SK77992A3 - Cycloalkyl- and azacycloalkylpyrolepirimidines - Google Patents

Description

Cykloalkyl- a azacykloalkylpyrolopyrimidíny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli, kde n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a R¹, R², X, Y a W majú význam rôznych substituentov uvedených v opise, sú selektívnymi agonistami, antagonistami alebo inverznými agonistami mozgových receptorov GABAa alebo ich preliečivami a sú užitočné pri diagnostike a liečení úzkostných stavov, porúch spánku a záchvatov, predávkovania liečivami typu benzodiazepinov a ako stimulanty.

Oblasť techniky

Vynález se týká určitých cykloalkyl a azacykloalkylpyrrolopyrimidinú, které se selektívne váži na GABAa receptory. Vynález se také týká farmaceutických prípravku, které obsahuj í tyto sloučeniny. Sloučenin podie vynálezu je možno používať pri léčbe úzkostných stavu, porúch spánku a záchvatu. Dále j ich s lze používať také pri léčbe stavú spojených s pŕedávkováním léčivy benzodiazepinového typu nebo j ako stimulantu. Dále je i v tomto popisu popsána interakce pyrrolopyrimidinú podie vynálezu s vazebnými místy pro GABA a s benzodiazepinovými (BDZ) receptory. Z této interakce vyplývaj í rúzné druhy farmakologické účinnosti techto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Kyselina/i-aminomáselná (GABA) je považována za jeden z hlavních inhibičních transmiterú aminokyselinového typu v mozku savcu. Uplynulo 30 let od doby, kdy byla zjištena její prítomnosť v mozku (Roberts a Frankel, J. Biol. Chem. 187, strana 55 až 63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187, strana 65 až 69, 1950). Od té doby bylo vénováno nesmírné úsilí pri hledání úlohy GABA v etiologii záchvatu, porúch spánku, úzkostných stavú a kognitivních porúch (Tallman a Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, strana 21 až 44, 1985). GABA, která je ve značném množství, i když nerovnomerne, rozdelená v mozku savcu, je údajne transmiterem približne pri 30 % synapsií v mozku. Ve vétšiné oblastí mozku je GABA asociována s lokálními inhibičními neuróny a pouze ve dvou oblastech je GABA asociována s delšími projekcemi. GABA zprostredkovává velkou část svého púsobení prostŕednictvím komplexu proteinú, které jsou umísteny jak na povrchu bunek, tak na nervových zakončeních; témto místúm se ríká receptory GABAa. Postsynaptické odpovedi na GABA jsou zprostŕedkovány zmenami ve vodivosti chloridových iontú, což obvykle, i když nikoliv nutne, vede k hyperpolarizaci bunek. Nedávné výzkumy ukázaly, že komplex proteinú asociovaný s postsynaptickými odpovédmi na GABA je hlavním místem púsobení četných štruktúrne odlišných sloučenin, které jsou schopný modifikovať postsynaptickou odpoved na GABA. V závislosti na zpusobu interakce jsou tyto sloučeniny schopný poskytovat široké spektrum ruzných druhú účinnosti (bučí účinnosť sedativní, anxiolytickou a antikonvulzívní, nebo účinnost stimulační, anxiotickou a konvulzívní).

V ₄ 1,4-benzodiazepiny patfí mezi léčiva, kterých se ve svete stále ve velké míŕe používá. Z benzodiazepinú, které dosáhly úspechu na trhu, je nejduležitejší chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam a triazolan. Téchto sloučenin se v široké rozsahu používá jako anxiolytik, sedativ a hypnotik, svalových relaxantu a antikonvulziv. Mnohé z téchto sloučenin jsou velice silnými léčivy; tato sila indikuje místo púsobení s vysokou afinitou a specificitou pro jednotlivé receptory. Časné elektrofyziologické štúdie ukázaly, že hlavní púsobení benzodiazepinú spočívá v povzbuzení GABAergické inhibice. Benzodiazepiny jsou schopný povzbuzovat presynaptickou inhibici monosynaptického reflexu Radix ventralis, což je GABA-mediovaný efekt (Schmidt a další, 1967, Árch. Exp. Path. Pharmacol. 285, strana 69 až 82). Všechny další elektrofyziologické štúdie (jejichž pŕehled je uveden v Tallmann a další, 1980, Science 207, strana 274 až 281; Haefley a další, 1981, Hand. Exptl. Pharmacol. 33, strana 95 až 102) obecné potvrzují toto zjištení a v polovine 70. let se více méné dospelo ke konsensu mezi elektrofyziology v tom, že benzodiazepiny mohou povzbuzovat účinky GABA.

Když byl objeven receptor pro benzodiazepiny a když byla definována povaha interakce mezi GABA a benzodiazepiny, ukázalo se, interakce benzodiazepinú s ruznými systémy neurotransmiterú, kteréžto interakce jsou dúležité z behaviorálního hlediska, jsou z velké části dusledkem zvýšené schopnosti samotné

GABA modifikovať tyto systémy. Každý modifikovaný systém je dále možno spojiť s vyjadrením chování.

Štúdie mechanistické povahy techto interakcí závisely na demonstraci vazebného místa (receptoru) s vysokou afinitou pro benzodiazepiny. Takový receptor je pŕítomen v CNS všech obratlovcu, kteŕí jsou fylogenetický mladší než kostnaté ryby (Squires a Braestrup 1977, Náture 166: 732 až 34, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Za použití tritiovaného diazepamu a ruzných jiných sloučenin bylo demonstrováno, že tato vazebná místa pro benzodiazepiny splňuj í mnohé z kritérií farmakologických receptorú. Vazba k témto místum in vitro je rychlá, reversibilní, stereospecifická a saturovatelná. Ješte duležitejší je, že byla nalezená vysoce signifikantní korelace mezi schopností benzodiazepinu vytesniť diazepam z jeho vazebného místa a účinností pri mnohá testech chování na zvíŕatech, jichž lze použít pro predpoveď sily benzodiazepinu (Braestrup a Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249 - 60, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Prumerné terapeutické dávky techto léčiv v humánním lékaŕství jsou rovnež v korelaci s potencí receptoru. (Tallman a další, 1980, Science 207: 274 až 281) .

Roku 1978 se stalo zrejmým, že GABA a podobné analogy by mohly pusobit na vazebné místo pro GABA s nízkou afinitou (l,uí za souČasného povzbuzení väzby benzodiazepinu ke klonazepan-senzitivnímu místu (Tallman a další, 1978, Náture 274: 383 až 385). Toto povzbuzení je zpusobeno zvýšením afinity benzodiazepinového vazebného místa v dúsledku obsazení místa GABA. Získaná data byla interpretována tak, že GABA-místo a benzodiazepinové místo jsou v membráne allostericky spojený, jakožto součást komplexu proteinu. Pro četné analogy GABA bylo možno pŕímo korelovat schopnosť povzbudiť väzbu diazepamu a 50 % maximálni hodnoty a schopnosť inhibovat väzbu GABA k mozkovým membránám o 50 %. Zvýšení väzby benzodiazepinu agonisty GABA je blokováno antagonistou

GABA receptoru (+) bicucullinem. Stereoisomer (-) bicucullin je mnohem méné účinný (Tallman a další, 1978, Náture 274: 383 až 385) .

Brzy po objevu vazebných míst s vysokou afinitou pro benzodiazepiny bylo zjišténo, že triazolopyridazin múze púsobit na receptory benzodiazepinu v četných oblastech mozku zpúsobem, který je konsistentní s heterogenitou receptorú nebo negatívni kooperativitou. Pri techto studiích byly v četných oblastech mozku zjištény Hillovy koeficienty s podstatne nižší hodnotou než 1, jako napríklad v cortex, hippocampus a striatum. V cerebellum púsobí thioazolopyridazin na benzodiazepinová místa s Hillovým koeficientem I (Squires a další, 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10: 825 až 830, Klepner a další, 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457 až 462). V cortex, hippocampus, striatum, ale nikoliv v cerebellum, byly tedy pŕedpovezeny četné benzodiazepinové receptory.

Na základe techto štúdií byly provedeny rozsáhlé autoradiografické lokalizační štúdie receptorú na úrovni svetelného mikroskopu. Byla sice demonštrovaná heterogenita receptorú (Young a Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337 až 346, Young a další, 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425 až 430, Niehoff a další, 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675) ale z techto časných štúdií nevyplynula jednoduchá korelace mezi umístením subtypú receptorú a chováním spojeným s touto oblastí. Krome toho, v cerebellum, kde byl na základe vazebných štúdií predpovézen jeden receptor, autoradiografie ukázala heterogenitu receptorú ((Niehoff a další, 1982, J. Pharmacal. Exp. Ther. 221: 670 až 675) .

Fyzikálni základ rozdílú ve specificité léčiv pro dva zdánlivé subtypy benzodiazepinových míst ukázali Sieghart a Karobath, 1980, Náture 286: 285 až 287. Za použití gelové elektroforézy v prítomnosti natriumdodecylsulfátu byla zj istená pŕítomnost nekolika receptorú s rúznou molekulovou hmotností pro benzodiazepiny.

Receptory byly indentifikovány kovalentní inkorporací radioaktivního flunitrazepamu, což je benzodiazepin, který muže kovalentné značiť všechny typy receptoru. Hlavní označené pásy maj í molekulovou hmotnosť 50 000 až 53 000, 55 000 a 57 000 a triazolopyridaziny inhibují značení forem s trochu vyšší molekulovou hmotností (53 000, 55 000 a 57 000) (Seighart a další, 1983, Eur. J. Pharmacol. , 88: 291 až 299) .

V té dobe se uvažovalo o možnosti, že četné formy receptorú predstavujú isoreceptory nebo četné allelické formy receptoru (Tallman a Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21 až 44). Ačkoliv jsou pro enzymy bežné, obecne nebyly popsány geneticky odlišné formy receptorú. Na základe již zahájeného štúdia receptorú za použití špecifických radioaktivních prób a elektroforetických technik je již témeŕ jisté, že isoreceptory se ukáží jako dúležité ve výzkumu etiologie psychiatrických porúch u lidí.

Podjednotky receptoru GABAa byly klonovány z knihovny cDNA skotu a človeka (Schoenfield a další, 1988; Duman a další, 1989). Rada rúzných cDNA byla identifikována jako podjednotky komplexu receptoru GABAa pomoci klonování a exprese. Tyto rúzné cDNA jsou zarazený do kategórií Oc, β> , , d~, S a a poskytujú molekulárni základ pro heterogenitu receptoru GABAa a distinktivní regionálni farmakológii (Shivvers a další, 1980, Levitan a další, 1989). Zdá se, že podjednotka J* umožňuje léčivúm, jako jsou benzodiazepiny, modifikovať odpovedi GABA (Pritchett a další, 1989). Prítomnosť nízkých Hillových koeficientú pri väzbe ligandú na receptor GABAa ukazuje jedinečné profily subtyp-specifického farmakologického púsobení.

Léčiva, která mohou púsobit na receptor GABAa mohou vykazovať spektrum farmakologických účinností v závislosti na své schopnosti modifikovať púsobení GABA. Tak napríklad beta-karboliny byly poprvé izolovány na základe své schopnosti konkurenčne inhibovat väzbu diazepamu k jeho vazebnému místu (Nielsen a další 1979, Life Sci. 25: 679 až 686). Biologickou aktivitu techto sloučenin nelze úplne pŕedpovedét na základe zkoušky väzby k receptoru. Väzbu mohou inhibovat agonisty, částečné agonisty, inversní agonisty a antagonisty. Po stanovení štruktúry beta-karbolinu bylo možno syntetizovat četné analógy a vyzkoušet, jak tyto sloučeniny ovlivňují chování. Ihned bylo konstatováno, že beta-karboliny mohou antagonizovat púsobení diazepamu na chování (Tenen a Hirsch, 1980, Náture 288: 609 až 610). Kromé tohoto antagonismu mají beta-karboliny svou vlastní vnitŕní účinnost, která je opačná vúči účinnosti benzodiazepinú. Tyto látky jsou známy jako inversní agonisty.

Na základe schopnosti inhibovat väzbu benzodiazepinú byly krome toho vyvinutý četné j iné špecifické antagonisty benzodiazepinového receptoru. Nejlépe prostudovanou sloučeninou tohoto typu je imidazodiazepin (Hunkeler a další, 1981, Náture 290: 514 až 516). Tato sloučenina je kompetitivním inhibitorem väzby benzodiazepinú a beta-karbolinu, která se vyznačuje vysokou afinitou, takže je schopná blokovat farmakologické púsobení obou tŕíd téchto sloučenin. Sama o sobe má malou vlastní farmakologickou účinnost u zvíŕat a lidí (Hunkeler a další, 1981, Náture 290: 514 až 516; Darragh a další, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569 až 570). Když byla studována rádioaktívne značená forma této sloučeniny (Mohler a Richards ,_198X,... .Náture 294 : 763 až 765), z j. istilo, se, že pusobí na stejný počet míst jako benzodiazepiny a beta-karboliny a že interakce techto sloučenin jsou čište kompetitivní. Tato sloučenina je výhodným ligandem pro väzbu k receptorum GABAa, ponevadž nevykazuje specificitu vúči subtypu receptoru a meŕí každý stav receptoru.

Štúdie interakcí velké rady podobných sloučenin vedia k jej ich kategorizaci. V současné dobe se ty sloučeniny, které vykazuj í podobnou aktivitu jako benzodiazepiny, označují termínem agonisty. Sloučeniny vykazující opačnou aktivitu než mají benzodiazepiny jsou označovány termínem inversní agonisty a sloučeniny blokující oba typy účinnosti jsou označovány termínem antagonisty. Tato kategorizace byla vyvinutá, aby se zduraznila skutečnost, že rada ruzných sloučenin vykazuje spektrum farmakologických účinku, aby se ukázalo, že sloučeniny mohou púsobit na stejné receptory za vzniku opačných účinkú a aby se ukázalo, že beta-karboliny a antagonisty s vnitŕními anxiogenními účinky nejsou synonyma. Biochemická zkouška farmakologických a behaviorálních vlastnostní sloučenin, které pusobí na receptor benzodiazepinu, dále zdurazňuje interakci s GABAergickým systémem. V kontrastu s benzodiazepiny, u nichž dochází vlivem GABA ke zvýšení afinity (Tallman a další, 1978, Náture 274: 383 až 385; Tallman a další, 1980, Science, 207: 274 až 281) sloučeniny s antagonistickými vlastnostmi vykazují malý posun díky GABA (tj. zmenu afinity receptoru díky GABA) (Mohler a Richards, 1981, Náture, 294: 763 až 765) a inversní agonisty vykazují snížení afinity díky GABA (Braestrup a Nielson 1981, Náture, 294: 472 až 474). Posun díky GABA muže tedy obecné sloužit pro predpoveď očekávaných behaviorálních vlastností techto sloučenin.

Jako agonisty a antagonisty benzodiazepinu byly pripravený ruzné sloučenony. Tak napríklad patenty USA č. 3 455 943, 4 435 403, 4 596 808, 4 623 649 a 4 719 210, DE patent č. 3 246 932 a Liebigs Ann. Chem. 1986, 1 749 uvádejí ruzné agonisty a antagonisty benzodiazepinu a príbuzné antidepresivní sloučeniny a sloučeniny účinne pusobící na centrálni nervový systém.

V US patentu č. 3 455 943 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

kde

R^ predstavuje vodík nebo nižší alkoxyskupinu,

R2 predstavuje vodík nebo nižší alkoxyskupinu,

R^ predstavuje vodík nebo nižší alkylskupinu a

X predstavuje dvojmocný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorcu

a jejich netoxické soli s kyselinami.

V US patentu č.

435 403 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

kde

predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu, alkoxyalkylskupinu s až 6 atómy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atómy uhlíku, aralkylskupinu s až 8 atómy uhlíku nebo zby20 tek obecného vzorce (CH_n) OR z n kde R predstavuje alkylskupinu s až 6 atómy uhlíku, cykloylkalskupinu se 3 až 6 atómy uhlíku nebo aralkylskupinu s až 8 atómy uhlíku a n predstavuje celé číslo od 1 do 3;

Y predstavuje atóm kyslíku, 2 atómy vodíku nebo skupinu obecného vzorce NOR^, kde predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu nebo aralkylskupinu s až 6 atómy uhlíku nebo skupinu 2 obecného vzorce COR , _{v n}£g nebo nebo

R predstavuje nižší alkylskupmu s az 6 atómy uhlíku,

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CHCOOR³, v níž

R predstavuje atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu

5

Y predstavuje skupinu obecného vzorce NNR R , kde

5

R a R , které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atómy uhlíku, aralkylskupinu se 7 až 10 atómy uhlíku nebo

7 skupinu obecného vzorce CONR R , kde

7

Ŕ a R , které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo

R⁴ a r5, společne se spojovacím atomem dusíku, pŕedstavují peti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který poprípade obsahuje také atóm kyslíku nebo až 3 atómy dusíku a který je poprípade substituován nižší alkylskupinou;

predstavuje atóm vodíku, alkoxyskupinu s až 10 atómy uhlíku, aralkoxyskupinu s až 10 atómy uhlíku, pŕičemž každá z techto skupín je poprípade substituována hydroxyskupinou nebo predstavuje alkylskupinu s až 6 atómy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atómy uhlíku nebo aralkylskupinu se 7 až 10 atómy uhlíku, z nichž každá je poprípade substituována skupinou

10 obecného vzorce COOR nebo CONR R , kde g

R predstavuje alkylskupinu s až 6 atómy uhlíku a

910

R a R , které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje každý atóm vodíku nebo alkylskupinu s až 6 atómy uhlíku nebo

10 910 predstavuje skupinu obecného vzorce NR R , kde R a R maj í shora uvedený význam nebo predstavuje skupinu obecného vzorce NR^^CHR^^r^·^ , kde

12

R a R predstavuje vždy atóm vodíku nebo oba dohromady tvorí dvojnou väzbu N=C,

R predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR^^R^, kde R^⁴ a , které jsou stejné nebo ruzné predstavuje vždy atóm vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s až 6 atómy uhlíku nebo alkoxyskupinu s až 6 atómy uhlíku nebo

13

R a R dohromady predstavuj! atóm kyslíku, v kterémžto prípade R^^ znamená atóm vodíku; nebo

2

Z predstavuje skupinu obecného vzorce COOR , kde R má shora uvedený význam;

nebo Y a Z, společne se spojujícím atomem uhlíku predstavuj! petinebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje atóm kyslíku, sousední atómy kyslíku a dusíku nebo až 4 atómy dusíku a který je poprípade substiuován nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou nebo oxoskupinou.

V US patentu č. 4 596 808 jsou zverejnený sloučeniny obecného vzorce

kde

R predstavuje atóm vodíku, fluóru, chlóru, brómu, jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, methylskupinu, trifluormethylskupinu,

17 methylthioskupinu, skupinu obecného vzorce NR R nebo NHCOR¹⁶, kde

17

R a R , které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo alkylskupinu, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu, z nichž každá obsahuje až 6 atómy uhlíku nebo aralkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, z nichž každá obsahuje až 10 atomú uhlíku nebo

17

R a R dohromady tvorí nasycený nebo nenasycený tŕíaž sedmičlenný heterocyklický kruh.

V US patentu č. 4 623 649 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce kde

predstavuje oxadiazolový zbytek obecného vzorce

R predstavuje nižší alkylskupinu s až 3 atómy uhlíku nebo g esterovou skupinu obecného vzorce -CC^R , g

kde R predstavuje atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s až 3 atómy uhlíku,

R4 predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s až 3 atómy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce CH₂OR , kde

R predstavuje nižší alkylskupinu s až 3 atómy uhlíku,

R predstavuje fenylskupinu nebo uhľovodíkový zbytek obsahuj ιοί 2 až 10 atómu uhlíku, který je cyklický nebo acyklický, nasycený nebo nenasycený, rozvetvený nebo nerozvétvený a který je poprípade substituován oxoskupinou, formylskupinou, hydroxyskupinou, O-alkylskupinou s až 3 atómy uhlíku nebo fenylskupinou, pŕičemž v tomto cyklickém uhlovodíkovém zbytku je skupina CH₂ poprípade nahrazena atomem kyslíku.

V US patentu č. 4 719 210 jsou zverejnený sloučeniny obec ného vzorce

kde rI predstavuje atóm vodíku nebo chránicí skupinu, z 4 4

R predstavuje skupinu obecného vzorce -CH=C(R )2 nebo -C=CR , kde R^ predstavuje atóm vodíku nebo halogénu,

R predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkoxyalkylskupinu,

R^A predstavuje mj. atóm vodíku, skupinu obecného vzorce OR⁷, nižší alkylskupinu, která je poprípade substituována arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou obecného vzorce NR^R^, kde

6

R a R , které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu nebo oba dohromady společné s atomem dusíku predstavuj í peti- až šestičlenný kruh, který poprípade obsahuje prídavný heteroatom,

R⁷ predstavuje nižší alkylskupinu, poprípade substituovanou arylskupinu nebo aralkylskupinu, pŕičemž každá z techto sloučenin muže obsahovat jeden nebo více A zbytku R , které jsou odlišné od vodíku.

Tyto sloučeniny se liší od sloučenin podie tohoto vynálezu. Citované US patenty popisuj í karbocyklické sloučeniny, obsahující pyridinové nebo piperidinové jádro. Na rozdíl od sloučenin podie tohoto vynálezu však tyto známé sloučeniny neobsahuj í pyrimidinové jádro.

V némeckém patentu DE 3 246 932 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

H kde

R predstavuje halogén, nitroskupinu, karboxyskupinu, modifiko_ 2 2 vaňou karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce R -0, R -S(0) , n predstavuje číslo 0 až 2 a r! predstavuje atóm vodíku, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, aralkylskupinu, arylskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, 2 2 skupinu obecného vzorce R -0 nebo R -S(0)_n· niny kde

R^X

R³

V Liebigs Ann. Chem. 1986, obecného vzorce

1749 až 1764 jsou popsány slouče-

predstavuje atóm vodíku, methylskupinu, benzyloxyskupinu nebo methoxyskupinu a predstavuje ethoxykarbonylskupinu.

Také shora uvedené sloučeniny se liší od sloučenin podie tohoto vynálezu. Nejedná se o tetrahydroindoly, ani o tetrahydropyridopyrroly a navíc tyto známe sloučeniny neobsahuj! v kruhu ruzné substituenty, které jsou prítomný ve sloučeninách podie tohoto vynálezu.

V J. Org. Chem. 45: 3827 až 3831 (1980) je popsána syntéza sloučeniny vzorce

NH₂

Nejsou však uvedený žádné údaje, které by se vztahovaly k farmaceutické účinnosti této sloučeniny.

Podstata vynálezu

Pŕedmetem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, které interagují s vazebným místem GABAa, receptorem benzodiazepinu.

Pŕedmetem vynálezu jsou také farmaceutické prípravky, obsahuj ící sloučeniny obecného vzorce I. Dále jsou pŕedmetem vynálezu sloučeniny, které jsou užitečné jako stimulanty, pro léčení záchvatu, úzkostných stavu a porúch spánku a pro léčbu pri pŕedávkování benzodiazepiny. V nejširším provedení jsou pŕedmetem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I W

(I) a jej ich farmaceutický vhodné netoxické soli, kde predstavuje číslo 0, 1 nebo 2;

a R2, které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahuj ící 1 až 6 atómu uhlíku;

X predstavuje atóm vodíku nebo hydroxyskupinu;

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytkú predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahuj ící 1 až 6 atómu uhlíku;

Y predstavuje skupinu obecného vzorce N-R^, kde

R^ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahuj ící 1 až 6 atomú uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytkú predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo

1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je poprípade monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku; skupinu obecného vzorce -COR^ nebo -SO^R^, kde predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je primá nebo rozvet16 vená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu vzorce C=0, CRgORg, CRgCORg, CRgCC^Rg,

CRgOCORg a CRgRg, kde

R,, predstavuje atóm vodíku, prímou nebo rozvetvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atómy uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku nebo prímou nebo rozvetvenou nižší alkylskupinu, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CRgCONR^Rg nebo CRg(CH₂)_nNR₇R₈, kde n predstavuje číslo 0, 1 nebo 2 a

Rg a R^ , které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku a predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylskupina primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atomú uhlíku; nebo

NR.,R_O predstavuje morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CRgNRgCC^R-LQ, kde

Rg predstavuje atóm vodíku nebo alkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku a

Rg a R_1q, které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetézec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce -CRgC(OH) kde

R ^{a R}12' které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy nižší alkylskupinu s pfímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce

kde m predstavuje číslo 0, 1 nebo 2,

R^^ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku;

Z predstavuje methylenskupinu, atóm kyslíku, skupinu obecného vzorce NR^₄ nebo CHCONR^^, kde R₁₄ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetézec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

T predstavuje methylenskupinu nebo atóm kyslíku.

Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivními agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty GABAa receptoru v mozku nebo jejich proléčivy a jsou užitečné pri diagnostice a léčbe úzkostných stavu, porúch spánku, záchvatu, pŕedávkování benzodiazepinovými léčivy a j ako látky povzbuzující pameť.

Pŕedmétem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II

(II)

R^ a R2, které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

R$ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený retézec a obsahuhuje 1 až 6 atómu uhlíku; a

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo diaľkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku.

Pŕedmetem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce III (III) kde

ruzné, predstavuje vždy atóm vo^R1

R₂, které jsou stejné nebo díku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

predstavuje atóm vodíku, nižší alkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahuj ící 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalky1skupinu, kde každý z alkylových zbytkú predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je poprípade monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -COR^ nebo -SC^R^, kde predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylové skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku.

Pŕedmetem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce IV kde

(IV)

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku;

Z predstavuje methylenskupinu, atóm kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHCONR₁₄, kde R₁₄ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina prímy nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku;

T predstavuje methylenskupinu nebo atóm kyslíku; a

U predstavuje methylenskupinu nebo karbonylskupinu.

Pod pojmem netoxické farmaceutický vhodné soli se rozumej! soli kyselín, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, jodovodíková, octová apod. Široký rozsah netoxických farmaceutický vhodných adičních solí s kyselinami je odborníkum v tomto oboru dobre znám.

Jako reprezentatívni sloučeniny podie vynálezu, které spadaj í do rozsahu obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících vzorcu a jej ich farmaceutický vhodné soli

H

H

OMe

Sloučenina 9

H

H Sloučenina 12

I Sloučenina 15 H

Η Sloučenina 26

I Sloučenina 32 H

Na konkrétni sloučeniny uvedené výše se však sloučeniny obecného vzorce I neomezují.

Pod označením nižší alkylskupina se v tomto textu rozuméjí alkylskupiny s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, jako je napríklad methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.

Pod označením nižší alkoxyskupina se v tomto textu rozumej! alkoxyskupiny s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, jako je napríklad methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-methylpentoxy.

Pod označením halogén se v tomto textu rozumí fluór, bróm, chlór a jod.

Pod pojmem N-alkylpiperazylskupina se mejí skupiny obecného vzorce v tomto textu rozukde R predstavuje nižší alkylskupinu s prírným ŕetézcem definovanou výše.

nebo rozvetveným

Pod označením 4-(thio)chromanylskupina se rozumí skupina vzorce

Farmaceutickou užitečnost sloučenin podie vynálezu je možno ilustrovať následující zkouškou GABAa-receptorové aktivity.

Zkoušky se provádejí zpúsobem popsaným v Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 156 : 9838-9842 , J. Neurosci. 3 : 433 až 440, 1983) . Kortikální tkáň krysy se rozseká a homogenizuje ve 25 objemech (hmotnost/objem) 0,05M Tris HCI pufru (pH 7,4 pri 4°C). Tkáňový homogenát se za chladu (4°C) odstredí (20 000 g po dobu 20 minút). Supernatant se dekantuje a peleta se znovu homogenizuje ve stejném objemu pufru. Smes se znovu odstredí pri 20 000 g, supernatant se dekantuje a peleta se nechá zmraziť pri -20°C preš noc. Potom se peleta nechá roztát a znovu homogenizuje ve 25 objemech (púvodní hmotnost/objem) pufru. Tento postup se provádí celkem dvakrát. Nakonec se peleta resuspenduje v 50 objemech (hmotnost/objem)

0,05M Tris HC1 pufru, pH 7,4, 40°C).

. Inkubační smési obsahují 100 ,ul tkánoveho homogenátu, 100,ul

3'3 radioligandu, 0,5 nM ( H-RO15-1788 / H-Flumazenil/ o špecifické aktivite 80 Ci/mmol), léčivo nebo blokátor a pufr do celkového objemu 500/Ul. Inkubace se provádí po dobu 30 minút pri 4°C a potom se smes rýchle pŕefiltruje preš filtr GFB, aby se oddelil volný a vázaný ligand. Filtr se 2x promyje čerstvým 0,05M Tris HC1 pufrem (pH 7,4, 4°C) a v kapalné scintilační komurce se zj istí počet rozpadu. Do nekterých zkumavek se pridá 1,0/UM diazepam, za účelem zjištení nešpecifické väzby. Všechna stanovení se 3x reprodukují, naméŕené hodnoty se zprumerují a vypočítá se procentická inhibice špecifické väzby celkem. Pod pojmem špecifická vazba celkem se rozumí rozdíl celkové väzby a nešpecifické väzby. V nekterých pŕípadech se množství neznačeného léčiva mení a sestrojí se krivky celkového vytesnení väzby. Data se pŕevedou do podoby vhodné pro výpočet ΙΟ^θ a Hillova koeficientu (nH).

Hodnoty zj istené pro sloučeniny podie tohoto vynálezu jsou uvedený v tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina číslo

IC_5O (/UM)

0,100

0,110

1,00

0,100

0,039

0,018

0,009

0,050

0,025

0,050

0,400

0,013

Na základe schopnosti vázat se na GABAa receptory se ze sloučenin podie vynálezu dává obzvláštní pŕednost sloučeninám č. 7, 9, 10, 12 a 32, které tudíž pŕedstavují prednostní provedení vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat orálne, topikálné, parenterálne, ve forme inhalace nebo spreje, nebo rektálne v podobe jednotkových dávkovacích forem obsahujícíh obvyklé netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod , označením parenterální podávání se zde rozumí podávání ve forme subkutánních, intravenóznich, intramuskulárních nebo intrasternálv nich injekcí nebo podávání ve forme infuze. Pŕedmetem vynálezu jsou také farmaceutické prípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceutický vhodný nosič. V jednom prípravku muže být obsažena jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceutickými nosiči a/nebo ŕedidly a/nebo adjuvanty a poprípade j inými účinnými prísadami. Farmaceutické prípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve forme vhodné pro orálni podávání, j ako jsou napríklad tablety, pilule, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo mekké kapsle nebo sirupy a exilíry.

Prípravky určené pro orálni podávání je možno vyrábet jakýmkoliv o sobé známým postupem, kterým se vyrábéjí farmaceutické prípravky tohoto typu. Tyto prípravky mohou obsahovať jednu nebo více látek zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, aromatizační prísady, barvící látky a konzervační látky, za účelem získání z farmaceutického hlediska dokonalých prípravku, které se snadno požívají. Tablety obsahuj í účinnou prísadu ve smési s netoxickými farmaceutický vhodnými excipienty, kterých se obvykle používá pri výrobe tablet. Jako tyto excipienty je napríklad možno uvést inertní ŕedidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktózu, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, jako je napríklad kukuričný škrob nebo alginová kyselina; pojiva, napríklad škrob, želatínu nebo klovatinu;

a mazadla, jako je napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou byt nepotažené nebo se mohou známými technikami potahovat, aby se zpozdila jej ich desintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak zaj istila prodloužená doba účinnosti. Jako látku, která se hodí pro dosažení takové odložené účinnosti, je napríklad možno uvést glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.

Prípravky pro orálni podávání mohou mít také podobu tvrdých * želatínových kapslí, které obsahuj í smes účinné prísady s inertním pevným ŕedidlem, jako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan ’ vápenatý nebo kaolín nebo mekkých želatínových kapslí, v nichž je účinná prísada smíchána s vodou nebo olejovým médiem, jako je napríklad podzemnicový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.

Vodné suspenze obsahuj í účinné prísady ve smesi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako takové excipienty je možno uvést suspenzní činidla, napríklad sodnou súl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a klovatinu; dispergátory nebo smáčedla, jako jsou fosfatidy pŕírodního púvodu, napríklad lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým ŕetezcem, napríklad heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethy- * lenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzač- ’ ní produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, jako je napríklad polyoxyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více konzervačních látek, jako je napríklad ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více aromatizačních činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharín.

Olejové suspenze se mohou vyrábet suspendováním účinných prísad v rostlinném oleji, jako je napríklad arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafín. Olejové suspenze mohou obsahovať zahuštovadla, jako napríklad včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Aby byly tyto orálni prípravky príjemné na chuť, mohou se k nim pridávať sladidla, jako napríklad látky uvedené výše a látky dodávající príchuť (aromatizační látky). Tyto prípravky je možno konzervovať pŕídavkem antioxidantu, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule, které se hodí pro prípravu vodných suspenzí, obsahuj í účinnou prísadu ve smési s dispergátorem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a alespoň jednou konzervační látkou. Vhodné dispergátory a smáčedla, jakož i suspenzní činidla jsou uvedený výše. Jako prídavné excipienty mohou být také prítomna sladidla, aromatizační látky a barvící látky.

Farmaceutické prípravky podie vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vode. Olejovou fázi muže tvoriť rostlinný olej, napríklad olivový olej nebo arašídový olej nebo minerálni olej, napríklad parafín nebo jej ich smes. Jako vhodné emulgátory je možno uvést pryskyŕice prírodního púvodu, jako je napríklad klovatina nebo tragant, fosfatidy prírodního púvodu, jako je napríklad sojový lecithin a estery nebo parciálni estery odvozené od mastných kyselín a anhydridú hexitolu, jako je napríklad sorbitanmonooleát a kondenzační produkty techto parciálních esterú s ethylenoxidem, jako je napríklad polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovať sladidla a pŕíchuté.

Sirupy a elixíry je možno vyrábét za použití sladidel, jako je napríklad glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto prípravky mohou také obsahovať látky mírnící dráždení (demulcens), konzervační látky, pŕíchuté a barvící látky.

Farmaceutické prípravky podie vynálezu mohou mít také podobu sterilních injekčních suspenzí ve vode nebo olejích. Tyto suspenze je možno vyrábét o sobé známými postupy za použití vhodných dispergátorú nebo smáčedel a suspenzních činidel, které byly uvedený výše. Sterilní injekční prípravky mohou mít také podobu sterilních injekčních roztoku nebo suspenzí v netoxickém parenterálne pŕijatelném ŕedidle nebo rozpouštédle, j ako napríklad podobu roztoku v 1,3-butandiolu. Jako vhodné vehikulum a rozpouštedlo je možno uvést vodu, Ringeruv roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštedel nebo suspenzních médií je krome toho možno použít sterilních nevysýchavých olejú. Muže se použít jakéhokoliv nedráždivého nevysýchavého oleje, včetne syntetických mono- nebo diglyceridu. Pri príprave injekčních prípravku lze krome toho také použít mastných kyselín, jako je kyselina olejová.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve forme čipku, které slouží pro rektální podávání léčiva. Čipky je možno vyrábet smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je za obvyklých teplôt tuhý, ale který je kapalný pri rektální teplote a který se tedy v rektu roztaví, pŕičemž dôjde k uvolnení léčiva. Jako takové látky je možno uvést kakaové maslo a polyethylenglykoly.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat parenterálne ve sterilním médiu. Léčivo muže být v závislosti na druhu vehikula a použité koncentraci prítomno ve forme suspenze nebo roztoku. S výhodou lze ve vehikulu rozpustit také ruzná adjuvans, jako jsou lokálni anestetika, konzervační látky a pufry.

Úroveň dávkování sloučenin obecného vzorce I leží rádové v rozmezí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg telesné hmotnosti za den (približne 0,5 mg až 7 g na pacienta za den). Tato dávka je užitečná pri léčení shora uvedených stavu. Množství účinné prísady, které se má mísit s nosičem pri výrobe jednotkových dávkovacích forem, bude závisét na léčeném pacientovi a konkrétne zvoleném zpusobu podávání. Jednotkové dávkovací formy obvykle obsahuj í od asi 1 mg do asi 500 mg účinné prísady.

Špecifická úroveň dávky pro každého konkrétního pacineta však bude závislá na rade faktoru, z nichž je možno uvést účinnosť špecificky použité sloučeniny, vek, telesnou hmotnosť, celkový zdravotní stav, pohlaví a stravu pacienta, dobu podávání, zpúsob podávání, rýchlosť vylučování, kombinaci podávaných léčiv a prudkosť léčeného onemocnení.

Výroba sloučenin podie tohotó vynálezu je ilustrována v následujícím schematu I. Odborníkúmv tomto oboru je zrejmé, že pri výrobe sloučenin podie tohoto vynálezu je možno ménit výchozí látky a pridávať dodatečné výrobní stupne, jak je to patrné z dále uvedených príkladu provedení.

Schéma I

CO₂Me

CO₂Me

WC(NH₂)=NH

HNO3. HOAc

POC1₃. PhNEt_; <---------

kde n predstavuje číslo 0, 1 nebo 2;

a R₂, které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

X predstavuje atóm vodíku nebo hydroxyskupinu;

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytku predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsauhlíku;

obecného vzorce N-R^, vodíku, nižší alkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytku predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahuj ící 1 až 6 atómu uhlíku;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je poprípade monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 hující 1 az 6 atómu

Y predstavuje skupinu kde

R_ predstavuje atóm až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s prímým nebo rozvetveným retezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; skupinu obecného vzorce -COR^ nebo -SC^R^, kde predstavuje nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je primá hebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu vzorce C=0, CRgOR^, CRgCORg, CRgCC^R^, CR,OCOR_c a CR_cR_r,

5 5 6 kde

R₅ predstavuje atóm vodíku, prímou nebo rozvetvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atómy uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku nebo prímou nebo rozvetvenou nižší alkylskupinu, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CRgCONR^Rg nebo CRg^(CH2’n^NR7^R8' kde n predstavuje číslo 0, 1 nebo 2 a

R, a R^ které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným retezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku a

R_ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým O nebo rozvetveným retezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylskupina primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

NR-jRq predstavuje morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrro/ o lidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CRgNRgCC^Ríg, kde

Rg predstavuje atóm vodíku nebo alkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku a

R_q a R, _n, které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy .atóm y íu vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahuj ící 1 až 6 atomú uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atomú uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce -CRgC (OH) kde ^R11 ^{a R}12' které jsou stejné nebo ruzné, predstavuje vždy nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atomú uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce

kde m predstavuje číslo 0, 1 nebo 2,

R₁₃ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlí ku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atomú uhlíku;

Z predstavuje methylenskupinu, atóm kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHCONR.^, kde R^₄ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atomú uhlíku a

T predstavuje methylenskupinu nebo atóm kyslíku.

Vynález se blíže objasnen v následujících pŕíkladech provedení. Tyto príklady maj í výhradne ilustrativní charakter a v žádném ohledu rozsah vynálezu neomezují.

Príklady provedení vynálezu

Príklad 1

HO,

OH

Smes benzamidinu (7,42 g) a dimethylmalonátu (8,09 g) v suchém dimethylsulfoxidu (7 ml) se nechá štát pri teplote místnosti po dobu 24 hodin. Vysrážený produkt se oddelí a promyje vodou a etherem. Získá se 2-fenyl-4,6-dihydroxypyrimidin ve forme bílé pevné látky.

K suspenzi 2-fenyl-4,6-dihydroxypyrimidinu (12 g) ve 35 ml kyseliny octové se pridá 12 ml 90% kyseliny dusičné a smés se 45 minút zahŕívá na teplotu 50°C. Vzniklá reakční smés se zŕedí 150 ml vody a výsledný produkt se oddelí, promyje vodou a ethanolem a usuší v sušárné. Získá se 2-fenyl-5-nitro-4,6-dihydroxypyrimidin ve forme ružové pevné látky.

Smés 2-fenyl-5-nitro-4,6-dihydroxypyrimidinu (10 g), diethylanilinu (6 g) a oxychloridu fosforu (100 ml) se 40 minút varí pod zpétným chladičem. Reakční smés se za vakua zkoncentruje a zbytek se rozdelí mezi smes 50 % diethyletheru a 50 % ethylacetátu a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštedlo se za vakua odparí. Zbytek se pŕefiltruje preš silikagél za použití smési etheru a dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidin ve forme žluté pevné látky.

Smés cyklohexanonu (98 mg) a pyrrolidinu (71 mg) a molekulárneho sita 4A (500 mg) v 1 ml benzenu se nechá štát pri teplote místnosti tak dlouho, dokud není tvorba enaminu ukončená (približne 16 hodin). Výsledný roztok enaminu se pfikape k roztoku 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (270 mg) a diisopropylethylaminu (129 mg) v 5 litrech methylenchloridu. Po 30 minutách pri teplote místnosti se reakční smés za vakua zkoncentruje a pridaj í se k ní 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a 3 ml ethanolu. Reakční smés se znovu zkoncentruje a zbytek se flash chromatografuje na silikagelu za použití smési 20 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/cyklohexan-l-onu ve forme bílé pevné látky.

Príklad 5

H (sloučenina 1)

Smes 2-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/cyklohexan-1-onu (280 mg), triethylaminu (300 mg) a 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru (25 mg) v 10 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku za tlaku 0,1 MPa pri teplote místnosti po dobu 16 hodin.

Smes se pŕefiltruje pŕes celit a rozpouštedlo z filtrátu se za vakua odparí. Zbytek se flash chromatografuje na silikagelu za použití smesi ethylacetátu a hexanu (1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidinu o teplote tání 197 až 198°C (sloučenina 1) po trituraci ve smesi hexanu a etheru.

Príklad 6

Následující sloučeniny se pripraví podobným zpusobem jako sloučenina v príkladu 5:

a) 2-fenylcyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 2);

b) 2-fenylcyklohept(g)-pyrrolo/3,2-d/-5H-pyrimidin (sloučenina 3) o teplote tání 201 až 203°C;

c) 2-fenyl-8-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyridmidin (sloučenina 4) o teplote tání 172 až 173°C;

d) 2-fenyl-8-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 5) o teplote tání 153 až 155°C; .

e) 2-fenyl-8-n-propoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 6) o teplote tání 185 až 188°C;

f) 2- (4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 7) o teplote tání 180 až 182°C;

g) 2-(2-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 8) o teplote tání 247 až 249°C;

h) 2-(4-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 9) o teplote tání 231 až 232°C;

i) 2-(2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 10) o teplote tání 235 až 237°C.

Príklad 7

Ke smesi 4-brom-l-butenu (1,0 g) a horčíkových hoblín (1,77 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se pridá kryštál jódu a smes se míchá pri teplote místnosti, dokud reakce neskončí. Ke vzniklé smesi se pridá 1,4-cyklohexandion monoethylenketal (780 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) pri 0°C. Po 1 hodine pri 0°C a 1 hodine pri teplote místnosti se reakční smes zredí roztokem chloridu amonného a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a rozpouštedlo se za vakua odparí. Zbytek se flashchromatografuje za použití smesi 25 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4-(3-butenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu ve forme oleje.

Príklad

OH

Smes 4-(3-butenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu (1,8 g) v methanolu (40 ml) se ozonizuje pri -70°C až do vzniku stálého modrého zbarvení. Ozonit se rozloží nadbytkem natriumborhydridu pri -60°C. Reakční smes se za vakua zkoncentruje a zbytek se rozdelí mezi roztok chloridu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ješté nekolikrát ethylacetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštedla vákuovou destilací. Zbytek se prečistí flash chromatografuií za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4-(3-hydroxypropyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal ve forme oleje.

Roztokem chloridu medného (30 mg) a dichloridu palladnatého (5 mg) v dimethylformamidu (7,5 ml) a vode (3 ml) se po dobu 2 hodín probublává vzduch. Ke smesi se pridá 4-(3-butenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal (300 mg) a v reakci se pokračuje po odbu 36 hodín. Potom se reakční smes zŕedí vodou a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hoŕečnatým a rozpouštedlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se rozpustí v ethanolu a k roztoku se pridá nadbytek natriumborhydridu. Po 2 hodinách pri teplote místnosti se reakční smes obvyklým zpusobem zpracuje a zbytek se flash chromatografuje za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4-(3-hydroxybutyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal ve forme oleje.

Smes 4-(3-hydroxypropyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu (1,4 g) a diisopropylethylaminu (3,37 ml) v methylenchloridu (100 ml) se pri teplote -78°C smísí s anhydridem kyseliny trifluoroctové (1,64 ml). Po 30 minutách se reakční smes promyje vodou, rozpouštedlová vrstva se vysuší síranem hoŕečnatým a potom se rozpouštedlo za vakua odparí. Zbytek se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a 15 ml 3% kyseliny chlorovodíkové. Po 5 hodinách pri teplote místnosti se reakční smes zŕedí vodou a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem hoŕečnatým a zbaví rozpouštedla vákuovou destilací. Získá se 1-oxaspiro/4,5/dekan-8-on ve forme oleje.

Príklad 11

Smés cyklohexan-1,4-dionmonoethylenketalu (2,0 g), N-methylhydroxylaminhydrochloridu (1,079 g), hydrogenuhličitanu sodného (1,09 g) a ethanolu (20 ml) se pri teplote místnosti míchá po dobu 18 hodin. Ethanol se za vakua odparí a zbytek se vyjme do 30 ml toluénu. Smés se pŕefiltruje, k filtrátu se pridá ethylakrylát (2,2 g) a vzniklá smés se 4 hodiny zahŕívá na 100°C. Rozpouštédlo se za vakua odparí a vzniklý isoxazoloderivát se prečistí f lash chromatografií na silikagelu za'použití 50 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Tato látka se hydrogenuje za tlaku 309 kPa v 50 ml kyseliny octové za prítomnosti 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (400 mg) po dobu 16 hodin pri teplote místnosti. Smés se pŕefiltruje a z filtrátu se odstráni rozpouštédlo. Zbytek se prečistí filtrací pŕes silikagél za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-hydroxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketal ve formé oleje.

Príklad 12

Ke smési 3-hydroxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketalu (1,0 g), triethylaminu (1,73 ml) a dichlormethanu (10 ml) se pridá methansulfonylchlorid (950 mg) rozpušténý v methylenchloridu (5 ml) po kapkách pri teplote 0°C. Po 30 minutách se reakční smés promyje vodou, organická vrstva se vysuší síranem hoŕečnatým a rozpouštédlo se za vakua odparí. Získaný zbytek se pŕefiltruje pŕes silikagél za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-methansulfonyloxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketal ve formé oleje.

Príklad 13

Smes 3-methansulfonyloxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketalu (1,28 g), jodidu sodného (1,8 g) a acetónu (20 ml) se za míchání refluxuje po dobu 90 minút. Rozpouštedlo se za vakua odparí a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštedla vákuovou destilací. Zbytek se rozpustí v toluénu (20 ml) a k roztoku se pridá tri-n-butylcínhydrid (1,75 g) a azobisisobutyronitril (20 mg). Výsledná smés se 1 hodinu zahŕívá na 110°C. Po odstránení rozpouštedla se vzniklý zbytek chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výsledný produkt se 16 hodin míchá ve smési vody (5 ml), 3N kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a kyseliny octové (2 ml). Výsledný produkt se 3x extrahuje methylenchloridem, extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem horečnatým a rozpouštedlo se za vakua odparí. Získá se l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dion ve forme oleje.

Príklad 14

Smes l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionu (100 mg) a pyrrolidinu (43 mg), se spolu s molekulárním sítem 4Ά (500 mg) v 1 ml benzenu nechá štát pri teplote místnosti tak dlouho, dokud není tvorba enaminu ukončená (asi 16 hodin). Výsledný roztok enaminu se pripustí k roztoku 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (162 mg) a diisopropylethylaminu (78 mg) ve 3 ml dichlormethanu. Reakční smés se nechá štát 3 hodiny pri teplote místnosti a potom se k ní pridaj í 2 ml 3N kyseliny chlorovodívkové a 3ml vody a v míchání se 20 minút pokračuje. Organická vrstva se oddelí, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštedla vákuovou destilací. Zbytek se flash chromatografuje na silikagelu za použití

-¾ ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se l-methyl-7-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/-1-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dion * ve forme bílé pevné látky.

(sloučenina 11)

Smés l-methyl-7-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/-l-azaspiro/4,5-/dekan-2,8-dionu (92 mg), triethylaminu (60 mg) a 10% palladia na uhlí (15 mg) jako katalyzátoru v 5 ml isopropylalkoholu a 1 ml ethylacetátu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa pri teplote místnosti po dobu 16 hodin. Smés se pŕefiltruje pŕes celit a rozpouštedlo se za vakua odparí. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 2,5 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se ľ-methyl-2-feny1-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-onu) (sloučenina 11) o teplote tání 310 až 315°C po trituraci se smésí hexánu a etheru.

Príklad 16

Následující sloučeniny se vyrobí v podstate zpusobem popsaným v príkladu 15:

a) 2'-fény1-5' , 6 ' , 7 ' , 9 '-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 12) o teplote tání 192 až 193°C;

b) 2 ’ -fenyl-4,5,5',6',7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8' (3H)-indolo/3_t2-d/pyrimidin) (sloučenina 13) o teplote tání 199 až 202°C;

c) 2 ' -(4-methoxyfenyl)-5',6', 7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 14) o teplote tání 197 až 199°C;

d) 2 ' -(4-methoxyfenyl)-4,5,5',6',7',9'-hexahydrospiro(furan-2, 8 ' (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 15) o teplote tání až 93°C;

e) 2 ' -(2-fluorfenyl)-4,5,5',6’,7',9’-hexahydrospiro(furan-2,8’(3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 16) o teplote tání 208 až 210°C;

f) 2' - (.A-fluorfenyD-S'/ô'/ľ'^'-tetrahydrospiroí/l/l/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 17) o teplote tání 108 až 109°C;

g) 5-methyl-2'-fenyl-4,5,5',6',7',9'-hexahydrospiro(furan-2, 8 ' (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 18);

h) 1-'methyl-2-(2-fluorfenyl)-5,6,7-9-tetrahydrospiro(indolo- /3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 19) o teplote tání nad 260°C;

i) 1' -methyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7-9-tetrahydrospiro(indolo- /3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 20) o teplote tání 340 až 343°C;

j ) 2 ' -(2-fluorfenyl)-5' ,6',7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 21) o teplote tání 218 až 220°C;

k) 2'-(3-fluorfenyl)-5’,6',7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina č. 22) o teplote tání 214 až 216°C;

l) 1'-methyl-2-thienyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2,8'-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 23) o teplote tání 335°C (za rozkladu);

m) 1'-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 24) o teplote tání

296 až 298°C.

Príklad 17

Smes l-benzoylpiperidin-4-onu (244 mg) a pyrrolidinu (85 mg) a molekulárního sita 4A (500 mg) ve 2 ml benzenu se nechá štát pri teplote místnosti tak dlouho, dokud není tvorba enaminu ukončená (približne 24 hodin). Výsledný roztok enaminu se pripustí k roztoku 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (325 mg) a triethylaminu (200 mg) ve 4 ml chloroformu. Po 30 minutách pri teplote místnosti se k reakční smesi pridaj í 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje po dobu 20 minút. Organická vrstva se oddelí a vysuší síranem hoŕečnatým a rozpouštedlo se za vakua odparí. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se l-benzoyl-3-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/piperidin-4-onu ve forme bílé pevné látky.

Η (sloučenina 25)

Smes l-benzoyl-3-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl) /piperidin-4-onu (100 mg), triethylaminu (100 mg) a 10% palladia na uhlí (100 mg) jako katalyzátoru v 6 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa 5 hodín pri teplote místnosti. Smes se pŕefiltruje preš celit a rozpouštedlo se za vakua odparí. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 8-benzoyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 25) o teplote tání 264 až 266°C po rozetŕení s etherem.

Príklad 19

Následující sloučeniny se pripraví v podstate zpusobem popsaným v príkladu 17:

a) 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrano/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 26);

b) 8-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7-9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 27).

(sloučenina 28)

Smes 2-/4-(2-(4-methoxyfenyl)-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/cyklopentan-l-onu (200 mg) a 10% palladia na uhlí (100 mg) jako katalyzátoru v 10 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa pri teplote místnosti po dobu 2 hodín. Smés se pŕefiltruje pŕes celit a rozpouštedlo se za vakua odparí. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexánu jako elučního činidla. Získá se 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 28) ve forme bílé pevné látky.

Príklad 21

Následující sloučenina se pripraví v podstate zpúsobem popsaným v príkladu 20:

a) 8-ethoxykarbonyl-4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 29).

Η (sloučenina 30)

Smes 2'-fenyl-6¹,7',8',9¹-tetrahydrospiro/(1,3)dioxolan-2,8'(5H)indolo/3,2-d/pyrimidinu/ (200 mg), 3N kyseliny sírové (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se 2 dny udržuje pri teplote místnosti. Reakční smés se neutralizuje 2N hydroxidem amonným a produkt se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem hoŕečnatým a zbaví rozpouštédla vákuovou destilací. Zbytek se pŕekrystaluje ze smesi etheru a hexánu, čímž se získá 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8-on (sloučenina 30) o teplote tání 246 až 247°C.

Príklad 23

(sloučenina 31)

Smés 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8-onu (200 mg) a suchého tetrahydrofuranu (5 ml) se smísí s lithiumaluminiumhydridem (100 mg), který se pridá v jedné dávce. Po jedné hodine pri teplote místnosti se reakční smes rozloží IN hydroxidem sodným a prefiltruje preš celit. Z filtrátu se oddestiluje rozpouštédlo a zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 8-hydroxy-2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 31) o teplote tání 211 až 212°C.

Príklad 24

Následující sloučeniny se pripraví v podstate zpúsobem popsaným v príkladu 15:

a) monohydrochlorid 8-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrŕolu (sloučenina 32) o teplote tání 264 až 265°C;

b) monohydrochlorid 8-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 33);

c) monohydrochlorid 8-benzyl-2-(2-fluorfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 34);

d) monohydrochlorid 8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 35) o teplote tání 212 až 213°C;

e) ‘ľ-methyl-2-fény1-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) (sloučenina 36) o teplote tání 187 až 190°C;

f) monohydrochlorid 4-chlor-8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 37) o teplote tání 218 až 220°C.

Príklad 25

\ H

Smes 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8-onu (100 mg), kyseliny trifluoroctové (15 mg) a 1-fenyl-1,2-ethandiolu (53 mg) v benzenu (10 ml) se 10 hodin refluxuje v Dean-Starkové zaŕízení. Rozpouštédlo se za vakua odstráni a zbytek se podrobí flash chromatografii. Získá se 2-fenyl-2'-fenyl-6' ,7',8’,9'-tetrahydrospiro/(1,3)dioxolan-2,8' (5H)-indolo/3,2-d/pyrimidin/ (sloučenina 38) ve forme amorfní pevné látky.

Príklad 26

\

H (sloučenina 39)

Smes 8-benzoyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (180 mg), 50% hydroxidu sodného (1 ml) a ethanolu (1 ml) se po dobu 4 hodin refluxuje za míchání. Reakční smés se neutralizuje zŕedénou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklý produkt se extrahuje do chloroformu. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a rozpouštédlo se za vakua odparí. Ke zbytku se pridá chlorovodík v isopropylalkoholu, čímž se získá 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochlorid (sloučenina 39) o teplote tání 284 až 287°C.

Príklad 27

H (sloučenina 40)

Smes 2-fény1-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochloridu (46 mg), uhličitanu draselného (100 mg) , allylbromidu (18/U1) a dimethylformamidu (3 ml) se jednu hodinu za míchání zahŕívá na 100°C. Vzniklá reakční smés se nalije do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení síranem hoŕečnatým se z extraktu oddestiluje rozpouštédlo.

Ke zbytkú se pridá smés ethanolického chlorovodíku a etheru, čímž se získá 8-allyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochlorid (sloučenina 40) o teploté tání 216 až 221°C.

Príklad 28

Následující sloučeniny se pripraví v podstaté zpúsoby popsanými v pŕíkladech 1 až 5:

a) 2-(3-methylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 41) o teploté tání 118 až 121°C;

b) 2- (2-thienyl) -8-isopropoxykarbonyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-indolo- /3,2-d/pyrimidin (sloučenina 42) o teploté tání 176 až 180°C;

c) 2-(4-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 43) o teploté tání 210 až 212°C;

d) 2-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 44) o teplote tání 160 až 162°C;

e) 2-(4-methoxyfenyl) - 7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 45) o teplote tání 197 až 181°C;

f) 2-(4-methoxyfenyl)-8-methoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 46) o teplote tání 204 až 206°C;

g) 2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 47) o teplote tání 215 až 217°C;

h) 2-(5-methyl-2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 48) ;

i) 2-(3-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 49) o teplote tání 115 až 116°C;

j) 2-(3-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 50) o teplote tání 199 až 201°C;

k) 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 51);

l) 2-(3-methoxyfenyl)cyklohept(g)-pyrrolo/3,2-d/-5H-pyrimidin (sloučenina 52) p teplote tání 176 až 177°C;

m) 2-(3-hydroxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 53) o teplote tání 239 až 243°C;

n) 2-(3-ethylfenyl)-6,7,9,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 54) o teplote tání 140 až 141°C;

o) 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 55) o teplote tání 289 až 290°C;

p) 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 56) o teplote tání 148 až 150°C;

q) 2-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 57) o teplote tání 214 až 216°C;

r) 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 58) o teplote tání 186 až 189°C;

s) 2-(4-brom-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 59) o teplote tání 281 až 287°C;

t) 2-(3-chlórfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 60) o teplote tání 87 až 90°C;

u) 2-(4-methoxyfenyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 61) o teplote tání 215 až 217°C;

v) 2-(4-methoxyfenyl)-8-isopropoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 62) o teplote tání 159 až 161°C;

w) 2-(3-aminofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 63) o teplote tání 256 až 258°C;

x) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 64) o teplote tání 198 až 191°C;

y) 2-(4-fluor-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 65) o teplote tání 167 až 169°C;

z) 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 66) .

Príklad 29

Následující sloučeniny se pripraví v podstate zpusoby popsanými v pŕíkladech 6 až 17:

a) ľ-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7, 9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) (sloučenina 67) o teplote tání 101 až 103°C;

b) l'-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) (sloučenina 68) o teplote tání 138 až 139°C;

c) 2 ’ -(4-ethoxyfenyl)-5’,6', 7 ',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2 ' ,8-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 69) o teplote tání 210 až 212°C;

d) 2-(4-methoxyfenyl)-8-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 70) o teplote tání 244 až 246°C;

e) 2-(4-methoxyfenyl)-8-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 71) o teplote tání 157 až 160°C;

f) ľ-benzyl-2-(2-thienyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 72) o teplote tání 290 až 292°C;

g) ľ-benzyl-2-(2-thienyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-28-pyrrolidin) (sloučenina 73) o teplote tání

227 až 230°C;

h) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylkarboxamido)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 74) o teplote tání 240 až 242°C;

i) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylaminomethyl)-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 75) o teplote tání 81 až 85°C;

j ) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(hydroxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 76) o teplote tání 174 až 177°C;

k) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(acetoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 77) o teplote tání 240 až 242°C.

Ve shora uvedeném popisu je vynález popsán na svých zvlášte výhodných konkrétních provedeních. Na tato konkrétni provedení se vynález neomezuje a rozumí se, že do jeho rozsahu patrí i ruzné modifikace a úpravy, které je bežný odborník v tomto oboru schopen provést, aniž by se uchýlil od ducha vynálezu. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující pouze nároky, které následují.

I r y r 77 ' 7c

Claims (91)

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je poprípade monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -COR^ nebo -SC^R^, kde R^ predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem *

obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskuς pinu, v níž alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku.

1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je poprípade monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s prímým nebo rozvetveným retezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s prímým nebo rozvetveným retezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

skupinu obecného vzorce -COR^ nebo -SC^R^, kde R^ predstavuje nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu vzorce C=0, CRgORg, CRgCORg, CRgCC^Rg> CR_cOCOR_c a CR_cR_c,

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo

1. Cykloalkyl a azacykloalkvlpvrrolopyrimidiny obecného vzorce I v H (I) a jej ich farmaceutický vhodné netoxické soli, kde predstavuje číslo 0, 1 nebo 2;

n a R_2t které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

predstavuje atóm vodíku nebo hydroxyskupinu;

predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s prímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytku predstavuje nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu. uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s prímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

predstavuje skupinu obecného vzorce N-R^, kde mým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahuj ící 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu, uhlíku;

II aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným retezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytku predstavuje nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

2. Sloučeniny podie nároku 1 obecného vzorce II (II) v

kde n predstavuje číslo 0, 1 nebo 2;

a R2, které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, fepyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetézec a obsahuatomú uhlíku; a fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogeňem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atomú uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atomú uhlíku.

predstavuje rozvetveným nylskupinu, má alkylová t huje 1 až 6

W predstavuje

3. Sloučeniny podie nároku 1 obecného vzorce III kde (III) rúzné, predstavuje vždy atóm vostejné nebo

R2, které jsou díku nebo nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetézcem obsahující 1 až 6 atomú uhlíku;

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s pŕímým

VI nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

predstavuje atóm vodíku, nižší alkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž _t. alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

J) aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytku predstavuje nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku;

4. Sloučeniny podie nároku 1 obecného vzorce IV (IV)

VII kde

W predstavuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je poprípade mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahujúci 1 až 6 atómu uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahujúci 1 až 6 atómu uhlíku;

Z predstavuje methylenskupinu, atóm kyslíku, skupinu obecného vzorce NR^ nebo CHCONR^, kde predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahujúci 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku;

T predstavuje methylenskupinu nebo atóm kyslíku; a

U predstavuje methylenskupinu nebo karbonylskupinu.

5. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje skupinu obecného vzorce -NR^, X predstavuje atóm vodíku, n predstavuje číslo 1 a R-^ a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

6. Sloučeniny podie nároku 5, kde R^ predstavuje poprípade substituovanou benzylskupinu.

6 5 5 6 kde

Rg predstavuje atóm vodíku, prímou nebo rozvetvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atómy uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku nebo prímou nebo rozvetvenou nižší alkylskupinu, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CRgCONR^Rg nebo CRg(CH₂)_nNR₇R₈, kde n predstavuje číslo 0, 1 nebo 2 a

III

Rg a R.?, které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylskupina primá nebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

NR-yRg predstavuje morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce CRgNRgCC^R-LQ, kde

Rg predstavuje atóm vodíku nebo alkylovou skupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahuj ící 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg a R_1Q, které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

Y predstavuje skupinu obecného vzorce -CRgC (OH) kde ^R11 ^{a R}12' které jsou stejné nebo rúzné, predstavuje vždy nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

Rg predstavuje atóm vodíku nebo nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; nebo

IV

Y predstavuje skupinu obecného vzorce kde m predstavuje číslo 0, 1 nebo 2, predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu, uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku;

Z predstavuje methylenskupinu, atóm kyslíku, skupinu obecného vzorce NR^^ nebo CHCONR^^, kde R^ predstavuje atóm vodíku, nižší alkylskupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem, obsahující 1 až 6 atómu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina pŕímý nebo rozvetvený ŕetezec a obsahuje 1 až 6 atómu uhlíku a

T predstavuje methylenskupinu nebo atóm kyslíku.

7 ' , 9 ' -hexahydrospiro(furán-2,8' (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) .

x

7. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje skupinu obecného vzorce -NCOR^, X predstavuje atóm vodíku, n predstavuje číslo 1 a R-^ a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino* /4,5-d/pyrrolu.

8. Sloučeniny podie nároku 7, kde predstavuje fenylsku- pinu.

VIII

9. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje skupinu obecného vzorce -RgRg, X predstavuje atóm vodíku, n predstavuje číslo 0 nebo 1 a R-l a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

10. Sloučeniny podie nároku 9, kde Rg predstavuje atóm vodíku a Rg predstavuje rozvetvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atómy uhlíku.

11. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje skupinu obecného vzorce -CHOCORg, X predstavuje atóm vodíku, n pŕedsta- .<„ vuje číslo 0 nebo 1 a R^ a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

12. Sloučeniny podie nároku 11, kde Rg predstavuje ethylskupinu.

13. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje skupinu vzorce -C=O, X predstavuje atóm vodíku, n predstavuje číslo 1 a R^ a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

14. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje skupinu vzorce -CH₂~, X predstavuje atóm vodíku, n predstavuje číslo 0 nebo 1 a R^ a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

•

15. Sloučeniny podie nároku 1, kde Y predstavuje 1,3-dioxolan, X predstavuje atóm vodíku, n predstavuje číslo 1 a R.

ŕ -¹· * a R₂ predstavuje vždy atóm vodíku.

16. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

17. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenylcyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin.

IX

18. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenylcyklohept(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin.

19. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-8-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

20. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-8-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

21. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-8-n-propoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

22. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

23. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(2-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

24. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)cyklopent (g) -5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin.

25. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

26. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 1'-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2' ,8-pyrrolidin-5'-on).

27. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2 ' - fenyl-5',6',7¹,9'-tetrahydrospiro (/1,3/dioxolan-2,8¹-indolo/3,2-d/pyrimidin) .

28. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2'-fenyl-4,5,5',6’,-

29. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2'-(4-methoxyfenyl)-5',6' ,7' ,9' - tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin).

30. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2'-(4-methoxyfenyl)-4,5,5',6',7',9' -hexahydrospiro (furan-2,8 ’ (3H) -indolo/3,2-d/pyrimidin) .

31. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2'-(2-fluorfenyl)-4,5,5' ,6' ,7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8' (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin).

32. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2(4-fluorfenyl)-5' ,6' ,7' ,9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin).

33. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 5-methyl-2'-fenyl4,5,5' ,6' ,7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8' (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) .

34. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 1¹-methyl-2-(2-

-f luorfenyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) .

35. Sloučenina podie nároku 1, kterou je l'-methyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7, 9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2' , 8-pyrrolidin-5'-on).

36. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2'-(2-fluorfenyl)-5' ,6' ,7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8¹-indolo/3,2-d/pyrimidin).

37. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2¹-(3-fluorfenyl)-5' ,6' ,7' ,9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin).

XI

38. Sloučenina podie nároku 1, kterou je ľ- methyl-2-thienyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2' ,8-pyrrolidin-5'-on).

39. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 1'-benzy1-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2 ' ,8-pyrrolidin-5'-on).

40. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 8-benzoyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol.

41. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrano/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol.

42. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 8-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol.

43. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl) cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin.

44. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 8-ethoxykarbonyl-4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7-9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol.

45. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-5,6,7-9-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8-on.

46. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 8-hydroxy-2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

47. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 8-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochlorid.

XII

48. Sloučenina podie nároku 1, kterou je monohydrochlorid 8-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu.

49. Sloučenina podie nároku 1, kterou je monohydrochlorid 8-benzyl-2-(2-fluórfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu.

λ

50. Sloučenina podie nároku 1, kterou je monohydrochlorid

51. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 1'-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) .

52. Sloučenina podie nároku 1, kterou je monohydrochlorid 4-chlor-8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu.

53. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-fenyl-2’-fenyl6',7',8’,9’-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8¹(5H)-indolo/3,2-d/pyrimidin).

54. Sloučenina podie nároku 1, kterou je monohydrochlorid 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu.

55. Sloučenina podie nároku 1, kterou je monohydrochlorid 8-allyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu.

XIII

56. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-methylfenyl)6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

57. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(2-thienyl)-8-isopropoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

58. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

<

59. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

60. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

61. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-methoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

62. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

63. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(5-methyl-2-thie- nyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

64. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

65. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin.

XIV

66. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

67. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-methoxyfeny1)cyklohept(g)pyrrolo/3,2-d/-5H-pyrimidin.

68. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-hydroxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

r

69. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-ethylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

70. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

71. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

72. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

73. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(2-fluor-5-methoxy- i fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

74. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-brom-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

75. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

XV

76. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

77. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-isopropoxykarbony1-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

78. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-aminofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

* f

79. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

80. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-fluor-3-methoxyfenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

81. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

82. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 1'-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin).

'

83. Sloučenina podie nároku 1, kterou je ľ-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) .

84. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2'-(4-ethoxyfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin).

85. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

XVI

86. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

87. Sloučenina podie nároku 1, kterou je ľ-benzyl-2-(2-thienyl) - 5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on).

88. Sloučenina podie nároku 1, kterou je ľ-benzyl-2-(2-thie- * nyl) -5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) .

T* ŕ

89. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8- (N,N-dimethylkarboxamido)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

90. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylaminomethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

91. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)-8-(hydroxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.

_r 92. Sloučenina podie nároku 1, kterou je 2-(4-methoxyfenyl)* , ^% -8-(acetyloxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin.