CS228526B2 - Method of preparing 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols - Google Patents

Method of preparing 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols Download PDF

Info

Publication number
CS228526B2
CS228526B2 CS818894A CS889481A CS228526B2 CS 228526 B2 CS228526 B2 CS 228526B2 CS 818894 A CS818894 A CS 818894A CS 889481 A CS889481 A CS 889481A CS 228526 B2 CS228526 B2 CS 228526B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
hcl
ch3so3h
reaction
Prior art date
Application number
CS818894A
Other languages
English (en)
Inventor
Adolf Langbein
Herbert Merz
Rainer Sobotta
Rudolf Bauer
Hans M Jennewein
Joachim Mieruau
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of CS228526B2 publication Critical patent/CS228526B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález sě týká nových 8-arylalkyl-3-fenyl-3-nortropanolů obecného vzorce I
a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny vyka
zují cenné terapeutické vlastnosti.
V obecném vzorci I
Ar znamená zbytek vzorce
JO
JO kde
R1 znamená atom vodíku, fluoru či bromu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,
X znamená zbytek vzorce >COZ >СН-СЦОСНОН,
nebo он
R představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4, atom chloru v poloze 4, trifluormethylovou skupinu v poloze 4, trifluormethylovou skupinu v poloze 3, trifluormethylovou skupinu v poloze 3 společně s atomem chloru v poloze 4, methylovou skupinu v po loze 4 nebo methoxyskupinu v poloze 4.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
Ar představuje 4-fluorfenylovou skupinu,
X znamená zbytek vzorce ^СНОН паЬо >CH
F <3
R představuje atom halogenu.
Nejvýhodnější jsou pak ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená 4-fluorfenylovou skupinu, X představuje zbytek >CO, >CH—CN a R znamená atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X představuje zbytek >CH—CN, >CH0H,
obsahují asymetrický atom uhlíku a mohou proto existovat jak jako racemát, tak jako Individuální optické antipody.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na 3-fenyl-3nortropanol obecného vzorce II
ve kterém
R má shora uvedený význam, působí alkylačním činidlem obecného vzorce III
Ar—X‘—C№—CH2—CHž—Y , (ΠΙ) ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo alkylbenzensulfonyloxyskupinu,
Ar má shora uvedený význam a
X' má stejný význam jako symbol X nebo představuje zbytek vzorce načež se popřípadě přítomné ethylenketalové seskupení odštěpí působením zředěných kyselin.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená atom chloru, atom bromu nebo tosyloxyskupinu. Používá se vypočtené množství alkylačního činidla nebo jeho nadbytek oproti stechiometrii a pracuje se účelně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například triethylaminu, dicyklohexylethylaminu, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, kysličníku vápenatého nebo výhodně hydrogenuhličitanu sodného.
I když je možno pracovat v nepřítomnosti rozpouštědla, je nicméně účelné provádět reakci v inertním rozpouštědle, jako v chloroformu, toluenu, ethanolu, nitromethanu, tetrahydrofuranu nebo výhodně dimethylformamldu. Reakční teploty se mohou pohybovat v širokých mezích. Účelně se pracuje při teplotě mezi 50 a 150 °C, s výhodou při teplotě 100 °C. Reakci příznivě ovlivňuje přídavek katalytického až molárního množství jodidu draselného nebo jodidu sodného.
Případné štěpení vzniklého ketalu se s výhodou provádí ve vodně organickém rozpouštědle, například v nižším alifatickém alkoholu. Jako kyseliny se výhodně používají zředěné minerální kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny nebo kyselina sírová.
Reakční produkty rezultující při práci způsobem podle vynálezu se z reakční směsi izolují známými metodami. Takto získané surové produkty je možno popřípadě čistit
například sloupcovou chromatografií, nebo je lze krystalovat buď ve formě bází, nebo vhodných adičních sloučenin s kyselinami.
Výchozí látky obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu, je možno získat následujícím způsobem:
Nortropinon vzorce VIII je možno připravit postupem popsaným v britském patentovém spisu č. 1 167 688. Benzylací (postup A) nebo ethoxykarbonylací (postup B) se získají substituované nortropinony vzorců IX а X. Z těchto látek se připraví příslušné nortropanoly obecných vzorců XI а XII reakcí s fenyllithiovými deriváty. Jako rozpouštědlo zde slouží benzen, toluen, petrolether nebo ether. Reakční teploty nemají přestoupit kritický rozsah a pohybují se od —35 do —15 °C. Štěpení na nortropanoly obecného vzorce II se podle postupu A pro vádí katalytickou debenzylací za použití kovových katalyzátorů, jako paládia na uhlí. Jako reakční rozpouštědla je možno používat širokou paletu rozpouštědel. Vhodné jsou alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol. Reakční tlak je omezen maximální hranicí 0,5 MPa. Reakční teplota se může měnit, nemá však přestoupit 50 °C.
V souhlase s postupem В se nortropanoly obecného vzorce II získávají zmýdelněním sloučenin obecného vzorce XII. Reakční podmínky tohoto zmýdelnění se mohou měnit v širokých mezích. S výhodou se používá hydroxid draselný nebo sodný ve směsích vody a alkoholu. Reakční teplota rovněž nehraje rozhodující úlohu. S výhodou se pracuje za varu pod zpětným chladičem.
Shora popsané reakce ilustruje následující reakční schéma:
(XII)
8-arylalkyl-3-fenyl-3-nortropanoly obecného vzorce I je možno obvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Kyselinami vhodnými к přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p
-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina ftalová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, 8-chlortheofylin apod.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se co do účinku chovají jako typická neuroleptika a lze je tedy používat jako prostředky к tlumení centrálního nervového systému, jako sedativa a trankvilizační prostředky. Oproti strukturně příbuznému, rovněž neurolepticky účinnému haloperidolu [l-(3-p-fluorbenzoylpropylj-é-p-chlorfenyM-hydroxypiperidin] vykazují nové sloučeniny podle vynálezu příznivější spektrum účinku.
8 7
Účinky popisovaných' sloučenin ' byly zkoumány na myších tzv. šplhacím testem po podání apomorfinu [viz B. Costall a spol., Europ. J. Pharmacol. -50, 39 - a další - -' (1978)]. Zmíněné látky působí - jako silné antagonisty apomorfinu a v tomto ohledu mnohonásobně předčí haloperidol. Z těchto vlastností je možno na základě dosavadních znalostí . usuzovat na neuroleptické účinky u lidí. Vedlejší účinky, jako sedace nebo poruchy motorické koordinace, se zkoumají pomocí následujících testů:
Sedace se zjišťuje zkouškami motility na myších [viz T. H. Svensson a G. Theme, Psychopharmacol. (Berlin) 14, 157 a další (1969)]. Poruchy motorické koordinace se zkoumají testem ataxie na otočné tyči (Rotarod) na myších [viz N. W. Dunham a T. S. Miya, J. Amer. Pharm. Assoc. Sci. Ed., 46, 208 a další (1957)]- Pokud jde o vedlejší účinky, jsou sloučeniny podle vynálezu lepší než haloperidok
K charakterizaci biochemických vlastností sloučenin podle vynálezu slouží studie vazeb těchto látek, prováděné na krysách. Tak byly sloučeniny podle vynálezu zkoumány při testu vazby зн-spiroperidolu (test vazby s ' 8-[3-[p-fluorbeTzc^yl])p4^]^yl]-.l-f enyl-l,3,8-triazaspiro [ 4,5 ) dekan-4-onem, značeným tritiem) na preparátech synaptosomů z krysího mozku (striatum) [viz J. Greese, D. R. Buřt a S. H. Snyder, Science 188, 1217 (1975J). V porovnání s haloperidolem vykazují látky podle vynálezu několikanásobně lepší vazbu a lze je tudíž charakterizovat jako neuroleptika se silným účinkem. Mimoto byly prováděny zkoušky α-adrenergních a α-adrenolytických vlastností za použití 2-[2‘,6‘-dimethУxyfenyχy)ethylaminomethyl ) benzodioxan-hydrychlyridu značeného tritiem, kterážto látka je aadrenergním antagonistem. Při tomto testu vazby vykazují sloučeniny podle vynálezu mnohonásobně lepší vlastnosti než haloperidol [viz D. C. U’Prichard, D. A. Greenberg a S. H. Snyder, Mol. Pharmacol. 13, 454 a další (1977)). Zkoušky antlchylinergmch vazebních vlastností muskarinového typu byly prováděny testem za použití 3-chinuklidinylbenzilátu značeného tritiem [viz Yamamura a S. H. Snyder, Proceed. Nat. Acad. Sci. - USA, - -71, 1725—1729 (1974)). Při tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu zčásti silnější anticholinergní vazební vlastnosti než haloperidol.
Sloučeniny obecného vzorce - I podle vynálezu je možno aplikovat samotné nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami. Vhodnými - aplikačními formami jsou například -tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné látky. Vhodné tablety je možno získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, - například s inertními nosnými látkami, jako jsou uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, činidly způsobu jícími rozpad tablet, jako jsou
8 kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, - pojidly, jako je škrob nebo- želatina, -kluznými látkami, - jako 'jsou -stearát - - hořečnatý nebo mastek nebo/a- - činidly. - k dosažení - depotiního. efektu,·- jako -jsou karboxypolymethylen, - karboxymethylcelulóza, - -acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno- podávat enterálně nebo- parenterálně. Při orální aplikaci se ukázaly jako účelné jednotkové dávky 0,5 až 10 mg, s výhodou 1 až 5 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
A. Prekursory a výchozí látky
8-benzylnortropinon
161,6' - g (1 mol) nyrirypinon-hydrУcЫУrldu (připraven- podle britského patentového spisu č. 1 167 688 z tropinom! demethylací fosgenem), 139,2 g (1,1 molu) be^^i^^^l^l^^idu, 336 g (4 moly) hydroge^^l^ličitanu sodného a 16,6 g (0,1 molu) jodidu draselného se v 1600 ml absooutního dimethylformamidu 1,5 hodiny míchá při teplotě 100 °C. ' Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se suspenduje v 1,5 litru ethylacetátu a třikrát se důkladně vytřepe vždy 500 ml vody. Ethylacetátová fáze se vysuší síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. ' Olejovitý zbytek se rozpustí v 700 ml ethanolu a k roztoku se přidá 390 -ml 2,5 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vykrystalovaná sůl se po ochlazení odsaje a promyje se jednou 50 ml. ledově chladného ethanolu a třikrát vždy 50 ml směsi -stejných dílů ethanolu a etheru. Získá se 201,4 g (výtěžek 80 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 195 až 196 °C.
Analýza: pro C14H17NO . HC1 (mol. •hmotnost 251,75] vypočteno:
66,79 %- C, 7,21 % H, 5,56 % N, 14,08 % Cl, nalezeno*
66,40 % C- 7,58 «/o H- 5,06 % N- 14,11 % Cl.
8-ethoxykaгbO'nylnoгtropinyn
K 161,6 g (1 mol) nyrirypinon-hydrochlyridu a 252,7 g - (2,5 molu) triethylaminu- v 1450 ml absolutního methylenchloridu se během- 30 minut přikape 119,4 g (1,1 molu) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěného v 600 ml absolutního methylenchloridu, přičemž teplota směsi vystoupí na 40 °C. Reakční - směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se výsledná suspenze intenzívně vytřepe nejprve jednou 500 ml vody za přidány ledu, dvakrát vždy - 500 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a pak ještě dvakrát vždy 500 ml vody. Organická fáze
228S26 lfl se po vysušení síranem horečnatým odsaje a hnědě zbarvený roztok se zfiltruje přes 50 g silikagelu. Filtrát se při teplotě 40 CC odpaří na rotační odparce. Jako zbytek se získá 178,5 g (výtěžek 90,5 Ψο] bezbarvého oleje, který se ihned zpracovává dále.
8-benzyl-3- (4-trlf luormethylf enyl) -3-nortrGparaol-methansulfonát
К 100 ml 1,6 N roztoku butyllithia v hexanu (0,16 molu) se pod dusíkem při teplotě —35 DC ve 200 ml etheru během 10 minut přikape 38,3 g (0,17 molu) p-bromibenzotrifluoridu ve 100 ml etheru. Po 5 minutách se pak к směsi velmi rychle přidá při teplotě — 40°C 25,8 g (0,12 molu) 8-benzylnotropinonu ve 150 ml etheru. Reakční směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě —40 až —10 ®C, načež se opatrně vnese do 200 ml vody obsahující 10 g chloridu amonného. Etherická fáze se oddělí, promyje se jednou 1Q0 ml 1N roztoku chloridu amonného a dvakrát vždy 1Ό0 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odsaje se. Filtrát se zfiltruje přes 200 g silikagelu a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 25 ml ethanolu а к roztoku se přidá molární množství alkoholického roztoku methansulfonové kyseliny a malé množství etheru. Po určité době vykrystaluje z roztoku methansulfonát, který se odfiltruje a důkladně se promyje směsí alkoholu a etheru. Tímto způsobem se získá
37,3 g (výtěžek 68 ®/o teorie) žádaného methansulfonátu o teplotě tání 250 °C.
Analýza: pro C21H22F3NO . CH3SO3H (mol. hmotnost 457,44] vypočteno:
57,76 % C, 5,73 % H, 12,46 «Л R, 3,06 %. N, nalezeno*
57,63 % C, 5,51 % H, 1'2,50 % F, 2,86 % N.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
teplota tání (^C)
8-benzyl-3-fenyl-3-nortropanol-methansulfonát220
8-benzyl-3- (4-f luorfenyl )-3-nortropanol-methansulfonát221
8-benzyl-3- (4-methylf enyl) -3-nortropanol-hydrochlorid237
8-benzyl-3-(4-methoxyf enyl)-3-nortropanol-hydrochlorid196
8-benzyl-3-( 3-trifluormethylf enyl) -3-nortropanol-methansulfonát 229—230
8-ethoxykarbonyl-3- (4-chlorfenyl) -3-nortropanol
К 100 ml 1,6 M hexanového roztoku butyllithia ve 200 ml absolutního etheru se při teplotě —35 °C pod dusíkem přikape během 10 minut 32,5 g (0,17 molu) p-chlorbrombenzenu ve 100 ml etheru. Po pětiminutovém míchání se к směsi velmi rychle přidá 23,7 g (0,12 molu) čerstvě připraveného 8-ethoxykarbonylnortropinonu ve 150 ml etheru, přičemž teplota vystoupí na —15 ®C. Výsledná suspenze se znovu ochladí na —35 CC a pak se během 1,5 hodiny zahřeje na +10^. Reakční roztok se rozloží opatrným přidáním 200 ml vody, přičemž se pufruje 10 g chloridu amonného. Etherícká fáze se třikrát promyje vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, odsaje se a při teplotě 40 °C se odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve 250 ml směsi methylenchloridu a methanolu (98 : 2), roztok se zfiltruje přes 500 g silikagelu a odpaří se. Krystalizaci zbytku ze směsi etheru a peťroletheru (40 : 60) se získá 13,6 g bílého krystalického produktu (výtěžek 38,6 '%) o teplotě tání 115 °C.
Analýza: pro С^НгоСШОз {mol. hmotnost 309,79) vypočteno:
62,03 % C, 6,51 % H, 11,45 % Cl, 4,52 % N,
П'З te ΖΌΏ O *
62,32 % C, 6,65 % H, 11,40 % Cl, 4,47 '% N.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
teplota tání (°C)
8-ethOKykarbauyl-3-{4-chlor-3-trlf luormethylf enylj-3-nortropanol 107
8-ethoxykarb(myl-3-fenyl-3-nortrop-anol 104
3- (4-trif luormethylf enyl) -3-nortropanol-methansulfonát g (0,031 molu) 8-benzyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-3-nortropanol-methansulf 0nátu se rozpustí ve 140 ml methanolu, к roztoku se přidá 1,4 g 5% paládia na uhlí a směs se hydrogenuje za tlaku 0,5 MPa při teplotě 50 °C. Po 2 hodinách ustane spotřeba vodíku, teplý reakční roztok se odsaje a filtrát se odpaří na rotační odparce při teplotě 50 °C. Krystalizaci zbytku z iscpropanolu se získá 9,6 g (výtěžek 85,4 %) bílého krystalického produktu o teplotě tání 273° Celsia.
Analýza: pro C14H16F3NO . CH3SO3H (mol. hmotnost 367,38) vypočteno:
49,04 %' C, 5,49 % H, 15,52 % F, 3,81 % N,
22852В nelezeno*
48,85 О/о С, 5,22 % Н, 15,76 % F, 3,61 % N.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
teplota tání (°C)
3-fenyl-3-nortropanol-
-methansulfonát 216—217
3- (4-f luorf enyl ) -3-nortro- panol-methansulfonát229
3- (4-methylf enyl) -3-nor- tropanol-hydrochlorid252
3- (4-methoxyf enyl) -3-nortropanol-hydrochlorid216
3- (3-trif luorf enyl) -3-nor- tropanol-methansulfonát207
3- (4-chlorfenyl) -3-nortropanol-hydrochlorid
18,6 g (0,06 molu) 8-ethoxykarbonyl-3-(4-chlorfenyl )-3-nortropanolu se spolu s
19,4 g (0,35 molu) hydroxidu draselného ve směsi 190 ml isopropanolu a 12,5 ml vody 70 hodin zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem. К reakční směsi se pak přidá 200 ml vody, výsledná směs se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a po půlhodinovém míchání se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve 150 mililitrech 10% kyseliny methansulfonové, a roztok se dvakrát vytřepe vždy 100 ml etheru. Z těchto etherlckých fází je možno izolovat 9 g výchozí látky.
Kyselá vodná fáze poskytne po zalkalizování koncentrovaným hydroxidem draselným a trojnásobném vytřepáním vždy 150 ml methylenchloridu s obsahem 5 % butanolu zbytek, který se rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá molámí množství ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po přidání malého množství etheru vykrystaluje 6,3 g (výtěžek 38,3 %) hydrochloridu o teplotě tání 271 °C.
Analýza: pro C13H16CINO . HC1 (mol. hmotnost 274,19) vypočteno:
56,94 % C, 6,25 % H, 25,86 % Cl, 5,11 % N, nalezeno:
57,10 % C, 6,29 % H, 25,87 % Cl, 5,12 % N.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
teplota tání (’C)
3-fenyl-3-nortropanol-
-hydrochlorid 216—217
3- (4-chlor-3-trif luormethyl- f enyl) -3-nortropamol-methansulfonát 195
B. Příprava sloučenin podle vynálezu
Příklad 1
8- (4-p-f luorf enyl-4-oxobutyl )-3-( 4-chlorfenyl ) -3-nortr opanol-hydrochlorid
27,4 g (0,1 molu) 3-(4-chlorfenyl)-3-nortropanol-hydrochloridu se spolu s 26,9 g (0,1 molu) ethylenketalu 4-chlor-4‘-fluorfenylbutyrofenonu, 25,4 g (0,3 molu) hydrogenuhlíčitanu sodného a 5 g jodidu draselného ve 250 ml dimethylformamidu 5 hodin zahřívá za míchání na 100 CC, načež se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce při teplotě 70 °C. Zbytek se vyjme 200 ml ethylacetátu, roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml vody a odpaří se. Odparek se rozpustí v 500 mililitrech 2 N kyseliny chlorovodíkové a 500 ml ethanolu, roztok se 30 minut zahřívá na 50 °C, načež se ochladí a odpaří se. Zbytek se za chlazení ledem zalkalizuje 50 mililitry koncentrovaného amoniaku a třikrát se vytřepe vždy 10 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje se přes 10 g silikagelu. Filtrát se odpaří na rotační odparce, zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu, к roztoku se přidá nejprve 0,1 M ethanolická kyselina chlorovodíková a pak ether, který způsobí vymizení původně vzniklého zákalu. Získá se
24,5 g (výtěžek 56 %) shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 244 CC.
Analýza: pro C23H25CIFNO2. HC1 (mol. hmotnost 438,36) vypočteno:
63,01 % C, 5,98 % H, 16,18 % Cl, 4,33 % F,
3,20 % N, nalezeno *
62,88 % C, 5,64 % H, 15,76 % Cl, 4,28 % F, 2,91 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 1. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I
Sloučeniny obecného vzorce I
Příklad číslo Ar X R Teplota tání (°C) Sůl
2 O >co R 228 HC1
3 >co R 229 HC1
4 снгОт >co R 217 HC1
5 >co R 211 až 212 HC1
6 >00 R 268 HC1
7 >co R 249 HC1
8 'С/ >00 R 201 až 203 2HC1
9 řO F H 237 HC1
10 >CH—C=N H 199 až 200 HC1
11 F —0— H 143 HC1
12 ГУ —S— H 193 až 194 HC1
13 '/y —NH— H 160 2 HC1
14 >CH—OH H 146 až 148 HC1
15 F-/V H 202 HC1
OH
16 H 265 až 266 HC1
C=N
17 >co 4-CFs 210 CH3SO3H
18 r-/\- >CH—C=N 4-CF3 144 CH3SO3H
Příklad číslo Ar . . ... X R Teplota tání (°C) Sůl
19 F ~O~ 4-CF3 252 CH3SO3H
20 >CH—OH 4-CF3 232 HC1
21 OH 4-CF3 262 HC1
22 23 f-o >f-OF C=N >co 4-CF3 4-F 280 226 HC1 CH3SO3H
24 f-O >CH—CN 4-F 199 CH3SO3H
25 F-^y- >CH~^y~F 4-F 225 CH3SO3H
26 F-O >CH—0H 4-F 227 HC1
27 F-ZV >f~€V 4-F 215 HC1
\—' OH
28 F~O C=N 4-F 259 HC1
29 F~ch >CH—CN 4-C1 173 CH3SO3H
30 -o >σΗ-θ-Γ 4-C1 127 báze
31 —0— 4-C1 238 CH3SO3H
32 Fyy —s— 4-C1 204 CH3SO3H
33 FO —NH— 4-C1 196 2HC1
34 u >co 4-C1 197 CH3SO3H
35 O- >co 4-C1 228 až 229 HC1
36 -o >co 4-C1 273 HCI
37 er~O~ >co 4-C1 220 CH3SO3H
38 ch4X- >co 4-C1 227 CH3SO3H
Příklad číslo Ar X R Teplota tání (°C) Sůl
39 сн3о-0- >co 4-Cl 205 CH3SO3H
40 >CH—OH 4-Cl 219 HC1
41 >í-O~F OH 4-Cl 227 HC1
42 4-Cl 258 HC1
43 F~O~ C=N >CO 4-Cl + 3-CF3 183 CH3SO3H
44 Q~ >co 4-Cl + 3-CF3 202 CH3SO3H
45 >co 4-Cl + 3-CF3 240 HC1
46 'ХУ >CH^y~F 4-Cl + 3-CF3 117 báze
47 —0— 4-Cl + 3-CF3 189 CH3SO3H
48 r-Ό- —s— 4-Cl + 3-CF3 170 CH3SO3H
49 r-O —NH— 4-Cl + 3-CF3 184 až 185 2HC1
50 r-O- >CH—C=N 4-Cl + 3-CF3 120 HC1
51 fO >CH—OH 4-Cl + 3-CF3 238 HC1
52 f._q_ OH 4-CI + 3-CF3 145 až 147 HC1
53 ?-o >c-{yF 4-Cl + 3-CF3 300 HC1
54 CN >GO 3-CF3 219 CH3SO3H
55 o- >C0 3-CF3 247 až 248 HC1
56 -o >СН-^У~Г 3-CF3 123 až 125 báze
57 F-O —0— 3-CF3 194 CH3SO3H
58 F~O~ —s— 3-CF3 192 CH3SO3H
59 F4> -NH- 3-CF3 202 až 203 2 HC1
Příklad číslo
Ar X >co
R Teplota tání (°C) Sůl
3-CF3 176 CH3SO3H
3-CF3 172 až 173 CH3SO3H
3-CF3 231 HC1
>co
3-CF3 207 HC1
3-CF3 285 HC1
4-CH3 203 CH3SO3H
4-CH3 194 CH3SO3H
4-CH3 227 CH3SO3H
4-CHs 215 CH3SO3H
4-CH3 181 GH3SO3H
4-CH3 212 2 HC1
4-CH3 205 CH3SO3H
4-CH3 180 CH3SO3H
4-0CH3 143 CH3SO3H
4-OCH3 166 CH3SO3H
4-OCH3 184 CH3SO3H
4-OCH3 152 CH3SO3H
4-OCH3 195 CH3SO3H
4-OCH3 177 CH3SO3H
4-OCH3 172 CH3SO3H
4-OCH3 191 2HC1
R Teplota Sůl tání (°Cj
Příklad Аг číslo
4-ОСНз
4-ОСНз
4-ОСНз
130
207
219
HC1
HC1
HC1
CZN
C. Příklady farmaceutických prostředků
Příprava:
a) Dražé
Jedno jádro dražé obsahuje:
účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob želatina stearát hořečnatý
2,0 mg
28,5 mg
17,0 mg
2,0 mg
0,5 mg 50,0 mg
Příprava:
Směs účinné látky, mléčného cukru a kukuřičného škrobu se za pomoci 10% vodného roztoku želatiny granuluje sítem o velikosti ok 1 ml, vlhký granulát se vysuší při teplotě 40 °C a znovu se protluče sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé, která se opatřují povlakem za použití vodné suspenze cukru, kysličníku titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se leští včelím voskem. Výsledná hmotnost dražé činí 100 mg.
b) Tablety
Složení:
účinná látka podle vynálezu 2,0 mg
mléčný cukr 55,0 mg
kukuřičný škrob 38,0 mg
rozpustný škrob 4,0 mg
stearát hořečnatý 1,0 mg
100,0 mg
Účinná látka a stearát hořečnatý se za pomoci vodného roztoku rozpustného škrobu granulují, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pak lisují tablety o hmotnosti 100 mg, z nichž každá obsahuje 2 mg účinné látky.
c) Cípky
Jeden čípek obsahuje:
účinná látka podle vynálezu 1,0 mg čípková hmota 1699,0 mg
Příprava:
Jemně rozpráškovaná účinná látka se za pomoci ponorného homogenizátoru vmíchá do roztavené a na 40 °C ochlazené čípkové hmoty, a výsledná směs se při teplotě 35 °C odlévá do mírně předchlazených forem.
d) Ampule
Složení:
účinná látka podle vynálezu 2,0 mg chlorid sodný 18,0 mg destilovaná voda do 2,0 ml
Příprava:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve vodě, roztok se filtrací zbaví suspendovaných částic a za aseptických podmínek se jím plní ampule o objemu 2 ml. Naplněné ampule se pak sterilizují a uzavřou.
Každá ampule obsahuje 2 miligramy účinné látky.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 8-arylalkyl-3-fenyl-3-nor tropanolů obecného vzorce I ve kterém
    Ar znamená zbytek vzorce kde mu, methylovou skupinu nebo methoxyskuR1 znamená atom vodíku, fluoru či bro- plnu,
    X znamená zbytek vzorce >CO, >ΟΗ~ΟΝ>€ΗΟΗ,
    >CH~ CN >c- I -F, -0-,-5-nebo -HH-a OH
    R představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4, atom chloru v poloze 4, trifluormethylovou skupinu v poloze 4, trlfluormethylovou skupinu v poloze 3, irífluormefiiylovou skupinu v poloze 3 společně s atomem chloru v poloze 4, methylovou skupinu v poloze 4 nebo methoxyskupinu v poloze 4, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na 3-řenyl-3-n.ortropanol obecného vzorce II ve kterém
    R má shora uvedený význam, působí alkylačním činidlem obecného vzorce ni
    Ar—X‘—CH2-CH2-CH2—Y (1П) ve kterém
    Y znamená atom halogenu nebo alkylbenzensulfonyloxyskupinu,
    Ar má shora uvedený význam a
    X* má význam jako symbol X nebo představuje zbytek vzorce
    OH (II)
    17 1>
    načež se popřípadě přítomné ethylenketalové seskupení odštěpí působením zředěných kyselin a výsledná sloučenina se popřípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo/a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 50 až 150 °C.
  4. 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle.
CS818894A 1980-12-04 1981-12-01 Method of preparing 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols CS228526B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803045688 DE3045688A1 (de) 1980-12-04 1980-12-04 Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228526B2 true CS228526B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=6118272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS818894A CS228526B2 (en) 1980-12-04 1981-12-01 Method of preparing 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4393069A (cs)
EP (1) EP0053744A1 (cs)
JP (1) JPS57120588A (cs)
KR (1) KR830007571A (cs)
AR (1) AR227450A1 (cs)
AU (1) AU7822281A (cs)
CA (1) CA1143734A (cs)
CS (1) CS228526B2 (cs)
DE (1) DE3045688A1 (cs)
DK (1) DK536381A (cs)
ES (1) ES507667A0 (cs)
FI (1) FI813862L (cs)
GB (1) GB2088869B (cs)
GR (1) GR77312B (cs)
HU (1) HU185157B (cs)
IL (1) IL64444A (cs)
NO (1) NO814136L (cs)
NZ (1) NZ199162A (cs)
PH (1) PH17180A (cs)
PT (1) PT74080B (cs)
SU (1) SU1042617A3 (cs)
ZA (1) ZA818371B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
WO1990014087A1 (en) * 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
DE69132141T2 (de) * 1990-05-10 2000-09-21 Pfizer Inc., New York Neuroprotective indolone und verwandte derivate
US5340936A (en) * 1991-02-04 1994-08-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octane methanone and corresponding oximes
DE9290042U1 (de) * 1991-04-18 1993-12-16 Pfizer Inc., New York, N.Y. Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US5527912A (en) * 1991-10-23 1996-06-18 Pfizer Inc. Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5770180A (en) * 1992-08-24 1998-06-23 Organix, Inc. Bridge-substituted tropanes for methods of imaging and therapy
WO1994004146A1 (en) * 1992-08-24 1994-03-03 President And Fellows Of Harvard College Cocaine analogues and their use as cocaine drug therapies and therapeutic and imaging agents for neurodegenerative disorders
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
AU684568B2 (en) * 1994-01-31 1997-12-18 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
CZ287821B6 (en) * 1996-05-13 2001-02-14 Zeneca Ltd Bicyclic amines, process of their preparation and insecticidal, acaricidal and nematocidal agent containing thereof
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
NZ335422A (en) 1996-11-26 2000-10-27 Zeneca Ltd 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives for use in insecticides
EP1361875A2 (en) * 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921938A (en) * 1960-01-19 Certain
FR837273A (fr) 1938-04-29 1939-02-07 Blindage de guerre
GB644115A (en) * 1948-02-25 1950-10-04 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of new derivatives of tropine
BE639446A (cs) * 1962-11-03
US3452029A (en) * 1966-11-21 1969-06-24 American Home Prod 3-alpha-phenylbenzyloxy - 8 - substituted nortropanes and their substitutents
US3657252A (en) * 1968-10-25 1972-04-18 Smith Kline French Lab 3-phenyl - 8-benzofuranylalkyl derivatives of nortropine and notropidine

Also Published As

Publication number Publication date
EP0053744A1 (de) 1982-06-16
HU185157B (en) 1984-12-28
ZA818371B (en) 1983-08-31
IL64444A0 (en) 1982-03-31
GB2088869A (en) 1982-06-16
NO814136L (no) 1982-06-07
PT74080A (de) 1982-01-01
AR227450A1 (es) 1982-10-29
PH17180A (en) 1984-06-13
FI813862L (fi) 1982-06-05
SU1042617A3 (ru) 1983-09-15
JPS57120588A (en) 1982-07-27
KR830007571A (ko) 1983-10-21
DK536381A (da) 1982-06-05
ES8301980A1 (es) 1983-01-01
IL64444A (en) 1985-02-28
PT74080B (de) 1983-12-19
US4393069A (en) 1983-07-12
AU7822281A (en) 1982-06-10
DE3045688A1 (de) 1982-07-08
ES507667A0 (es) 1983-01-01
GR77312B (cs) 1984-09-11
NZ199162A (en) 1984-11-09
GB2088869B (en) 1984-07-18
CA1143734A (en) 1983-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228526B2 (en) Method of preparing 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols
JPH02243688A (ja) 新規キヌクリジン類、該化合物を含有する医薬組成物、及びその製造方法
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
EP0372466A2 (en) 2-Amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
JPH11503143A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
CZ113898A3 (cs) Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6216952B2 (cs)
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
JP2003516967A (ja) １，３，４−置換ピペリジン類似体および嗜癖の治療におけるそれらの使用
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
EP0981515B1 (en) Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors
IE53959B1 (en) 2,2-disubstituted-ethylamines
JPH0373551B2 (cs)
KR100196263B1 (ko) 아로일 우레아 유도체
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
US4410527A (en) Substituted thienobenzodiazepinones and salts thereof
AU597187B2 (en) 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
JPH0373550B2 (cs)
US3960872A (en) 1 Alkyl-4-(10:oxo or hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidine compounds
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7&#39;-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5&#39;-(6&#39;H) ones and process for their preparation
HU201758B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU176754B (en) Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines
HU203347B (en) Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same