SU1192309A1 - Apилгидpaзиды tpифtopуkcуchoй kиcлotы,oблaдaющиe фуhгиctatичeckoй ,фуhгицидhoй,бaktepиoctatичeckoй,бaktepицидhoй,akapицидhoй,ahtиceпtичeckoй aktиbhoctью и aktиbhoctью kak пpotpabиteли cemяh - Google Patents

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к арилгидразидам трифторуксусной кислоты общей формулы I

εΕ,ΟΟΝΗΝΗ-θ-Ύ

10

где при X - Η, Υ - Вг;

X - Ν0₂, Υ - Н;

X - Вг, Υ - Вг.

Указанные соединения обладают 15

выраженным фунгистатическим, фунгицидным, бактериостатическим, бактерицидным, акарицидным, антисептическим действием и активны в качестве протравителей семян. 20

Данные соединения и их биологическая активность в литературе не описаны.

Известны структурные аналоги-арилгидразиды карбоновых кислот общей 25 формулы

ΚίΟΝΗΝΗ-θ-Βτ

30

терицидном действии по отношению ·κ фитопатогенным грибам.

Арилгидразиды трифторуксусной кислоты формулы I превосходят по индексу избирательности противогрибкового и антибактериального действия ближайшие структурные аналоги в отношении возбудителей дерматофитии человека и животных. Соединения превосходят по акарицидной активности структурные аналоги и прототип. Арилгидразиды трифторуксусной кислоты превосходят структурные аналоги и

прототип по широте спектра биологичес кого действия, обладая кроме того бактерицидной, фунгицидной активностью в отношении фитопатогенных грибов и бактерий, антисептической активностью и активностью в качестве протравителей семян.

Соединения формулы I получают известной конденсацией соответствующего арилгидразина с Трифторуксусной кислотой (пример 2)или обработкой фенилгидразида трифторуксусной кислота соответствующим электрофильным реагентом (бром, азотная кислота - примеры 1 и 3).

Примеры 1 и 3,

где К - СН₅, С_гН₄, Н-С_ЭН₇, Н-С„Н₉, ΐ-(\Η₉

и ближайший структурный аналог-фенилгидразид трифторуксусной кислоты формулы 35

СГ₃СКШШС_бН5

о

нх.

ΟΓ,ΟΟΝΗΝΗ - С₆Н₅,

обладающие фунгистатическими, фунгицидными, бактериостатическими и акарицидными свойствами. 40

Известные соединения обладают фунгистатической активностью в отношении возбудителей дерматофитии человека в концентрации 0,003-0,01%, фунгицидные концентрации находятся 45 в пределах 0,005-0,1%, бактериостатическая активность их составляет 0,0625-0,5%. Они среднетоксичны для теплокровных животных. Акарицидная активность 4-бромфенилгидразида уксусной кислоты низкая и составляет >1,0%, фенилгидразид трифторуксусной кислоты обладает акарицидной активностью, вызывая 50%-ную гибель клещей в концентрации 0,3%, $$

В литературе отсутствуют сведения об изучении известных соединений в качестве протравителей семян, антисептиков и об их фунгицидном и бак- ΟΈ₃ΟΝΗΝΗΟ₆ΗζΡί -*

— ср₃сшшс_бн₃х₂

о

где X - Вг.

II р и м е р 2.

с?, соон+н^шкчсу^я’г?- ск₃сопнпнс₆н₃к'к²

где К* - 2-ЫО^;

К - н.

Пример 1. 4-Бромфенилгидразид трифторуксусной кислоты (ЛАОС-159 Ас-1 89).

К суспензии 2,04 г (0,01 г-моля) фенилгидразида трифторуксусной кислоты в 15 мл перегнанного СС1₄ добавляют при энергичном перемешивании и охлаждении реакционной смеси

3

1192309

4

холодной водой в течение 20 мин раствор 0,58 мп (0,01 г-моля) брома в 2 мл СС1*. После добавления перемешивают реакционную массу при комнатной температуре в течение 3 ч. Отфильтровывают осадок, промывают СС1₄ (2'5 мл) и получают 2,46 г (86%) белых пластинчатых кристаллов. Т.пл. 133—135°С (из СС1₄). ИК-спектр в вазелиновом масле, 4 см“Ч 1742, 1716 (С=0), 3090, 3252 (ΝΗ).

Найдено, %: С 33,81; Н 2,30;

Вг 27,84; N 9,60

Ο_βΗ₆ΒΓΚ,Ν₂Ο

Вычислено, %: С 33,94; Н 2,14;

Вг 28,33; N 9,90.

П р и м е р 2. 2-Нитрофенилгидразид трифторуксусной кислоты (ЛАОС-103 Ас-74).

К раствору 1,53 г (0,01 г-моля)

2-нитрофенилгидразина в 100 мл бензола добавляют 2,2 мл (0,03 г-моля) трифторуксусной кислоты и кипятят 2ч. После охлаждения отфильтровывают осадок, промывают бензолом (2*5 мл) и получают 1,8 г (72%) белых игольчатых кристаллов. Т.пл. 148149°С (из воды). ИК-спектр в .вазелиновом масле, 9 см‘¹: 1750 (С=0)) 3285, 3364'(ЫН).

Найдено, %: С 39,03; Н 2,49;

N 16,89.

С₈ ^НбР₃^^т 3О₃

Вычислено, %: С 38,55; Н 2,41;

Ы 16,87.

ПримерЗ. 2,4-Дибромфенилгидразид трифторуксусной кислоты (ЛАОС158, Ас-190).

К раствору 2,04 г (0,01 г-моля). фенилгидразида трифторуксусной кислоты в 15 мл ледяной уксусной кислоты при температуре 17-18 С при энергичном перемешивании добавляют раствор 1,16 мл (0,02 г-моля) брома в 3 мл ледяной уксусной кислоты в течение 15 мин. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Отфильтровывают осадок, промывают бензолом (2x5 мл) и получают 2,1 г (60%) светло-желтых кристаллов» Т.пл. 126-127°С (из СНС1^). ИК-спектр в вазелиновом масле,ί см"': 1692, 1740 (С=0), 3250, 3310, (ИН).

Найдено, %: С 26,67; Н 1,60;

Вг 43,95; N 7,61

С^В^Г^О

Вычислено, %: С 26,54; Н 1,39;

Вг 44,15; N 7,74.

Фунгистатическую активность изуча ют на мицелии грибов-возбудителей дерматофитии человека и животных: ТггсПорЬуЬоп гиЪгит-695, ТгтсНорНубоп тепбадгорПубез-!773, Мтсгозрогит сапхз-84, на жидкой среде Сабуро методом серийных разведений по методике, которая принята как стандартная для изучения всех противогрибковых препаратов. Наблюдения проводят в течение 14 дней при температуре 26-27 С. Чувствительность к препарату определяют его' минимальной дозой, при которой роста гриба не наблюдается.

При определении фунгицидной актив ности культуры грибов-дерматофитов инокулируют на твердую среду Сабуро, содержащую возрастающие дозы соединений. Через 14 дней посевной материал из пробирок, в которых не отмечено роста, пересевают на чистую среду. Критерием фунгицидной активности считают отсутствие роста гриба в течение 30 дней при пышном росте в контроле.

Результаты исследований представлены в табл. 1.

Изучение фунгицидной и бактерицид ной активности соединений проводят на мицелии грибов-возбудителей заболеваний культурных растений: Рцзагалнп топ111Гогте, КЫгосбопаа Зо1ап1, и возбудителей бактериоза всех овощных и зерновых культур: ХапЪИошопаз шаХоасеагиш, методом введения ацетоновых растворов в расплавленную питательную агаризированную среду, которую разливают в чашки Петри в стерильных условиях. Концентрация испытуемых соединений и эталона 0,003% по действующему веществу. После застывания среды ее инокулируют грибами и бактерией и выдерживают в термостате при температуре 22-25°С в течение 3-5 дней. Затем проводят учет роста колоний микроорганизмов и по формуле Эббота подсчитывают про· цент подавления их роста. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Бактериостатическое действие арил гидразидов трифторуксусной кислоты изучают по общепринятой в микробиологической практике методике серий5

1192309

6

ных разведений по отношению к ЕзсЬеΓΐοΗία οο1ί-Ι25 и 5ФарНу1ососсиз аигеиз-40499. Бактериальная нагрузка в опыте составляет 300000 микробных тел в 1 мл. Результата исследований представлены в табл. 1.

Изучение акарицидной активности арилгидразидов трифторуксусной кислоты проводят в лабораторных условиях на клещах-накожниках кроликов по общепринятой методике П.С.Стринадкина.

Результаты исследований приведены в табл. 3.

В качестве протравителей семян предлагаемые соединения изучают против комплекса возбудителей плесневения семян пшеницы. Семена пшеницы сорта краснозерная протравливают препаратами из расчета 1 г/кг по действующему веществу полусухим способом. Протравленные семена раскладывают на увлажненную фильтровальную бумагу в чашки Петри и выдерживают при температуре 22-25^аС в течение 5-7 дней. Учитывают поражение семян возбудителями плесневения, определяют всхожесть семян и величину проростков. Результаты испытаний представлены в табл. 4.

Антисептическую активность изучают по отношению грибов АзрегдтНиз, птдег, сНоеТопТиш, дТоЪозит и др» Испытания проводят на агарово-картофельной среде в чашках,Петри путем введения в среду ацетонового раствора препарата в концентрации 0,003% по действующему веществу. Через 17-20 ч проводят инокуляцию среды мицелием указанных грибов. Чашки Петри выдерживают при температуре 20-25°С в течение 3 сут. Определяют размер коло· ний микроорганизмов и по формуле Эббота определяют процент подавления роста мицелия. Результаты испытаний приведены в табл. 5.

Токсичность данных соединений для теплокровных животных определяют на белых мышах при пероральном введении ацетоново-масляных растворов с вычислением ЛД_5Ои ее доверительных границ по методу Литчфилда и Уилкоксона. Результаты испытаний представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, данные соединения обладают выраженным фунгиста·*· тическим действием, задерживая рост дерматофитов в концентрации 0,0006250,05%, бактериостатическим действием,

задерживая рост бактерий в концентрации 0,005-0,05%. Фунгицидная активность соединений в отношении дерматофитов составляет 0,005-0,1%. Соединения среднетоксичны для теплокровных животных. Арилгидразиды трифторуксусной кислоты обладают высоким индексом избирательности токсического действия и по данному показателю превосходят структурные аналоги в отношении гриба Т. тепбад на два порядка, М. сап1Б - в 4-6,5 раза (для наиболее активных соединений). Данные соединения по своему бактериостатическому действию превосходят в

3-8 раз структурные аналоги (для наиболее активных соединений). Арилгидразиды трифторуксусной кислоты превосходят по индексу избирательности противогрибкового и антибактериального действия эталонный фунгицид "Хлорацетбфос", применяемый в практике, на один - двд порядка. Данные для сравнения приведены в табл. 1.

I

Как видно из табл, 2, арилгидразиды трифторуксусной кислоты обладают высокой активностью против возбудителя ризоктониоза, а ЛАОС-159 показал 100%-ную бактерицидную и фунгицидную^- активность против всех изученных тестов. Из данных соединений ЛАОС-159 не уступает эталону ТМТД по показателям. Для структурного аналога нет сведений об изучении его в отношении фитопатогенных грибов. Данные для сравнения приведены в табл. 2.

В табл. 3 приведены данные по акарицидной активности арилгидразидов трифторуксусной кислоты, из которых видно, что по указанному показателю наиболее активные из соединений превосходят структурные аналоги и эталон-хлорофос. Данные для сравнения приведены в табл. 3.

Как протравители семян (табл. 4) арилгидразиды трифторуксусной кислоты обладают активностью против комплекса возбудителей плесневения семян пшеницы; соединение ЛАОС-159 по всхожести семян превосходит эталон ТМТД на 2,5%, В литературе не описан этот вид биологической активности' для структурных аналогов. Данные для сравнения приведены в табл. 4.

По своим антисептическим свойствам (табл. 5) наиболее активный арилгидразид трифторуксусной кислоты (ЛАОС1192309

7

159) не уступает эталону - пентахлорфенолу, превосходя последний по токсичности для теплокровных животных.

В литературе не описаны антисептические свойства для структурных аналогов. Данные для сравнения приведены в табл. 5.

8

Таким образбм, арилгидразиды трифторуксусной кислоты обладают широким спектром биологического действия и

5 могут расширить арсенал бактерицидных, фунгицидных, антисептических соединений и средств для протравливания семян.

Таблица!

Фуигистатячесхая (ИФСК))фуягицидная (МФЦК), бактериостатическая (МВСК) активность я токсичность арилгидраэидов трифторуксусной кислоты

Инфр	Формула соединения	Микроорганизмы	МФСК.МБСК, х ·	МФЦК, X	ЛДр» мг/кг	Индекс избирательности токсичного действия
I	2	' з ..	4	5	6	7
ЛАОС153		Т. гйЪгш	0,005	0,01	-	50000 100000
	Т. тепЪавг.	0,0025	0,02	250
	СТ»СОВНЯН-^-вг Вт	М.сапЗа	0,000625	0,005	-	400000
	Е. соН	0,005		—	50000
		8Ъ.аигеив.	0,005	-	-	50000
ЛАОС-		Т. гиЬгит	0,0025	0,007	-	150000
159		Т. тепЪавг.	0,00125	0,007	-	300000
	ερ,οοΝΗΚΗ-Ό"Βτ Μ·сап*3	0,000625	0,005	375	600000
		Е. аоИ	0,025	-	-	15000 .
		ЗЪ.' аигеив	0,025	-	- .	15000
ЛАОС-		Т. гиЬгит	0,025	0,05	*	6000
103		Т. тенЬаег.	0,05	0,1	150	3000
	«зстанкн-^	Мг сапхз	0,0125	0,05		12000
	НОг	В. со1х	0,05	-	-	3000
		36. аигеиа	0,025	-	-	6000
		Т. гиЬгит ' о,003	0,005		106000
	СНСОИННК-^-ВГ т. аеглавг.	0,01	0,02	320	32000
		М. сад!з -	0,003	0,008		106000
		Е. еоИ	0,05	- ' -	-	. 6400
		ЗЬ. аигеив	;0,062	-	-	5160
ЛАОС103		Т. гиЪгиш	0.01	0,05	-	27000
	Т. тепбавг.	0,01	0,05	270	27000
	ΟΡ,ϋΟΗΗΝΗ-θ	М. сагйз	0,003	0,01	-	90000
		Е. свИ	0,05	-	-	5400

9 1192309 10

Продолжение табл.1

1 1 г	3	1 4	I 5 | 6.	7
	81. аигеив	0,05 .
Эталонный фунгицид	Т. гиЪгит	0,15	0,2	4600
"Хлорацетофос"	Т. теп!а£г,	0,15	0,2 700	4600
(СН3О)2Р-СН-СС1, Я 1 1 0 ОСОСНз	М, сапЗв	0,15	0,2	4600
51. аигеив	0,5	- -	1400

Таблица 2

Бактерицидная и фунгицидная активность арилгидразидов трифторуксусной кислоты в отношении фитопатогенных грибов и бактерий

Шифр

Формула соединения

Подавление роста микроорганизмов,

%

		ХагЛЬотопае таЗдтсеагит	Ризагтит топИтГогте	КЬтгосЬопта 5о1апх
ЛАОС158	ст,сожин-0“Вг*	30	66	100
ЛАОС103	ср3сожж-^Э ъго2	40	60	100
ЛАОС159	ε^αοΝΗΝΗ-'θ’-Βιτ	100	100	100
	сн3 οονηνη-^^-βγ	_**	~ 0	-
	СТ^СОЛНЛН-СбНу		-	-

100 100

Этапонтетраметилтиурамдисульфид *** Г00

(тмтд)

Примечание:* - концентрация данных соединений и эталона 0,003%;

** - данных в литературе нет;

*** - ЛД_5Одля ТМТД 400 мг/кг;„для соединений аналога и прототипа данные по токсичности представлены в табл. 1.

1 1

1192309

12

Таблица Акарицидная активность арилгидразидов трифторуксусной кислоты

Шифр

Формула соединения

ск

50’

(АС-ТэО^ СВ,СОНННН-^-Вг 0.135 вг

“2-189) ΟΓ,ΒΟΝΗΝΗ-^-Βγ 0,8 0Η₃00ΝΗΝΗ-^-Βγ »° €Ρ₃ΟΟΉΗΝΗ-θ ^0,3

Эталон

хлорофос 0,8

лаос-103 СГ₃С0ЖЫН“О о,о

(АС—74) у—*

νο₂

Таблица 4

Результаты изучения арилгидразидов трифторуксусной кислоты в качестве протравителей семян пшеницы

Шифр	Формула соединения	Всхожесть,	Плесневение Д	Величина проростков, см
корень	стебель
ЛАОС-158	СРзСОШИН-^-Вг Вг	79,5	3	7	10
ЛАОС-ЮЗ	СГ3С01ШЫНN0/	81,5	5	6	8
ЛАОС-159	€Ρ3εθΝΗΝΗ-ξΖ^-ΒΓ	82,5	3	6	. 10
	ΟΗ3ϋΟΝΗΝΗ-^- Вг	-	-	-	-
СГ3СОМНМ1-^У Эталонтетраметилтиурам-	_*
дисульфид	80	2	8	10

Примечание: *- данных в литературе нет.

13

1192309

14

Т а б л и ц а · 5

антисептическая активность арилгидразидов трифторуксусной кислоты

Шифр

	Формула соединения	Подавление развития болезни, %
		Азрег. ηίββΓ	СЬаеЪ £1оЪ	РасеТопе уаг	ЗЪеггит птбзиР	Рептсз Рит

ЛДя,,

мг/кг

20

30

48

19

40

ЛАОС158

ΟΡ₃ΟΟΝΗΗΗ^2^-Βγ

250

Вг

^°^с~ СГдСОЫННН-^ 10 15 20

ко_е

ЛАОС- СР

Claims (1)

1. ₃С0ЫНШ-^-Вг _{10θ 10θ 10θ}

   СН₃СОМНЫН-^-Вг _»

   (аналог)

   ϋΓ,ϋΟΝΗΝΗ(прототип) -*

   5 39 150

   94 100 ' 375

   - 320

   270

   Этанолпентаборфенол

   100 100 100

   100 100 125-187

   * данных в литературе нет»