SK74594A3 - Treatment for treating of osteoporosis - Google Patents

Description

Použitie difosfonátov a parathormónov pre liečenie osteoporúzy

Oblasť technikv

Tento vynález sa týka spôsobov zvýšenia hmotnosti kostí u ľudí a ďalších živočíchov, t.j. pre liečenie osteoporúzy a s ňou súvisiach porúch metabolizmu kostí. Tento vynález sa obzvlášť » týka spôsobov liečenia, pri ktorých sa podáva fosfonát aktívny na kosti a parathormón.

Doterajší stav technikx

Najčastejšou metabolickou poruchou kostí je osteoporúza. Osteoporúza je obecne definovaná ako zmenšenie množstva kostí alebu atrofie kostnej tkané. Obecne existujú dva typy osteoporúzy: primárny a sekundárny. Sekundárna osteoporúza je výsledkom identifikovateľného chorobného procesu alebo činidla. Avšak približne 90 % prípadov všetkých osteoporúz sú primárne osteoporúzy. Medzi primárne osteoporúzy patrí postmenopauzálna osteoporúza, osteoporúza súvisiaca s vekom (ovplyvňujúca väčšinu jednotlivcov v starobe nad 70 až SO rokov) a idiopatická osteoporúza, ktorá ovplyvňuje mužov a ženy v strednom veku alebo mladších mužov a ženy.

U niektorých jednotlivcov s osteoporúzov je strata kostných tkanív dostatočne veľká na to, aby spôsobila mechanické poškodenie štruktúry kostí. Dochádza často k zlomeninám kostí, napríklad ú bedier a chrbtice žien trpiacich postmenopauzálnou osteoporúzou. Toto môže tiež viesť ku kyfúzii (abnormálne zväčšené zakrivenie hrudnej chrbtice).

Predpokladá sa, že mechanizmus straty kostí u osteoporúzy je daný nerovnováhou v procese remodelovania“ kostí. K

I

- 2 remodelovaniu (prestavbe) kostí dochádza behom života, kedy sa obnovuje kostra a udržuje sa pevnosť kostí. Pri tomto procese dochádza k erózii a doplňovaniu diskrétnych miest na povrchu kostí organizovanou skupinou buniek, ktoré sa nazývajú základné multicelulárne jednotky alebo BMU. BMU primárne pozostávajú z osteoklastov a osteoblastov a ich bunečných prekurzorov. Pri cykle prestavby (remodelovania) sa kosť resorbuje v mieste aktivovanej BMU osteoklastom a vytvorí sa tak resorpčná dutina. Táto dutina sa potom doplní kosťou osteoblastu.

Cyklus prestavby u dospelých normálne vedie k malému deficitu kostí vďaka neúplnému doplňovaniu resorpčnej kavity kostí. Dokonca i u zdravých dospelých teda dochádza s vekom k strate kostí. Avšak u osteoporózy existuje zvýšenie počtu BMU, ktoré sú aktivované. Táto zvýšená aktivácia urýchľuje prestavbu kostí, čo vedie k abnormálne vysokej strate kostí.

I keď etiológia nie je úplne pochopená, existuje mnoho rizikových faktorov, u ktorých sa predpokladá, že súvisia s □steoporózou. Patrí medzi nich nízka telesná hmotnosť, nízky príjem vápnika, fyzická nečinnosť a nedostatok estrogénu.

V lekárskej literatúre o liečení osteoporózy je popísaných mnoho prostriedkov a spôsobov liečenia. Mnohé tieto prostriedky a spôsoby sa pokúšajú buď spomaliť stratu kostí alebo produkovať « čistý zisk hmotnosti kosti. Viď napríklad R. C. Haynes, ml. a spol.: Agents Affecting Calcification, The Pharmacological

Basis of Therapeutics, 7. vydanie (A. G. Gilman, L. S. Goodman a spol., red,, 1985): G. D. Whedon a spol.: An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis, Current Advances in Skeletogenesis (A. Ornoy a spol., red., 1985) a W. A. Peck a spol.: Physician s Resource Manual on Osteoporosis (1987), publikovaný National Osteoporosis Foundation.

Jedným zo spôsobov liečenia osteoporózy, ktorý Je navrhovaný v literatúte, Je podávanie difosfonátov alebo iných fosfonátov aktívnych na kosti. Viď napríklad Storm a spol.: Effect on

Intérmittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Minerálization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis New

England Journal of Medicíne 322. 1265 (1990) a Watts a spol.:

Intérmittent Cyclical Etidronate Treatment of Post- Menopausal

Osteoporosis,

New- England

Journal of Medicíne

522, 73 (1990).

Tieto liečenia používajúce rôzne difosfonáty sú popísané v

USA patente

761

406 (Flóra spol., vydaný 2.augusta 1988),

USA patente

812 304 (Anderson spol., vydaný 14. marca 1989),

USA patente

812 311 (Uchtman, vydaný

18. apríla

1989) a v

USA patente

812 609 (Flóra, vydaný

18. apríla

1989). Použitie týchto fosfonátov pre liečenie osteoporózy a ďalších porúch zahrňujúcich abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátov je popísané taktiež v USA patente 3 683 080 (Francis, vydaný 8 augusta 1972), USA patente 4 330 537 (Francis, vydaný 28.októbra

1980) , USA patente 4 267 108 (Blum a spol., vydaný 12. mája

1981) , európskom patentovom spise 298 553 (Ebetino, publikovaný

11. januára 1989) a v práci Francisa a spol.: Chemical, Biochemicaland Medicinal Properties of the Diphosphonates, The

Role of Phosphonates in Living Systems, kapitola 4 (1983).

Pre liečenie osteoporózy bol taktiež navrhnutý parathormón. Liečenia používajúce parathormón sú popísané v nasledujúcich odkazoch: Hetfi a spol.: Increase of Whole-Body Calcium and Skeletal Mass in Normál and Osteoporotic Adult Rats Treated with Parathyroid Hormone, Clin. Sci. 62, 389 (1982), nemecký patentový spis DE 39 35 738 (Forssman, publikovaný 8. mája 1991), USA patent 4 698 328 (Neer a spol., vydaný 6. októbra 1987) a USA patent 4 833 125 (Neer a spol., vydaný 23. mája 1989).

Vplyv podávania difosfonátu a parathormónu bol študovaný u krýs. Tieto štúdie viedli k záveru, Že hmotnosť kostí* sa zvýšila viac u krýs, ktoré boli liečené difosfonátom a parathormónom, ako u krýs, ktoré boli liečené len parathormónom. Viď Hock a spol.: “Resorption is Not Essential for the Stimulation of Bone Growth by hPTH-(l-34) in Rats In Vivo, Jnl. of Bone and Minerál

Res. 4(3). 449 (1989)

Ako liečenie osteoporózy u ľudí bolo navrhnuté cyklické podávanie parathormónov a fosfonátov aktívnych na kosti. Tieto liečenia, ktoré používajú difosfonáty a parathormón sú popísané v nasledujúcich odkazoch (všetky sú tú zahrnuté ako citácie): USA patent 4 822 609 (Flóra, vydaný 18. apríla 1989), USA patent 4

812 304 (Anderson a spol., vydaný 14.marca 1989), nemecký patentový spis DE 32 43 358 (Hesch, publikovaný 24. mája 1984) a Hesch a spol.: Results of a Stimulating Therapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with (1-38) hPTH and Diphosphonate EHDP, Klin. Wschr. 66(19). 976 (október 1988).

Krátkodobé používanie parathormónu a fosfonátov aktívnych na kosti je popísané v nasledujúcich odkazoch: nemecký patentový spis DE 32 43 358 (Hesch, publikovaný 24. mája 1984) (tu ďalej uvádzaný ako DE 32 43 358), Hesch a spol.: Results of a

Stimulátory Therapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with (1-38) hPTH and Diphosphonate EHDP, Klin. Wschr. 66(19). 976 (október 1988) (tu ďalej uvádzaný ako Hesch a spol.), Deling a spol.: Morphological Study of Pelvic Crest Spôngiosa in Patients with Osteoroporosis during ADFR Therapy with Parathyroid Hormone and Diphosphonates, Z. Orthop. 128(1). 1 (1990) (tu ďalej uvádzaný ako Delling a spol.) a Delmas a spol.: The In Vivo Anabolic Effect of hPTH-(l-34) Is Blunted When Bone Resorption Is Blocked By A Bisphosphonate, J. Bone Minerál Res. 6(1). S 136 (#214) (august 1991) (tu ďalej uvádzaný ako Delmas).

Avšak u spôsobov popísaných v DE 32 .43 358, Heschom a spol. a Dellingom a spol., i keď sú užitočné pre aktivovanie metabolizmu kostí, nebolo ukázané, že sú účinné pri zvyšovaní hmotnosti kostí. Delling a spol. sú zvlášť skeptickí pokiaľ ide o účinnosť liečenia parathormónom/difosfonátom, ktoré by mali viesť k zvyšovaniu hmotnosti kostí. Delling a spol. zhrňujú, že nebola pozorovaná významná zmena v štruktúre kostí a že užitočnosť takéhoto liečenia je otázna. Taktiež Delmas je skeptický, pokiaľ ide o účinnosť liečenia parathormónom a difosfonátom, nakoľko jeho údaje naznačujú, že parathormón je sám o sebe účinný pri zvyšovaní tvorby kostí, ale keď sa podáva spoločne s difosfonátom. Táto kombinácia je pre zvýšenie tvorby kostí menej účinná ako kontrola (t.j. bez liečenia).

Autor tohoto spisu však prekvapivo zistil, že podávanie fosfonátov aktívnych na kosti a parathormónu zvyšuje hmotnosť kostí. Spôsoby podľa tohoto vynálezu teda poskytujú efektívne spôsoby prevencie a liečenia osteoporózy so zníženými vedľajšími účinkami pri porovnaní so známymi spôsobmi z odbornej literatúry.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobu zvyšovania hmotnosti kostí u ľudí a iných živočíchov, ktorí sú ovplyvnení osteoporózou, ktorý sa vyznačuje tým, že zahŕňa tridsaťdennú dobu liečenia, ktorá obsahuje režim podávania parathormónu a režim podávania difosfonátu, pri čom

a) režim podávania parathormónu spočíva v podávaní parathormónu v množstve od asi 4 m.j./kg za deň do asi 15 m.j./kg za deň s tým, že sa tento parathormón podáva uvedenému subjektu aspoň jeden deň každých sedem dní z tridsaťdenného obdobia liečenia a

b) režim podávania difosfonátu spočíva v podávaní difosfonátu v množstve od asi 0,0005 mgP/kg do asi 1,0 mgP/kg za deň s tým, že sa tento difosfonát podáva uvedenému subjektu aspoň jeden deň každého tridsaťdenného obdobia liečenia.

Spôsoby podľa tohto vynálezu zahŕňajú podávanie fosfonátov aktívnych na kosti a parathormónu človeku alebo inému živočíšnemu subjektu. Špecifické zlúčeniny a prostriedky, ktoré sa používajú v týchto spôsoboch, musia byť teda farmaceutický prijateľné. Pojem farmaceutický prijateľná zložka tak, ako sa tu používa, znamená, že zložka je vhodná pre použitie u ľudí alebo zvierat bez nepatričných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako je toxicita, dráždenie a alergická odpoveď) primeraných rozumnému pomeru priaznivý vplyv/riziko. A ďalej, pojem bezpečné a efektívne množstvo tak, ako je tu tento pojem používaný, znamená množstvo zlúčeniny, ktorá je postačujúca k tomu, aby sa dosiahla žiadaná terapeutická odpoveď bez nepatričných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako je toxicita, dráždenie a alergická odpoveď) primeraných rozumnému pomeru priaznivý vplyv/riziko, ak sa používa spôsob podľa tohoto vynálezu. Špecifické bezpečné a efektívne množstvo sa bude samozrejme meniť v závislosti na takých faktoroch, ako je stav, ktorý je liečený, fyzický stav pacienta, doba trvania liečenia, povaha súčasne prebiehajúceho liečenia (ak k nejakému dochádza) a špecifický prostriedok, ktorý sa používa.

Účinné materiály: Fosfonáty účinné na kosti: Spôsoby podľa tohto vynálezu zahŕňajú podávanie fosfonátu aktívneho na kosti. Pojem fosfonát aktívny na kosti tak, ako je tu používaný, zahŕňa jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I

PO3H2

I

A - C - B

I (I)

- P - R

I □H a ich farmaceutický prijateľné soli a estery, pričom A, B a R znamenajú ako uvedené nižšie.

Vo všeobecnom vzorci I R znamená hydroxylovú skupinu (u difosfonátov> alebo atóm vodíka alebo alkylovú skupinu íu fosfónoalkylfosfinátov). U fosfúnoalkylfosfinátov R s výhodou znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu, obzvlášť nižšiu alkylovú skupinu. Ak R znamená substituovanú alkylovú skupinu, potom medzi výhodné substituenty patrí atóm halogénu, nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná pyridinylová skupina, nesubstituovaná amínová skupina, amínová skupina substituovaná jednou alebo dvoma nižšími a1kýlovými skupinami, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina. Výhodnejšími substituentami sú atóm fluóru, fenylová skupina, nesubstituovaná amínová skupina a hydroxylová skupina. Najvýhodnejšími substituentami sú atóm fluóru (zvlášť ak je prítomný ako triflórmetylová skupina) a fenylová skupina.

Zvlášť výhodné skupiny R v fosfonoalkylfosfinátoch znamenajú nesubstituovaná nižšie alkylové skupiny, zvlášť nesubstituovaná nasýtené nižšie alkylové skupiny s priamym reťazcom. Výhodnými skupinami R sú tiež metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc. butylová a hexylová skupina. Výhodnejšie R znamená metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú skupinu. Najvýhodnejšie R znamená metylovú skupinu.

Vo všeobecnom vzorci I A znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú amínovú skupinu alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny skupiny substituenta, amínovú skupinu substituovanú jedným substituentom alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny skupiny substituenta, amínovú skupinu substituovanú nezávisle na sebe jednou alkýlovou skupinou a jedným substituentom, hydroxylovú skupinu alebo jej ester odvodený od karboxylovej kyseliny skupiny substituenta, éterovú skupinu so substituentom, tiolovú skupinu alebo tiolesterovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny skupiny substituenta, tioéter so substituentom alebo jeho sulfoxidový alebo sulfónový derivát, skupinu -SO3H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu skupiny substituenta, jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkýlovými skupinami, skupinu -COOH, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu skupiny substituenta, jej nesubstituovaný amid alebo jej substituovaný amid, ktorý je substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, aldehyd, ketón so substituentom, karbamát buď nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, peptidy s od asi 1 do asi 100 zbytkov aminokyselín, alebo skupiny A-a B sú kovalentne naviazané tak, že vytvoria kruh s od 3 do 7 atómami s od 0 do 3 heteroatómov, ktoré sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej s atómu dusíka, síry, fosforu a kyslíka, tento kruh buď nie je substituovaný alebo je

substi tuovaný	jedným alebo	viacerými	zhora	uvedenými
substituentami	skupiny A,	alebo	skupiny	A a B sú	nahradené
nesubstituovanou	alebo	substituovanou	alkylovou	skupinou
napojenou na geminálny atóm	uhlíku	( atóm uhlíku uvedený v hore

uvedenej štruktúre všeobecného vzorca I) dvojitou väzbou.

A s výhodou znamená jednu s nasledujúcich skupín:

) atóm vodíku, ) atóm halogénu ( s výhodou atóm fluóru alebo chlóru, výhodnejšie atóm fluóru ), ) nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu všeobecného vzorca II

R¹

I

Y (- C )n- < II>,

I

R' v ktorom

a) n znamená Číslo od 1 do 10, s výhodou od 1 do 5, výhodnejšie 1 alebo 2, ešte výhodnejšie 1,

b) R¹ nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíku, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nesubstituovanú amínovú skupinu alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú jednou nižšou alkylovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú nezávisle na sebe dvoma nižšími alkylovými skupinami, hydroxylovú skupinu alebo jej ester odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej a1 kýlováj skupiny, skupinu

-COOH alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny alebo jej nesubstituovaný amid alebo jej substituovaný amid, ktorý je substituovaný jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami, éter nižšej alkylovej skupiny, skupinu -PO3H2 alebo jej farmaceutický prijateľné soli a nitroskupinu, alebo dve skupiny R¹ na rovnakom atóme uhlíku znamenajú skupinu =0 alebo skupinu všeobecného vzorca =NR⁹ (v ktorom R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo môže znamenať atóm vodíka, ak existuje iný atóm dusíka napojený na rovnaký atóm uhlíku ako skupina =NR* ), alebo dve skupiny R* na priľahlých atómoch uhlíku môžu byť nahradené ďalšou väzbou medzi týmito atómami uhlíku, alebo R¹ na prvom atóme uhlíku ( z pravej strany vyššie uvedenej štruktúry všeobecného vzorca II) a B (viď vyššie uvedená štruktúra všeobecného vzorca I) môžu byť nahradené ďalšou väzbou a

c) Y znamená atóm halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, heterocyklickú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú amínovú skupinu a jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny alkylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú jednou alkylovou heterocyklickou, arylovou alebo heteroarylovou skupinou a jej kyseliny .alkylovej skupiny, substituovanú jednou alkylovou amid odvodený od karboxylovej amínovú skupinu skupinou a jednou nezávisle alkylovou heterocyklickou, arylovou alebo heteroarylovou skupinou, hydroxylovú skupinu a jej ester odvodený od karboxylovej kyseliny alkylovej, heterocyklickej, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, éter alkylovej, heterocyklickej, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, tiolovú skupinu a jej ester odvodený od karboxylovej kyseliny alkylovej, heterocyklickej, arylovej alebo heteroary1ovej skupiny, tioéterovú skupinu alkylovej, heterocyklickej, arylovej alebo heteroarylovej skupiny a jej sulfoxidové a suliónové deriváty, skupinu -SO3H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, skupinu -C00H, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, skupinu PO3H2, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, skupinu všeobecného vzorca =(R⁸>P02H (v ňom R⁸ znamená atóm vodíka alebo nesubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu), jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid a jej amid substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, aldehyd, ketón s alkylovou skupinou, karbamát, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, alebo, peptidylovú skupinu. U difosfonátov Y s výhodou znamená heterocyklickú skupinu (s výhodou 5 až 7 Členný heterocyklus s jedným alebo dvoma atómami dusíka), amínovú skupinu a substituovanú amínovú skupinu. Medzi zvlášť výhodné skupiny Y patrí pyridylová skupina, amínová skupina a amínová skupina substituovaná jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami. S výhodou u fosfonoalkylfosfinátov Y znamená atóm halogénu (s výhodou atóm fluóru), trifluórmetylovú skupinu, éter s nižšou alkylovou skupinou, nesubstituovanú amínovú skupinu, jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny niššej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou a jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú nezávisle na sebe dvoma nižšími alkylovými skupinami alebo peptidylovú skupinu s od 1 do asi 6 zvyškov aminokyselín,

4) cykloalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, s výhodou s 5 alebo 6 atómami uhlíka

5) heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, výhodnejšie s jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, výhodnejšie s jedným atómom dusíka v kruhu. Zvlášť výhodnými heterocyklami sú nesubstituovaná alebo substituovaná piperidinylová, pyrrolidinylová, piperazinylová a morfolinylová skupina.

6) nesubstituovanú a substituovanú fenylovú a naftylovú skupinu,

7) nesubstituovanú a substituovanú 5- a 6- člennú cyklickú heteroarylovú skupinu s jedným alebo dvoma heteroatómami (zvlášť heteroatómami dusíka), s výhodou pyridinylovú skupinu,

8) skupinu, ktorá obsahuje amínovú skupinu, všeobecného vzorca III

s	Ri I	R2 I
•	1 Y C- C )n - I	1 N
	1 R1

(III), v ktorom

a) m znamená číslo od 0 do 10, s výhodou od 0 do 5, výhodnejšie 0 alebo 1, výhodnejšie 0,

b) R¹ a Y znamenajú to, čo bolo vyššie uvedené a

c) R² znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny,

9) skupinu obsahujúcu atóm kyslíka všeobecného vzorca IV

R1 1
Y C-C >n - 0 1 R1	(IV)

v ktorom

a) m znamená ' číslo od 0 do 10, s výhodou od 0 do 5, výhodnejšie O alebo 1, výhodnejšie 0 a

b) R¹ a Y znamenajú to, čo bolo vyššie uvedené,

10) skupinu obsahujúcu atúm síry všeobecného vzorca V

R* 1
Y (- Č )n - S - 1 R1	(V)

v ktorom

a) m znamená Číslo od 0 do 10, s výhodou od 0 do 5, výhodnejšie 0 alebo 1, výhodnejšie 0 a

b) R¹ a Y znamenajú to, Co bolo vyššie uvedené.

V všeobecnom vzorci I B znamená atúm vodíka, atóm halogénu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami v kruhu, nesubstituovanú alebo substituovanú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami v kruhu, nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo jej ester odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, tiolovú skupinu, nesubstituovanú amínovú skupinu alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú jednou nižšou alkýlovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú nezávisle na sebe dvoma nižšími alkylovými skupinami alebo skupinu -COOH, jej farmaceutický prijateľné soli, jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami.

Pre zachovanie chemickej stability týchto zlúCenín, skupiny A a B s výhodou obe neznamenajú heteroatúmy (atúm dusíka, kyslíka alebo síry) alebo heteroatóm a atóm halogénu naviazané na fosforeCnanovú skupinu (t.j. atóm uhlíka geminálne substituovaný atómami fosfóru). Keď skupina A nesie atúm kyslíka, síry, dusíka alebo halogénu naviazaný na atómom fosfóru substituovaný metylénový atóm uhlíka, skupiny pozostávajúcej z potom je teda skupina B vybraná zo atómu vodíka, nesubstituovanej alebo substituovanej alkylovej, cykloalkylovej, heterocyklickej (kde atóm uhlíka heterocyklu je naviazaný na geminálny atóm uhlíka) alebo fénylovej skupiny, skupiny -COQH, ich farmaceuticky prijateľných solí, jej esteru odvodeného od alkoholu nižšej alkylovej skupiny , jej nesubstituovaného amidu a jej amidu substituovaného jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami

B s výhodou znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú benzylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo jej kyseliny nižšej alkylovej ester odvodený od karboxylovej skupiny, tiolovú skupinu, nesubstituovanú amínovú skupinu alebo jej amid odvedený od karboxylovej kyseliny nižšej alkylovej skupiny, amínovú skupinu substituovanú jednou nižšou alkylovou skupinou alebo jej amid odvodený od karboxylovej kyseliny nižšej aminovú skupinu substituovanú nezávisle na alkylovými skupinami alebo skupinu -COQH alkylovej skupiny, sebe dvoma nižšími alebo farmaceutický prijateľné soli a jej ester odvodený od alkoholu nižšej alkylovej skupiny, jej nesubstituovaný amid alebo jej amid substituovaný jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami

Výhodnejšie B znamená atóm vodíka, atóm chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu, nesubstituovanú amínovú skupinu, (N-mety1)amínovú skupinu, (N,N-dimety1) amínovú skupinu, skupinu -COQH alebo jej farmaceutický prijateľné soli, skupinu -COOCHb alebo skupinu -CONHs Výhodnejšie B znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm chlóru, amínovú alebo hydroxylovú skupinu, výhodnejšie atóm vodíka, hydroxylovú, amínovú alebo tiolovú skupinu,.výhodnejšie hydroxylovú skupinu. Medzi zvlášť výhodné fosfonáty aktívne na kosti patria tak-é zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu vybranú z vyššie uvedených skupín ad 3) alebo ad B) a B znamená hydroxylovú skupinu.

Zvlášť výhodnými difosfonátmi užitočnými podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca VI

PO3H2

I

R² - X - (CH_a>n - C - R¹ (VI)

I po₃.h₂ v ňom n znamená číslo od 0 do 7 (s výhodou od 0 do 2, výhodnejšie

1), R¹ znamená atóm vodíka, atóm chlóru, amínovú skupinu alebo hydroxylová skupinu (s výhodou atóm vodíka alebo hydroxylová skupinu), X znamená skupinu -NH-, atóm kyslíka alebo jednoduchú väzbu (s výhodou skupinu -NH- alebo jednoduchú väzbu), R^s znamená

5- až 7- členný heterocyklus s 1 až 3 heteroatómami (s výhodou

6- členný heterocyklus s 1 až 2 atómami dusíka), amínovú skupinu, amínovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami alebo atóm vodíka a ich farmaceutický prijateľné soli a estéry.

Pojem ¹¹ farmaceutický prijateľné soli a estery tak, ako sa tu používa, znamená hydrolyzovateľné estery a soli fosfonátov aktívnych na kosti, ktoré majú rovnaké všeobecné farmakologické vlastnosti ako kyslá forma, z ktorej sú odvodené, a ktoré sú farmaceutický prijateľné. Medzi farmaceutický prijateľné soli patria napríklad soli- alkalických kovov (napríklad sodíka a draslíka), soli alkalických zemín (napr. vápnika a horčíka), netoxických ťažkých kovov (napr. cínu a india), amonné soli a amonné soli substituované nízkomolekulárnym substituentom (napr.

mono-, di- a trietanolamínové). Výhodnými zlúčeninami sú soli sodné , draselné a amonné. Medzi farmaceutický prijateľné estery patria nesubstituované a substituované alkyl-, aryl- a fosforyl-estery. Medzi neobmedzujúce príklady farmaceutický prijateľných esterov patrí napríklad izopropyl-, terc.butyl-,

2-chlórety1-,

2,2,2-trichlórety1-,

2,2,2-trifluóretyl-, ρ-toluensulfonyletyl-, glycyl-, sarkozyl-, benzyl-, fenyl-,

1,2—hexanoylglycery1-, p-nitrofeny1-, 2,2-dimety1-1,3-dioxolén-4-metyl-, izopenteny1-, o-karbometoxyfeny1-, piranoyloxymety115

-salicylyl-, diétylamidofosfory1-, pivaloyloxymety1-, acyloxymetyl-, propionyloxymety1-, izobutyryloxymety1-, dodecyl-, oktadecyl- a izopropyloxymety1-estery.

Špecifické príklady a definícia substituentov užitočných v zlúčeninách všeobecných vzorcov I až VI sú popísané v európskom patentovom spise 298 553 /Ebetino, publikovaný 11. januára 1989/, /ktorý je tu zahrnutý ako citácia/. Táto prihláška popisuje taktiež fosfonoalkylfosfináty užitočné v spôsoboch podľa R znamená atóm vodíka alebo alkylovú výroby týchto zlúčenín. Spôsoby výroby sú popísané tiež v európskom patentovom spise číslo 298 555 (Ebetino, publikovaný 11.januára 1989) (ktorý je tu zahrnutý ako citácia).

tohoto vynálezu (kde skupinu) a spôsoboch • fosfonoalkylfosfinátov

Difosfonáty užitočné v spôsoboch podľa tohoto vynálezu (kde R znamená hydroxylovú skupinu) a spôsoby výroby týchto zlúčenín, sú popísané v nasledujúcich patentových spisoch (všetky sú tu zahrnuté ako citácie): USA patent 3 553 314 (Francis, vydaný 5.

januára 1971), USA patent 3 683 080 (Francis, vydaný 8. augusta

1972), USA patent 3

846 420 (Wollmann a spol., vydaný 5. novembra

1974), USA patent

899

496 ( Schindler a spol., vydaný 12 augusta 1975), USA patent

941 772 ( Ploger a spol., vydaný 2 marca 1976),

USA patent 3

957 160 (Ploger a spol., vydaný 18 mája 1976),

USA patent 3 962 432 (Schmidt

Dunker, vydaný 8 júna 1976),

USA patent 3 979 385 (Wollmann a spol vydaný september 1976), USA patent 3 988 443 (Ploger a spol vydaný októbra 1976), USA patent 4 054 598 (Blum a spol., vydaný októbra 1977), USA patent 4 113 861 (Fleisch a spol., vydaný septembra 1978), USA patent 4 117 090 ( Ploger, vydaný

26.

septembra 1978), USA patent 4 134 969 (Schmmidt-Dunker, vydaný 16. januára 1979), USA patent 4 267 108 (Blum a spol., vydaný 12. mája 1981), USA patent 4 304 734 (Jarý a spol., vydaný 8. decembra 1981), USA patent 4 330 537 (Francis, vydaný 18. mája

1982) , USA patent 4 407 761 (Blum a spol., vydaný 4. októbra

1983) , USA patent 4 469 686 (Andrews, vydaný 4. októbra 1984), USA patent 4 578 376 (Rosini, vydaný 25. marca 1986), USA patent 4 608 368 (Blum a spol., vydaný 26. augusta 1986), USA patent

621

077 (Rosini a spol., vydaný 4. novembra 1986),

USA patent

687

767 (Bosies a spol., vydaný 18. augusta 1987),

USA patent

687

768 (Benedict a spol., vydaný 18. októbra 1987),

USA patent

711

880 (Stahl a spol., vydaný

8. decembra 1987), USA patent

719

203 (Bosies a spol., vydaný

12. januára 1988), USA patent

927

814 (Gali a spol., vydaný

22. mája 1990), USA patent

990

506 (Isomura a spol., vydaný 5. februára 1991), nemecký patentový vyložený spis 2 104 476 (Worms, publikovaný 17

19721, nemecký patentový vyložený spis 2 343 147 (Ploeger augusta a spol.i publikovaný 3. apríla 1975), nemecký patentový vyložený spis

360 798 (Worms a spol., publikovaný 26. júna 1975), nemecký patentový vyložený spis 2 513 966 (Schmidt- Bunker, publikovaný 7. októbra 1976), nemecký patentový vyložený spis 2 541 981 (Eimers a spol., publikovaný 24, marca 1977), nemecký patentový vyložený spis 3 334 211 ( Blum, publikovaný 4. apríla 1985), japonský patentový spis 78/59 674 (Suzuki a spol., publikovaný

29. mája 1978), japonský patentový spis 79/135

724 (Suzuki a spol., publikovaný 22. októbra 1979), japonský patentový spis

80/98 193 (Suzuki a spol., publikovaný

23. júla

1980), európsky patentový spis 88 359 (Blum a spol.,

1983), europský patentový spis 100 publikovaný 14.septembra

718 (Breliere a spol., publikovaný 15. februára 1984), europský patentový spis 186 405 (Benedict a spol., publikovaný 2. júla 1986), europský patentový spis 197 478 (Bosies a spol., publikovaný 15. októbra 1986), europský patentový spis C. 230 068 (Benedict a spol., publikovaný 29. júla 1987), europský patentový spis 273 514 (E-betino a spol., publikovaný 6. Júla 1988), europský - patentový spis 274 158 (Ebetino a spol., publikovaný 13. júla 1988), europský patentový spis 282 309 (Sakamoto a spol., publikovaný 14. septembra 1988), europský patentový spis 282 320 (Isomura a spol., publikovaný 14. septembra 1988), PCT patentový spis 87/03598 (Binderup a spol., publikovaný 18. júna 1987) a PCT patentový spis 88/00590 (Gali a a

spol., publikovaný 28. januára 1988).

Medzi výhodné fosfonáty aktívné na kosti užitočné v spôsoboch podľa vynálezu patril N-(2-(3 -mety1)-pyridiny1) amínometánfosfonometylfosfinová kyselina, Ν-(2*-(5 -metyl)-pyridiny 1)amínometánfosfonometylfosfínová kyselina, N-(2 -(3 -metyl) piperidiny1idén)amínometánfosfonomety1f osfínová kyselina, N- (2(5 *-mety1)-piperidiny1idén >amínometánfosfonomety1-fosf ínová kyselina, 2-(2-pyridinylietán-l-fosfono-l-metylfosfínová kyselina, 2-(2^,-piperidinyletán-l-Ťosfono-l-metylŤosŤínová kyselina, 2-(pamínofeny1>-l-hydroxy-etán-l-fosfono-l-mety1fosfínová kyselina,

2- (m-amínofeny1)-l-hydroxy-etán-l-fosfono-l-mety 1fosfínová kyselina, N-( l-(3-amíno-2-inetyl-l-oxo)-penty 1) am í nometánf osf onomety 1- fosfínová kyselina, N-(2 -(3-metyl)-piperidinylidén)amínometylf osf onobuty 1 f osf í nová kyselina, S-(2 -pyridinyDtiometánfosfonometylfosfínová kyselina, 2-(2-pyridyl>-l-hydroxyetán-l-fosfono-1mety1-fosfínová kyselina, 2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetán-l-fosfοποί -mety 1 f osf í nová kyselina, 2-<N-imidazoy1>-l-hydroxyetán-l-fosfono-l-metylfosfínová kyselina, 3-(N-metyl-N-metylamíno)-l-hydroxypropán-l-fosfono-1-metylfosfínová kyselina, 4-amíno—1-hydroxybután -1-fosfono-l-metylfosfínová kyselina, 3-(N-pyrolidino)-l-hydroxypropán-l-fosfono-l-metylfosfínová kyselina, N-cyklohepty 1amínometánf osf onomety lfosf í nová kyselina, S-Cp-chlórfeny1)tiometánfosfonometylfosfínová kyselina, (7-dihydro-l-pyridín)metánfosfonomety lfosf í nová kyselina, (7-dihydro-l-pyridín)-hydroxymetánfosfonometylfosfi nová kyselina, <6-dihydro-2-pyridín > hydroxymetánfosfonometylfosfínová kyselina, 2-<6-pyrolopyridín)-l-hydroxyetán-lfosfóno-l-mety1-fosfínová kyselina, 1-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina, 1-hydroxy-pentán-l,1-difosfónová kyselina, metándifosfónová kyselina, dichlórmetándifosfónová kyselina, hydroxymetándifosfónová kyselina, 1-amínoetán-l,1-difosfónová kyselina, 2amínoetán-l,1-difosfónová kyselina, 3-amínopropán-l,1-difosfónová kyselina, 3-amínopropán-l-hydroxy-l,1-difosfónová kyselina, 3-(dimetylamíno)-l-hydroxypropán-l,1-difosfónová kyselina, 3,3-dimetyl-

3- amíno-l-hydroxypropán-1,1-dlfosfónová kyselina, fénylamínometán- difosfónová kyselina, N,N-dimetylaminometán-difosfónová kyselina, N-(2-hydroxyety1lamínometán-difosfónová kyselina, 4-amíno-lhydroxybután-1,1-difosfónová kyselina, 5-amíno-l-hydroxypentán-

1,1-difosfónová kyselina, 6-amíno-l-hydroxyhexán-l,1-difosfónová kyselina, indán-2,2-difosfónová kyselina, hexahydroindán-2,2-difosfónová kyselina, 2-metylcyklobután-1,1-difosfónová kyselina, 3-chlórcyklopentán-l,1-difosfónová kyselina, cyklohexán-1,1-difosfónová kyselina, 2-(2-pyridyl>-l-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina, N-(2-<5-amíno)-pyridy1)-amínometán-difosfónová kyselina,

N-(2-(5-chlór)-pyridy1)-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-(3pikolyl> )-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-(4-pikoly1))-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-(5-pikoly1)>-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-(6-pikolyl))-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-<3,4-lutidín>)-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-pyrimidyl)-amínometán-difosfónová kyselina, N-(2-pyridyl)-2-aminoetán-

1,1-difosfónová kyselina, 2-(2-pyridy1>-etán-l,1-difosfónová kyselina, 2-(3-pyridy1)-etán-l,1-difosfónová kyselina, 2-(4-pyridy1) -etán-1,1-difosfónová kyselina, 2-(2-(3-pikoly1))-oxaetán-l, 1-difosfónová kyselina, 2-(3-pyridyl>-l-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina, 2-(N-imidazoy1)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina,

2- (N-imidazoyl)-l-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina, 3-(N-pentyl -N-metylamíno)-l-hydroxypropán-l,1-difosfónová kyselina, 3-(Npyrrolidino)-l-hydroxypropán—1,1-difosfónová kyselina, N-cykloheptylamínometán-difosfónová kyselina, S-Cp-chlófenyl)-tiometándifosfónová kyselina, (7-dihydro-l-pyridín)metándifosfónová kyselina, (7-dihydro-l-pyridín)hydroxymetándifosfónová kyselina, (6dihydro-2-pyrid ín>hydroxymetándifosfónová kyselina, 2-(6-pyrolopyridín)-l-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Medzi obzvlášť výhodné fosfonáty aktívne na kosti, ktoré sú užitočné v spôsoboch podľa tohto vynálezu, patrí: 1-hydroxyetán-

1,1-difosfónová kyselina, dichlómetándifosfónová kyselina, 3-amíno-l-hydroxypropán-1,1-difosfónová kyselina, 6-amíno-l-hydroxyhexán-1,1-difosfónová kyselina, 4-amíno-l-hydroxybután-l,1-difosfónová kyselina, 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina, 2-(N-imidazoy1>-l-hydroxyetán-l,1-difosfónová kyselina,

3- (N-penty1-N-metylamíno>-1-hydroxypropán-1,1-difosfónová kyselina, 3-(N-pyrrolidino)-l-hydroxypropán-l,1-difosfónová kyselina, N-cykloheptylamínometán-difosfónová kyselina, S-(p-chlórfeny1>tiometándifosfónová kyselina, (7-dihydro-l-pyridín)metándifosfónová kyselina, (7-dihydro-l-pyridín)hydroxymetándifosfónová kyselina, (6-dihydro~2-pyridín>hydroxymetándifosfónová kyselina, 2(6-pyrolopyridín )’-l-hydroxyetán-l, 1-difosfónová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Parathormón: Spôsoby podľa tohto vynálezu zahŕňajú tiež podávanie parathormónu. Pojem ¹¹ parathormón tak, ako je tu používaný, znamená prirodzene sa vyskytujúci ľudský parathormón, jeho syntetické analógy, parathormón a fragmenty parathormónu vyrobené technológiou rekombinácie DNA a fragmenty parathormónu a analógy fragmentov parathormónu. Medzi parathormón použiteľný v spôsoboch podľa tohoto vynálezu patrí napríklad hPTH (1-38), hPTH (1-34) a hPTH (1-37). Podrobné popisy dostupných typov parathormónov a spôsobov výroby parathormónu sú popísané v nasledujúcich odkazoch, ktoré sú tu zahrnuté ako citácie: USA patent 4 105 602 (Colescott a spol., vydaný 8. augusta 1978), USA patent 4 698 328 (Neer a spol., vydaný 6. októbra 1987), USA patent 4 833 125 (Neer a spol., vydaný 23. mája 1987), nemecký patent DE 32 43 358 (Hesch, publikovaný 24. mája 1984) a nemecký patent DE 39 35 738 (Forssmann a spol., publikovaný 8.mája 1991).

Spôsoby lieCenia: Tento vynález poskytuje spôsoby zvyšovania hmotnosti kostí u Človeka a ďaľších živoCíchov, ktorí sú ovplyvnení osteoporózou, ktorý sa vyznaCuje tým, že zahŕňa tridsaťdennú dobu lieCenia, ktorá obsahuje režim podávania parathormónu a režim podávania difosfonátu, pri Com

a) režim podávania parathormónu spoCíva v podávaní parathormónu v množstve od asi 4 m.j./kg za deň do asi 15 m.j./kg za deň s tým, že sa tento parathormón podáva uvedenému subjektu aspoň jeden deň každých sedem dní z tridsaťdenného obdobia lieCenia a

b) režim podávania difosfonátu spoCíva v podávaní difosfonátu v množstve od asi 0,0005 mgP/kg do asi 1,0 mgP/kg za deň s tým, že sa tento difosfonát podáva uvedenému subjektu aspoň jeden deň každého tridsaťdenného obdobia lieCenia.

«

Tridsaťdenné obdobie lieCenia teda pozostáva z oddelených režimov podávania každej aktívnej zložky, tj. jedného pre parathormón a jedného pre difosfonát. Parathormón musí byť podaný aspoň jeden deň každých sedem dní každého tridsaťdenného lieCebného obdobia, aby sa udržal fyziologický efekt parathormónu v lieCenom subjekte. Parathormón sa môže teda podať každý deň uvedeného tridsaťdenného obdobia liečenia alebo každý druhý deň, každý tretí deň, každý štvrtý deň, každý piaty deň alebo každý šiesty deň uvedeného tridsaťdenného obdobia liečby. Jediným obmedzením je to, že parathormón musí byť podávaný v dávke 4 až 15 m.j./kg za deň aspoň jeden deň každých sedem dní uvedeného tridsaťdenného obdobia liečby. Pokiaľ sa parathormón podáva v dávke 4 až 15 m.j./kg za deň, môže sa podávať v rôznych dňoch v rôznych dávkach v rozmedzí 4 až 15 m.j./kg za deň tak, aby táto dávka bola podaná každých sedem dní uvedeného tridsaťdenného obdobia liečenia. Môže byť žiadúce niektoré dni liečenia podávať jeden typ parathormónu, v iných dňoch liečenia potom iný typ hormónu.

Popri tom sa musí behom tridsaťdenného obdobia liečenia aspoň jeden deň podať difosfonát. Difosfonát sa však môže podávať každý deň tohoto tridsaťdenného obdobia liečby alebo každý druhý deň, každý tretí deň, každý štvrtý deň, každý piaty deň alebo každý šiesty deň tohoto tridsaťdenného obdobia liečenia. Jediným obmedzením je, že difosfonát musí byť podaný v dávke 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg za deň-aspoň jeden deň tohoto tridsaťdenného obdobia liečby. Pokiaľ sa difosfonát podáva v dávke 0,0005 mgP/kg až 1,00 mgP/kg za deň, môže sa podávať v rôznych dávkach v rozmedzí 0,0005 mgP/kg až 1,0 mgP/kg v rôznych dňoch, pokiaľ sa podá aspoŇ jeden deň uvedeného tridsaťdenného obdobia liečby. Môže byť žiadúce podávať niektoré dni liečenia jeden typ difosfonátu, iné dni iný typ difosfonátu.

Tieto režimy liečenia sa používajú postupne, jeden po druhom, dokiaľ sa nezíska čistá hmotnosť skeletu. Teraz budú popísané ilustrujúce, ale nie obmedzujúce príklady režimov liečenia podľa spôsobu podľa tohoto vynálezu: 1) parathormón sa podáva v dávke asi 13 m.j./kg za deň každý deň uvedeného tridsaťdenného obdobia liečby; siedmy deň tohto obdobia sa podá vysokoúčinný difosfonát v množstve asi 0,001 mgP/kg za deň (jeden deň), 2) difosfonát so strednou účinnosťou sa podáva v množstve asi 0,01 mgP/kg za deň po dobu piatich dní, šiesty deň sa začína podávať parathormón v množstve 5 m.j./kg za deň po dobu 15 dní, dvadsiaty prvý deň sa začne podávať difosfonát so strednou účinnosťou po dobu 5 dní, dvadsiaty šiesty deň sa začne podávať parathormón po dobu S dní,

3) difosfonát so strednou účinnosťou sa podáva v množstve asi 0,002 mgP/kg za deň po dobu 14 dní, štvrtý deň sa začne podávať parathormón v množstve 5 m.j./kg za deň po dobu 26 dní,

4) parathormón sa podáva 30 dní v množstve asi 4 m.j./kg za deň, pätnásty deň sa začne podávať difosfonát so slabým účinkom v množstve 0,2 mgP/kg za deň po dobu 5 dní, 5) parathormón sa podáva po dobu 30 dní v množstve 8 m.j./kg za deň, desiaty deň, sedemnásty deň a dvadsiaty tretí deň sa podá difosfonát o vysokej účinnosti v množstve 0,001 mgP/kg za deň, 6) difosfonát s nízkou účinnosťou sa podáva v množstve asi 0,2 mgP/kg za deň po dobu 14 dní, siedmy deň sa začne podávať parathormón v množstve 4 m.j./kg za deň po dobu 23 dní, 7) difosfonát s vysokou účinnosťou sa podáva v množstve asi 0,01 mgP/kg za deň po dobu 20 dní, od siedmeho dňa sa začne každý druhý deň podávať parathormón v množstve

m.j./kg za deň po dobu 23 dní,

8> difosfonát o strednom účinku sa podáva každý druhý deň v množstve asi 0,02 mgP/kg za deň po dobu 7 dní, od tretieho dňa sa podáva parathormón v množstve asi 10 m.j./kg za deň po dobu 15 dní, 18. deň sa začne podávať difosfonát každý druhý deň po dobu 12 dní v množstve asi 0,02 mgP/kg za deň a dvadsiaty piaty deň sa začne podávať parathormón v množstve 10 m.J./kg za deň po dobu 5 dní,

9) parathormón sa podáva v množstve asi 4 m.j./kg za deň po dobu dní, dvadsiaty deň a dvadsiaty piaty deň sa podá vysokoúčinný difosfonát v množstve asi 0,002 mgP/kg za deň a 23. a 27. deň sa podá parathormón v množstve asi 4 m.j./kg za deň.

Pojmy s nízkou účinnosťou, so strednou účinnosťou a s vysokou účinnosťou alebo vysokoúčinný tak ako sa tu používajú, popisujú antiresorpčnú schopnosť difosfonátu pokiaľ ide o kosti. Napríklad difosfonáty o nízkej účinnosti majú LED 1,0 až 0,5, difosfonáty so strednou účinnosťou majú LED 0,5 až 0,03 a vysokoúčinné majú LED väčší ako 0,03 až 0,0001.

Sila príslušného difosfonátu môže byť vyjadrená v pojmoch jeho LED alebo najmenšia efektívna dávka, čo je minimálna dávka difosfonátu vyjadrená v mgP/kg, ktorá je sama o sebe schopná spôsobiť významnú inhibíciu resorpcie kosti. Špecifické

LED difosfonátov sú rôzne podľa ich chemického zloženia a podľa spôsobu podávania (tj. orálny alebo parenterálny>. Čím nižší je LED, tým silnejší je difosfonát. Obecne je žiadúce podávať vysokoúčinný difosfonát v nižších dávkach menší počet dní v uvedenom tridsťdennom období liečby. Podobne, čím vyšší je LED, tým je difosfonát menej účinný.'Obecne je potom žiadúce podávať difosfonát s nízkou účinnosťou vo vyšších dávkach a väčší počet dní počas uvedeného tridsaťdenného obdobia liečby.

LED fosfonátov aktívnych na kosti sa môže stanovovať pomocou niekoľkých in vivo modelov známych odborníkom. Jedným takýmto modelom je tyroparatyroidektomizovaný (TPTX) model krýs. Na tomto modele sa vyhodnocujú in vivo inhibičné potencie rescrpcie kostí meraním schopnosti inhibovať zvýšenie hladiny sérového vápnika spôsobené podaním parathormónu krysám, ktorých príštitné telieska boli odstránené. Tento model je popísaný Russellom a spol.: Calcified Tissue Research 6, 183 (1970), Muhlbauerom a spol.: Minerál Elektrolite Metabolism 5, 296 (1981), v USA patente 4 761 406 (Flóra a spol., vydané 2. augusta 1988) a v európskom patentovom spise 298 553 (Ebetino, publikovaný 11. januára 1989); všetky tieto odkazy sú tu uvedené ako citácie.

Iným modelom je Schenkov model, ktorý meria vplyvy fosfonátov aktívnych na kosti na rast kostí mladých krýs. Tento model je popísaný Schenkom a spol.: Calcif. Tissue Res. 11 196 (1973), Shinodou a spol.: Calcif. Tissue Int. 35 87 (1983), v USA patente 4 761 406 (Flóra a spol., vydaný 2. augusta 1988) a v eurápskom patentovam spise 298 553 (Ebetino, publikovaný 11. januára 1989); všetky tieto odkazy sú tu uvedené ako citácie.

Iným modelom je ovariektomizovaný alebo OVX krysí model, ktorý meria schopnosť fosfonátov aktívnych na kosti zabraňovať strate kostí u krysých samičiek indukované ovariektúmiou. Tento model popísal Wronski a spol.: Endocrinology 125, 810 (1989), /tento odkaz je tu zahrnutý ako citácia/.

LED pre parenterálne dávkovanie výhodných fosfonátov aktívnych na kosti použiteľných v tomto vynáleze sú: 1,0 mg P/kg pre 1-hydroxyetán-l,1-difosfónovú kyselinu, 0,5 mg P/kg pre dichlórmetándifosfónovú kyselinu, 0,03 mg P/kg pre 3-amíno-l-hydroxypropán-l,1-difosfónovú kyselinu, 0,001 mg P/kg pre 4-amíno-l-hydroxybután-1,1-difosfónovú kyselinu, 0,1 mg P/kg pre 6-amíno-l-hydroxyhexán-l,1-difosfónovú kyselinu, 0,01 mg P/kg pre N-(2-pyridy1>amínometán-1,1-difosfónovú kyselinu, 0,0003 mg P/kg pre 2-(3-pyridyl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónovú kyselinu, 0,0001 mg P/kg pre N-cyklohepty1-amínometándifosfónovú kyselinu, 0,0001 mg P/kg pre 3-(N-penty1-N-metylamíno)-l-hydroxypropán-l,1difosfónovú kyselinu, 0,01 mg P/kg pre 3*-(dimetylamíno)-l-hydroxypropán-1,1-difosfónovú kyselinu, 0,01 mg P/kg pre 3-(N-pyrro1idino)-l-hydroxypropán-l,1-difosfónovú kyselinu, 0,03 mg P/kg pve N-cykloheptylamínometándifosfónovú kyselinu a 0,0 mg P/kg pre S-(p-chlórfeny1)-tiometándifosfónovú kyselinu (LED pre orálne dávkovanie by bolo vyššie, podľa systémovej absorpcie fosfonátu. Typicky je absorpcia pri orálnom podávaní od asi 1 Z do asi 10 X. Orálne LED sú teda typicky asi desaťkrát až stokrát vyššie ako parenterálne dávky LED.).

Pojem mg P/kg tak, ako sa tu používa, znamená množstvo zlúčeniny vyjadrené v miligramoch fosforu zlúčeniny na kilogram hmotnosti subjektu, ktorý má byť liečený. Keďže difosfonáty majú rôzne molekulové hmotnosti, vyjadrenie podávaného množstva v mg P/k9 normalizuje porovnávanie difosfonátov rôznych účinností. Pre stanovenie mg P/kg podávaných pacientovi podľa spôsobov podľa Lohtu vynálezu sa používa nasledujúci konverzný vzorec:

nig/kg podávanej zlúčeniny =

- mg P/kg . molekulová hmotnosť 1iečiva/molekulová hmotnosť dvoch atómov fosforu

Napríklad 2-<3-pyridinyl>—1-hydroxyetán-l,l-difosfonáL má molekulovú hmotnosť 350. Dva atómy fosforu majú molekulovú hmotnosť 62. Ak sa teda pacientovi má podať dávka 0,01 mg/kg, ŕ-útom sa podáva dávka 0,002 mg P/kg.

Parathormón sa rutinne dávkuje v medzinárodných jednotkách (m. j . ).

Spôsoby podľa tohoto vynálezu zahŕňajú liečenie osteoporózy vo všetkých stupňoch poruchy. Keďže osteoporóza je viac prebiehajúci proces straty kostí ako porucha, ktorá má diskrétny začiatočný a konečný bod, liečenie tak, ako sa tu tento pojem používa, pozostáva z akéhokoľvek spôsobu, ktorý zastavuje, spomaluje, alebo prevracia proces straty kostí, ku ktorému pri osteoporóze dochádza.

Výhodné spôsoby podľa tohto vynálezu zahŕňajú liečenie o'šteoporózy u subjektov, u ktorých už došlo k strate skeletnej ϊ :nio tnosti (tu označovaná ako rozvinutá osteoporúza ). Tieto =>pôsoby liečenia rozvinutej osteoporózy podľa tohoto vynálezu s výhodou zahŕňajú podávanie aktívnych zložiek po dobu dostatočne dlhú pre to, aby došlo k zvýšeniu čistej skeletnej hmotnosti uvedeného subjektu. K zvýšeniu hmotnosti môže dôjsť u kortxkálnej kosti, u trabekulárnej kosti alebo u oboch. Čistá skeletná hmotnosť sa s výhodou zvyšuje ročne □ asi 1 X.

Špecifický čas, ktorý Je postačujúci pre to, aby sa dosiahlo čisté zvýšenie skeletnej hmotnosti subjektu, rozmanitých faktorov. Medzi tieto faktory patria príslušné použité aktívne zložky, množstvo podávaných závisí od naprí klad aktívnych z Icižiek, vek a pohlavie subjektu, špecifická porucha, ktorá je

1xečená, súčasne prebiehajúce terapie .(pokiaľ nejaké existujú), celkové fyzické zdravie subjektu (vrátane prítomnosti iných porúcl i), rozsai i straty kostí u príslušného Jednôt luäivi.ci a zvyky Lohuto jedinca

V terapeuuickýi-h režimoch, ktoré sa používajú v spôsoboch podľa tohoto vynálezu, sa s výhodou pokračuje po dobu aspoň 12 nu-.>iacc>v. Terapeutický režim však môže pokračovať neobmedzene dlho, podľa rozhodnutia lekára. Príslušný subjekt sa s výhodou 1 tak dlho, dokiaľ sa nezíska čistá skeletná hmotnosť úmerne ~.!j zníSeným rizikom fraktúry podľa hodnotenia lekára pacienta.

Pojem podávanie v spôsoboch podľa tohto vynálezu znamená akýkoľvek spôsob, ktorým sa podľa známej lekárskej praxe subjektu, ktorý je liečený, dodávajú aktívne zložky tak, aby e fek. tí vne dochádzalo k výstavbe kostí

Tieto aktívne zložky sa môžu podávať akýmkoľvek z rozmanitých spôsobov podávania, napr orálne, derinatomukúzi ie (napríklad kožné, sublingválne, intranazálne a rektálne), parenterálne (napríklad podkožnou

- ť i j e k u i OU , in tramuskulárnou injekciou,

r.jukuiuu, intravenóznou injekciou) a inhalačné. Medzi špecifické spôsoby podávania teda patrí, ale nie sú na ne obmedzené, n a h r í k 1 ad orálne, transdermálne, mukózne, sublingválne, intramuskulárne, intravenózne, intraperitoneálne podávanie a miestne aplikácie

Výhodný spôsob liečenia osteoporózy zahŕňa diagnostický stupeň, keď sa stanovuje prítomnosť poruchy. Výhodný .u pod ľ a tuiiutu vyiiáleuu, obsahuje

Leda stupeň

S ĽClT i J V - I i uxagÍiócy človeka, keď sa deteguje osteoporóza, a, pozitívnych údajov pri stanovení diagnózy, stupeň pudel 7-:1, ^.a aktívnych zložiek podľa spôsobu podľa tohoto vynálezu

U spôsobov liečenia postmenopauzálnych žien na významnú stratu kostí uveder.ý diagnostický stupeň obsahuje stanovenie diagnózy, ktorou sa .xsĽuje menopauza. Tieto spôsoby sú dobre známe udtior.iíkum. Pátri

i.itid z j. ne stanovenie hmotnosti kostí a rýchlosti prestavby kostí

Rýui ilusť prestavby kostí sa môže stanoviť meraním biocliemikkých .íakuv

Viď Hu i spol

The Contribution o f Bone Lu.js to

Pút L.ueiiopausal Osteopurosis ,

Osteoporosis Int. 1, 30 (1990?

o pr'áca je tu zahrnutá ako

OdkďZ

Vhodné spôsoby stanovenia diagnózy pri zisťovaní rozvi,j osteoporózy sú dobre známe odborníkom. Medzi tieto spôsoby p<_ALrí cčftačová tomografia, SEPA (cing)c energy _i UĽ.“'ri iJuäi energy photon abs.?rpLiumeLry )

Diagnostik ké La.. í i.. i k y

L.ľxLuu,ié podľa LohuuU vynálezu sú popísané v príručke W. A, P·.·., ka spol

Physician's

Rocource Manual on Osteoporosis (1707), t-laLií i kované National □steupurosis Foundatiun (zahrnutá L_ ako c i táci a) .

Dávkové formy: Fosfonát aktívny na kosti a parathormón sa môžu podávať v akomkoľvek z rozmanitých farmaceutický prijateľných prostriedkov. Medzi tieto prostriedky patrí aktívny a farmaceutický prijateľný nosič. Medzi farmaceutický prijateľné nosiče patria pevné alebo kvapalné plnidlá, riedidlá alebo opúzdrovacie látky a ich zmesi', ktoré sú vhodné pre podávanie človeku alebo nižším živočíchom. Pojem zlúčiteľný tak, ako je tu používaný, znamená zložky farmaceutického prostriedku, ktoré je možno zmiešať s aktívnymi zložkami a spolu navzájom tak, aby • nedošlo k žiadnym interakciám, ktoré by podstatne znížili farmaceutickú účinnosť farmaceucetického prostriedku za obvyklých • podmienok používania. Farmaceutický prijateľné nosiče musia však mať dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné pre podávanie liečenému človeku alebo liečeným nižším živočíchom.

Medzi niektoré príklady látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický nosič, patria:cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza, acetát celulózy, práškovaný tragant, slad, želatína, talek, kyselina stearová, stearát horečnatý, rastlinné oleje, ako je arašídový olej, olej z bavlníkových semien, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej alebo kakový olej, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, agar, kyselina alginová, nepyrogénna voda, izotonický solný roztok, fosforečnanové pufrovacie roztoky, , zvlhčovacie činidlá a mazadlá, ako je laurylsulfát sodný, farbivá, ochucovacie činidlá a ochranné činidlá. Vo farmaceuticky prijateľnom nosiči pre použitie v prostriedkoch podľa tohoto vynálezu môžu byť zahrnuté ďalšie zlúčiteľné farmaceutické prísady a aktívne činidlá.

s

Výber farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý sa použije spoločne s aktívnou zložkou, je daný spôsobom, ktorým í>a má aktívna zložka podávať. Ak sa má aktívna zložka podávať injekčné, výíioo'ným farmaceutickým nosičom je sterilná voda, f y ziol o&ický colný roztok, alebo ich zmesi. Hodnota pH tohoto parenterálneho prostriedku sa s výhodou upraví na asi 7,4. Medzi vhodné prijateľné nosiče pre miestnu aplikáciu patria nociče známe odborníkom pre použitie krémoch, gelocli, rádoch.

ilár·lastiach a podobných prostriedkoch pre miestne dodávanie..

Farmaceutický prijateľné nosiče používané spolu s akLívnymi zložkami sa používajú v takej koncentrácii, ktorá je postačujúca pr\.- tô, aby =»a dosiahlo prak Lieku j veľkosti v„ I .ľad j:<. k dávkovaniu. Farmaceutický prijateľné nosiče môžu celkom oh nitovať ód asi 0,1 Ju asi 99,9 hmotnostných X farmaceutických prust. iedkov ι-uJľd tuho tu vynálezu, výhodou od asi do a^> S? Z, iou výhodnej jšie od e* s i oO asi

X

V ý i od. iý m spô-.-Obtrni v jt-jJrioLkuvej dávkovej fu.-iJie (tj.

dávkovej forme obsahujú;.

také i··..už^'ľvu aktívnej zložky, ktoré je vhodné prt> podanie v

Med i i výhodné dávkuvJ ' >jrmy d i f oná tu patria tablety , tobolky, suspenzie a roztoky

I. toré

.. t;s»ň I lU j ú bezpečné a efektívne množstvo aktívnej ažky la ji.rti.eu tiuky pri ju teľi ié nosiče vhodné pre prípravu jr.-dn;.

I. .^vých k'.jvýuii fur'ieín pre orálne podávanie »ú dobre známe uuLi.·< .. ľ kom výber’ závisí úvahách, ako J ä c'i'-.Ľ, . . ua a

Sŕ L J a X L d ĽJUdlui ču sú V 1 ΛΛ Ll ľ. íS ti, ktoré nie sú rozhodujú.-., pre .-iľerly podľa

Luhu tu vy n á 1 c.¹·-l. , ktoré môžu byť í.u/ «...í.

tiaží r· ·

If-' V cj | tŕ F. ·* UlS·. I i y ŕl'i X

Orálľit Jednotkové dávk.ľ.

„írmy .τ>

výhoduc obsahujú f·.:..· : át v .ž -jtVe ou asi 3,0005 mgP/ky □ r'cAlité? tí d «4 l3i* U L·/ ČirJjb.

/kg

Výhodným špôscjbuin Puvlúvrtiiirt

PíAr l u.*i *i’iiói u je

V* iliX J j-ŕTli

·. y m x iur ifijteŕk v<

1» / · . lfctfl i o parahaormúnu sú fyziologický Ául..ý roztok alebo luh zmesi

Iný

UuLviikíJ\/ ijy flléi J. -i

1*J· L u H ľ'ď Vfeťf : Á Hcl čtíir i 7 y 4· JtíJi·

-jvé

..c v é formy pdr ’<-< t! itjr'iiiúr'ii.t v ý ! ujduu obsahujú od asi do

III. j a .'I a á y z a ut‘H.

ú) ä L d Vy s

TtťľiLo vyriále poskytuje tiež zostavy (kiLy/ pre konvenčné a efektívne prevádzanie spôsobov podľa vynálezu. Takéto zostavy obsahujú jednu alebo viac jednotkových dávok fosfonátu aktívneho na kosti, jednu alebo viac jednotkových dávok parathormónu a prostriedky pre uľahčenie kômplianeie so spôsobmi podľa tohoto vynálezu. Tieto zostavy poskytujú vhodné a efektívne prostriedky pre zabezpečenie toho, aby subjekt, ktorý má byť liečený, bral príslušnú aktívnu zložku v správnom dávkovaní správnym spôsobom. Medzi prostriedky týchto zostáv patria akékoľvek prostriedky, ktoré uľahčujú podávanie účinných zložiek spôsobmi podľa tohoto vynálezu. Medzi tieto prostriedky patria pokyny, balenie, prostriedky pre dispenzáciu a ich kombinácie. Príklady balenia a prostriedkov pre dispenzáciu sú dobre známe odborníkom. Patria sem napríklad tie, ktoré sú popísané v USA patentoch 4 761 406 (Glora a spol., vydaný 2. augusta 1983), 1 312 311 (Uchtman, vydaný 14. marca 1989) a 4 833 120 (K«er a spol., vydaný 23.mája 1989), ktoré sú tu všetky zahrnuté ako c!*ác1 e.

Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú prostriedky, spôsoby a použitie tohoto vynálezu.

Príklady prevedenie vynálezu.

Príklad 1

Kaukazská pacientka s hmotnosťou približne 60 kg s diagnózou pu.ítj.ienopaazálnej osteoporózy sa lieči spôsobom podľa L jhoto '/ynálezu. Špecificky sa podáva (pacient sám sebe) po dobu jtdr.ého roku:

1) parathormón (ľudský syntetický fragment 1-34 alebo h PTH 1-24) subkutánne v dávke 12 m.j./kg inzulínovou injekčnou ihlou d·.· predného stehna po dobu piatich dní každý týždeň a j difosíonát, Ξ- (3--pyridyl) -1-hydroxyetán-l, l-diíoslár.ová ky?·'·! 1 na, orálne ako tableta obsahujúca 0,002 my? na ky za di_h.

I'j jednom roku sa prevedie biopsia kýžeInej vyčnelej kusti. Zlu'. í sa Lak zvýšenie w·. rodnej hustoty steny prestavov^...ých Jednotiek (BMU) a tieto hodnoty sa porovnajú s pô'.-^dnou (základnou, kontrolnou) biopsiou. Aktivačná frekvencia a hĺbka resorpčných kavít na špongióznych, kortikálnych a endokortikálnych povrchoch nebola významne zvýšená nad základné (kontrolné) hodnoty·

Príklad 2

Africko-americký muž (s netraumatickými fraktúrami) s hmotnosťou približne 68 kg sa lieči na idiopatickú ostoeporózu spôsobom podía tohto vynálezu· Špecificky sa podáva (pacient sám sebe) každý deň po dobu dvoch rokov injekcia parathormónu (h PTH 1-38) subkutánne v dávke 8 m·j./kg- Popritom sa každý týždeň berie/ orálne difosfonát, 4-amíno-l-hydroxybután-i,1-difosfónová kyselina, ako tabletka, ktorá obsahuje 0,03 mgP/kg za deň· Terapeutická odpoveď špongióznej kosti sa sleduje kvantitatívnou počítačovou tomcgrafiou chrbtice. Na konci dvoch rokov pacient vykazoval zvýšenie 14,5 mg/ml minerálu kosti chrbtice nad základnú hodnotu· Odpoveď na terapiu kortikálnej kosti sa meria SPA (single photon absorptionmetry) rádiom, ktorý nevykazuje žiadnu stratu obsahu minerálu kostí (v skutočnosti malý zisk) v porovnaní s kontrolným meraním. Neboli pozorované žiadne netraumatické zlomeniny.

Príklad 3

Žene z Orientu s chronickou astmou a hmotnosťou asi 60 kg bola diagnostikovaná ostoeporóza indukovaná glukokortikoidmi· Táto žena bola liečená spôsobom podía tohto vynálezu· Konkrétne jej bol podávaný h PTH 1-34 ako denný nazálny spray v množstve 5 m.j./kg. Popritom jej bola každý týždeň aplikovaná transdermálna náplasť, ktorá dodávala dennú systémovú dávku 0,005 mgP/kg za deň difosfonátu, 3-amíno-l-hydroxypropán-l,1-difosfónovej kyseliny.

a

Po jednom mesiaci liečenia bola odobratá krv a analyzovaná na špecifický kostný marker, osteokalcin a kostná a celková alkalická fosfatáza. Hodnoty osteokalcínu boli zvýšené o 57 5Í a ako kostná tak celková alkalická fosfatáza boli nepatrne zvýšené v porovnaní s hodnotami pred liečením· Tieto zistenia sú v súlade so zvýšenou funkciou ostoeblastov bez veími urýchlenej premeny kostí.

Príklad 4

Kaukazký muž s hmotnosťou približne 65 kg bol liečený spôsobom podía tohoto vynálezu* menovite parathormónom s následným liečením difosfonátom* 1-hydroxyetán-l,l-difosfonátom. Parathormón hPTH 1-34 bol podávaný samotným pacientom injekciou po dobu 3 mesiacov v dávke 10 m«j*/kg· Hustota kostí na tienidle pri DPA (dual photon absorptiomstry) ukázala zvýšenie hmotnosti kostí· Aby sa tanto zisk udržal* zastavilo sa podávanie parathormónu a pacientovi bol predpísaný difosfonát* 1-hydroxyetán-l*l-difosfonát, ktorý sa začal orálne podával jedenkrát denne každý týždeň od nasledujúceho týždňa a v podávaní sa pokračovalo po dobu 3 mesiacov (ako tableta obsahujúca 0*90 mgP/kg a deň)· Vyhodnotenie prístrojom merajúcim hustotu kostí na konci terapie 1-hydroxyetán-l,l-difosfonátom ukázalo zachovanie hmotnosti kostí· Tento pacient by mohol byt prevedený spí t na parathormón* keby sa na konci nasledujúceho trojmesačného obdobia ukázalo* že došlo k významnej strate kostí·

Claims (12)

1. mJ Použitie difosfonátu -pre výrobu liečiva* ktoré sa používa -pre 1iečenie osteoporózy|režimom* ktorý obsahuje tridsaťdenné obdobia liečenia* y vyznačujúce sa tým * -v^difosfonát a parathormón· z e sa poda·
2. 2· Použitie parathormónu pre výrobu liečiva* ktoré sa používa na liečenie osteoporózy^režimom*—ktorý rohrnujc tridsaťdenné obirtohlr díeúeiiljr * vyznačujúce sa tým* že sa podáva parathormón a difosfonát·
3. 3· Použitie difosfonátu podía nároku 1* vyznačujúce sa tým * že sa prevádza liečenie pred tým* ako u daného subjektu príde k výzanmnej strate čistej skeletnej hmotnosti·
4. 4· Použitie difosfonátu podía nároku l*vyznačujúce sa t ý m * že fosfonát aktívny na kosti znamená difosfonovú kyselinu* alebo jej farmaceutický prijateínú sol alebo ešter.

   5· Použitie difosfanátu podía nároku 1* v y z načuj úce sa t ý m * v ze difosfonová kyselina znamená zlúčeninu všeobecného vzorca POsHa w R³ - X - (CHa)„ - 1 - C - R¹ V 1 POsHa v ktorom n znamená číslo od 0 do 7 * R¹ znamená atóm vodíka*

   atóm chlóru* amínovú alebo hydroxylovú skupinu i X znamená skupinu —NH— * atóm kyslíku alebo jednoduchú vfizbu* R^a znamená
5. 5až 7- členný héterokruh s 1 až 3 heterotómami* amínovú skupinu* amínovú skupinu substituovanú jednou alebo dvomi nižšími alkýlovými/ skupinami alebo atóm vodíku a ich farmaceutický prijateíné soli a estery·

   32
6. 6- Použitie difosfonátu podlá nároku 1» vyznačujúce sa tým» že difosfónová kyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z > l-hydroxyetán-l»1-difosfónovej kyseliny· dichlórmetándifosfónovej kyseliny· 3-amíno-l-hydroxypropán-l»l-dlfosfónovej kyseliny· 6-amíno-i-hydroxyhexán-l,1-difosfónovej kyseliny· 4-amíno-lhydroxybután-1·1-difosfónovej kyseliny· 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyetán-1·1-difosfónovej kyseliny· 2-(N-imidazoyl)-l-hydroxyetán-l·1* difosfónovej kyseliny· 3-(N-pentyl-N-metylarníno)-l-hydroxypropánc

   1>1-difosfónovej kyseliny· 3-CN-pyrrolidino)-1-hydroxypropán-1·1M difosfónovej kyseliny· N-cykloheptylamínometándifosfónovej kyseliny· S-(p-chlórfenyl)tiometándifosfónovej kyseliny· (7-dihydrol-pyridín)metándifosfónovej kyseliny· (7-dihydro-l-pyridín)hydroxymetándifosfónovej kyseliny· (6-dihydro-2-pyridín)hydroxymetándifosfónovej kyseliny· 2-(6-pyrolopyridín)-l-hydroxyetán—1·1-difosfónovej kyseliny· 2-(2-pyridyl)-l-hydroxyetán-l·1-difosfónovej kyseliny· s výhodou 1-hydroxyetán-l·1-difosfónovej kyseliny a 2(3-pyridyl)-i-hydroxyetán-l·1-difosfónovej kyseliny a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov·
7. 7· Použitie difosfonátu podlá nároku 1· vyznačujúce sa tým · fosfonát aktívny na kosti znamená fosfonoalkylfosfinát iŕ v alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol alebo ester· s
8. 8· Použitie difosfanátu podlá nároku 1· vyznačujúce sa tým · že fosfonoalkylfosfinát je vybraný zo skupiny ^J pozostávajúcej

   N-(2'-(3'-mety1)-pyridiny1)amínometánfosfonomety1fosfínovej kyseliny · N-C2'-(5'-metyl)-pyridinyl)amínometánfosfonometylfosfínovej kyseliny · N-(2'-(3'-metyl)-piperidinylidén)amínometánfosfonometylfosfínovej kyseliny · N-(2'-(5'-metyl)-piperidinylidén) aminometánfosfonomety1fosfínovej kyseliny» 2-(2-pyridínyl)etán-lfosfono-l-metylfosfínovej kyseliny» 2-(2-piperidinyl)etán-l-fosfono-l-mety1fosfínovej kyseliny» 2-(p-amínofenyl)-l-hydroxy-etán1-fosfóno-l-metylfosfínovej kyseliny» 2-(m-aminofenyl)-l-hydroxyetán-l-fosfono-l-metylfosfínovej kyseliny» N-(l-(5-amíno-l-metyll-oxo)-penty1)amínometánfosfonometylfosfínovej kyseliny»

   N- (2' - (3'-metyl)-piperidiny1idén)aminometánfosfonobuty1fosfínovej kyseliny* S-(2'-pyridinyl)tiometánfosfonomety1fosfínovej kyseliny* 2-(2-pyridy1)-1-hydroxyetán-l-fosŤono-1-mety1fosfínovej kyseliny_r 2-(3-pyridyl)-l-hydroxyetán-l—fosfono-l-metylfosfínovej kyseliny* 2-(N-imidazol)-1-hydroxyetán-l-fosfono-l-mety1fosfínovej kyseliny* 3-(N-penty1-N-metylamino)-1-hydroxypropán-l-fosfono-lmety 1 fosf ínovej kyseliny* 4-amíno-l-hydroxybután-l-fosfono-l-mety1fosf ínovej kyse1iny * 3-(N-pyrro1idino)-1-hydroxypropán-l-fosfono-l-mety1fosfínovej kyseliny* N-cykloheptylamínometánfosfonometylfosfínovej kyseliny* S-(p-chlórfenyl)-tiometánfosfonometylfosfínovej kyseliny* (7-dihydro-l-pyridín)metánfosfonometylfosfínovej kyseliny* (7-dihydro-l-pyridín)hydroxymetánfosfonometylfosfínovej kyseliny* (6-dihydro-2-pyridin)hydroxymetándfasfonometylfosfínovej kyseliny* 2-(6-pyrolopyridín)-i-hydroxyetán-l-fosfonol-mety lfosfínovej kyseliny a ich farmaceutický prijateíných solí a estérov·
9. 9· Použitie difosfonátu podía nároku 1* vyznačujúce sa t ý m * že sa tento bifosfonát podáva každý deň* každý druhý deň a každý tretí deň tridsaťdenného obdobia liečenia* s výhodou každý druhý deň·
10. 10· Použitie parathormónu podía nároku 2* vyznačujúce sa t ý m * že sa liečenie prevádza pred tým* ako u daného subjektu * dôjde k významnej strate čistej skeletnej hmotnosti· r

    *
11. 11· Použitie parathormónu podía nároku 2* vyznačujúce sa t ý m * že parathormón znamená zlúčeninu* ktorá sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z h PTH (1-38)* h PTH (1-34) a h PTH (1-37), s výhodou h PTH (1-38).
12. 12· Použitie .parathormónu podía nároku 2* vyznačujúce sa tým * že sa parathormón podáva každý deň* každý druhý deň a každý tretí deň tridsaťdenného obdobia liečenia* s výhodou každý druhý deň·

    - 34 13. Použitie podlá nároku 1 alebo 2* vyznačujúce sa tým i ze

    a) režim podávania difosfonátu spočíva v podávaní difosfonátu v množstve od 0*0005 mgP/kg do 1*0 mgP/kg za deň s tým* že sa tento difosfonát podáva uvedenému subjektu aspoň Jeden deň každého tridsaťdenného obdobia liečenia a

    b) režim podávania parathormónu spočíva v podávaní parathormónu v množstve od 4 m-j./kg za deň do 15 m.J./kg za deň s tým* že sa tento parathormón podáva uvedenému subjektu aspoň jeden deň každých sedem dní z tridsaťdenného obdobia liečenia·