты или их фармацевтически

приемлемых солей, которые могут быть применены в медицине в качестве про- тивомикробных агентов.

Цель изобретени - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих улучшенными свойствами .

Пример 1. К раствору дикетона (1,26 г) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавл ют раствор брома (2,40 г) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30)-(-25) С и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч, пол уча раствор 4-бром- ацетоацетилбромида. Этот раствор добавл ют по капл м к раствору хлор- гидрата бензгидрил 7-амино-З-винил- З-цефем-4-карбоксилата (6,43 г) и триметилсилилацетамида (7,82 г) в этилацетате (129 мл) при (-30)- (-10)° С в течение 2 ч. К реакционной- смеси при -20 С добавл ют воду и этилацетат с последующим отделением органического сло , который промывают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри ,- сушат над безводным сульфатом магни и затем вьшаривают. Полученный остаток раствор ют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл). К этому раствору добавл ют тиомочевину (3,42 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривани реакционной смеси к остатку добавл ют воду и этилацетат и затем довод т рН раствора до 7 бикарбонатом натри . Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни , выпаривают при пониженном Давлении и получают бензгидрил 7- J2. (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидoj -3- винил-З-цефем-4-карбоксилат (6,89 г).

ИК (нуйол) см- : 1760| 1740; 1650; 1610.

ЯМР (flMCO-dg) 8 , ч.-на млн: 3,47 (1Н, шир.с.); 3,80 (2Н, м.); 5,27 (1Н, g., 5 Гц); 5,35 (1Н, g., 11 Гц); 5,68 (1Н, g., 18 Гц); 5,87 (1Н, gog., 5Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, с.), 6,85 (1Н, g.g., 11 Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, м,); 7,02 (1Н, с.); 7,43 (ЮН, с.); 9,00 (-1Н, g., 8 Гц).

Q 5 0 5 О .« 0

5

К раствору бензгидрил 7-С2-(2 аминотиазол-4-ил)ацетамидб -3-винил- З-цефем-4-карбоксилата (6,79 г) в ме- тиленхлориде (68 мл) добавл ют триф- торуксусную кислоту (29,1 г) и анизол (11,02 г) при . Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 65 мин. После .того, как реакционную смесь выпар т, к остатку добавл ют этилацетат и воду с последующим доведением р Н раствора до 7 водным раствором бикарбоната натри . Отделенный водный раствор обрабатывают 10%-ным раствором сол ной кислоты дл доведени рН до 3,0. Осажденное вещество собирают фильтрацией и получают (2-аминотиазол- 4-ил)ацетамид о -З-винил-З-цефем-4- карбоновую кислоту (1,88 г), т.пл. 104-116°С (разл.).

ИК (нуйол), 3260; 1760; 1650.

ЯМР (flMCO-dfe), , Чо на млн.: 3,47 (2Н.С.); 3,77 (2Н, кв., 18 Гц); 5,18 (1Н, go, 5 Гц); 5,35 (1Н, g., 11 Гц); 5,62 (1Н, g., 18 Гц); 5,73 (.1Н, g.g. 5 Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, с.); 6,75-7,15 (2Н, м.); 6,98 (1Н, g.g., 11 Гц, 18 Гц); 8,95 (1Н, g,, 8 Гц).

П р и м е р 2. Раствор бензгидрил- 7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетами- до)-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) . (1,2 г) тиомочевины (0,5 г) и .тригидрата ацетата натри (0,7 г) в воде (20 мл) и тетрагидро- фуране (20 мл) перемешивают при 30 С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь ; экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают -водой и сушат над безводным сульфатом магни . Удаление растворител дает остаток, который пульверизируют диэтиловым эфиром. Получают бензгидрил (2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо | -3-винил- З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (1,05 г).

ИК (нуйол), 3280; 1780; 1710;- 1650; 1620; 1580; 1540. .

ЯМР (flMCO-dg),S , ч. на млн.; 3,78 (2Н, кв., 17 Гц); 3,87 (ЗН, с.); 5,28 (1Н, g., 5 Гц).; 5,32 (.1Н, g., 11 Гц); 5,65 (1Н, g., 17 Гц); 5,72 (1Н, ., 5 Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, с.); 6,80 (1Н, .g.g., 11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, с.); 7,20-7,67 (ЮН, м.), 9,67 (1Н-, g., 8 Гц).

к суспензии 0,9 син-изомера

гидршт-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- MeTOKCHHMHHoaqeTaMHfloj-3-винил-З- цефем-4-карбосилата в 10 мл хлористого метилена и 0,66 г анизола добавл ют 2,5 г трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь добавл ют по капл м к 100 МП диизопро- пилового эфира, отфильтровывают осадок и суспендируют в смеси этилацета- та и воды, после чего устанавливают рН 7 с помощью насьпценного водного раствора бикарбоната натри . Отделенный водный раствор насьщают хлористым натрием. После этого добавл ют смешанный растворитель, состо щий из этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 8:2 по объему. После установлени рН 3,2 с помощью 10%-ной сол ной кислоты отдел ют органический слой, промывают его насыщенным раствором водным хлористого натри , а затем сушат над сульфатом магни . После удалени растворител получают остаток, который промывают диизопро- пиловым эфиром и получают 0,4 г син- изомера (2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -3-винил- . цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК (нуйол), см : 3400-3100; 1780; 1660; 1630; 1540.

ЯМР (ДМСО-dg,) , S , Чо на млн: 3,72 (2Н, кв., 18 Гц); 3,87 (ЗН, с 5,20 (1Н, g,, 5 Гц); 5,33 (1Н, g., 11 Гц); 5,58 (1H, g., 18 Гц); 5,78 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, с.); 6,95 (1Н, g.go, 11 Гц, 18 Гц); .9,62 (1Н, g,, 8 Гц).

П р и м е р 3. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)- 3-винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) 0,8 г) получают с помощью реакции 7-(4-бром-2-метоксиимино- ацетоацетамидо)-3-винил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,5 г) с тиомочевиной (0,8 г) по примеру 2.

ИК (нуйол), см 1660; 1630; 1540„

ЯМР (flMCO-dg)S , ч. на мпн: 3,72 (2Н, кв., 18 Гц), 3,87 (ЗН, с.); i5,20(1H, g.,5Гц); 5,33 (Н, g., 11 Гц); 5,58 (1Н, g., 18 Гц); 5,78 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,77 (tH, с.); 6,95 (1Н, g.g. 11 Гц, 18 Гц); 9,62 (1Н, g.g., 8 Гц).

15089626

бенз- Примеры4и5.. Соединени получают реакцией соответствующих производных 7-ациламино-З-винилцефа- лоспорановой кислоты с тиомочевиной по примеру 2.

(2-Аминотиазол-4-ил)-2-эток- сииминоацетамидоЗ -3-винил-3-цефем- 4-карбонова кислота (син-изомер). 10 ИК (нуйол), см 1660; 1545.

ЯМР (ДМСО-dg) ;S ,4. на млн. (ЗН, т., 7 Гц); 3, 77 (2Н, кв,, 18 Гц); 4,17 (2Н, кв., 7 Гц); 5,23 (1Н, g., 15 5 Гц); 5,35 (1Н, g., 11 Гц); 5,62

(1Н, g., 17 Гц); 5,83 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, с.,); 6,98 (1Н, g.g., 11 Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, g., 8 Гц).

(2-аминотиазол-4-ил)-2-гекси- 20 локсииминоацетамидо -3-винил-З-цефем- 4-карбонова кислота (син-изомер), т. пл. 147-155 С (разл.).

ИК (нуйол), 3250; 1770; 1660; 1530.

3300; 1770;

1,27

30

.);

35

40

3400-3100; 1780;

25 ЯМР (ДМСО-d б) ; S , ч. на млн: 0,84 (ЗН, т., 6 Гц); 1,03-2,0 (8Н, м.); 3,70 (211, АБ кв., 18 Гц); 4,07 (2Н, т., 6 Гц); 5,20 (1Н, g., 5 Гц); 5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,55 (1Н, g., 17 Гц); 5,77 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, с.); 6,93 (1Н, g.g., 11 Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, g., 8 Гц).

Примерб. К суспензии 7-(4- хлор-2-метоксикарбонилметоксиимино- 3-оксобутирамидо)-3-винил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (син-изомер) (0,2 г) в воде (20 мп) добавл ют тио- мочевину (0,683 г) и ацетат натри (1,84 г) при 40°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч, В полученном растворе довод т рП до 2,8 10%-ным раствором сол ной кислоты и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Осадок собирают фильтрованием, промьшают водой и сушат над п тиокисью фосфора при пониженном давлении, получа (2-аминотиазол-4-ш1)-2-метоксикарCQ бонил-метоксииминоацетамидо -З- винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,9 г).

ИК (нуйол), см- : 3240; 1760 (шнр.); 1724, 1650 (шир.).

ЯМР (JIMCO-dg), , ч. намлн:3,50; 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 3,65 (ЗН, с.); 4,67 (2Н, с.), 5,17 (1Н, g., 5 Гц); 5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,51 (1Н, g., 18 Гц); 5,75 (1Н, g.g..

45

55

л-4-ил)-2-эток инил-3-цефем- (син-изомер).

на млн. (2Н, кв,, 18 Г 5,23 (1Н, g., 11 Гц); 5,62

3300; 1770;

1,27

ИК (нуйол), 3250; 1770; 1660; 1530.

30

35

40

ИК (нуйол), см- : 3240; 1760 (шнр.); 1724, 1650 (шир.).

45

55

5 Гц, 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 6,88 (1Н, g.g. 11 Гц, 18 Гц); 9,50.(1Н, g., 8 Гц).,

Смесь (2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксикарбонил-метоксииминоацетам до)-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер)(2,0г) и бикарбоната натри (1,8 г) в воде (40 мл) перемешивают при 40-45 С в течение 7ч. Довод т рН реакционной смеси до 5,0 уксусной кислотой. Раствор подвергают хроматографии на макропористой неионной адсорбционной смоле Diaion

6,50-7,03 (1Н, м.); 6,76 (1Н, с.); 6,88 (1Н, с,); 7,28 (ЮН, м.); 9,56 (1Н, д., 8 Гц).

К раствору бензгидрил-7- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксикарбо- нилметоксииминоацетамидо -3-винил- З-цефем-4-карбокс илата (син-изомер) (2,0 г) в дихлорметане ( 6 мл) добавл ют анизол (2 мл) и 2,2,2-три- фторуксусную кислоту (6 мл) при перемешивании при теьшературе окружающей среды. После перемешивани в течение 1 ч, реакционную смесь вылива

НР-20 (20 мл) и элюируют водой. Элю- 15 ют в диизопропиловый эфир (50 мл).

ат подкисл ют до рН 2,2 10%-ным раствором сол ной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрацией и сушат.

Получают (2-аминотиазол- 4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацета- мидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер)(0,9 г).

ИК (нуйол), . : 3350; 1770; 1680; 1640.

ЯМР (nMCO-dt),5 , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, дод., 5 Гц, 8 Гц); 5,6 (2М, м.); 6,82 (1Н, .с.); 7,22 (2М, шир. с.); 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,50 (1Н, д. В Гц) .

Пример 7. К раствору бензгид рил 7-(4-хлор-2-метоксикарбонил-ме- токсиимино-3-оксобутирамидо)-3-ви- нил-З-цвфем-4-карбоксилата (син- изомер) (2,0 г) в смеси тетрагидро- фурана (10 мл); и воды (10 мл) добал ют тиомочевину (0,5 г) и ацетат натри (1,34 г). Смесь перемепмвают при в течение 4ч. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (100 мл), экстракт промывают дважды насыщенным водным раствором хлорида натри о После высушивани раствора над сульфатом магни , растворитель удал ют дистилл цией при пониженном давлении и получают бензгидрил 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси-. карбонилметоксииминоацетамидоЗ -3- винил-З-цефем-4-карбоксилат (син- изомер) (2,0 г) .

ИК (нуйол), : 3440; 3260; 1778; 1740; 1720; 1662; 1620.

ЯМР (ДМСО-dg), , ч. на млн: 3,3-3,9 (2Н, м.); 3,63 (ЗН, с.); 4,67 (2Н, с.); 5,23 (1Н, д., 5 Гц); 5,26 (1Н, д., 11 Гц); 5,60 (1Н, д., 18 Гц); 5,86 (1Н, шир.д., 5 Гц, 8 Г

0

5

Осадки собирают фильтрованием и раствор ют в 5%-ном водном бикарбонате натри (20 мл) . После доведени смеси до рН 3,0 с помощью 10%-ной сол - 0 ной кислоты, выпавшие в осадок вещества собирают.

Получают (2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксикарбонилметоксииминоаце тамидоД-3-винил-3-цефем-4-карбоновую 5 кислоту (син-изомер) (1,35 г).

ИК (нуйол), см : 3240, 1760 (шир.), 1724, 1650 (шир).

ЯМР (flMCO-dg),5 , ч. на млн: 3,50, 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 3,65 (ЗН, Со); 4,67 (32Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц); 5,28 (1Н, д., 11 Гц); 5,51 (1Н, д., 18 Гц); 5,75 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 6,88 (1Н, Д.Д., 11 Гц, 18 Гц); 9,50 (1Н, Д., 8 Гц).

Пример8. К раствору бензгид- РШ1-7- j 4-6pOM-2- (2,2,2-трихлорэток- сикарбонилметоксиимино)-3-оксобутира- мидо |-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилата. (26,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавл ют, раствор тиомочевины (3,1 г) и ацетата натри (3,3 г) в воде (100 мл). Смесь перемешивают при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют йтилацетатом. Экстракт . промывают водой с последующей сушкой над сульфатом магни . Удалив растворитель получают бензгидрил 7- 2-(2-аминотиазОЛ-4-Ш1)-2-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонилметоксиимино) ацетамидо -3-винил-3 цефем-4-карбо- ксилат (син-изомер) (12,5 г).

ИК (нуйол), см-Ч 3200; 1773; 1716; 1640.

ЯМР (ДМСО-а),§ ч. на млн: 3,51, 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 4,83 (2Н, с); 4,95 (2Н, с.)} 5,22 (1Н, д., 5 Гц); 5,23 (1Н, д., 10 Гц); 5,55 (1Н, д., 18 Гц); 5,82 (1Н, д.д..

0

5

5 Гц, 8 Гц); 6,68 (1Н, д,д., 10 Гц, 18 Гц); 6,75 (1Н, с.); 6,87 (1Н, с.); 7,3 (ЮН, м.); 9,50 (1Н, д.,

8 Гц).

Раствор бензгидрил-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трихлорэтокси- карбонилметоксиимино)ацетамидо -3- винил-З-цефем-4-карбоксилата (син- изомера)(2,5 г) в трифторуксусной кислоте (7,5 мл) и анизоле (2,5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Выпавшие в осадок вещества собирают с помощью фильтровани , с последующим растворением их в насьщенном водном растворе бикарбоната натри (50 мл). Водный раствор-промывают этилацетатом, довод т рН до 2,0, с помощью 10%- ной

Получают (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 3-винил-З-цефем-А-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,11 г).

ИК (нуйол), : 3350; 1770; 168 1640.

ЯМР (ДМСО-d), ( , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62(2Н,. с.) JO 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, дц., .5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2К, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5- 7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц).

(2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- 15 боксиметоксиимино-ацетамидо -3-винил З-цефем-4-карбоновую кислоту (син- изомер) (0,19 г) получают путем взаимодействи 7-(2-(2-аминотиазол- 4-ш1)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбосол ной кислоты, а затем экстрагиру- 20 нилметоксиимино)ацетамидо -3-винилют зтилацетатом. Экстракт промьшают хлорист ым натрием, а затем сушат над сульфатом магни . Удалив растворитель, получают (2-аминотиазол-4-ил)- 2-(2,2,2-тpиxлopэтoкcикapбoннлмeтok- cииминo) ацетамидо -3-винил-З-це- фем-4-карбоновую кислоту (син-изо- .мер) (1,55 г).

ИК (нуйол), см : 3270; 1.760 (шир.), 1663 (тир.).

ЯМР (ДМСО-dg), , ч. на млн: 3,68 (2Н, м.); .4,87 (2Н, с.); 4,93 (2Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц); 5,28 (1Н, д., 12 Гц); 5,53 (1Н, д., 18 Гц); 5,73 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, с.); 6,87 (1Н, д.д., 12 Гц, 18 Гц); 9,53 (1Н, д., 8 Гц).

К раствору (2-аминотиазол- 4-ил)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбо- нилметсксиимино)ацетамидо -3-винил- З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (0,5 г) в тетрагидрофуране (2,.5 мл) добавл ют порошок цинка (0,5 г) и водный хлористый аммоний

25

30

(0,3 г) в воде (4 мп) при температуре .с еью фосфора.

З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (1,0 г,) с порошком цинка (1,0 г) и Ш водным бифосфатом кали (10 мл).

ИК (нуйол), см : S350; 1770; 1680; 1640.

ЯМР (ДМСО-dg) , , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.) 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, м.); 6,82 (Ш, с.), 7,22 (2Н, шир. с.)| 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц),

К раствору бикарбоната натри (0,7 г) в воде (14 мл) добавл ют зс (2-аминотиазол-4-мл)-2-(2.,2,2- трихлорэтоксикарбонилметокснимино) ацетамидо -З-Бинил-З-цефем-4-карбоно- вую кислоту (син-изомер) (4,0 г) при 25 Со Раствор перемешивают при 25- 27°С в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисл ют до рН 2,2 с помощью 10%- ной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над п тиоки-

40

окружающей среды при перемешивании. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После удалени цинкового порошка с помощью фильтровани фильтрат рН довод т до 2,3 с помощью 10%-ной сол ной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным хлористым натрием с последующей сушкой над сульфатом магни . Раст.вор упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с диизопропиловым эфиром .

50

55

Получают (2-аминотиазол-4-ил) 2-карбоксиметоксииминоацетамидоТ-З- винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,45 г)„

ИК (нуйол), 3200; 1770; 1670

ЯМР (ДМСО-dg), S , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, До, 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5Гц, 8Гц); 5-6 (2Н, м.); 6,82 (1Н, С.); 7,22 (2Н, шир.); 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 С1Н, д.8 Гц).

Пример 9. Реактив Вилсмейера готов т из хлорокиси фосфора (18,4 г) ч диметилформамида (8,8 г) в этилацеПолучают (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо - 3-винил-З-цефем-А-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,11 г).

ИК (нуйол), : 3350; 1770; 1680; 1640.

ЯМР (ДМСО-d), ( , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62(2Н,. с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, дц., 5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2К, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5- 7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц).

(2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксиимино-ацетамидо -3-винил- З-цефем-4-карбоновую кислоту (син- изомер) (0,19 г) получают путем взаимодействи 7-(2-(2-аминотиазол- 4-ш1)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидо -3-винилнилметоксиимино )ацетамидо -3-винил

ИК (нуйол), см : S350; 1770; 1680; 1640.

ЯМР (ДМСО-dg) , , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.), 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, м.); 6,82 (Ш, с.), 7,22 (2Н, шир. с.)| 6,5-7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц),

К раствору бикарбоната натри (0,7 г) в воде (14 мл) добавл ют (2-аминотиазол-4-мл)-2-(2.,2,2- трихлорэтоксикарбонилметокснимино) ацетамидо -З-Бинил-З-цефем-4-карбоно- вую кислоту (син-изомер) (4,0 г) при 25 Со Раствор перемешивают при 25- 27°С в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисл ют до рН 2,2 с помощью 10%- ной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над п тиоки-

еью фосфора.

Получают (2-аминотиазол-4-ил)- 2-карбоксиметоксииминоацетамидоТ-З- винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,45 г)„

ИК (нуйол), 3200; 1770; 1670.

Пример 9. Реактив Вилсмейера готов т из хлорокиси фосфора (18,4 г) ч диметилформамида (8,8 г) в этилаце

1115

тате (35 мл) обычным образом. К перемешиваемой суспензии реактива Вил- сме йера в тетрагидрофуране (150 мл) при охлаждении льдом добавл ют 4- хлор-З-окси-2-трихлорэтоксикарбонил- метоксииминомасл ную кислоту (37,6 г Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре.

Получают раствор активированной кислоты-. 7-Амино-З-винил-З-цефем- 4-карбоновую кислоту (22,6 г) раствор ют в растворе карбоната кали (13,8 г) в воде (160 мл) и ацетоне .(160 мл). К раствору добавл ют раствор активированной кислоты при (-3)- (4-3)°С, Раствор перемешивают в течение 30 мин, величину рН поддерживают на уровне 6,5-7,5 с помощью 20%-ноге водного карбоната кали .

К полученному в результате раствору добавл ют тиомочевину (11,4 г). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды, пр

поддержании величины рН 6,0-6,5 с помощью 20%-ного карбоната кали . Реакционную смесь довод т до рН 3 с помощью 10%-ной сол ной кислоты,, После удалени органического растворител при пониженном давлении остаток собирают фильтрованием, промываю водой и сушат над п тиокисью фосфора в вакууме.

Получают (2-аминотиазол-4-)- 2-(2,2,2-трихлоэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидо -3-винил-З-цефем- 4-кабоновую кислоту (син-изомер) (32,3 г).

. ИК.(нуйол)., см .: 3270, 1760 Сшир.); 1663 (шир.).

ЯМ (flMCO-dg), , ч. на млн: 3,68 (2Н, м.); 4,87 (2Н, с.); 4,93 .(2Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц); 5,28 (1Н, д„, 12 Гц); 5,53 (1Н, д., 18 Гц); 5,73 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, с.); 6,87 (1Н, д.д., 12 Гц 18 Гц); 9,53 (1Н, д.д., 8 Гц).

. Приме р 10. 7- 2-Х2-Аминоти- азол-4-ил)-2-этоксикарбонилметокси- иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- карбоновую кислоту (син-изомер) получают аналогично примеру 9.

ИК (нуйол), см : 3250; 1780; 1720; 1662; 1620; 1534.

ЯМР (flMCO-dg), , ч. на млн: 1,2 (ЗН, т., 7 Гц); 3,68 (2Н, м.); 4,15 (2Н, кв., 7 Гц); 5,28 (1Н, д., 11 Гц); 5,65 (1Н, д., 17 Гц); 5,95 (1Н, д.д.,5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н,

12

5

д.д., 11 Гц, 17 Гц); 6,87 (1Н, с.); 7,00 (1Н, с.); 7,30-7,70 (ЮН, м.); 9,65 (1Н, д., 8 Гц).

Смесь (2-аминотиазол-4-ил)- 2-3токсикарбонилметоксииминоацетами- до -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,45 г) и бикарбоната натри (0,63 г) в воде (15 мл) перемешивают при температуре окружа- кщей среды в течение 7 сут. Реакционную смесь довод т до рН 6,0 с помощью уксусной кислоты. Раствор подвергают хроматографии на колонке из макропористой неионной адсорбционной смолы Диаион НР-20 (30 мл) и элюируют водой. Элюат подкисл ют до рН 2,2 10%-ной сол ной кислотой при охлаждении льдом. Осадки собирают с помо- Q щью фильтровани и сушат.

Получают (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо | - З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,7 г)..

ИК (нуйол), см- : 3350; 1770; 1680; 1640.

ЯМР (ДМСО-d); , ч. на млн: 3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5.82 (1Н, д.д.,5 Гц; 8 Гц; 5-6 (2Н, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5- 7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц).

Пример 11. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-карбоксиметоксиимино- ацетамида -3-винил-8-цефем-4-карбоно- вую кислоту (син-изомер) (1,8 г) и бикарбонат натри (667 мг) раствор ют в воде (40 мл). Раствор лиофили- зуют, а затем сушат.

Получают динатриевую соль 7-Г2- (2-аминотиазол-4-кл)-2-карбокс|1меток- сииминсацётамидо -3-винил-З-цефем- 4-карбонсвой кислоты (син-изомер) (1,9 г), т. пл. 250°С.

ИК (нуйол), : .3300 (шир.); 3180 (шир.), :1750; 1660; 1535.

ЯМР (ДМСО-дб) , ч. на .млн: 3,42 (2Н, шир., с.); 4,37 (2Н, шир с.); 5,10 (1Н, go, 5 Гц)-4,6-5,9 (ЗН, м); 6,89 (1Н, с.); 6,6-7,3 (1Н, м.); 7,33 (2Н, шир., с.).

Пример 12. К раствору 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо- новой кислоты (син-изомер) (1,1 г) в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавл ют концентрированную сол ную кислоту (1,0 мл)о Смесь перемешивают при температуре окружа0

0

5

0

5

ющей среды в течение 0,5 ч. После упаривани реакционной смеси остаток промывают тетрагидрофураном, получа хлоргидрат (2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамид | -3-винил- З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) (1,2 г).

ИК (нуйол), : 3260; 1775; 1720; 1660; 1645; 1600; 1550.

ЯМР (ДМСО-d),8 , ч. на мпн: 3,75 (211, кв., 18 Гц), ,00 (ЗН, с.); 5,25 (1Н. До, I 5 Гц); 5,35 (1Н, д., 11 Гц); 5,60 (1Н, д., 18 Гц); 5,80 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,.98 (1Н, д.д., 11 Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, Со); 9,87 (1Н, д., 8 Гц).

Предлагаемые соединени и их фармацевтически приемлемые соли обладают противомикробной активностью, ин- гибиру рост патогенных микроорганизмов , включа грам-положительные и ,грам-отрицательные микроорганизмы, и могут быть применены в качестве противомикробных агентов при оральном введении.

Антимикробна активность in vitro

Испытуемые соединени ;

7-С2-(2-Аминотиазол-4-ш1)-ацетами дoJ-З-винил-З-цефем-4-карбонова кислота (соединение А).

( 2-Аминотиазол-4-ил) -2-ме- токсииминоацета:мидо -3-винил-3-цефем -4-карбонова кислота (син-изомер) (соединение В).

(2-Аминотиазол-4-ил)-2-эток- сииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем- 4-карбонова кисло та (син-изомер) , (соединение С).

7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гекси локсииминоацетамидо -3-винил-З-цефем 4-карбонова кислота (син-изомер) (соединение D).

(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбо к симет о ксиимо аце тамид 61-3-винил-3- цефем-4-карбонова кислота (син- изомер, соединение Е).

Хлоргидрат 7-С2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 3-винил-3-цвфем-4-карбоновой кислоты (соединение F).

Антимикробную активность in vitro определ ли методом двукратного разбалени на агаровой пластине.

Одну петлю ночной культуры каждого тестового штамма в триптиказа- соевом бульоне (приблизительно 10 жизнеспособных клеток на 1 мп) наносили штрихами на агар с сердечной

выт жкой (Н1-агар), содержащий постепенно повышающиес , концентрации антимикробных агентов. Минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) измер ли после инкубировани при 37 С в течение 20 ч)«

Результаты испытани приведены в табл. 1 и- 2.

Предлагаемые соединени (соединение Е) сравнивали по противомикробной активности с известными антибиотиками: соединени ми 1 и 2

RJ-CONH

S

oTip-c соон

где R, дл соединени Е

.Ш

1

R/

NOCH2COOH

дл соединени 1

О™,30

R, дл соединени 2

/rVc- II.

N-OH

Таблица 2

Результаты сравнительных испытаний приведены в табл. 3 и 4.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных Т- ациламино-З -винилцефалоспорановой кислоты формулы

N -;j-А- -тf

HiN- оЗ-5у-СН СН-з

СООН

где А метилен, который может быть замещен группой формулы

R/i защищенна карбоксигруп- па и/или Rj низший ал- кил, замещенный защищенной карбоксигрупиой,

удал ют карбоксизащитную группу и це- левой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по приз- н а к а м: 19.11.79 при А - метилен.

21.04.80 при А - метилен, замещенный группой N-OR 2 в виде син-изоме- ра, где R - низший алкил или низший алкил, замещенный карбоксигруппой.