SU1130560A1

SU1130560A1 - Дипентафторфенилсульфит в качестве реагента дл синтеза пентафторфениловых эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов

Info

Publication number: SU1130560A1
Application number: SU833624841A
Authority: SU
Inventors: Алла Викторовна Ильина; Юрий Александрович Давидович; Сергей Васильевич Рогожин
Original assignee: Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова
Priority date: 1983-06-24
Filing date: 1983-06-24
Publication date: 1984-12-23

Abstract

Дипентафторфенилсульфит формулы F 1 в качестве реагента дл синтеза пентафторфениловых эфиров Ы-защищенных аминокислот и пептидов.

Description

ел

О) Изобретение относитс к новому производному пентафторфенола, а именно к дипентафторфенилсульфиту формулы который может быть использован в качестве реагента дл синтеза пента фторфениловых эфиров N-защищенных . аминокислот и пептидов общей формулы Z-NH-CH-COOPj p R где Z - защита аминогруппы аминокис лоты или N-зaщищeнныfi пепти ный остаток; 1р пентафторфениловый эфир; R - боковой заместительtf - амино кислот природного происхождени , причем в случае трифункциокальных аминокислот эти группы иногда могут иметь защитные группировки. Указанные пентафторфениловые эфи ры N-защищенных аминокислот и пепти дов используютс в качестве промежу точных соединений в синтезе биологически активных пептидов О Известно, что дл получени пент фторфениловых зфиров используют мет пр мой этерификации карбоксильного компонента.пентафторфенолом в прису ствии дициклогексилкабодиимида в ка честве конденсирукицего агента, или модицифированный дициклогексилкарбодиимидный метод, где в качестве этерифицирующего агента используют комплекс дициклогексилкарбодиимида с пентафторфенолом 2J ; Однако при использовании карбоди мидного метода довольно часто наблю даетс нежелательное образование N-ацилмочевины, что приводит к сни- жению выхода целевого продукта. Кро ме того, дицикло1 ексилкарбодиимид . обладает высокой токсичностью и вл етс сильным аллергеном, вызыва щим дерматизы и экземы. Известен способ получени пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов, основанный 02 на реакции переэтерификации N-защищенной аминокислоты при использовании в качестве реагента пентафторфенилтрихлорацетата 3j. Однако применение данного переэтерифицирующего агента сопровождаетс образованием побочного-продукта смешанного ангидрида N-защищенной аминокислоты и трихлоруксусной кислоты , что может приводить к трихлор- ацетилированию аминокомпонента, снижению выхода и к загр знению целевого пептидного продукта. Наиболее близким структурным аналогом предлагаемого соединени , предназначенным дл той же цели, вл етс дипентафторфенилкарбонат J. К недостаткам известного реагента следует отнести то, что дл его получени в качестве исходного соединени используетс высокотоксичное газообразное отравл ющее вещество фосген, применение которого в промьщ1ленности и лабораторных услови х требует прин ти специальных мер безопасности, а это существенно ограничивает перспективы получени и применени дипентафторфенилкарбоната . Цель изобретени - получение нового реагента в р ду пентафторфенолов , использование которого дл синтеза пентафторфениловьгх эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов общей формулы II упрощает, удешевл ет и повышает безопасность процесса, а также увеличивает их выход. Поставленна цель достигаетс дипентафторфенилсульфитом формулы X, который используют в качестве реагента дл синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот общей формулы II. Указанное соединение 1 получают путем взаимодействи пентафторфенола с тионштхлоридом, вз тых в мольном соотношении 2:1, в присутствии основани в среде органического растворител . Пример 1. Дипентафторфенилсульфит . К охлажденному до (-5) - (-10) С раствору 5,0 г (27,12 ммоль) пента- фторфенола, 1,62 г (13,59 ммоль) тионилхлорида в IО мл эфира при перемешивании порци ми прибавл ют раствор 2,15 (27,17 ммоль) пиридина в 5 мл эфира. Перемешивают 30 мин.

31

повыша температуру до комнатной Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме.Остаток - желтовата жидкость , которую перегон ют в вакууме В итоге получают 5,02 г (89%) ди- пентафторфенилсульфита в виде бесцветной жидкости с т.кип. 113 С при 1 мм рт.ст.; п .р 1,4623.

Элементный анализ.

Найдено,%: С 34,93; F 45,27; S 7,62.

С ,.

Вычислено,%:С 34,78; F 45,89; S 7,73.

-1

1510, 1250,

ИК-спектр, см 990, 680.

Полученное соединение формулы 3 весьма эффективно как реагент дл синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот общей формулы И.

Пентафторфениловые эфиры N-защищенных аминокислот получают путем взаимодействи 1 моль N-защищенной аминокислоты с 1 моль дипентафтор- фенилсульфита в среде органического растворител (этилацетат, ДМФА, ТГФ) в присутствии 1 моль N-метилморфолина .

Пример 2 . Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилпролина .

К 1,0 г (4,65 ммоль) N-трет-бутилоксикарбонилпролина и 0,47 г (4,65 ммоль) N-метилморфолина в 2 м этилацетата добавл ют при комнатной температуре 1,93 г (4,65 ммоль) дипентафторфенилсульфита. Перемешивают 30 мин, отфильтровывают пента- фторфенол т N-метилморфолина. Фильтрат промывают водой (IО мл х 2), водным раствором 5%-ного бикарбонат натри (10 мл X 3), сушат над безводным сульфатом натри . Фильтрат концентрируют в вакууме до маслообразного остатка, кристаллизуют из гексана при охлаждении до (-20) (-30)°С. Получают 1,68 г (95%) хромтографически однородного пентафторфенилового эфира N-трет-бутилоксикарбонилпролина . Выход 95%. Rj (хлороформ:метанол:бензол 85:10:5); т.пл. 49-50°С -50,2 (, диоксан).

П р и м е р 3. Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилаланина .

0.4

Получают аналогично методике примера 2 из 1,0 г (5,29 ммоль) N-третбутилоксикарбонилаланина . Кристал изуют из этилацетата. Выход 1,75 г (93%); R 0,87 (хлороформ:метанол: бензол 85:10:5); т.пл. 84-86 С; t ;..-37, 7 (, диоксан).

Пример 4. Пентафторфенило- вый эфир N-трет-бутилоксикарбонилфенилаланина .

Получают аналогично примеру 2. Выход 1,5 г (92%); R. 0,85 (хлороформ: метанол: бензол 85:10:5); т.пл. 114-115с; л ----25,4

(, диоксан).

Пример 5. Пентафторфениловий эфирN-трет-бутилоксикарбонилтирозгша .

К 2,0 г (4,33 ммоль) дициклогексиламмониевой соли N-трет-бутилокси- карбонилтирозина в 50 мл ДМФА добавл ют при комнатной температуре 1,79 г (4,33 ммоль) дипентафторфенилсульфита . Перемешивают 30 мин, концентри-

руют в вакууме, остаток промьгоают водой (15 мл X 2), раствором 5%-ным NaCHO,,(I5 мл X 3), сушат над безводным Na oSO . Этилацетатный экстракт концентрируют в вакууме до маслообразного остатка. Получают 1,4 г хроматографически однородного пентафторфенилового эфира N-трет-бути- локсикарбонилтирозина. Выход 73%; R 0,75 (хлороформ:метанол:бензол 85:10:5).

П р и .м е р 6. Пентафторфениловый эфир N-бензилоксикарбонилглицил- фенилаланина.

Получают аналогично методике при-

мера 2 из 1,0 г (3,0 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицилфенилаланина . Кристаллизуют из этилацетата. Выход 1,26 г (80%); R 0,72 (хлороформ: метанол 9:1); т.пл; 96-97°С;

М хлороформ).

Преимущества предлагаемого соединени формулы I перед соединени ми аналогично назначены следующие: ,цл получени дипентафторфенилсульфита используетс тионилхлорид дешевый , доступный реагент, широко используемый в лабораторной практике и в химической промышленности. В обычных услови х тионилхлорид

представл ет собой жидкость с т.кип. , а фосген, используемый дл получени дипентафторфенилкарбоната,газ с т.кип. 8с, поэтому методика 5 1305 получени дипентафторфенилсульфита по сравнению с дипентафторфенилкарбонатом проще в отношении технологичности (применение умеренно низкой. температуры, обычное оформление и5 т.д.) и более безопасна. Полученный дипентафторфенилсульфит превосходит известный дипент торфенилкарбонат как реагент дл синтеза пентафторфениловых эфиров М-защищенных амино-Ю кислот и пептидов в отношении выхода целевых продуктов. Так, например, при получении пентафторфениловых эфиров К-трет-бутилоксикарбонилпролина (Врс Pro OPjfl), N-трет-бутило- 5 ксикарбонилаланина (Вое Ala.OPf ) и N-тpeт-бyтшJoкcикapбoнилфeнилaлaнина (Вое Phe OPj.) с использова60 , 6 нием дипентафторфенилсульфита выход составл ет 95, 93 и 92% соответг.твенно тогда как из известных литературных данных следует, что при использовании дл той же цели дипентафторфенилкарбоната выход Вое Pro , Вое Ala и Вое Phe ОР составл ет 84, 85 и 87,3% соответственно, Таким образом, предлагаемый новый реагент дл синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных амино-,, кислот и пептидов общей формулы II - промежуточных соединений дл получени биологически активных веществ позвол ет упростить, удешевить, повысить безопасность процесса и увеличить выход продукта.

Claims

2. Kisfaludy L., Low М., Nyeki 0., Szirtes T., Schon J. Die Verwendunq von Pentafluorphenylestern bei Peptidsynthesen.-Lieb. Ann, 1973, » 9,.1421-1429.
3. Гудков A.T., Шехватов Г.В. Синтез пентафторфениловых эфиров аминокислот и пептидов с использованием пентафторфенилтрихлорацетата.ЖОХ, т. 48. » 9, с. 2146, 1978.
4. Авторское свидетельство СССР № 724501, кл. С 07 С 103/68, 1978.

(54) ДИПЕНТАФТОРФЕНИЛСУЛЬФИТ В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТА ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕНТАФТОРФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ В-ЗАП1.ИЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ И ПЕПТИДОВ.