SU1447282A3 - Способ получени производных 4 @ -(1 @ -алкен-1 @ -ил)-2 @ ,5 @ -дигидрокси-3,3 @ ,4,5,6,6 @ -гексагидро-2Н-циклопента (в) фурана - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к пoлfyчeнию производных 4j5-(l -алкен- -1 -ил) -2,5 о -дигидрокси-З, За (ь, 4,5,6, 6а(1-гексагидТ о-2Н-цик опента (Ь) Фу рана формулы (1) 5 OZ, 0- 1 ,cf где или алкил или . защитна  группа, така , как триалкил- силильна  или тетрагидропиранильна  группа, X - алкенильна  группа С-f- Cg,, возможно замещенна  метильной или фе- нильной группой и/или оксигруппой, котора  может быть защищена триалкил- силильной .или тетрагидропиранильной группами, которые  вл ютс  промежуточными продуктами в синтезе простаглан- дина . Цель - разработка способа получени  новых соединений. Получение их ведут из соединени  формулы (I), где Zi - только метил-, Z,- указано вьше, кроме Н и бутиллити , в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворител , а затем ввод т во взаимодействие с электрофильным реагентом формулы R ,-CO-R, где R, - Н, R , - низ- ща  алкильна  группа, возможно замещенна  ОН-группой, котора  может быть защищена триалкилсштильной или тетрагидропиранильной группами или , а фенильна  группа, с последующими восстановлением полученного продукта амальгамой натри  в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитрила в присутствии сильной неорганической .кислоты. О) 4 4;; vi to 00 к

Description

1

изобретение относитс  к новому способу получени  производных 4pi-(l -ал- кен-1 -ил) -2, 5о -дигидрокси-3, Заfi, 4,5,6,6а р-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана общей формулы

CH

fOZ.

z,o

i

.Xx

(I)

где Z - водород или алкил}

Z - водород или защитна  труп-- па, така , как триалкил- снпильна  или тетрагичро пиранильна  группа,

 вл ющихс  важными промежуточными продуктами в синтезе простагландинов, в частности простаглакдина ,

Цель изобретени  - создание нового способа получени  ключевых промежуточных продуктов формулы (I) дл  синтеза простагландинов,  вл ющегос  про- стьм, технологичным способом с повышенным .выходом целевых продуктов.

В примерах 1-10 приведены формулы 1 -7.

ОН

соон

он

1Л

а

он

формула 1 активаци  О

/

2. R -C-R формул

п

;t ч

сНгЗОгАг 20

формула 3 ,

.-.Y

ACH-B v

-сн-в

Z O ArSOj

сн-сн-сн

формула 5 формула - С Н2

°-

СНз

формула 6

сн,

сн(он)сн

X

/

N

с Hi

о

(0,12 мл, 1 ммоль), а по истечении последующих 10 мин ввод т по капл м 2-(t-бyтилдимeтилcилилoкcи-) наль (формула 4, R Н,- R z СН- (t-C4H9)(CH3)i (260 мг, 1 ммоль), Температуру реакционной смеси повьппают до -18 С в течение 1,5 ч, причем эта температура под10 держивалась в течение следующий

16 ч. По истечении этого времени добавл ют раствор хлористого аммони  в тетрагидрофуране, смесь экстраги- pjnoT хлористым метиленом ( мл)

15 и соединенные экстракты промьшают рассолом, высушивают (MgSO), причем растворитель выпаривают. Получают сырой 4/з-(1 - (бензолсульфонил)- -2 -гидрокси-3 -(t-бyтилдимeтl ш20 силиокси)- -октш1о)(й-бутил- диметш1силш10кси)-2 -метокси-3,За|8, 4,5,6,6а/ -гексагид ро-2Н-1щклопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В -СН(ОН)СН (OSitt-C4H5)(CH3)2)25 -пСД,,СНОСНз,г Si()g(CH3))

(990 мг), который раствор ют в

метаноле (8 мл) и обрабатьшают

в атмосфере аргона 6%-ной амальQ- гамой натри  (5 г) в течение 2ч.

30 Прозрачный раствор декантируют с ос; тальной амальгамы, разбавл ют водой температурой и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают насыценным раствором хлористо35 го натри  (рассолом) и высушивают (), после чего растворитель вьтаривают под уменьшенным давлением. Получают целевое соединение (600 мг,- 80%) в форме густого сиропа; спектр

40 Н NMR (ррш) : 5,5 (м, 2Н, виниловые протоны) i 5,1.(м IH, ) i 4,9- 3,4 (м, 4Н ); 3,25 (р,5,ЗН,ОСНз)v 0,9 (S, 18Н, Si-C-CH) 0,85 (р, ЗН;

го

см/ СН,

СН

45

1

CHj).

Аналитическую пробу-дистиллируют при (0,2 мм Hg)

формула 7

Пример 1. В раствор рац 4/}- -(бeнзoлcyльфoнилмeтил)-5of(t-бyтил- диметилсилилокси) -2-5-метокси-З, , 4,5,6, 6а |г-гексагицро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 3 Аг , Y CH-OCHj, Z Si()(CH ),,) (427 мг, I ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешиваемый в атмосфере аргона при -70°С, добавл ют н-бутил- литий (1,4 М в гексане, 0,7 мл, I ммоль). По истечении 3 мин добавл ют эфират трехфтористого бора

Н NMR (ррш) : 5,5 (м, 2Н, виниловые протоны) i 5,1.(м IH, ) i 4,9- 3,4 (м, 4Н ); 3,25 (р,5,ЗН,ОСНз)v 0,9 (S, 18Н, Si-C-CH) 0,85 (р, ЗН;

СН

1

CHj).

Аналитическую пробу-дис

тиллируют при (0,2 мм Hg)

Рассчитано, %: С 65,56; Н 11,01,

CjgHj O Si j (512,9)

Найдено,%: С 65,72- Н 11,29.

Пример 2. Получение 4p-(l - -октен-1 -mi)(t-бyтилдимeтилcи- лилoкcи)-2 -мeтoкcи-3,Зa(з,4,5, 6,6а/5- -гексагидро-2Н-цш лопента (Ь) фурана (формула 2, X -СН , Y CHOCHj, Z Si(t-C4Hg) (CHj),j).

Операции такие же, как и в примере 1 , до момента добавлени  эфирата трехфтористого бора , а затем по нетечении 10 мин по капл м ввод т геп- тайаль (формула 4, R Н, Rj ) (130 мг, 1,1 ммоль) . Температуру реакционной смеси поднимают до в течение 1,5 ч, причем эту температуру поддерживают в течение 16ч. По истечении этого времени добавл ют раствор хлористого аммони  в тетрагнцрофуране и смесь экстрагируют хлористым метиленом ( мл). Объединенные экстракты промьшают рас- солом, высушивают (MgSO) и растворитель вьтаривают под уменьшенньм давлением . Получают сьфой 4/}-(1 -(бен- золсульфонип)-2 -гидрокси-1 -октил)- -5of-(t-бyтилдимeтилcшlилoкcи) токси-3,3ар,4,5,6,6а -гексагидро-2Н- -циклопента (Ь) фуран (формула 5,Аг , В -СН(ОН), Y СНОСНз Z Si(t-q,Hj)(CH3)j,) (700 мг), который раствор ют в метаноле (5 мл) и обрабатьшают в атмосфере аргона 6%- ной амальгамой натри  (3 г) в течение 2 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавл ют холодной водой и экстрагируют бензолом. Органический экстракт про- мьгоают рассолом и высушивают (MgS04) после чего растворитель вьтаривают под уменьшенным давлением. Получено сырое целевое соединение (480 мг,96%) в форме густого сиропа; спектр н MMR(ppm):5,5 (м, 2Н, виниловые протоны ) г 5,2 (м, 1Н; C,j-H) 3,25 (p,s, ЗН, OCHj); 0,9 (s, 9Н Si-C-CH). Аналитические пробы дистиллируют при (1 мм Hg)

Рассчитано,%: С 78,95; Н 12,65.

(334,6)

Найдено,%: С 78,80; Н 12,82. Пример 3. Получение 4|i-(2 - -фенилэтен-1 -ил)(1-бутилдиметил- силилокси)2 5-метокси-3,Зар,4,5,6,6а|5- -гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фурана (формула 2, X -СН , Y CHOCHj, Z Si(t-C4H9)(CH3)).

Операции такие же, как и в примере 1, до момента добавлени  эфирата трехфтористого бора, а затем по истечении 10 мин по капл м ввод т бензойный альдегид (формула 4, R Н, ;Кг CfeHj) (110мг, 1,1 ммоль). Температура реакционной смеси повышалась до в течение 1 ч, причем эту температуру вьщерживают в течение 8ч. После этого добавл ют раствор хлористого аммони  в тетрагидрофуране и смесь экстрагируют хлорис- Tbw метиленом. Объединенные экстрак ты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель вьтаривают под уменьшенным давлением. Получают сырой 4fj-( 1 -бензолсульфонил)-2 f- -гидрокси-2 -фенил-1 -3Tmi-5o(-(t-6y- тиддиметилсилилокси)-2 -метокси-3,

(О За/3,4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-цикло- пента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В -СН(ОН)СбН5, Y СНОСНз, Z Si(t-CfE -)(CE)) (500 мг) , который раствор ют в метаноле .(5 мл)

15 и обрабатывают в атмосфере аргона 6%-ной амальгамой натри  (3 г) в течение 3 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавл ют холодной водой и экстраги- 0 РУют бензолом. Органический экстракт промьшают рассолом и высушивают (MgS04), после чего растворитель выпаривают под уменьшенным давлением, Получают целевое соединение в форме.

25 густого сиропа. Аналитическа  проба хроматографируетс  и сушитс  в высоком вакууме.

Рассчитано, %: С 70,54 Н 9,15.

0 С,,,Н,,Оз51 (374,6)

Найдено,%: С 70,30- Н 9,20. Пример 4. Получение (2- -фенилэтен- -шI)(t-бyтилдимeтил- силилокси) -2 -метокси-3,За/3,4,5,6,

-jc 6а/1-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана .

В раствор рац 4/ь-(бензолсульфонил- метило) -5оС- (1-бутш1диметш1Силш10кси)- -2 -метокси-3, За/3,4,5,6, 6а/з-гексагид0 ро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 3 Аг , Y СН-ОСНз, Z Si(t-C4Hc,) (CHj)) (427 мг, I ммо.г1ь) в тетрагидрофуране (25 мл), перемешиваемого при -78 С, в атмосфере ар5 гона добавл ют н-бутиллитий (1,4 М в гексане, 0,8 мл, 1,1 ммоль), а затем по капл м ввод т бензойный альдегид (120 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь вьдерживают при -60°С в тече-

Q ние 3ч, после чего оставл ют при

комнатной температуре на 16ч. По истечении этого времени добавл ют насыщенный водный раствор хлористого аммони  (0,5 мл), смесь экстрагируют

5 хлористым метиленом (3x10 мл), объединенные экстракты промьшают рассолом и высушивают(MgS04). После выпаривани  растворител  под уменьшенным давлением получают сырой 4fV-(l -бензолсульфонил )-2 f-гидрокси-2 -фенил- -этил-5o(-(t-бyтилдимeтилcилил- окси)-2 -метокси-3 , Зар,4,5,6, ба/ь-гек- сагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (фор- мула 5 , Аг « CfH,,,, В -СНСОНУС Н, Y - СНОСНз, Z Si(t-C4H9)(CH3)i), который очищают хроматографией на си- i ликагеле с применением при элюировании смеси гексана и этилацетата в соот- ю ношении 3:1. Очищенный продукт (399 мг, 75%) вы вл ет в инфракрасной-области спектра максимум абсорбции при 3500 см (фильм) ив спектре NMR

в инфракрасной области

««КС

3500

(ОН), 1300 и 1125 (), 1250 и 1260 (CHjSi ипС4%81), 1110-1050 (С-О-С, C-0-Si) см Спектр HNMR (CDClэ),(ppm):;8,00- ;7,31 (м, 5Н, аромат, Н) 5,10 (м, 1Н, CiH)-, 4,51 (м, 1Н, cjH)- 4,11 (м,1Н, С Н); 2,85 (м, 1Н, С, Н); 1,61

и

1,63 (два синглета, ЗН, SiCHj); 0,74 (s, 9Н, SiCCHj).

Описанньй продукт раствор ют в метаноле (2 мл) и обрабатьгоают амальгамой натри  (6% Na) в атмосфере ар- следующие сигналы ;(CDCyppm:0,85 (т, 15 гона при комнатной температуре в те9Н );1,0-2,7 (м, ОН), 3,21(8, ЗН);

3,95-4,25 (м, 1Н); 5,0-5,2 (м, lH)j 7,1-8,2 ( м, ЮН),

Указанный продукт раствор ют в метаноле (5 мл) и обрабатьшают в атмосфере аргона 6%-ной амальгамой натри  (3 г) i в течение 3 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальчение 14 ч. По истечении этого времени раствор декантируют с остатков амальгамы, разбавл ют гексаном (30 мл), промьшают насыщенньм раствором хло- 20 ристого аммони  и рассолом, сушат (MgSOvf) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силй- кагеле (2 г) с применением дл  элючение 14 ч. По истечении этого времени раствор декантируют с остатков амальгамы, разбавл ют гексаном (30 мл), промьшают насыщенньм раствором хло- 20 ристого аммони  и рассолом, сушат (MgSOvf) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силй- кагеле (2 г) с применением дл  элюгамы , разбавл ют холодной водой и экс-25 ировани  смеси толуола и гексана в трагируют бензолом. Органический экст- соотношении 4:1.

ракт промывают рассолом и высушивают Получен целевой продукт (72 мг) (MgS04), после чего растворитель вы- в форме масла, спектр в инфракрас- паривают под уменьшенным давлением. ной области VMOKC 1450 (С С) j 1260, Получают целевое соединение (150 мг) 30 1250 (СНэ51,пС4Н951), 1170, 1150, тождественное с описанным в примере 3. юбО (С С, Si-0) см Ч

П р и м е р 5. Получение 4р-(2 -

-метил-1 -октен-Г-ил)(:-бутилди- ; Спектр HNMR (CDClj), (ppm) :0,ВЗ метилсилилокси)-2 -метокс.и-3,За/з,4,5,6, (м, 9H,-cCHa) j 1,68 (м, ЗН,С C-CHj), 6а/ь-гексагидро--2Н-циклопента(Ь) фура- 35 29 (s, ЗН)-ОСНз); 3,69 (н, на (формула 2, X -СН С(СН з) ; 1Н, СуИ ) 4,41 (м, 1Н, )- 4,80 Y. СНОСНэ, Z -Si(t-C4H3)(CH3)). (м 1Н, С СН); 5,07 (м, 1Н, С,Н). Операции такие же, как и в приме- Масс-спектр высокой степени раз- ре 1 , до момента добавлени  эфирата делени  дл  рассчитыва- трехфтористого бора, а затем по исте- 40 тс : М 396,3060; нейдено М чении 10 мин по капл м ввод т окта- - 396,3060.

нон-2 (128 мг, 1 ммоль) Температура Пример 6. Получение (3 , . реакционной смеси повьппаетс  до +20°С изопропилидендиокси-l -бутен-1 - в течение около 1 ч и добавл ют раст- -ил)(t-бyтилдимeтилcилилoкcи) вор хлористого аммони  в тетрагидро- 45 метокси-3,3ар„4,5,6,6a -гeкcaгиppo- -2H-циклoпeнтa (Ь) фурана (формула 2, X группа с формулой 6, Y CHOCHj, Z Si,(t-rqH(CH3)).

Операции такие же, как и в приме- 5Q ре 1, до момента добавлени  эфирата трехфтористого бора, а затем по истечении 10 мИн по капл м ввод т раствор (S) 0,0 -изопропилиденглицераль- дегида (162 мг, 1,25 ммоль) в бензофуране . Полученное разбавл ют хлороформом (50 мл)., промьшают рассолом, сушат (MgS04) и растворитель выпаривают под уменьв1енным давлением. Остаток (520 мг) хроматографируют на силикагеле с применением дл  элюиро- вани  хлороформа. Получают 4р-(1- -(бензолсульфонил)-2 -гидрокси-2 - -метил-1 -октил)-2 -метокси-3 ,3а(з, 4

5,6,6а|ь-гекс агидро-2Н-циклопента (Ь) 55 мл). Реакционную смесь вьщерфуран (формула 5, Аг С/И

В

-C(OH)(CH3)-nC(Hij, Y CHOCHg, Z Si()(CH)2) (170 мг, 30%), вы вл клций следующие свойства: спектр

живают при в течение 2 ч, а затем температуру повьш1ают до 0°С в те. - чение 1 ч. По истечении этого времени добавл ют насыщенный водный раств инфракрасной области

««КС

3500

(ОН), 1300 и 1125 (), 1250 и 1260 (CHjSi ипС4%81), 1110-1050 (С-О-С, C-0-Si) см Спектр HNMR (CDClэ),(ppm):;8,00- ;7,31 (м, 5Н, аромат, Н) 5,10 (м, 1Н, CiH)-, 4,51 (м, 1Н, cjH)- 4,11 (м,1Н, С Н); 2,85 (м, 1Н, С, Н); 1,61

и

1,63 (два синглета, ЗН, SiCHj); 0,74 (s, 9Н, SiCCHj).

Описанньй продукт раствор ют в метаноле (2 мл) и обрабатьгоают амальгамой натри  (6% Na) в атмосфере ар- гона при комнатной температуре в течение 14 ч. По истечении этого времени раствор декантируют с остатков амальгамы, разбавл ют гексаном (30 мл), промьшают насыщенньм раствором хло- ристого аммони  и рассолом, сушат (MgSOvf) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силй- кагеле (2 г) с применением дл  элюировани  смеси толуола и гексана в соотношении 4:1.

5 мл). Реакционную смесь вьщерживают при в течение 2 ч, а затем температуру повьш1ают до 0°С в те- чение 1 ч. По истечении этого времени добавл ют насыщенный водный раствор хлористого aMMOHHJf (0,5 мл), смесь экстрагирзпот хлористым метиленом ( мл), соединенные экстракты пр&мывают рассолом и высушивают (MgS04). Растворитель вьтаривают и остаток (620 мг) хроматографируют на колонне с скликагелем (60 г) с

-2 -метокси-3,Зар ,4,5 ,6,6а/ -гексагид- ро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 2, Х -СН CH-CH(OSi() (СНз) )- 5 ,, , Y CHOCHj,()(CHpj) .

По способу, описанному в примере 1 , получают 4р-(I -бензолсульфонил)2 - применением дл  элюировани  смеси гек- -гидрокси-3 -(t-бутилдиметилсилил- сана и этилацетата в соотношении 3:1. окси)-2 -метокси-3,3a/J,4,5,6,бар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В СН(ОН)СН (OSi(t-C4H9)(CH3),t ) ;, , Y СНОСНз, Z- Si(t-C4Hg)(C Нр ,) 15

Получают , (3,4 -изопропилиден- диокси-2 -гидрокси-1 -(бензолсульфонил ) -бут-1 -ил)-5а -(1-бутилдине- тилсилилокси)-2 -метокси-3,Зар,4,5, 6,6а/5-гексагидро-2Н-циКлопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В группа с формулой 7, Y СНОСН, , Z

л / . J- ч ч / / / П / :«

В раствор вьшеуказанного соединени  (671 мг, 1 .ммоль) в пиридине (15 мл), перемешиваемый в атмосфере

Si(t-C4H5)(CH3)) (484 мг) в формеаргона, при температуре - 10 С до бесцветного масла; 3400(ОН)см бавл ют метансульфохлорид (0,3 мл,

В раствор вьш1еуказанного соедине- 204 ммоль) и смесь 16 ч выдерживают

ни  (426 мг, 1 ммоль) в тетрагидро-при . Затем реакционную смесь

фуране (2,5 мл), перемешиваемый в ат-концентрируют примерно до 1/5 объема.

мосфере аргона, при -78°С добавл ют н-бутиллитий (1,4 М в гексане, 1,1 ммоль)

Перемешивание продолжают 30 мин, после чего добавл ют бензоилхлорид (0,126 мл, 1,09 ммоль). Смесь нагре- вают до комнатной температуры в теразбавл ют толуолом (10 мл) и промывают охлажденной 3%-ной сол ной 25 кислотой, рассолом, и насьпценным раствором NaHCO-ц. Раствор высушивают MgS04 и растворитель выпаривают. Остаток (700 мг) хроматографируют на

силикагеле (10 г) с элюированием чение 3 ч, добавл ют 3-(диметилами- 30 смеси толуола и этилацетата 98:2. но)-1-пропш1амин (0,1 мл), затем во- Получают метансульфонат (600 мг 80%),

Это соединение раствор ют в абсолютном метаноле (7 мл), причем в раствор , перемешиваемый в атмосфере арлонны смесью гексана и этилацетата 3:1 дает бензоильное производное в форме бесцветного масла (500 мг).Это

ду и экстрагируют хлористым метиленом (ЗлЮ мл) Соединенные экстракты высушивают (MgSO), растворитель выпаривают, а остаток нанос т на ко- 35 г она, добавл ют порошкообразную лонну с силикагелем. Вьмывание ко- (660 мг). Смесь охлаждают до -40°С и порци ми добавл ют 6%-ную амальгаму натри  (2,2 г) .в течение примерно 30 мин. Охлаждаю- соединение раствор ют в тетрагидрофу- 40 щую баню устран ют и после достиже- ране (6 мл), в атмосфере аргона, ни  реакционной смесью комнатной добавл ют 6%-ную амальгаму натри  температуры (около 1 ч) добавл ют на- (1 г) и после охлаждени  смеси до сыщенный раствор хлористого аммони  -20 С метанол (2 мл). Полученное (3 мл) , а затем воду. Смесь экстра- перемешивают 3 ч при -20°С. По исте- 45 гируюТ толуолом ( мл), соеди- чении этого времени добавл ют насы- ненные экстракты осушают :MgCO и щенньш водный раствор хлористого ам- растворитель выпаривают под уменьшен- мони  (0,5 мл), воду и смесь экстра- ным давлением. Остаток (415 мг) хро- гируют хлористым метиленом (3x10 мл). матографируют на силикагеле (10 г) с

50 элюированием смесью толуола и этил- ацетата 98:2. Получено целевое соединение (344 мг, 85%), тождественное с этанолом.

Пример 8. Получение 4pi-(2 - 6:1. Получают целевой продукт (180 мг 55 -фенилэтен-l -ил)-5o(-(t-бyтилдимeтил- 52%), тождественный с этанолом. силш1окси)29 -метокси-. 3,Зар-4,5,6,

.Пример 7. Получение 4р)-(3 - 6ар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фу- -(1-бутилдиметилсилилокси)-Г -октен- рана .(Формула 2, X -СН СН - , -1 -ил)-5o/-(t-бyтилдимeтшICилилoкcи)- Y СНОСНз, Z Si.(t-C4.Hg) (СН)) .

Соединенные экстракты высушивают (MgS04), растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с применением дл  элюировани  смеси гексана и этилацетата

-2 -метокси-3,Зар ,4,5 ,6,6а/ -гексагид- ро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 2, Х -СН CH-CH(OSi() (СНз) )- 5 ,, , Y CHOCHj,()(CHpj) .

сагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Аг , В СН(ОН)СН (OSi(t-C4H9)(CH3),t ) ;, , Y СНОСНз, Z- Si(t-C4Hg)(C Нр ,)

В раствор вьшеуказанного соединени  (671 мг, 1 .ммоль) в пиридине (15 мл), перемешиваемый в атмосфере

разбавл ют толуолом (10 мл) и промывают охлажденной 3%-ной сол ной 25 кислотой, рассолом, и насьпценным раствором NaHCO-ц. Раствор высушивают MgS04 и растворитель выпаривают. Остаток (700 мг) хроматографируют на

По способу, описанному в примере 3, получают 4/з-((бензолсульфо- нило)-2 -гидрокси -2 -фенил- -этил- -5rf-( t -бутилдиметилсилилокси) - 2 -ме- токси-3, 3a/s, 4,5,6, 6а/з-гексагидро-2Н- -циклопента (Ь) фуран (формула 5,

, В -СН(ОН), Y «СНОСН,,

Аг Z

6ар-гексагидро-2Н-циклопен та (Ь) фуран , полученньй по примеру 1, (197мг, 0,4 ммоль), раствор ют в смеси аце- тонитрила и воды (2:1, 2 мл), добавл ют сол ную кислоту и смесь оставл ют при комнатной температ уфе на 16 ч. Затем смесь концентрируют под уменьшенным давлением, добавл ют толуол и отдел ют органический слой. Водный слой экстрагируют толуолом ( мл). Соединенные органические экстракты промьтают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель вы- 15 паривают под уменьшенным давлением. Остаток (150 мг) нанос т на колонну с силикагелем (12 г) и колонну про- мьшают смесью толуол - хлороформ - метанол (10:5:1), причем получают це10

Si(t-C4Hj)(CH:j),j) (500 мг). В раствор вьш1еуказанного соединени  (475 мг, 0,89 ммоль) и 1,10 фе- нантролеина (1 мг) в тетрагидрофура- не (3 мл), перемешиваемый при -78 с, в атмосфере аргона добавл ют н-бу- тиЛолитий (1 М в гексане) вплоть до по влени  темной окраски. По истечении 30 мин по капл м ввод т бензоил- хлориц (0,13 мл, 1,112 ммоль),, устран ют охлаждаювдло-баню до достижени  комнатной температуры (в течение 3 ч),20 левой продукт (97 мг, 90%). Сцектр ИК Затем добавл ют 3-(диметиламино)-1- макс- 3350 (ОН); 1650 (С С); 1100-пропиламин (0,1 мл), смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом (3x10 мл) ., Соединенные экстракты высушивают (MgSO) растворитель вьшаривают, а остаток нанос т на колонну с силиз-гагелем (400 меш) . Промывают колонну смесью гексана и этил- ацетата (5:1) и вьтаривают растворитель , дают бензюильное производное.в форме бесцветного масла (550 мг). Этот продукт раствор ют в тетрагидро- фуране (6 мл), в атмосфере аргона, добавл ют амальгаму натри  6% (1 г).

макс 1000 (С-0) см- .

Спектр НЯМР: 3,95 (м,2Н, СНОН) 4,42 (м,1Н, ); 5,28 (м, 1Н, ); 25 5,55 (м, 2Н, С СН).

Пример 10. Получение про- стагландина Ф (формула 1). Соединение , полученное в примере 9 (97 мг, 0,36 ммоль), раствор ют в диметил- 30 сульфоокиси (1 мл) и раствор добавл ют в раствор илида, приготовленный следующим образом: раствор натриевой соли диметилсульфоокиси (dimsyl sodi- im) в диметилсульфоокиси (1,7 М,

по капл м добавсмесь охлаждают до , а затем до- 35 мл, 2 ммоль)

бавл ют метанол (2 мл). Перемешивание л ют в раствор бромистого трифенил при -20°С продолжают .3 ч, после чего (4-карбокси-бутило)фосфони  (443 мг, добавл ют насыщенный водный раствор 1 ммоль) в диметилсульфоокиси (1 мл. хлористого аммони  (0,5 мл). Реакци- Полученное перемешивают 1 ч при ком- онную смесь разбавл ют водой и экстра-40 натной температуре и 1 ч при 50°С,

6ар-гексагидро-2Н-циклопен та (Ь) фуран , полученньй по примеру 1, (197мг, 0,4 ммоль), раствор ют в смеси аце- тонитрила и воды (2:1, 2 мл), добавл ют сол ную кислоту и смесь оставл ют при комнатной температ уфе на 16 ч. Затем смесь концентрируют под уменьшенным давлением, добавл ют толуол и отдел ют органический слой. Водный слой экстрагируют толуолом ( мл). Соединенные органические экстракты промьтают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель вы- 5 паривают под уменьшенным давлением. Остаток (150 мг) нанос т на колонну с силикагелем (12 г) и колонну про- мьшают смесью толуол - хлороформ - метанол (10:5:1), причем получают це0

20 левой продукт (97 мг, 90%). Сцектр ИК макс- 3350 (ОН); 1650 (С С); 1100евой продукт (97 мг, 90%). Сцектр ИК макс- 3350 (ОН); 1650 (С С); 1100макс 1000 (С-0) см- .

Спектр НЯМР: 3,95 (м,2Н, СНОН) 4,42 (м,1Н, ); 5,28 (м, 1Н, ); 5,55 (м, 2Н, С СН).

Пример 10. Получение про- стагландина Ф (формула 1). Соединение , полученное в примере 9 (97 мг, 0,36 ммоль), раствор ют в диметил- сульфоокиси (1 мл) и раствор добав ют в раствор илида, приготовленный следующим образом: раствор натриевой соли диметилсульфоокиси (dimsyl sodi- im) в диметилсульфоокиси (1,7 М,

по капл м добав1 2 мл, 2 ммоль)

г ируют хлористым метиленом (340 мл), Соединенные экстракты высушивают (MgS04), растворите/ш выпаривают, а остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с применением дл  элюировани  смеси гексана и этил- ацетата, (I 5: 1 ). Получают целевой продукт (178 мг) в форме бесцветного масла, тождественный с подлинным этанолом .

Пример 9. Получение 4р-(3 - -гидрокси-l -окген-1 -ил)-2с(, гидрокси- З, За(Ь , 4,5,6, ба/з-гексагидро- -Ш-циклопента (Ь) фурана (формула 2, X -СН СН(ОН)-С5.Н,1 , Y СНОН, , Z Н) .

4,р-(3 -(С-Бугилдиметилсилилокси)- -1 -октен- -ил)-5a/-(t-бyтилдимeтил- силилокси) -2 о(-метокси-3, За/5,4,5,6,

затем разбавл ют водой (5 мл) и экс- трагируют этилацетатом ( мл) .Водный слой подкисл ют разбавленной со ной кислотой и экстрагируют этилацетатом ( мл-). Соединенные органические экстракты промьшают рассолом , высушивают и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (500 мг) нанос т на колонну

с силикагелем (0,0 - 0,08 мм Мерк, 25 г) и колонну элюируют смесью толуол - хлороформ - метанол 17:5:2, причем получают рац 15-эпи-ПГФ2 (30 мг) и рац ПГФ,,(28 мг) , тождественные с этанолом.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать целевые продукты технологически упрощенным спо13

собом за счет исключени  реакции Вит тига с выходом до 36%.

Формула иэобретеии 

. Способ получени  производных 4р-(| -алкен-1 -ил)-2, 5о -дигидро- кси - 3,За/5,4,5,6,6а/3-гексагидро-2Н- -циклопента (Ь) -фурана общей формулы

,

z,o

,СС:

Zi Z,

водород или C,-CJ-aлкил, водород или защитна  группа , така , как триалкил- силильиа  или тетрагндро- пираиильна  группа, X - алкенильна  группа g, возможно замещенна  ме- тильной или фенильной группой и/или оксигруппой, котора  может быть защищена триалкилсилильной или тет- рагвдропиранильной группой, лич ающийс   тем, что фонильное производное общей фор

-

где

Zj

,п

14

оснз

имеет указанные значени , кроме Z - водород, подвергают реакции с бутиллитием в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворител , а затем -с эле1строфйльиым реагентом общей формы

15

R - СО - R

г

где R, - водород-,

R - низша  алкильна  группа,

возможно замещенна  гидро- ксильной группой, котора  может быть защищена триал- килсилилъной или тетрагвд- ропиранильной группой, водород 1

фенильна  группа, с последующим восстановлением полученного продукта амальгамой натри  в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитри- ла в присутствии сильной неорганической кислоты.

или R, - RO

Claims (1)

1. Формула изобретения . Способ получения производных 4/3-( 1' -алкен-1 ' -ил)-2 £, 5У-дигидрокси - 3,Зар,4,5,6,6а/3-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана общей формулы где Zj - имеет указанные значения, кроме Z2 - водород, подвергают реакции с'бутиллитием в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворителя, а затем -с электрофильным реагентом общей формы

   R_t — СО — R^, где Z₂ - водород или С,-С _?-алкил ,·

   Z - водород или защитная группа, такая, как триалкилсилильная или тетрагццро- 20 пиранилъная группа,

   X - алкенильная группа С^-С g, возможно замещенная метильной или фенильной группой и/или оксигруппой, ко- 25 торая может быть защищена триалкилсилильной или тетрагцдропиранильной группой, о тлич ающийс я тем, что сульфонильное производное общей фор- 30 мулы где R_f - водород·,

   R^ - низшая алкильная группа, возможно замещенная гидроксильной группой, которая может быть защищена триалкилсилилъной или тетрагицропиранильной группой, или R, - водородJ

   R_г - фенильная группа, с последующим восстановлением полученного продукта амальгамой натрия в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитрила в присутствии сильной неорганической кислоты.