SK81798A3 - Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid - Google Patents
Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SK81798A3 SK81798A3 SK817-98A SK81798A SK81798A3 SK 81798 A3 SK81798 A3 SK 81798A3 SK 81798 A SK81798 A SK 81798A SK 81798 A3 SK81798 A3 SK 81798A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- carboxy
- tetrahydrofuran
- methylbutylcarbamoyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Ob 1 a s ť t e c: h n 1 k y
Vynález sa týka syntézy kyseliny CS-CR**, R**)]
-3-metyl-2-C 3-oxo-~3l l-benzolľ clľl izotiazol-2-yl) pentánovej a kyseliny C S—C Rx, Rx) ], L--2--C2-E 2-C l--kar boxy-2-metylbutylkar bainoyl) fenyldisulfonyll benzoylamino J-3-metylpentánoveJ .
D o t e r a i S í. s tav t e c h n i k v
Kyselina ES-C Rx, Rx) ] -3-metyl-2-( 3-oxo-3H-benzoĽ cti izotiazol-•2-y 1.) pentánová ..je použitelná ako protivírusové činidlo a Je možné Ju použiť na liečenie pacientov, infikovaných v i r u som l-ITV. Kyselina C S-C Rx, Rx) ľl, L-2-E2-E 2-C l-karboxy-2—metylbutylkar bamoyl) feriyldisulfony 1 ] benzoylaminoJ-3-metylpentánová ...je medziproduktom pri syntéze kyseliny ES-< Rx,Rx)]-3-metyl-2-<3-ΟΧΟ-3ΙJ-benzoEdJizot :i. a z o 1 - 2 - y 1) p e n t á n o v e. J a m ô ž e b y ť t a k i s t o p o u ž i t á p r i o č e t r e n i bakteriálnych a vírusových infekcií vrátane ošetrení pacientov infikovaných vírusom HIV. Pozri napríklad patent US 5,463,122. Bolo by teda užitočné mať Jednoduchý, vysoko výťažkový spôsob syntézy kyseliny Ľ S-( R**, Rx) ] -3-metyl-2-C 3-oxo-3H-benzoLd]izot i a z o 1 - 2 - y 1) p e n t á n o v e J a k y s e 1 i n y E S - C R x, R x ) J , L - 2 - C 2 - E 2 - C 1. karboxy-2-metylbutylkarbamoyl)fenyldisulfony1]benzoylamino1-3-met y1pentánoveJ.
F3 o d s t a ta v v n á 1 e z u ,
Vynález poskytuje spôsob prípravy kyseliny ĽS-(Rx,Rx)J-3-metyl--2-C 3-oxo-3H-benzoE cti izotiazol-2-yl) pentánovej,· ktorý zahrnuje uvedenie kyseliny 2,2’-ditiosalicylovej do reakcie s halogenačným činidlom za vzniku 2, 2’-ditiobisbenzoylhalogenidu;
uvedenie 2, 2'-ditiobisbenzoylhalogenidu do reakcie s
L-izoleucínom v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a báze za vzniku kyseliny ĽS-CRX, Rx>], L-2-Í2-Ľ2-CÍ-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enyldisulf onyl] benzoylainino J--3-metylpentánoveJ ; a uvedenie kyseliny ĽS-CRX, Rx) ], L-2-<2-Ľ2--GL.-karboxy-2-nietylbutyl-k a r b a in o y 1.) f e n y 1 d i s u 1 f o n y 1 ] b e n z o y 1 a in i n o } - 3 -m e t y 1 p e n t á n o v e J do reakcie s halogénovým oxidačným činidlom za vzniku kyseliny C. S-C Rx, Rx) ] -3-metyl-2-< 3-oxo--3H-benzoĽdľl izotiazol-2-yl) pentánovej
Pri výhodnej realizácii Je halogeriačným činidlom t i o n y 1 c h 1. o r i d.
Pri ďalšej výhodnej realizácii Je 2, 2' -ditiobisbenzoylhalog e n i d oni 2, 2' - d i t i o b i s b e n z o y 1 c h 1 o r i d .
Pri sodný. | ďalšej | i výhodnej | r e a 1 i z á c: i i . j e báz o u h y d r o g e n u h 1 i č i t a n | |
P r i | ďalšej | i výhodnej | realizácii Je halogénovým | oxidačným |
činidlom | chlór, | b r č) m alebo | Jód. | |
Pri | ďalšej | i výhodnej | r~ e a 1 i z á c i j. J e h a 1 o g é n o v ý m | oxidačným |
činidlom | bróm. |
Vynález p o s k y t uJ e s p ô s o b p r í. p r a v y k y s e 1 i n y E S - C R x, R x ) ] - 3 -m e t y 1 - 2 - C 3 ·- o x o - 3 H - b e n z o Ľ cl J i z o t i a z o 1 -- 2 - y 1) p e n t á n o v e J, ktorý za h r riuje uvedenie kyseliny 2, 2'-ditiosalicylovej do reakcie s t i o n y 1 c: h 1. o r i cl om za v z n i ku 2, 2' - cl i t i o b i s b e n z o y 1 c: h 1 o r i d u ; u v e cl e n i e 2,2' -ditiobisbenzoylchloriud clo reakcie s aspoň dvoma ekvivalentmi L-izoleucínu v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a hydrogenuhličitane sodnom za vzniku kyseliny Ľ S-C Rx, R’x) ], L-2-C2-E 2-C l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enyldisulf onylľl benzoylainino >—3-metylpentánoveJ ; a uvedenie kyseliny t S-C Rx, Rx) ], L.-2-Í 2-Ľ 2-C l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) fenyldisulf onyl] benzoylamino }-3-metylpentánoveJ do reakcie s brómom a kyselinou octovou za vzniku kyseliny ES-CRx, Rx)]-3-metyl-2-C3- o x o - 3 H -· b e n z o E cl J i z o tiaž o 1 - 2 - y 1) p e n t á n o v e J .
Vynález takisto poskytuje spôsob prípravy k y s e1i ny
E S-C R4*, Rx 3 3, l_-2-t 2-E 2- C 1-kar boxy-2-metylbutylkarbamoyl) fenyldis u 3. f o n y 1.3 h e n z o y 1. a m j. n o 3 - 3 - ni t? t y 1 p e n t á n o v e. j, k t o r ý za h r n u J e u v e cl e n 3. e kyseliny 2, 2’-ditiosalicylovej do reakcie s halogenačným činidlom za vzniku 2,2'-- cl i t J. o b i s b e n z o y 3.. h a 1 o g e n i cl u ; a u v e cl e n 1. e 2, 2 ’ - d i. tiobisbenzoylhalogenidu do reakcie s L-izoleucínom v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a báze za vzniku kyseliny
E.S-CRx, Rx) 3, L.-2--C2-E 2-C l-karboxy-2-nietylbutylkarbamoyl) feriyldis u 3. f o n y 1.3 b e n z o y 1 a m i n o 3 - 3 - m e t y 1 p e n t á n o v e .J .
F3 r i ďalšej výhodnej realizácii spôsobu podlá vynálezu Je halogenačným činidlom tionylchlorid.
Pri ďalšej výhodnej realizácii spôsobu podlá vynálezu Je 2, 2' - cl i 11. o b i s b e n z o y 1 h a 1 o g e n i. d om 2,2' — cl i t i o b 3. s b e n z o y 1 c h 1. o r i d.
P r 3. ďalšej výhodnej realizácii spôsobu podlá vynálezu Je h á z o u h y d r o g e r i u h 1. i č i t a n so cl n ý .
Vynález takisto poskytuje spôsob prípravy kyseliny C S-< Rx, Rx 3 3, L-2-<2-E 2.-< l-karboxy--2-metylbutylkar bamoyl) fenyldisulfonyl3benzoylamj.no 3-3-metylpentánoveJ, ktorý zahrnuje uvedenie kyseliny 2,2’-ditiosalicylovej do reakcie s tionylchloridom za v z n i k u 2, 2' - d i t i o b i s b e n z o y 1 ch 3. o r i d u; a u v e cl e n i e 2,2'-- cl i - tiobisbenzoylchloridu clo reakcie s L—izoleucínom v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a báze za vzniku kyseliny
Ľ S—C RM', R**) 3, L-2-<2- E 2-C 1-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enylclis u 1 f o n y 13 b e n z o y 1 a m i n o 3 - 3 -m e t y 3. p e n t á n o v e J .
V y n á 1 e z p o s k y t u. j e s p ô s o b p r í pr a vy k y s e 1 i n y E S - C R x, R x) 3 -· 3 -metyl-2-C 3-oxo-3IJ-benzoE d3 izotiazol-2-yl) pentánovej a kyseliny E S-C Rx , Rx ) 3, L-2·—C2-C 2-C l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) fenyldis u 1 f o n y 13 h e n z o y 1 a m 1. n o 3 - 3 -metyl p e n t á n o v e J, ktorý s a u s k u t o č č u J e podlá nasledujúcej reakčnej schémy I.
Reakčná schéma I
co2h co2h so2ci v
TI-IF- alebo
THF/NaHCOs , v
Bra kyselina octová
V prvom kroku syntézy sa kyselina 2, 2.' -ditiosalicylová od s p o 1. o č n o s t i A1 d r ich, 1*1 ilwaukee, U i s c o n s in, p r e v i e d 1 a na p r í s 1 u š n ý h a 1 o g e n i d, 2,2’ - d i t i o b i s b e n z o y 1 h a 1. o g e n i d u v e d e: n í ni k y s e 1. i n y
2, 2’ -ditiosalicylovej do reakcie s halogenačným činidlom. Odborníkom v danom obore Je spôsob prevádzania kyseliny na halogenid dobre známy. Príkladom vhodných halogenačných činidiel sú napríklad tionylchlorid, fosgén, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný a bromid fosforitý.
Pri výhodnej realizácii Je halogenačným činidlom tionylchlorid a halogenidom kyseliny Je chlorid kyseliny. Výraz halogén, ako Je tu použitý, zahrnuje chlór, bróm, fluór a Jód.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnej atmosfére a aprotickom rozpúšťadle.
Príklady vhodných aprotických z a h r n u J ú n e o bm e d z u J ú c i m spôsobom toluén, heptán, hexán a acetonitril. Pri výhodnej realizácii Je rozpúšťadlom t o 1 u é n . 2, 2' -· d i. t i o b i s b e n z o y 1 h a 1. o g e n i d m ô ž e b y ť p o u ž i t ý v nasledujúcom kroku bez predchádzajúceho čistenia, to znamená v surovej forme alebo môže byť čistený spôsobmi, ktoré sú odborníkom v danom obore dobre známe.
V druhom kroku syntézy sa 2,2'-ditiobisbenzoylhalogenid uvedie do reakcie s L-izoleucínom v tetrahydrofuráne alebo zmesi tetrahydrofuránu a bázy za vzniku kyseliny Ľ S-CRx, R**> 1, L_—2—<2—E 2- C 1 - k a r b o x y - 2 --m e t y 1 b u t y 1 k a r b a m o y 1) f e n y 1 d i s u 1 f o n y 1 ľl b e nzoy lamino } -3-metylpentánoveJ. Použitím tetrahydrofuránu CTHF) alebo roztoku THF a bázy sa získajú vyššie výťažky a dosiahne sa vyššia čistota produktu. Ďalšou výhodou tetrahydrofuránu Je to, že Je menej toxický a karcinogénny ako ďalšie rozpúšťadlá, používané pri príprave amidov z chloridov a ^-aminokyselín. Použitie tetrahydrofuránu ako rozpúšťadla nie Je zrejmé, pretože L-izoleucín má v THF len obmedzenú rozpustnosť a THF sa zvyčajne rozkladá pomocou chlorovodíka, ktorý vzniká počas reakcie. Syntéza podlá vynálezu navyše nevyžaduje žiadne kroky poskytujúce ochranu a zbavujúce ochrany cŕ-aminokyselinu a Je menej priaznivá pre racemizáciu, takže poskytuje produkty majúce vynikajúcu optickú aktivitu. Kyselinu [S-(R*,RM)3,L-2-{.2-Ľ2-Cl-karboxy-2-metylbutyll< a r b a m o y 1) f- e n y 1 d i s u 1 f o n y 13 b e n z o y 1. a mi. n o 1 - 3 - m e t y 1 p e n t á n o v ú Je m o ž n é použiť, v nasledujúcom kroku ako takú alebo vyčistenú pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v danom obore dobre známe. Priklady v h o d n ý c: h b á z z a h r n u .J ú n e o b m e cl z u .j ú c 1. m s p ô s o b o m b y cl r o g e n u h 1 i. č i t a r i sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hyclrogenuhličitan draselný. V ý h o d r i e j e bázou h y d r o g e: n u h 1 i č i t a n s o d n ý .
ý treťom kroku syntézy sa kyselina C S-C Rx, Rx) .3, L-2-C2-C 2-C1-k arboxy-2-metylbutylkar bamoyl)ťenyldisulfony13benzoylamino 1-3-metylpentánová uvedie clo reakcie s halogénovým oxidačným č i n i d 1. om za v z n i l< u k y s e 1 i n y Ľ S - ( R x, R x ) 3 - 3 -m e t y 1 - 2 - C 3 - o x o - 3 H --benzoE d3 izotlazol-2-yl) pentánovej . V tomto kroku sa dísulľfidová väzba kyseliny [ S-C Rx, Rx) 3, L-2-<2-E 2-C l-karboxy-2-metylbutylkarb am o y 1) f e n y 1. cl i s u 1 f o n y 1.3 b e n z o y 1 am i. n o 3 - 3 - m e t y 1 p e n t á n o u e J z o x i d o v a 1 a a sulfenylbromid, vznikajúci ako medziprodukt, sa cyklizoval za vzniku kyseliny Ľ S-C R**, RM) 3 -3-metyl-2-C 3-oxo-3H-benzoE d3 izot i a z o 1 - 2 -- y 1) p e n t á n o v e J . V h o cl n é h a 1 o g é n o v é č i n i cl 1 á z a h r n u ...j ú neobmedzu júcim spôsobom bróm, chlór a Jód. Pri. výhodnej realizácii Je halogénovým oxidačným činidlom bróm.
V tomto kroku syntézy sa zvyčajne do suspenzie kyseliny E S-C Rx, Rx ) J, L.-2-Í 2--E 2-C l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enylclisulf ony 1.3 benzoylamino 3-3-metylpentánoveJ a kyseliny octovej pridáva za stáleho miešania halogénové oxidačné činidlo. Po skončení miešania sa vytvorená zrazenina odfiltruje. Produkt sa zráža priamo z reakčnej zmesi vo vysokom stupni čistoty.
Potom sa zrazenina, ktorou Je surová kyselina ES-CRx,Rx)3-3-metyl-2-C 3--oxo-3l-l-benzoE d3 izotiazol-2-yl) pentánová čistí, extrakciou éterom, výhodne metyl-t-butyléterom a vodou. Éterové extrakty sa zlúčia a zahustia za vzniku oleja. Olej sa rozpustí, v éteri a do vzniknutého roztoku sa pridá heptán. Výsledná zrazenina sa prefiltruje a po premytí. a vysušení, poskytne kyselinu E S-C Rx, R**) 3 -3-metyl.-2.-C 3-oxo-3H-benzoĽ cl3 izotiazol-2-yl)pentánovú.
Ί
Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzuJú rozsah vynálezu, ktorý Je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
2, 2' - d i t i o ί> i s b e n z o y 1. c h 1 o r 1 d
Dvojlitrová trojhrdlová banka s guľatým dnom vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom a spätným chladičom s prívodom d u s í k a s a na p 1 n i 1 a k y s e 1 i n o u 2, 2' - d i t i o s a 1 i c y 1 o v o u C12’ 0 g ), toluénom (600 ml), dimetylformamidoni Cl ml) a tionylchloridom C128 g). Zmes sa pri stálom miešaní ohriala na 75 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 21 hodín pod dusíkom, Čím sa získal číry, žltý roztok. Získaný roztok sa ohrial na 80 °C a prefiltroval cez diatomitovú zeminu na Buchnerovom lieviku. Filtračný koláč sa premyl toluénom C100 ml) a zlúčené filtráty sa premiestni clo dvojlitrovej trojhrdloveJ banky s gulatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a destilačnou hlavou. Horúci roztok sa vo vákuu C666,6 Pa) zahustil na celkový objem 000 ml, pričom konečná teplota vsádzky bola 65 °C. Do zmesi, ktorá sa opäť ohriala na 80 ‘’C, sa pridal čerstvý toluén (500 ml). Horúci roztok sa zahustil, pri vákuu (666,6 Pa) na konečný objem 300 ml a do takto zahusteného roztoku sa pridala čerstvá dávka toluénu (500 ml). Zmes sa opäť ohriala na 80 ‘-’C a roztok sa pri vákuu (666,6 Pa) zahustil na konečný objem 400 ml, pričom teplota konečnej vsádzky bola 65 °C. Týmto spôsobom sa získala hustá, žltá suspenzia, ktorá sa ochladila na 10 °C, miešala 2 hodiny a prefiltrovala cez Buchnerov lievik. Filtračný koláč sa premyl, studeným toluénom (100 ml) a vysušil, vo vákuovej peci pri 40 ‘’C až 45 °C, čím poskytol 120 g (89,3 %) titulnej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov;
teplota topenia 156, 2 až 157,9 °C;
1H NMR (6, CDC13, 200 ΓΙΗζ) : 4,81 až 8,37 (m, 2H, aromatický vodík), 7,78 až 7,74 (m, 2H, aromatický vodík), 7, 60 až 7,51 (m,
2.Η, aromatický vodík), 7,43 až 7,34 Cm, 2H, aromatický vodík).
Príklad 2
Kyselina ί S-C RM, R**) ľl, 1.--2-( 2-ί 2 ( l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f e n y 1 d i s u 1 f o n v 1. ,Z1 b e n z o v 1 a m i n o > - 3 -metyl p e n t á n o v á
Jednolitrová trojhrdlová banka s guľatým dnom vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom a spätným chladičom s prívodom d u s í k a s a n a p 1 n i 1 a 2,2'- d i t i o b i s h e n z o y 1. c h 1. o r i d oni C 7 5, 0 g), L-izoleucínom C(52, 8 g), bikarbonátom sodným <55,3 g) a THF C750 ml). Suspenzia sa pri stálom miešaní ohriala počas dvadsiatich minút pod dusíkom na 54 °C až 58 °C a potom sa ohriala na 60 °C až 65 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 8 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom naliala do trojlitrovej banky s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom s obsahom rýchlo miešanej zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej C 60 g), vody C550 ml) a metyl-fc-butyléteru (800 ml). Jednolitrová banka sa postupne prepláchla TI-IF C 1.50 ml), metyl-έ-butyléterom C150 ml) a vodou (150 ml) a prieplachy sa pridali do trojlitrovej banky. Dvojfázová zmes sa miešala 30 minút pri izbovej teplote a potom sa nechala usadiť. Spodná vodná fáza sa separovala a horná organická vrstva sa premyla tromi dielmi vody (2 x 375 ml, 1.80 ml). Do rýchlo miešanej organickej organickej vrstvy sa pridal hexán (1 060 ml), čím sa získala hustá, biela suspenzia, ktorá sa miešala pri izbovej teplote ďalšie 2 hodiny. Pevné látky sa prefiltrovali na Buchnerovom lieviku, premyli hexánom C150 ml) a po vysušení, vo vákuovej peci pri 65 poskytli 105,9 g (91,0%) surovej titulnej zlúčeniny.
Dvojlitrová banka s guľatým dnom vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom a destilačnou hlavou sa naplnila surovou titulnou zlúčeninou (95,2 g) a THF (1 620 ml). Bledožltý roztok sa ohrieval pod spätným chladičom a THF (1. 140 ml) sa oddestiloval z banky. THF' roztok v banke sa ochladil na izbovú teplotu a do takto ochladeného roztoku sa pri intenzívnom miešaní pridal hexán (760 ml), čím sa získala hustá biela suspenzia, ktorá sa miešala pri izbovej teplote: ďalšie: 2 hodiny. Pevné látky esa prefiltrovali na Buchnerovom lieviku, premyli hexánom ¢:.375 ml) a po vysušení vo vákuovej p e: c: i pri 67 °C poskytli 93,8 g ¢98,5%)
titulne: j | i zlúčeniny vo | forme: | biele | ...i pe | vne:J látky; | |
l-IPLC 99, | 1% Cz plochy); | |||||
teplota | topenia 207 až. | 210 ° | C; | |||
H l NI*1R | C 8, DMSO, 200 | MHz) .- | 12, 8 | až | 12,4 (široké s, | 21-1, CO;:.H), |
8, 72 C d, | J = 8, 3 Hz, | 21-1, NH), | 7, 68 | : až 7, 64 Cm, 4H, | aromatický | |
vodík), | 7,50 až. 7,41 Cm, 2H, | aromatický vodík), 7, 35 | až 7,27 (m, | |||
2. I I, a r o m a t í c: k ý v o d í k ) | , 4, 39 | až 4 | , 32 | Cm, 21-1, NCII), 1, | 95 C m, 21-1, | |
CH3CH), | 1, 53 Cm, 2H, | CHa), | 1, 31 | Cm, | 2H, CH»), 0,97 | C d, J = 6, 9 |
Hz, 6H, | CH3CH), 0,89 Cm, 6H, | ch3c | H-a) . |
Príklad 3
Ky s e: 1 i n a ί S - C R *, R K ) ľl - 3 -m e: t y 1 - 2 - C 3 - o x o - 3 H - b e n z o Ľ d 1 i z o t j, a z o 1. - 2 - y 1) - pentánová
Do pä ĽstoinililitroveJ trohrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a lievikom s dusíkovým vstupom sa zaviedla kyselina Ľ S-C R**, R**) J , L-2-<2-C 2-C1- k a r b o x y - 2 --m e t y 1 b u t y 1 k a r b a m o y 1) f e: n y 1 d i s u 1. f o n y 11 b e n z o y 1 a m i n o J - 3 -metylpentánová ¢25 g) a kyselina octová C163 ml). Do miešanej suspenzie: sa pod dusíkom pridal po kvapkách počas 15 minút roztok brómu ¢7,9 g) v kyseline: octovej C12 ml). Oranžová suspenzia sa pod dusíkom a pri izbovej teplote: miešala ďalšie: 4 hodiny, prefiltrovala na Buchnerovom lieviku a premyla heptánom ¢2 x 50 ml), čím sa získalo 31,7 g surovej, rozpúšťadlom navlhčenej t i t u 1 n e. J z 1 ú č e: n i n y .
Päťstomililitrový separačný lievik sa naplnila surovou titulnou zlúčeninou C31,7 g), metyl-έ-butylétérom C 69 ml) a vodou ¢66 ml). Po extrakcii sa spodná vodná vrstva separovala a e: x t r a h o v a 1 a m e t y 1 -1 - b u t y 1 é t e r om
Cl ml).
1*1 e: t y 1 -1 - b u t y 1 é t e: r o v é vrstvy sa zlúčili, premyli vodou C 50 ml) a zahustili pomocou rotačnej odparky pri vákuu (666,6 Pa) na o 1. e: J, p r i čom t e: p 1 o t a konečnej vsádzky bola 50 °C. Olej sa udržiaval pod vákuom a pri °C ďalšiu 1 hodinu, rozpustil sa v metyl-č-butyléteri C 80 ml) a prefiltroval cez Buchnerov lievik. Filtráty sa premiestni do dvestopátdesiatmililitrOveJ banky s gulatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a lievikom s dusíkovým vstupom.
Do teplého C 45 °C) miešaného metyl- t-butyléter ového r oztoku sa pridal heptán <40 ml). Kvapalný roztok sa udržiaval pri teplote 45 °C 1 hodinu a po uplynutí tejto doby sa pridala ďalšia dávka heptánu C19 ml). Suspenzia sa ochladila na izbovú teplotu, potom na 10 °C a miešala sa 1 hodinu. Pevné látky sa prefiltrovali na Buchnerovom lieviku, premyli heptánom C 40 ml) a po šestnásťhodinovom vysúšaní vo vákuovej peci pri 45 C,C poskytli 19,3 g C77, 5%) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov;
teplota topenia 12.2 až. 1 2.30 °C;
Ή NMR C6, CDC13, 200 MHz) ; 8,81 (široké s, 1H, CO-JI), 8,07 (d, J = 7, 8 Hz, 1H, aromatický vodík), 7, 67 až 7, 54 Cm, 2.H, aromatický vodík), 7,44 až 7,36 Cm, 1H, aromatický vodík), 5,28 C d, J = 9,4 llz, ll-l, CHN), 2,28 až 2,23 Cm, 1H, CHCH3), 1,42 až 1,38 Cm, 1H, Chk), 1,29 až 1,20 Cm, III, CH-.), 1,11 C d, J = 6,8 Hz, 3H, CHCH3),
0,91 C t, J = 7,3 Hz, 31-1, CHÄCH3) .
Príklad 4
A n t j. v í r u s o v á a k t i. vitá k v s e 1 i n v Ľ S - C R x, Rx ) ] - 3 -m e t v 1 -2 - C 3 - o x o - 3 H
-benzoľ dľl izotiazol-2-yl) pentánove i
Kyselina C S-C Rx, Rx) 1 -3-metyl-2-C 3-oxo--3H-benzoL dľl izotiazol--2-yl) pentánová C pr íklad 3) spôsobuje extrúziu zinku z nukleokapsidového proteínu CNCp7) HIV-1. MC proteín Je vysoko konzervovaný medzi všetkými retrovírusmi CSouth T., Blake P. a kol., B i o c hemi st r v, 1990; 29:7786) a Je podstatný pre vírusovú infekciu CAldovini A. a Young R., J. Virology, 1990; 64:1920 a Gorelick R., Nigida S. a kol., J. Virology, 1990; 64:3207). Zinok sa zvyčajne drží v MC proteínoch pomocou Jedného alebo dvoch zinkových prstov. V prípade HIV-1 sú prítomné dva zinkové prsty CSummers M., South T. a kol., B1ochemistrv, 1990; 29:329), ktoré sa špecificky viažu na PSI miesto na vírusovej RNA, ktoré kontroluje zbalenie vírusovej RNA. Interferencia tohoto zbalenia s p ô s o b Ϊ. v z n i l< n e i. n f e k C n ý c: h v i r i ó n o v C D a n n u 1.1 J ., S u r o v o y A. a kol., EMBO, 1994; 13:1525). Ako sa v minulosti ukázalo, zlúčeniny, ktoré spôsobujú extrúziu zinku majú potenciálnu anti-HIV aktivitu v množine bunkových línií proti všetkým retrovírusom (Rice N., Schaeffer C. a kol., Mature, 1993; 361:473).
Pre monitorovanie ejekcie zinku z vyčisteného HIV-1 NCp7 bol vyvinutý f 1 u o r e s c e n č n ý t e s t. F1. o u r o f or, N - C 6 -τη e t o x y - 8 - c: h i n o 1 y 1.) ρ-toluénsulfónamid CTSO), iná po naviazaní zinkového iónu v roztoku zvýšený fluorescenčný signál. NCp7 proteín, obsahujú dva zinkové prsty a dva zinkové ióny sa inkuboval účinnou látkou, spôsobujúcou extrúziu zinkových iónov. Uvoľnenie zinku sa' potom sekvesterovalo pomocou TSQ a zvýšená fluorescencia sa monitorovala a porovnala s kontrolným fluorescenčným signálom. Popísaný test sa uskutočňoval nasledujúcim spôsobom: 10 ρΓΙ zlúčenina sa pridala do 2, 8 jjM NCp7 a 47 jjM TSQ v 20 ul puf r a (. pH 7,4) pri 26 °C počas deväťdesiatich minút. Fluorescencia Cexcitácia 355 nm emisie 400 nm) sa monitorovala v závislosti od času. Kontrolné meranie sa uskutočňovalo pri použití NCp7, pri testovacích podmienkach bez účinnej látky a pri použití apo NCp7 C bez Zn) s účinnou látkou. Percentná Z n extrúžia sa vypočítala vydelením aktuálne nameranej fluorescencie fluorescenciou všetkého teoreticky extrudovaného zinku C 5, 6 u 1*1) x 100.
Testovacie systémy, ktoré sa použili na stanovenie bunkovej antivírusovej aktivity kyseliny CS-(RM, RM) J-3-metyl--2-~ C3-oxo-3H-benzotdlizotiazol-2-yl)pentánovej sú v obore dobre známe a pre tieto ciele bežne používané. Na stanovenie aktivity zlúčeniny vírusu HIV sa napríklad použil systém, využívaný IJ.S. National Cancer Inštitúte a popísaný Weislowom C). S. a kol. , J. Mati. Cancer Inst., 1989; 81:577 až 586.
Tento postup Je navrhnutý pre detekciu činidiel, pôsobiacich v ktoromkoľvek štádiu vírusového reprodukčného cyklu. Test zahrnuje v podstate zahubenie T4 lymfocytov vírusom HIV. Malé množstvá vírusu I-IIV sa pridajú do buniek, pričom aby bolo dosiahnuté požadované, zahubenie buniek, sú nevyhnutné aspoň dva úplné vírusové reprodukčné cykly. Činidlá, ktoré vzájomne reagujú s viriónmi, bunkami alebo vírusovými génovými produktmi s cieľom narušiť aktivitu vírusov, budú chrániť bunky pred cytdýzou. Systém je automatizovaný tak, aby mohol vyhovovať väčšiemu počtu kandidátových činidiel, a zvyčajne Je navrhnutý pre detekciu anti-HIV látky. Avšak zlúčeniny, ktoré pri použitých kultivačných podmienkach degenerujú alebo sú rýchlo metabolizované nebudú v tomto teste vykazovať aktivitu.
Ďalší testovací systém, použitý pre testovanie zlúčenín podľa vynálezu, Je označený ako HIV H9 test. HIV H9 bunkový test meria inhibičnú koncentráciu, potrebnú na potlačenie ‘ HIV-1 vírusovej replikácie. Pri tomto systéme vírusový rast prebieha počas niekoľkokrát opakujúceho sa životného cyklu. Akékoľvek potlačenie-: replikačnej kinetiky vedie ku geometrickému zníženiu produkcie vírusov. Tento test Je citlivým prostriedkom merania schopnosti zlúčeniny inhibovať HIV--1 vírusovú replikáciu.
H9 T-bunková línia predstavuje vsádzku, infikovanú vírusom mnohonásobnej infekcii CM(JI) 0,01. Po dvojhodinovej absorpcii a bunky premyli uspendovali v RPMI-1640
(. dobre dostupnom ktoré Je odborníkom v danom obore-:
dobre známe)/10% érom z embrya teľaťa a naočkovali sa (b buniek/Jamka na d e-: v ä ť d e s i a t š e s ť J am k o v e j platni).
test cytotoxicity sa pripravila ďalšia platňa s neinfikovanými H9 bunkami. Účinné látky sa postupne: nariedili v pomere 1:3,16 v dimetylsulfoxide CDMSO), premiestni do média v 8x koncentrácii do troch vzoriek kultúr. Konečná koncentrácia DMSO bola 0,002
CO, 2%).
Vírusová produkcia sa merala pomocou testu izbovej teploty a cytotoxicita sa merala pomocou XTT testu 7 dní po infikácii. XTT test Je odborníkom v danom obore známy. Pozri napríklad J. Natl. Cancer Inst.. 1989; 81:577 až 586. Test izbovej teploty sa uskutočňoval ako modifikácia metódy Horroto-Esody a Boona, J. Virol., 1991; 65:1952 až 1959 a kvalifikoval pomocou Molecular
Dynamics Phosphoimager so softuare uskutočňoval ako modifikácia metódy
Methods., 1991; 142 = 257 až265 a
Imageguant. XTT test sa
Roehni a kol., J. Immuno.
kvantifikoval sa pomocou molek u1ár neho p1atňouého čít ača
Deviees
Thermomax so software
Softmax.
Dáta boli elektronicky prenášané do tabuľkového procesora
Microsoft Excel, kde sa analyzovali. Hodnoty testu izbovej teploty, zodpovedajúce 50% a 90% inhibícii vírusovej produkcie.
sa vypočítali z neošetrených kontrolných vzoriek. Koncentrácia inhibítora, potrebná na to, aby
1C <? o ) , sa i n t e r p o 1 o v a 1 i z d á t, sa získali tieto hodnoty (IC«sO a susediacich s týmito aktivitami pri izbovej teplote. Hodnoty XTT testu zodpovedajúce 50% cytotoxicite sa vypočítali z neošetrených kontrolných vzoriek.
K o n c e n t r á c: i e inhibítora, potrebné na to, aby sa získala táto hodnota, sa interpolovali z dát susediacich s týmito XTT hodnotami.
Ďalším testovacím systémom.
používaným na určovanie
P r o t i v í r u s o v e. J a l< t i v i ty, J e systém, označovaný ako C EM bunkový
T4 lymfocyty (. CEM bunková línia) sa vystavili Hl V vírusu, približne v pomere: 0, 05 vírusu na bunku a umiestili spolu s ne i. n f i. k o v a n ý m i k o n t r o 1 n ý m i. b u n k a m i do d e v ä ť d e s i a t š e s ť J am k o v ý c h mi l< r o 1 i t r o v ý c h p 1 a t n í .
Kandidátové činidlo sa rozpustilo v dlmetyl.sul.foxl.de C ak nie Je stanovené niečo iné) a potom nariedilo v pomere: 1 = 200 v bunkovom kultivačnom médiu. Ďalšie nariedenia sai uskutočnili (polovica -log10) pred pridaním rovnakého objemu média, o b s a h u J ú c e: h o i n f i k o v a n é a 1 e: b o neinfikované ti u n k y .
Kultúry sa inkubovali pri 37 °C v atmosfére 5% oxidu uhličitého 6 alebo 7 dní. Potom sa do všetkých Jamiek pridala tetrazoliová sol XTT a kultúry sa inkubovali, čím sa umožnilo prežívajúcim bunkám vyvinúť formazánovú farbu, J. Naional Cancer
Inštitúte. 1989; 81:577 až. 586. Jednotlivé; Jamky sa analyzovali spektrometricky, čím sa určilo množstvo produkcie formazánu a prezerali sa mikroskopicky, čim boli delegované prežívajúce bunky. Táto detekcia bola potvrdením ochrannej aktivity.
Vírusom infikované bunky ošetrené; účinnou látkou sa porovnali s neinfikovanými bunkami, ošetrenými účinnou látkou a ďalšími vhodnými kontrolnými bunkami C neošetrenými infikovanými a neošetrenými neinfikovanými bunkami, Jamkami obsahujúcimi účinnú látku bez buniek atď.) na rovnakej platni. Získané dáta sa porovnali s dátami získanými ďalšími testmi uskutočňovanými súčasne a na základe týchto dát sa určila približná aktivita.
Tabuľka 1 uvádza výsledky testu zinkovej extrúzie zlúčeniny podlá vynálezu. Pri tejto zlúčenine sa hodnotila JeJ schopnosť spôsobiť extrúziu zinku z nukleokapsidového proteínu MCp7 C táto schopnosť Je vyjadrená ako percentná a .je vztiahnutá na kontrolnú vzorku).
TABUĽKA 1
Extrúzia zinku zo zinkových prstov HTV-1 nukleokapsidového proteínu (NCp7)
Zlúčenina z príkladu % Zn extrúzie vzhľadom na kontrolnú vzorku
Nižšie uvedená tabuľka 2 obsahuje dáta pre zlúčeninu z príkladu 3, získané pri uskutočňovaní. H9 a CEI*I bunkového testu.
TABUĽKA 2
C E 1*1 bunkový test anti-HIV aktivity
Zlúčenina z príkladu
C u 1*1) b
> 100 ,a účinná kontrola, ktorá chráni bunky pred cytopatologickými účinkami vírusu t‘ toxická koncentrácia, ktorá inhibuje rast buniek 50% vzhľadom na kontrolnú vzorku
Claims (10)
- F3 A T E N T O V É MÁ R O K Y1. Sp íľ) s o t> p r í pravý k y s e 1 ± n y Ľ S -- C F? x, R x ) 3 - 3 -m e t y 1 - 2 - C 3 - o x o - 3 FI --benzoCd3izotiazol-2—yDpentánoveJ, v y z n a č u ...j ú c i. s a t ý τη, že zahrnuje sa. u v e d e n i e l< y s e 1. i n y 2,2'-· d 11 i. o s a 1 i. c y 1 ovej d o r e a k c i e s halogenačným činidlom za vzniku 2,2'-ditiobisbenzoylhalogenidu;b. uv e d e nie 2,2' - d i t i o b i s t) e n z o y 1 h a 1 o g e: n i d u d o r e: a k c i e s L -- i z o leucínom v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a báze za vzniku kyseliny Γ. S-C Rx, R* ) 3, L-2-12-E 2-( l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enyldisulf onylľl benzoylamino J-3-nietylpentánoveJ ; ac. uvedenie kyseliny Ľ S-( Rx, Rx ) 3 , L-2-£2-Ľ 2.--C l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enyldisulf ony 13 benzoylamino 1-3-nietylpentánove J do reakcie s halogénovým oxidačným činidlom za vzniku kyseliny L S—-C R**, Rx ) 3 -3-inetyl-2-( 3~oxo-3H~-benzoĽ d3 izotiazol-2-yl) pentánovej.
- 2. Spôsob podlá nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že halogenačným Činidlom Je tionylchlorid.
- 3. Spôsob podlá nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že 2, 2’ -ditiobisbenzoylhalogenidom Je 2, 2' -clitiobisbenzoylchlorid.
- 4. Spôsob podlá nároku 1, v y z n a č u J ú c i t ý m, že bázou Je hydrogenuhličitan sodný.
5. Spôsob podlá nároku 1, vy z n a č u J ú c i sa t ý ni, že halogénovým oxidačným činidlom . Je chlór. bróm alebo Jód. 6. Spôsob podlá nároku 5, v y z n a č u J ú c i s; a t ý m, že halogénovým oxidačným činidlom . je bróm. - 7. S p ô s o t:> p r í p r a v y k y s e 1 i. n y Γ S - C R x, R **) 1 - 3 -m e: t y 1. - 2 - C 3 -- o x o - 3 H -benzoΓ. d] izotiazol-2-yl) pentánovej, v y z n a č u J ú c i s a t ý ni, že zahrnuje:a. uvedenie kyseliny 2, 2’ -ditiosalicylovej do reakcie tionylchloridom za vzniku '2, 2' -ditiobisbehzoylchloridu;b. uvedenie 2, 2'-ditiobisbenzoylchloridu do reakcie s aspoň dvoma ekvivalentmi L-izoleucínu v tetrahydrofuráne alebo t e t r ah y d r o fu r áne a hydrogenuh1ičit ane sodnom za vznik u kyseliny Ľ S-C Rx, Rx ) ľl, L-2-<2-Ľ 2-C l-karboxy-2-metylbutylkárbanioy 1) f e n y 1 d i s u 1 f o n y 1 ľl b e n z o y 1. a m i n o ľ> - 3 -m e t y 1 p e n t á n o v e J ; ac. uvedenie kyseliny L S--CRX, Rx)l, L-2-C2- lľ 2-Cl-karboxy-2~metyl~ b u t y 1 k a r b am o y 1) ť e n y 1. d i s u 1 f o n y 1. ľl b e n z o y 1 a m i n o J - 3.....m e t y ľl p e n t á n o v e j do reakcie s brómom a kyselinou octovou za vzniku kyseliny lľ S-C Rx, Rx> ľl -3-inetyl-2-C 3--oxo-3H--benzolľ dľl izotiazol-2-yl) pentán,ovej.
- 8 . S p ô s o b p r i p r a v y k y s e 1 i n y lľ S -- C R x, R x ) ľl, Ľ. - 2 -- < 2 -- lľ 2-C 1 - k a r b -oxy-2-met y ľl..bu ty ľlk arbamoyl) fény Idisulfony 1 ľl benzoyl.anii.no 1-3-mety ľlpentánovej, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že zahrnuje:a. uvedenie kyseliny 2, 2' - ditiosalicylovej do reakcie s halogenačným činidlom za vzniku 2, 2'-ditiobisbenzoylhalogenidu; a b . u v e d e n i e 2, 2' -- d i t i o b i s b e n z o y 1 h a 1 o g e n i d u d o r e a k c i e s L. - i z o leucínoin v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a báze za vzniku kyseliny C S-C Rx, Rx ) ľl, L-2-<2--C 2-C l-karboxy-2-metylbutylkarbamoyl) f enyldisulf onylľl benzoylamino 1-3-metylpentánoveJ .
- 9. Spôsob podía nároku 8, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že halogenačným činidlom Je tionylchlorid.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, v y z n t ý m, že 2, 2' -ditiobisbenzoylhalogenidom Je zyolchlorid.a č u J Ľi c i. s a2,2’-ditiobisben-
- 11. S p ô s o b p o d ľ a n á r o l< u 8, u y z n a č u j ú c i t ý m, že bázou Je hydrogeriuhliCitan sodný.
- 12. S p ô s o b p r í p r a vy k y s e 1 i. n y Ľ S - C R x, R x ) 1, L -- 2 - € 2 - [ 2 - C1 - k a r b o x y - 2 -τη e t y 1 b u t y 1 k a r b a in o y 1) f e n y 1 d i s u 1 f- o n y 1. ľl b e n z o y 1 a in i n o } - 3 - m e t y 1 - pentánovej, o y z n a č u J ú c 1 s a t ý m, že zahrnuje ra. uvedenie kyseliny 2,2'-ditiosalicylovej do reakcie s t i o n y 1 c h 1 o r i d oni za vzniku 2,2'-diti o b i s b e n z o y 1 c h 1 o r i du ; ab. uvedenie 2, 2’-ditiobisbenzoylchloridu do reakcie s L-izoleucínom v tetrahydrofuráne alebo tetrahydrofuráne a báze za vzniku kyseliny CS-(RX, Rx)ľl, L-2-C2-L2-Cl-karboxy-2-metylbutylk a r b ani o y 1) f e n y 1 d i s u 1. f’ o n y 1 ] b e n z o y 1 a in i. n o J -- 3 -m e t y 1 p e n t; á n o v e J .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US874595P | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
PCT/US1996/018929 WO1997022598A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-11-27 | Method of making (s-(r*,r*))-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pentanoic acid and (s-(r*,r*)), l-2-(2-(2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl)benzoyl-amino)-3-methylpentanoic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK81798A3 true SK81798A3 (en) | 1998-11-04 |
Family
ID=21733413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK817-98A SK81798A3 (en) | 1995-12-15 | 1996-11-27 | Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0874835A1 (sk) |
JP (1) | JP2000505067A (sk) |
KR (1) | KR20000064403A (sk) |
CN (1) | CN1208407A (sk) |
AU (1) | AU1083597A (sk) |
BG (1) | BG102470A (sk) |
BR (1) | BR9612020A (sk) |
CA (1) | CA2233553A1 (sk) |
CZ (1) | CZ182498A3 (sk) |
HU (1) | HUP9902043A3 (sk) |
IL (1) | IL123903A0 (sk) |
NO (1) | NO982709L (sk) |
NZ (1) | NZ323803A (sk) |
PL (1) | PL327135A1 (sk) |
SK (1) | SK81798A3 (sk) |
WO (1) | WO1997022598A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9610479B (sk) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9304903D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Zeneca Ltd | Compounds,preparation and use |
US5734081A (en) * | 1994-08-05 | 1998-03-31 | Warner-Lambert Company | Arylthio compounds |
US5463122A (en) * | 1994-08-05 | 1995-10-31 | Warner-Lambert Company | Arylthio compounds |
-
1996
- 1996-11-27 PL PL96327135A patent/PL327135A1/xx unknown
- 1996-11-27 JP JP9522815A patent/JP2000505067A/ja active Pending
- 1996-11-27 CA CA002233553A patent/CA2233553A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-27 EP EP96940880A patent/EP0874835A1/en not_active Withdrawn
- 1996-11-27 IL IL12390396A patent/IL123903A0/xx unknown
- 1996-11-27 NZ NZ323803A patent/NZ323803A/xx unknown
- 1996-11-27 AU AU10835/97A patent/AU1083597A/en not_active Abandoned
- 1996-11-27 BR BR9612020A patent/BR9612020A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-27 WO PCT/US1996/018929 patent/WO1997022598A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-27 SK SK817-98A patent/SK81798A3/sk unknown
- 1996-11-27 CZ CZ981824A patent/CZ182498A3/cs unknown
- 1996-11-27 CN CN96199009A patent/CN1208407A/zh active Pending
- 1996-11-27 HU HU9902043A patent/HUP9902043A3/hu unknown
- 1996-11-27 KR KR1019980704461A patent/KR20000064403A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-12 ZA ZA9610479A patent/ZA9610479B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-20 BG BG102470A patent/BG102470A/xx unknown
- 1998-06-12 NO NO982709A patent/NO982709L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO982709D0 (no) | 1998-06-12 |
JP2000505067A (ja) | 2000-04-25 |
IL123903A0 (en) | 1998-10-30 |
HUP9902043A2 (hu) | 1999-11-29 |
NO982709L (no) | 1998-06-12 |
BG102470A (en) | 1999-08-31 |
KR20000064403A (ko) | 2000-11-06 |
HUP9902043A3 (en) | 2000-03-28 |
AU1083597A (en) | 1997-07-14 |
CA2233553A1 (en) | 1997-06-26 |
PL327135A1 (en) | 1998-11-23 |
NZ323803A (en) | 1999-02-25 |
CZ182498A3 (cs) | 1998-09-16 |
CN1208407A (zh) | 1999-02-17 |
EP0874835A1 (en) | 1998-11-04 |
WO1997022598A1 (en) | 1997-06-26 |
ZA9610479B (en) | 1998-06-09 |
BR9612020A (pt) | 1999-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69626203T2 (de) | Isothiazolone | |
AU710806B2 (en) | Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents | |
US6344476B1 (en) | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas | |
CN101918389A (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 | |
EP1680431A1 (en) | Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
WO2007135106A1 (fr) | Derives de piperidine comme inhibiteurs du virus du papillome humain | |
CA2163174C (en) | Hindered aromatic ester compounds useful as anti-viral agents | |
Li et al. | Arylazolylthioacetanilide. Part 11: design, synthesis and biological evaluation of 1, 2, 4-triazole thioacetanilide derivatives as novel non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors | |
US4447440A (en) | Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions | |
KR101630243B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
SK81798A3 (en) | Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid | |
GB2042517A (en) | Disulphide compounds | |
EP0294994A1 (en) | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides | |
DE68908838T2 (de) | Pharmazeutisch wirksame Dithioketen-Derivaten. | |
US6921770B2 (en) | 2-Phenyliminothiazolines, their preparation method and anti-rice blast agent containing the same | |
CN101914074B (zh) | 取代噻唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
SU1685936A1 (ru) | N-(Галоидфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамиды, обладающие активностью при экспериментальном трихоцефалезе | |
NO790778L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antirhinovirale midler | |
PL203663B1 (pl) | Pochodne cykloalkenów, sposoby wytwarzania pochodnych cykloalkenów, kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace pochodne cykloalkenów, zastosowanie pochodnych cykloalkenów |