SU1042617A3 - Способ получени производных нортропанола или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных , нортропанола общей формулы (1) At-X-CHj-CHj-CHj- М радикал формулы где Лг fVR , I I . , о где R - водород, фтор, бром, тил или метокси; X - радикалы .СО, СН-СМ, сн.он, NCH-QHF, R или с   фор где под рук где с по ти, лен ном или -NH-; - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-трифторметил , 3-трифторметил, З-трифтоЕччетил-4-хлор, 4-метил или 4-метокси, их солей, о т.л и ч а ю щ и йтем , что, соединение общей мулы R имеет указанные значени , вергают взаимодействию с алкил дим соединением общей формулы Ш A -X-CH -CHj-CH Аг имеет указанные значени ; галоген или алкилбензолсульфонилоксигруппа , имеет указанные дл  радикала X значение или означает группу следующим, в случае необходимосудалением этиленкетал , и вьадеем целевого продукта в свободвиде ,или в виде соли. .

Description

Изобретение относитс  к способ получени  новых производных нортр нола общей формулы СН,- СНо-СНо-1 1. i. Ь. . . .jr- где Ar - радикал фоЕ иулы .JO. - водород, фтор, бром, мет или метокси, X - радикалы СО, : СН-СЯ, или -О-, -SR - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-тр фторметил, 3-трифторметил, 3фторметйл-4-хлор , 4-метил или , 4-метокси, или их солей, обладающих ценньни макологическими свойствами. Известен способ алкилировани  производного пиперидинил-4-ола. с помощью ароилалкилгалогенида в ср инертного органического растворит В некоторых случа х процесс ускор с помощью нагревани  Т|. Цель изобретени  - получение н вых производных нортропанола, обл дающих улучшенными фармакологичес кими свойствами, Указанна  цель достигаетс  тем что согласно способу, основанному на известном методе 1 , соединен общей формулы где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с алкили ющим соединением общей формулы Аг - CHj,- CHj- СН,- У fTl где Аг - имеет указанные значени  Y - . галоген и:пи алкилбензолсул фонилоксигруппа; имеет указанные дл  радикал значение или означает групп , с последующим, в случае необходимости , удалением этиленкетал , и вьаде- лением целевого продукта в свободном виде или.в виде соли. Реакцию можно проводить в отсутствии или присутствии инертного растворител , в качестве которого можно примен ть, например Хлорофор, толуол, этанол, нитрометан, тетрагидрофуран, диметилформамид. Целесообразно проводить реакцию при нагревании. Положительно сказываетс  на ходе реакции добавление каталитического до мол рного количества йодида кали  или натри . Пример. Гидрохлорид 8-(4-П-фторфенил-4-оксобутил )-3-(4-хлорфенил )-3-нортропанола. Смесь 27,4 г (0,1 моль) гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)-3-нортропанола , 26,9 г (0,1 моль) этиленкетал  4-хлор-4 -фторфенилбутиррфенока, 25,4 г (0,3 моль) нарбоната натри  и и 5 г йодида кали  в 250 ш диметил-формамида , перемешива , нагревают до 100°С в течение 5 ч.Затем удал ют растворитель в ротационном испарителе при 70°С. Остаток поглощают 200 мл сложного этилового эфира ук- сусной кислоты, промывают два раза водой в количертве по 100 мл и сгущают . Остаток раствор ют в смеси из 500 мл 2 н. сол ной кислоты и 500 мл этанола. Раствор сол ной кислоты нагревают до 50 С в течение 30 мин. После охлаждени  сгущают. Остаток подщелачивают 50 мл концентрированного аммиака при Лед ном охлаждении и встр хивают три раза хлористым метиленом в количестве по 100 мл. Получаемую органическую фазу сушат над сульфатом натри  и фильтруют на 10 г силикагел  с последующим сгущением в ротационномиспарителе.«Остаток раствор ют в 50 мл этанола и добавл ют сначала 0,1 моль этанольной кислоты, а затем простой эфир, так что образовавшеес  помутнение сразу же исчезает. Получают 24,5 г приведенного соединени , что составл ет 56% теоретического выхода. Точка плавлени : 244°С. Рассчитано:С 63,01; Н 5,98; СЛ 16,18;к 4,33; N 3,22. Cj HjjClFNO НС1 (молекул рный вес: 438,36) Найдено: С. 62,88; Н 5,64; е 15,76; F 4,28; N 2,91. Аналогично получают соединени  бгчей формулы . г-Х-(СН2),Ж перечисленные в таблице. Новые соединени  общей формулы (1) показывают типичную картину действи  нейролептических средств и намечаютс  поэтому дл  использовани  в качестве нейтрализующего центр льную нервную систему средств седативного (успокаивающего) средст ва и транквилизатора. В сравнении со сходнь1м по структуре, также имею щим нейролептическое действие, гало перидолом 1-(3-П-фторбензоилпропил ) -4-П-хлорфенил-4г-оксипиперидинЗ новые соединени  показьшают более благопри тный профиль действи . Описываемые соединени  были исследованы на опыте, проведенном на мьвиах с использованием апоморфина по B.Costall и др. При этом установлено , что они про вл ют сильное апсмррфинантагонистическое действие , которое во много раз превосходит действие галоперидола. По уровню техники можно ожидать, что. эти свойства могут оказать нейролептическое действие на человека, «Заключени  в части побочного действи , такого как седатаци  или нарушение мотокоординации, бьши сде ланы на основе следующих материалов исследовани : исследование моторики на мьаиах по T.H.Svensson HG.Thleme, Исследование показ ало,что используемь соединени  про вл ют седативное. дейст вие. Тест намьаиах по определению атаксивного действи  с помощью вращающейс . палочки (Rotarod) по N.W.Dunham T.s.Miya, позвол ет сделать заключение , что используемые вещества вызывают нарушени  мотокоординации. В частности побочных действий предлагаемые соединени  дают более :бла гопри тные результаты, чем сравнительное вещество галоперидол. Дл  определени  биохимической ха рактеристики предлагаемых соединени послужили ирследовани  на крысах. Так, предлагае але вещества были исследованы на опыте по определению действи  ЗН-спироперидола иа препаративные из мозга крыс (Stratium) пробы-синаптосомы. Дп  проведени  теста использовали маркированный тритием 8- 3-(п -фторбенэоил)-пропил}- -1-фенил-1,3,8-триазаспйроt4, 5 декан-4-он по I.Greese D.R.Burt и .S.H.Snyder. По сравнеКию С галрперидолом исследуемые вещества имеют во много раз лучшее контактное действие и  вл ютс , таким, образом, сильнодействующими нейролептическими средствами. Кроме того, проведены исследовани  по определениюot-адренергических и об -адреволитических свойств с использованием ма жированного тритием гидрохлорида (2,б -диметокси-фенокси}-этил-ами- : нo-мeтилJ -беизодисжсана-«с-адренергического антагонистического средства . В этом тесте установлеио, что предлагаемые соединени  обнаруживают по сравнеигао с галоперидолом во МНО1Ч} раз превосход 14ие свойства . Исследовани  на муска1жнно-антихйлинэргическое контактное действие Проводились иа тесте с использованием маркированного трити04 3-квинуклидинид-бензилата по lamanura и S.H.Snyder. Описываемые соединени  обнаруживсшт частично более сильные актихолинергические контактные свойства, чем галоперидол. Таки; 1 образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые производные нортропаиола, обладгисицие улучшенныкга сврйствами по сравнению с галоперидолом. ,

ПрЬдолжение таблицы

Продолжение таблицы

Claims (1)

1. Способ получения производных , нортропанола общей формулы (1) где Аг

   - радикал формулы или

   - водород, фтор, бром, метил или метокси; .

   - радикалы >СО, 5СН-СН, >СН-ОН,

   -S- или -ΝΗ-;

   R - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-трифторметил, 3-трифторметил, З-трифторметил-4-хлор, 4-метил или 4-метокси, или их солей, о т.л и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение общей

   ОН . где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим соединением общей формулы Ш

   Аг-Х'-СН₂-СН₂-СН₂-Ύ где Аг имеет указанные значения; Υ - галоген или алкилбензолсульфонилоксигруппа, а X ⁴ имеет указанные для радикала X значение или означает группу

   Λ

   Н^С—СН_г ' с последующим, в случае необходимос ти, удалением этиленкеталя, и выделением целевого продукта в свободном виде,или в виде соли. .