SK73299A3

SK73299A3 - Immunotherapeutic imides/amides as pde iv and tnf inhibitors

Info

Publication number: SK73299A3
Application number: SK732-99A
Authority: SK
Inventors: George W Muller; Mary Shire; David I Stirling
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 1999-12-10
Also published as: HUP0000232A3; WO1998024763A2; AU735540B2; CN1254333A; AU5594598A; RU2177471C2; EP0942902A2; WO1998024763A3; CN100372836C; NZ336713A; FI991187A; HUP0000232A2; CA2273002A1; KR20000069374A; JP2001506611A; US5703098A; FI991187A0

Description

Nepolypeptidové imidy/amidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nepolypetidových imidov/amidov a ich zmesi, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na zníženie hladín TNFa a na inhibovanie fosfodiesterázy u cicavcov.

Doterajší stav techniky

TNFa, alebo faktor nekrotizujúci tumory a, je cytokín, ktorý sa uvoľňuje primárne mononukleárnymi fagocytmi ako odozva na rôzne imunostimulátory. Keď sa podáva zvieratám alebo ľuďom spôsobuje zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, krvácanie, koaguláciu a odozvy akútnej fázy podobné na odozvy pozorované počas akútnych infekcií a šokových stavov.

Nadmerná alebo neregulovaná produkcia TNFa bola priradená k mnohým chorobným stavom. Tieto zahrnujú endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku {Tracey a spol., Náture 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw a spol., Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)}; kachexiu {Derube a spol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; a syndróm respiračnej poruchy dospelých, kde sa detegovala TNFa koncentrácia v prebytku 12000 pg/ml v pulmonálnych odsatých vzorkách od ARDS pacientov {Millar a spol., Lancet 2 (8665), 712 až 714 (1989)}. Systemická infúzia rekombinantného TNFa tiež spôsobila zmeny typicky pozorované pri ARDS {Ferrai-Baliviera a spol., Árch. Surg. 124 (12), 1400 až 1405 (1989)}.

Zdá sa, že TNFa je zahrnutý pri chorobách resorpcie kostí, vrátane artritídy, kde sa zistilo, že pri aktivácii budú leukocyty produkovať aktivitu resorpcie kostí, a údaje ukazujú, že TNFa prispieva k tejto aktivite. [Bertolini a spol., Náture 319, 516 až 518 (1986) a Johnson a spol., Endocrinology 124 (3), 1424 až 1427 (1989).}

Zistilo sa, že TNFa stimuluje resorpciu kostí a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo

-2prostredníctvom stimulácie tvorby osteoblastov a kombinovanej aktivácie s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNFa môže byť zahrnutý v mnohých chorobách resorpcie kostí, vrátane artritídy, najzaujímavejšie spojenie s chorobou je asociácia medzi produkciou TNFa tumorom alebo hostiteľskými tkanivami a so zhubnosťou spojenou hypérkalcémiou {Calcl. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. Pri reakcii štep proti hostiteľovi boli asociované zvýšené sérové TNFa hladiny s hlavnou komplikáciou nasledujúcou po akútnych alogenických transpaltátoch kostnej drene {Holler a spol., Blood, 75(4), 1011 až 1016 (1990)}.

Cerebrálna malária je smrteľný hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi a najťažšou komplikáciou vyskytujúcou sa u pacientov s maláriou. Hladiny sérového TNFa korelovali priamo s vážnosťou choroby a prognózami u pacientov s akútnym záchvatom malárie (Grau a spol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586 až 1591 (1989)}.

TNFa hrá tiež úlohu v oblasti chronických pulmonálnych zápalových chorôb. Depozícia častíc kremeňa vedie ku silikóze, chorobe postupujúceho respiračného zlyhania spôsobeného fibrotickou reakciou. Protilátka na TNFa úplne blokuje kremeňom vyvolané fibrózy v pľúcach myší {Pignet a spol., Náture, 344: 245 až 247 (1990)}. Vysoké úrovne TNFa produkcie (v sére a v izolovaných makrofágoch) boli demonštrované na zvieracích modeloch kremeňom a azbestom indukovanej fibrózy (Bissonnette a spol., Inflammation 13 (3), 329 až 339 (1989)}. Tiež sa zistilo, že alveolárne makrofágy od pulmonálnych sarkoidóznych pacientov spontánne uvoľňujú masívne množstvá TNFa v porovnaní s makrofágmi od normálnych donorov {Baughman a spol., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 až 42(1990)}.

TNFa je tiež priradený pri zápalovej odozve, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúzne poškodenie, a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate toku krvi {Vedder a spol., PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)}. TNFa tiež mení vlastnosti endotelových buniek a má rôzne prokoagulačné aktivity, ako napríklad spôsobuje vzrast faktora prokoagulačnej aktivity v tkanive a potlačenie dráhy antikoagulačného proteínu C, ako aj riadené zníženie expresie trombomodulínu {Sherry a spol., J. Celí Biol. 107, 1269 až 1277 (1988)}. TNFa má prozápalové

-3aktivity, ktoré spolu so svojou predošlou produkciou (počas počiatočného štádia zápalového prejavu) ho robia pravdepodobným mediátorom poškodenia tkaniva pri viacerých dôležitých poruchách vrátane, ale bez obmedzenia na ne, infarktu myokardu, mŕtvice a obehového šoku. Zvláštny význam môže mať TNFa vyvolaná expresia adhézie molekúl, ako napríklad intercelulárna adhézia molekúl (ICAM) alebo endotelová leukocytová adhézia molekúl (ELAM) na endotelové bunky {Munro a spol., Am. J. Path. 135 (1), 121 až 132 (1989)}.

Naviac je teraz známe, že TNFa je silný aktivátor replikácie retrovírusov, vrátane aktivácie HIV-1, {Duh a spol., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989); Poli a spol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782 až 785 (1990); Monto a spol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a spol., J. Immunol. 142, 431 až 438 (1989); Poli a spol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191 až 197 (1992)}. AIDS je spôsobený infekciou T lymfocytov vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Boli identifikované najmenej tri typy alebo kmene HIV, t.j., HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako dôsledok HIV infekcie je T-bunkami sprostredkovaná imunita oslabená a infikovaní jedinci prejavujú ťažké oportunistické infekcie a/alebo neobvyklé neoplazmy. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktiváciu T-lymfocytu. Iné vírusy, ako napríklad HIV-1, HIV-2, infikujú T lymfocyty po aktivácii T-bunky a takáto expresia vírusového proteínu a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná pomocou takejto aktivácie T-buniek. Keď už je T lymfocyt infikovaný s HIV, je nútený zostať v aktivovanom stave, aby umožnil génovú expresiu a/alebo replikáciu HIV. Cytokíny, zvlášť TNFa, sú zapojené v expresii proteínu HIV sprostredkovanej T-bunkou a/alebo replikácii vírusu tým, že hrajú úlohu pri udržiavaní aktivácie T lymfocytu. Preto by interferencia s aktivitou cytokínov, ako je napríklad inhibicia tvorby cytokínu, menovite TNFa, u HlV-infikovaných jedincov pomohla pri obmedzení udržiavania aktivácie T-buniek spôsobenej infekciou HIV.

Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako sú napríklad kupferové a gliové bunky, sa tiež zúčastňujú na udržiavaní HIV infekcie. Tieto bunky, podobne ako Tbunky sú cieľmi pre replikáciu vírusu a hladina replikácie vírusu je závislá od aktivovaného stavu týchto buniek. [Rosenberg a spol., The Immunopathogenesis of HIV

-4Infection, Advances in Immunology, 57, (1989)]. Zistilo sa, že cytokíny, tak ako TNFa, aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch [Poli a spol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 až 784, (1990)], preto prevencia alebo inhibovanie tvorby cytokínov alebo ich aktivity pomáha pri obmedzovaní rozvoja HIV, tak ako to bolo konštatované vyššie pre T-bunky. Ďalšie štúdie identifikovali TNFa ako bežný faktor pri aktivácii HIV in vitro a bol poskytnutý jasný mechanizmus pôsobenia prostredníctvom nukleárneho regulačného proteinu zisteného v cytoplazme buniek (Osbom, a spol., PNAS 86, 2336 až 2340). Tento dôkaz potvrdzuje, že zníženie TNFa syntézy môže mať antivírusový účinok pri HIV infekciách, pomocou zníženia transkripcie a teda produkcie vírusu.

HIV vírusová replikácia latentnej HIV v T bunkách a makrofágových kmeňoch môže byť indukovaná pomocou TNFa {Folks a spol., PNAS 86, 2365 až 2368 (1989)}. Molekulový mechanizmus pre vírusom indukovanú aktivitu je potvrdzovaný TNFa schopnosťou aktivovať génový regulačný proteín (NFkB) zistený v cytoplazme buniek, ktorý umožňuje HIV replikáciu prostredníctvom naviazania na sekvenciu vírusového regulačného génu (LTR) {Osbom a spol., PNAS 86, 2336 až 2340 (1989)}. TNFa pri AIDS a pri kachexii spojenej s rakovinou je potvrdený pomocou zvýšeného sérového TNFa a vysokými hladinami spontánnej TNFa produkcie v periférnych krvných monocytoch pacientov {Wright a spol. J. Immunol. 141 (1), 99 až 104 (1988)}. {Eur. J. Gastroen Hepat, 6 (9), 821 až 829 (1994)}. {J. Exp. Med., 1121 až 1227 (1988)}.

TNF je tiež zapojený vo viacerých úlohách iných vírusových infekcií, ako je napríklad cytomegalovírus (CMV), chrípkový vírus, adenovírus a herpetický vírus, pre podobné dôvody ako sú dôvody už uvedené.

Prevencia alebo inhibovanie produkcie alebo pôsobenia TNFa sa preto predpovedá ako potenciálna terapeutická stratégia pre mnohé zápalové, infekčné, imunologické alebo malígne choroby. Tieto zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, septický šok, sepsu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívnu srdcovú poruchu, fibrotickú chorobu, kachexiu,

-5odvrhnutie štepu, rakovinu, autoimunitnú chorobu, oportúnne infekcie pri AIDS, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, zápalové choroby vnútorností, Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, roztrúsenú sklerózu, systemický lupus erythematosus (tuberkulóza kože), ENL pri lepre, astme, radiačnom poškodení, a hyperoxné alveolárne poškodenie. Úsilie namierené na potlačenie účinkov TNFa bolo v rozsahu od použitia steroidov, ako napríklad dexametazónu a prednisolónu, po použitie polyklonálnych aj monoklonálnych protilátok {Beutler a spol., Science 234, 470 až 474 (1985); WO 92/11383}. (Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173 až 5175). (PNA1992, 89, 9784 až 9788). (Annals of the Rheumatic Disease1990, 42, 480 až 486).

Nukleárny faktor kB (NFkB) je pleiotropný transkripčný aktivátor (Lenardo, a spol., Celí 1989, 58, 227 až 229). NFkB bol priradený ako transkripčný aktivátor pri viacerých chorobách a zápalových stavoch a predpokladá sa, že reguluje cytokínové hladiny, vrátane ale bez obmedzenia naň, TNFa a tiež že to je aktivátor HIV transkripcie (Dbaibo, a spol. J. Biol. Chem. 1993, 17762 až 17766; Duh a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974 až 5978; Bachelerie a spol., Náture 1991, 350, 709 až 712; Boswas a spol. J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778 až 786; Suzuki a spol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 až 283; Suzuki a spol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189 1709 až 1715; Suzuki a spol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4) 693 až 700; Shakhov a spol. 1990, 171, 35 až 47; a Staal a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 až 9947). Teda inhibícia NFkB viazania môže regulovať transkripciu cytokínového génu(ov) a pomocou tejto modulácie a iných mechanizmov môže byť užitočná na inhibíciu veľkého počtu chorobných stavov. Látky z nárokov tohoto patentu môžu inhibovať pôsobenie NFkB v jadre a teda sú užitočné na liečenie viacerých chorôb, vrátane ale bez obmedzenia na ne, artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, iných artritických stavov, septického šoku, sepsy, endotoxického šoku, choroby štep proti hostiteľovi, chradnutia, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, systemickej lupus erythematosus (tuberkulózy kože), ENL pri lepre, HIV, AIDS, a oportúnnych infekciách pri AIDS.

-6TNFa a NFkB hladiny sú ovplyvnené obrátenou spätnoväzbovou slučkou. Ako je spomenuté vyššie, látky podľa tohto vynálezu ovplyvňujú hladiny aj TNFa aj NFkB. Doteraz však nie je známe, ako látky podľa tohto vynálezu regulujú hladinu TNFa, NFkB, alebo oboch.

Mnohé bunkové funkcie môžu byť sprostredkované pomocou hladín adenozín-3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Takéto bunkové funkcie môžu prispievať k zápalovým stavom a chorobám, vrátane astmy, k zápalovým a iným stavom (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799 až 807, 1992). Ukázalo sa, že zvýšenie cAMP v zápalových leukocytoch inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľnenie zápalových mediátorov. Zvýšené hladiny cAMP tiež vedú k relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest.

Primárnym bunkovým mechanizmom inaktivácie cAMP je rozrušenie cAMP skupinou izoenzýmov označovaných ako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (Beavo a Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150 až 155, 1990). Existuje sedem známych členov rodiny PDE látok. Zistilo sa napríklad, že inhibícia PDE typu IV je zvlášť účinná aj pri inhibícii uvoľnenia zápalových mediátorov aj pri relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest (Verghese, a spol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272 (3), 1313 až 1320, 1995). Teda látky, ktoré špecificky inhibujú PDE IV, by mali vykazovať žiadúcu inhibíciu zápalov a relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest s minimom neočakávaných vedľajších účinkov, ako sú napríklad kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám. Súčasne používané PDE IV inhibítory majú nedostatok selektívneho pôsobenia pri prijateľných terapeutických dávkach.

Látky podľa tohto vynálezu sú užitočné na inhibíciu fosfodiesteráz, zvlášť PDE III a PDE IV, a na liečenie nimi sprostredkovaných chorobných stavov.

Podstata vynálezu

Táto prihláška je pokračovaním U.S. Patentovej prihlášky číslo 08/366667 podanej 30. decembra 1994, ktorá je doposiaľ prejednávaná.

-7Podstatou vynálezu je trieda nepolypeptidových imidov/amidov, ktorá je podrobnejšie opísaná v tomto dokumente a prejavuje inhibičné pôsobenie na TNFa.

Vynález sa týka látok vzorca I:

o c

/ \

R³ N-CH-(CH₂)_n-O-R² (I) \ / I

R⁴ R¹ v ktorom R¹ je (i) priamy, rozvetvený, alebo cyklický, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov, (ii) fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, kde každý substituent je vybraný nezávisle od iných z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovanej aminoskupiny, acylaminoskupiny, alkyl(dialkyl)aminoskupiny, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylu z 3 až 10 uhlíkových atómov, bicykloalkylu z 5 až 12 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkoxylu z 3 až 10 uhlíkových atómov, bicykloalkoxylu z 5 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu;

R² je atóm vodíka, alkyl z 1 až 8 uhlíkových atómov, benzyl, pyridylmetyl, alebo alkoxymetyl;

R³ je i) etylén, ii) vinylén, iii) rozvetvený alkylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, iv) rozvetvený alkenylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, v) cykloalkylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vi) cykloalkenylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný

-8jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vii) o-fenylén nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbo-propoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, viii) naftyl, alebo ix) pyridyl;

R⁴ je-CX-, -CH₂- alebo -CH₂CX-;

X je O alebo S; a n je 0,1,2, alebo 3.

Prvá výhodná subtrieda vzorca I sa týka látok, v ktorých R³ je o-fenylén, kde: R¹ je 3,4-dietoxyfenyl alebo 3-etoxy-4-metoxyfenyl a R⁴ je -CO-, -CH₂- alebo -CH₂CO-.

Typické látky podľa tohto vynálezu zahrnujú:

3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propan-1-ol;

2- ftalimido-2-(3',4'-dimetoxyfenyl)etanol;

3- ftalimido-3-(3',4'-dietoxyfenyl)propan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-metoxypropán;

2- ftalimido-2-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-metoxyetán;

3- ftalimido-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-etoxypropán;

S-ftalimido-S-ÍS'^'-dimetoxyfenylj-l-íS-pyridylmetoxyjpropán;

3-ftalimido-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-(3-pyridylmetoxyl)propán;

3-ftalimido-3-naftylpropan-1 -ol;

S-ftalimido-S-ÍS'^'-dietylfenyOpropan-l-ol;

S-ftalimido-S-CS'^'-dipropylfenyljpropan-l-ol;

3-ftalimido-3-(3^,,4^,-dietylfenyl)-1-metoxypropán;

3-ftalimido-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-etoxypropán;

3-ftalimido-3-cyklohexyl-1-metoxypropán;

3-fta I ímid o-3-(3’ ,4'-d iety Icy klohexy I)-1 -metoxypropán;¹

3-(1 '-oxoizoindolinylJ-SďS'^'-dimetoxyfenyQpropan-l -ol;

2- (ľ-oxoizoindolinyl)-2-(3',4'-dimetoxyfenyl)etanol;

3- (1 ’-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dietoxyfenyl)propan-1 -ol;

3-(ľ-oxoizoindolinyl-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-metoxypropán;

2- (1 ’-oxoizoindolinyl)-2-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1 -metoxyetán;

3- (ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-etoxypropán; SďT-oxoizoindolinyO-S-ÍS’^'-dimetoxyfenyO-HS-pyridylmetoxyjpropán;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-(3-pyridylmetoxyl)propán;

3-(T-oxoizoindolinyl)-3-naftylpropan-1-ol; S-O’-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dietylfenylJpropan-l-ol;

3-(1 ’-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dipropylfenyl)propan-1 -ol;

3-(1 ’-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dietylfenyO-l -metoxypropán; S-O’-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dietoxyfenyO-l-etoxypropán;

3-ftalimido-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-ftalimido-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-ftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-ftalimido-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-ftalimido-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)propan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)-1-metoxypropán;

3-(1’-oxoizoindolinyl)-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3'-propoxy-4’-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3'-propoxy-4’-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3'-cyklopentoxy-4’-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(r-oxoizoindolinyl)-3-(3'-izopropoxy-4'-rnetoxyfenyl)piOpan-1 -ol;

3-(1 '-oxoizoindolinyl)-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl) -1 -metoxypropán;

3-( 1 '-oxoizoindolinyl)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)propan-1 -ol;

3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)-1-metoxypropán;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)propan-1-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3’-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)propan-1-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-etoxy-4’-etylfenyl)-1-metoxypropán;

3-homoftalimido-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-homoftalimido-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-homoftalimido-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-homoftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-homoftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-homoftalimido-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-homoftalimido-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-homoftalimido-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)propan-1 -ol;

3-homoftalimido-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)-1 -metoxypropán;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-izopropoxy-4^,-metoxyfenyl)propan-1-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-izopropoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxypropán;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)propan-1-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-etylfenyl)-1-metoxypropán.

Pojem alkyl, ako sa používa v tomto dokumente, označuje jednovalentný nasýtený rozvetvený alebo priamy uhľovodíkový reťazec. Ak to nie je uvedené inak, takéto reťazce môžu obsahovať od 1 do 18 uhlíkových atómov. Príkladom takýchto alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl. tercbutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, a podobne. Ak je označený ako nižší, potom alkylová skupina bude obsahovať 1 až 6 uhlíkových atómov. Rovnaký uhlíkový obsah platí pre nadradený pojem alkán aj pre odvodené pojmy, ako napríklad alkoxyľ.

Tieto látky sa môžu použiť pod dohľadom kvalifikovaných profesionálov na inhibovanie nežiadúcich účinkov TNFa. Tieto látky sa môžu podávať orálne, rektálne alebo parenterálne, samotné alebo v kombinácii s inými terapeutickými činidlami vrátane antibiotík, steroidov, atď. cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie. Orálne dávkové formy zahrnujú tablety, kapsuly, dražé a podobné tvary zlisovaných farmaceutických foriem. Izotonické soľné roztoky obsahujúce 20 až 100 miligramov/mililiter sa môžu použiť na parenterálne podávanie, ktoré zahrnuje intramuskulárny, vnútropúzdrový, intravenózny a intra-arteriálny spôsob podávania.

- 12Rektálne podávanie sa môže uskutočniť pomocou použitia čapíkov pripravených z konvenčných nosičov, ako napríklad z kakaového masla.

Dávkový režim sa musí upraviť pre konkrétnu indikáciu, vek, hmotnosť a všeobecný fyzický stav pacienta, a podľa požadovanej odozvy, ale všeobecne dávka bude od asi 1 do asi 500 miligramov/deň podľa potreby v jedno alebo viacnásobnom dennom podávaní. Vo všeobecnosti, počiatočný režim liečenia môže byť odkopírovaný zo spôsobu, ktorý je známy ako účinný spôsob pri interferovaní s TNFa aktivitou pri iných TNFa sprostredkovaných chorobných stavoch pomocou látok podľa tohto vynálezu. Liečení jedinci budú pravidelne kontrolovaní na počet T buniek a T4/T8 pomery a/alebo z hľadiska miery virémie, ako napríklad hladín reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov, a/alebo z hľadiska postupu problémov spojených s cytokinom sprostredkovanou chorobou, ako napríklad kachexia alebo degenerácia svalov. Ak sa nezistil žiaden účinok po normálnom režime liečenia, potom sa podávané množstvo činidla interferujúceho s cytokínovou aktivitou zvýši, napríklad tak, aby zoslabenie bolo o päťdesiat percent.

Látky podľa tohto vynálezu sa tiež môžu použiť topikálne na liečenie alebo profýlaxiu topických chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou TNFa produkciou, ako napríklad vírusových infekcií, ako sú napríklad infekcie spôsobené vírusmi herpesu alebo vírusmi konjunktivitídy, atď.

Tieto látky sa tiež môžu použiť na veterinárne liečenie cicavcov iných ako ľudí pri potrebe prevencie alebo inhibície TNFa produkcie. TNFa sprostredkované choroby určené na liečenie, terapeuticky alebo profylaktický, u zvierat zahrnujú chorobné stavy, ako sú zmienené vyššie, ale s konkrétnymi vírusovými infekciami. Príklady zahrnujú vírus imunitnej nedostatočnosti mačiek, vírus infekčnej anémie koní, vírus artritídy kôz, visna vírus, a maedi vírus, ako aj iné lentivírusy.

Niektoré z týchto látok majú centrá chirality a môžu existovať ako optické izoméry. Aj racemáty týchto izomérov a ich individuálne izoméry, ako aj diastereoméry, keď existujú dve chirálne centrá, sú v rámci tohto vynálezu.

Racemáty sa môžu použiť také aké sú, alebo sa môžu rozdeliť na svoje individuálne izoméry mechanicky, napríklad pomocou chromatografie za použitia chirálneho

- 13absorbentu. Alternatívne sa individuálne izoméry môžu pripraviť v chirálnej forme alebo môžu byť rozdelené chemicky zo zmesi pomocou tvorby solí s chirálnou kyselinou, ako napríklad individuálnymi enantiomérmi kyseliny 10-gáforsulfónovej, kyseliny gáfrovej, kyseliny alfa-brómgáfrovej, kyseliny metoxyoctovej, kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidón-5-karboxylovej a podobne, a potom pomocou uvoľnenia jednej alebo oboch opticky rozdelených zásad, voliteľne opakovaním tohto procesu, takže sa získajú formy samotné alebo obe v podstate bez iných foriem; t.j. vo forme, ktorá má optickú čistotu >95%.

Prevencia alebo inhibícia tvorby TNFa pomocou týchto látok môže byť vhodne skúšaná za použitia anti-TNFa protilátok. Napríklad sa platne (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) opracujú s 5 pg/mililiter čistených králičích anti-TNFa protilátok pri 4 °C počas 12 až 14 hodín. Platne sa potom blokovali počas 2 hodín pri 25 °C s PBS/0,05 % hmotnostného Tween obsahujúceho 5 miligramov/mililiter BSA. Po premytí sa aplikovalo 100 μΙ neznámych vzoriek ako aj kontrolných vzoriek a platne sa inkubovali pri 4 °C počas 12 až 14 hodín. Platne sa premyli a preskúšali s konjugátom peroxidázy (chren) a myších anti-TNFa monoklonálnych protilátok, a pri 492 nm sa odčítala farba vyvinutá s o-fenyléndiamínom v pufri fosfát-citrát obsahujúcim 0,012 % peroxidu vodíka.

Tieto látky sa môžu pripraviť použitím metód, ktoré sú známe v všeobecnosti na prípravu imidov. Výhodná všeobecná reakčná schéma zahrnuje reakciu substituovaného amínu s príslušným anhydridom. Môžu sa použiť iné metódy syntézy známe v tomto odbore, napríklad sa ftalimidové látky vyrobili reagovaním substituovaného amínu s jedným zo skupiny anhydrid kyseliny ftálovej, Nkarbetoxyftalimid, alebo dikarboxaldehyd ftálový, ako je ilustrované vo vzorcoch:

o o

A) piz^c^o * ^RNH; ----Ph(^C)NR

- 14Β) ♦ rnh₂ o II

Pi/^C^NR

II o

C)

RNH,

D) ?

^r<^c5° í

o

RNH₂ ?

* r’Í^Ínr í o

E) ?

^R<'^c>^s

R⁴ >—(CH₂)_nOR²x ? ^R* r<^c>n

R⁴

(CHj)_nOR^J

F) rnh₂

Nasledujúce príklady budú slúžiť na ďalšie typizovanie povahy tohto vynálezu, ale nemali by byť zostavené na obmedzenie jeho rámca, ktorý je definovaný len pomocou priložených nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina S-amino-S-ÍS’^'-dimetoxyfenyOpropiónová

Premiešavaná suspenzia 3,4-dimetoxybenzaldehydu (131 gramov, 788 mmol) a octanu amónneho (121,5 gramov, 1576 mmol) v etanole (95 % hmotnostných, 400 ml) sa zahrievala na 45 až 50 °C, čo viedlo k oranžovému roztoku. Do tohto roztoku sa pridala kyselina malónová (82,0 gramov, 788 mmol) a roztok sa refluxoval počas noci. Zahriatím sa vyzrážala biela tuhá látka, kaša sa ponechala ochladiť na laboratórnu teplotu a prefiltrovala sa. Tuhá látka sa premyla s etanolom, vysušila sa na vzduchu a sušila sa za vákua (60 °C, < 1 mm), čím sa poskytla kyselina 3-amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propiónová ako biela tuhá látka, (100,14 gramu, 56 % výťažok), neuskutočnilo sa žiadne ďalšie čistenie: t. t. 208,0 až 210,0 °C; ¹H NMR (D2O/NaOD/TSP) Ô 7,08 - 6,91 (m, 3H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (dd, J = 2,7Hz, 2H); ¹³C NMR (D2O/NaOD/TSP) δ

182,9, 150,8, 149,8, 140,7, 121,6, 114,6, 112,8, 58,6, 55,4, 49,8.

Príklad 2

Metyl-3-amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propionát

Do premiešavanej suspenzie kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimetoxy-fenyl)propiónovej (70,1 gramu, 312 mmol) v metanole (400 ml) pri 0 °C, sa pridal po kvapkách acetylchlorid (47,6 ml, 667 mmol). Po dodatočných 15 minútach sa kúpeľ ľad-voda odstránil. Výsledný číry roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Systém sa otvoril a rozpúšťadlo sa odfúkalo s N₂ počas noci. K tuhej látke sa pridal metanol (50 ml) a éter (300 ml). Výsledná suspenzia sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla éterom (100 ml). Tuhá látka sa rozpustila v zmesi uhličitanu sodného (200 ml, nasýtený), vody (200 ml) a dichlórmetánu (250 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo metyl-3amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propionát ako olej (60,2 gramu, 81 % výťažok): ¹H NMR (CDCI3): δ 1,77 (s, 2H, NH2), 2,65 (d, J = 7Hz, 2H, CH2). 3,68 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3N, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 4,39 (t, J = Hz, 1H, CH), 6,81 - 6,93 (m, 3H, Ar): ¹³C NMR (CDCI3) δ 44,00, 51,48, 52,18, 55,72, 55,76, 109,20, 111,02, 118,02, 137,21,

148,11, 148,93, 172,34 Analýza vypočítaná pre C₁₂H₁₇NO₄ .0,1 H₂O; C 59,19; H, 7,19; N, 5,81, Nájdené: C, 59,38; H, 7,09; N, 5,9;

Príklad 3

3-Amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-propan-1-ol

Roztok 3-amino-3-(3’,4'-dimetoxyfenyl)-propionátu (4,12 gramu. 17,2 mmol) v metanole (50 mililitrov) sa pomaly pridal do premiešavaného bórhydridu sodného (6,51 gramu, 17,2 mmol). Po skončení počiatočného šumenia sa zmes refluxovala počas 1 hodiny. Pokračovanie reakcie sa monitorovalo pomocou TLC (zmes 20 % hmotnostných etylacetát/hexán) a bola ukončená po 1 hodine. Reakčná zmes sa ponechala ochladiť a potom sa pridalo 20 mililitrov vody. Metanol sa odstránil za vákua, čo viedlo k tvorbe gumy, ktorá sa extrahovala do dichlórmetánu (3 x 20 mililitrov). Spojené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím poskytli olej, ktorý sa dal chladiť. Vytvorila sa voskovitá tuhá látka, ktorá sa sušila za vákua (60 °C, < 1 mm), čím sa poskytlo 3,30 g (86 %) produktu ako biela tuhá látka. ¹H NMR (CDCI₃): δ 6,91 - 6,78 (m, 3H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s , 3H), 3,84 - 3,71 (s , 2H), 3,91 - 2,45 (široký m, 1 H), 1,95 - 1,78 (m, 2H).

Príklad 4

3-Amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-propanol

Do premiešavaného tuhého bórhydridu sodného (94,18 gramu, 2,49 mol) pri 0 °C sa pridal metanol (50 ml). Do tejto zmesi pri 0 °C sa pridal roztok metyl-3amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propionátu (59,5 gramu, 249 mmol) v metanole (950 ml) počas 1 hodiny. Zmes sa premiešavala v takom kúpeli ľad:voda, kde teplota reakčnej zmesi zostala pri 35 °C alebo menej počas 30 minút (Pozor: ak sa kúpeľ ľad-voda odstráni príliš skoro, môže sa prejaviť vysoko exotermická reakcia.) Vodný kúpeľ sa potom odstránil a roztok sa refluxoval počas 16 hodín. Roztok sa ponechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Do roztoku sa pridala voda (300 ml), nasledoval dichlórmetán (250 ml) pri 0 °C. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala. Polovica filtrátu

-17sa odstránila za vákua. Výsledný roztok sa rozpustil v dichlórmetáne (500 ml) a vode (300 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (100 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo olej. Výsledný olej sa vysušil za vákua, čím sa poskytol 3-amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-propanol ako biela tuhá látka (42,15 gramu, 80 % výťažok): 1.1. 63,5 až 65,5 °C; ¹H NMR (CDCI₃): δ 6,91 - 6,78 (m, 3H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 - 3,71 (s , 2H), 2,91 - 2,45 (m , 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H); Analýza: Vypočítané pre Ο^Η^ΝΟ^ C, 62,54; H, 8,11; N, 6,63, Nájdené: C, 62,01; H, 7,80; N, 6,49.

Príklad 5

3-Ftalimido-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propan-1-ol

Spolu sa tavila zmes 3-amino-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-propan-1-olu (1,11 gramu, 5 mmol) a anhydridu kyseliny ftálovej (0,74 gramu, 5 mmol) a premiešavala sa počas 5 minút. Po ochladení sa tvorila zeleno/žltá sklovitá polotuhá látka, ktorá sa premiešavala v éteri, čím sa poskytlo 1,62 g (95 %) surového produktu ako biela tuhá látka. Surový produkt sa čistil pomocou rýchlej chromatografie (silikagél, 40 % etylacetát/dichlórmetán), čím sa poskytlo 1,25 gramu (73 %) produktu ako biela tuhá látka. ¹H NMR (CDCI3): δ 7,85 - 7,63 (m , 4H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 6,86 - 6,76 (m, 1H), 5,62 - 5,49 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 - 3,63 (m, 2H), 2,89 - 2,71 (m, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (široký m, 1H), ¹³C NMR (CDCI3) δ 168,5,

148,8, 148,6, 133,9, 131,8, 131,7, 123,2, 120,7, 111,6, 110,8, 59,8, 55,0, 55,8, 51,4,

33,9, Analýza vypočítaná pre C₁₉H₁₉NO₅, Teoreticky: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10, Nájdené: C, 66,70; H, 5,60 ; N, 4,06, HPLC 100 %.

Príklad 6

Kyselina 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)propiónová

Premiešavaná zmes 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu (119,5 gramu, 664

-18mmol) a octanu amónneho (148,3 gramu, 1,92 mol) v etanole (300 ml, 95 %) sa zahrievala pri 45 °C. Do zmesi sa pridala kyselina malónová (69 gramu, 664 mmol), nasledoval etanol (100 ml, 95 %). Zmes sa refluxovala počas 18 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas 2 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla so studeným etanolom (5 x 50 ml), Čím sa poskytla kyselina 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)propiónová ako biela tuhá látka, ktorá sa sušila vo vákuovej sušiarni počas noci, (94,75 gramu, 60 % výťažok): t. t 224,0 až 225,5 °C; ¹H NMR (D2O/NaOD): δ 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,52 2,56 (m, 2H, CH2), 3,83 (s, 3H, CH3), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,19 (t, J = 7 Hz, 1H, NCH), 6,98 - 7,04 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (D2O/NaOD): δ 16,75, 49,81, 55,45, 58,46, 67,63, 114,17, 114,71, 121,76, 140,69, 149,91,150,09,182,97; Analýza vypočítaná pre C₁₂H₁₇NO₄: C, 60,24; H, 7,16; N, 5,85, Nájdené: C, 60,21; H, 7,12; N, 5,88.

Príklad 7

Metyl-3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)propionát

Do premiešavanej suspenzie kyseliny 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)propiónovej (89,47 gramu, 374,4 mmol) v metanole (500 ml) pri 0 °C sa pridal po kvapkách acetylchlorid (54 ml, 757 mmol). Po 15 minútach sa kúpeľ ľad-voda odstránil. Výsledný číry roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Systém sa otvoril a rozpúšťadlo sa odfúkalo s N₂ počas noci. Do tuhej látky sa pridal metanol (50 ml) a éter (300 ml). Výsledná suspenzia sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla éterom (100 ml). Tuhá látka sa rozpustila v zmesi nasýteného vodného uhličitanu sodného (200 ml), vody (200 ml) a dichlórmetánu (250 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo metyl-3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-propionát ako olej (80,84 gramu, 85 % výťažok): ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,75

-19(s, 2H, NH₂), 2,64 (d, J = 7Hz, 2H, CH₂), 3,68 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q,

J = 7Hz, 2H, CH₂), 5,36 (t, J = 7 Hz, 1H, NCH), 6,80 - 6,91 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDCIg): δ 14,74, 44,09, 51,55, 52,23, 55,91, 64,23, 110,77, 111,39, 118,07, 137,21,

148,31, 148,49, 172,44.

Príklad 8

3-Amino-3-(3^Letoxy-4'-metoxyfenyl)-1-propanol

Do premiešavaného tuhého bórhydridu sodného (121 gramov, 3,19 mol) pri 0 °C sa pridal metanol (50 ml). Do tejto zmesi pri 0 °C sa pridal roztok metyl- 3amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)propionátu (80,84 gramu, 319,5 mmol) v metanole (1500 ml) počas 1 hodiny. Zmes sa premiešavala v takom kúpeli ľad-voda, že teplota reakčnej zmesi zostala pri 35 °C alebo nižšej počas 30 minút. (Skoré odstránenie ľadového kúpeľa môže spôsobiť vysoko exotermickú reakciu). Vodný kúpeľ sa potom odstránil a roztok sa refluxoval počas 16 hodín. Roztok sa ponechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Do roztoku sa pridala voda (300 ml), nasledoval dichlórmetán (250 ml) pri 0 °C. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala. Polovica filtrátu sa odstránila za vákua. Výsledný roztok sa rozpustil v dichlórmetáne (500 ml) a vode (300 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (100 ml), a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo olej. Výsledný olej sa vysušil za vákua, čím sa poskytol 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-propanol ako biela tuhá látka (53 gramov, 74 % výťažok): ¹H NMR (CDCI3): δ 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH2), 1,84 - 1,90 (m, 2H, CH2), 2,58 (široký s, 3H, NH2, OH), 3,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H, OCH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,04 - 4,15 (m, 3H, CH2, NCH), 6,84 (s, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDCI3): δ 14,74, 39,78, 55,84, 55,91, 61,86, 64,28, 110,55, 111,47, 117,58,

138,82, 148,27, 148,32; Anál. Vypočítané pre C₁₂H₁₉NO₃: C, 63,98; H, 8,50;

N, 6,22, Nájdené: C, 63,73; H, 8,44; N, 6,14.

-20Príklad 9

3-(3'-Etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanol

Zmes 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-propanolu (8,4 gramu, 37,3 mmol) a uhličitanu sodného (3,95 gramu, 37,3 mmol) v acetonitrile a vode (po 40 ml) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Do roztoku sa pridal Nkarbetoxyftalimid (8,18 gramu, 37,3 mmol) ako tuhá látka. Po 20 minútach sa acetonitril odstránil za vákua. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s HCI (40 ml, 1 mol/l), a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo zelený olej. Do oleja sa pridal éter (25 ml), potom sa pridal hexán (2 ml). Vytvorila sa suspenzia a tuhá látka sa prefiltrovala, čím sa poskytol 3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanol ako biela tuhá látka, 1 g. Materský lúh sa čistil pomocou chromatografie (silikagél 500 gramov, 10, 15, 20 % hmotnostných EtOAc/CH₂CI₂), čím sa poskytol 3-(3’-etoxy4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanol ako tuhá látka, 2,54 g. Celkový výťažok bol

3,54 g (27 % výťažok): t. t. 112,0 až 114,0 °C; ¹H NMR (CDCI3): δ 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,59 - 1,65 (široký s, 1H, OH), 2,49 - 2,59 (m, 1H, CHH), 2,71 - 2,83 (m, 1H, CHH), 3,66 - 3,69 (m, 2H, OCH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 7Hz, 2H, MeCH2), 5,53 (dd, J = 6,5, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H, Ar), 7,09 - 7,27 (m, 2H, Ar), 7,66 - 7,72 (m, 2H, Ar), 7,76 - 7,32 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCI3): δ 14,72, 33,86, 51,46, 55,38, 59,34, 64,34, 111,16, 113,05, 120,68, 123,20, 131,64, 131,86, 133,94, 148,17, 148,97, 168,49; Analýza vypočítaná pre C₂₀H₂₁NO₅: C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94, Nájdené: C, 65,40; H, 5,81; N, 3,84.

Príklad 10

Kyselina 3-amino-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)propiónová

Premiešavaná zmes 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu (54,9 gramu,

249 mmol) a octanu amónneho (58,2 gramu, 748 mmol) v etanole (200 ml, 95 %) sa zahrievala na 45 °C. Do žltkavej suspenzie sa pridala kyselina malónová (25,9

-21 gramu, 249 mmol) ako tuhá látka. Zmes sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla so studeným etanolom (200 ml), kým sa farba neodstránila. Biela tuhá látka sa sušila vo vákuovej sušiarni (45 °C, 133 Pa (1 torr)), čím sa poskytla kyselina 3-amino-3-(3cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-propiónová ako biela tuhá látka (41,97 gramu, 61 % výťažok): t. t. 234,0 až 235,0 °C; ¹H NMR (CDCI3): δ 1,62 - 1,98 (m, 8H, C5H8), 2,53 (d, J = 7 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3), 4,21 (t, J = 7 Hz, 1H, OCH), 4,84 - 4,86 (m, 1H, NCH), 6,96 - 7,03 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDCI3): δ 26,33, 34,97, 49,78, 55,32, 58,48, 83,99, 114,99, 116,04, 121,63, 140,63, 149,19 150,75 182,87; Analýza vypočítaná pre C₁₅H₂₁NO₄: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01, Nájdené: C, 64,54; H, 7,68; N, 4,93.

Príklad 11

Metyl-3-amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propionát

Do premiešavanej suspenzie kyseliny 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'metoxyfenyl)propiónovej (30 gramov, 279 mmol) v metanole (150 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal acetylchlorid (15,2 ml, 212 mmol). Po 15 minútach sa kúpeľ ľadvoda odstránil. Výsledný číry roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Systém sa otvoril a rozpúšťadlo sa odfúkalo s N₂ počas noci. Do tuhej látky sa pridal metanol (50 ml) a éter (300 ml). Výsledná suspenzia sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla éterom (100 ml). Tuhá látka sa rozpustila v zmesi vodného uhličitanu sodného (200 ml, nasýtený), vody (200 ml), a dichlórmetánu (250 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo metyl-3-amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-metoxyfenyl)propionát ako olej (23,41 gramu, 90 % výťažok): Ή NMR (CDCI₃): δ 1,56 - 1,97 (m, 10H, NH₂, C₅H₈), 2,62 (d, J = 7Hz, 2H, CH₂), 3,67 (s, 3H, CH₃), 3,81 (s. 3H, CH₃), 4,34 (t, J =

6,8 Hz, 1H, CH), 4,74 - 4,79 (dd, J = 5, 3,5 Hz, 1H, NCHH), 6,73 - 6,90 (m, 3H, Ar);

¹³C NMR (CDCI₃): δ 23,97, 32,76, 44,17, 51,53, 52,25, 56,07, 30,37, 111,96, 113,08, 119,08, 137,25, 147,72, 149,27, 172,49.

Príklad 12 t

3-Amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-metoxyfenyl)-1 -propanol

Do premiešavaného tuhého bórhydridu sodného (37 gramov, 978 mmol) pri 0 °C sa pridal metanol (50 ml). Do tejto zmesi pri 0 °C sa pridal roztok metyl-3amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)propionátu (27 gramov, 92,2 mmol) v metanole (500 ml) počas 1 hodiny. Zmes sa premiešavala v takom kúpeli ľad-voda, že teplota reakčnej zmesi zostala pri 35 °C alebo menej počas 30 minút. (Pozor: ak sa kúpeľ ľad-voda odstráni príliš skoro, môže sa prejaviť vysoko exotermická reakcia.) Vodný kúpeľ sa potom odstránil a roztok sa refluxoval počas 16 hodín. Roztok sa ponechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Do roztoku sa pridala voda (125 ml), nasledoval dichlórmetán (250 ml) pri 0 °C. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala. Polovica filtrátu sa odstránila za vákua. Výsledný roztok sa rozpustil v dichlórmetáne (250 ml) a vode (200 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (100 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo olej. Výsledný olej sa vysušil za vákua, čím sa poskytol 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'metoxyfenyl)-1-propanol ako biela tuhá látka (22,3 gramu, 91 % výťažok): 1.1. 216,0 až 217,5 °C; ¹H NMR (CDCI3): δ 1,52 - 1,63 (m, 2H, CH2), 1,76 -1,91 (m, 8H, C5H8), 2,92 (široký s, 3H, NH2, OH), 3,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, CH2), 4,06 (t, J = Hz, 1H, OCH), 4,76 - 4,79 (m, 1H, NCH), 6,82 - 6,84 (m, 3H; Ar); ¹³C NMR (CDCI3): δ 23,96, 32,75, 39,91, 55,59, 56,10, 61,62, 80,46, 112,11, 112,99, 117,75, 138,65, 147,74, 149,12; Anal Vypočítané pre C₁₅H₂₃NO₃ 0,05.CH₂CI₂: C, 67,05; H, 8,64, N, 5,20, Nájdené: C, 67,02; H, 8,41; N, 5,08.

Príklad 13

3-(3’-Cyclopentyloxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1 -propanol

Zmes S-amino-SďS'-cyklopentyloxy-ď-metoxyfenyO-l-propanolu (4,31 gramu, 16,24 mmol) a anhydridu kyseliny ftalovej (2,41 gramu, 16,27 mmol) sa roztopila teplom počas 6 minút. Zmes sa ponechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Chromatografia (silikagél 100 gramov, 1:5 EtOAc:CH₂CI₂) poskytla 3-(3’-cyklopentyloxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanol ako tuhú látku, (4,97 gramu, 77 % výťažok): t. t. 59,0 až 61,0 °C; ¹H NMR (CDCIJ: δ 1,56 - 1,98 (m, 9H, OH, C5H8), 2,48 - 2,59 (m, 1H, CHH), 2,71 - 2,83 (m, 1H, CHH), 3,66 - 3,74 (m, 2H, OCH2), 3,80 (s, 3H, CHJ, 4,74 - 4,80 (m, 1H, CH), 5,51 (dd, J = 6,5, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,05 - 7,09 (m, 1H, Ar), 7,16 - 7,17 (m, 1H, Ar), 7,64 - 7,70 (m, 2H, Ar), 7,75 - 7,81 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCIJ: δ 24,02, 32,71, 38,84, 51,44, 55,94, 59,75, 80,35, 111,58, 115,06, 120,54, 123,12, 131,60, 131,80, 133,86,147,48, 149,55, 168,43; Analýza vypočítaná pre C23H₂₅NO₅: C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54, Nájdené: C, 69,51; H, 6,41; N, 3,54.

Príklad 14

3-(3'-Etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-(3-nitro-ftalimido)-1-propanol

Zmes 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-propanolu (4,0 gramy 17,8 mmol) a 3-nitroanhydridu kyseliny ftálovej (3,44 gramu, 19,8 mmol) sa roztopila teplom počas 6 minút. Zmes sa ponechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Chromatografia (silikagél 80 gramov, 1:5 EtOAc:CH₂CI₂) poskytla 3-(3‘-etoxy-4'metoxy)fenyl-3-(3-nitro-ftalimido)-1-propanol ako žltú tuhú látku (3,67 gramu, 52 % výťažok): 1.1. 143,0 až 145,0 °C; ¹H NMR (CDCIJ: δ 1,47 (t, J = 7Hz, 3H, CHJ, 1,48 - 1,52 (široký s, 1H, OH), 2,51 - 2,62 (m, 1H, CHH), 2,72-2,84 (m, 1H, CHH), 3,69 3,73 (m, 2H, CHJ, 3,85 (s, 3H, CHJ, 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, CHJ, 5,56 (dd, J = 6,5, 9 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,11 - 7,15 (m, 2H, Ar), 7,85 - 7,91 (m, 1H, Ar), 8,06 - 8,09 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCIJ: δ 14,71, 33,51, 52,61, 55,91, 59,87, 64,43, 111,26, 113,08, 120,91, 123,52, 126,91, 128,45, 130,82, 133,97, 135,21, 145,13, 148,27, 149,25, 163,02, 165,97; Analýza vypočítaná pre C₂₀H₂₀N₂O₇: C, 60,00; H, 5,03; N, 7,00, Nájdené: C, 59,83; H, 4,97; N, 6,86.

-24Príklad 15

3-(3-Amino-ftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-propanol

Zmes 3-(3’-etoxy-4’-metoxyfenyl)-3-(3”-nitro-ftalimido)-1-propanolu (600 mg,

1,5 mmol) a Pd/C (100 mg, 10 % hmotnostných v etylacetáte (40 ml) sa pŕetrepávala pod vodíkovou atmosférou (345 kPa (50 psi)) počas 16 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél 80 gramov, 1:3 EtOAc:CH₂CI₂) poskytli 3-(3-Amino-ftalimido)-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1 -propanol ako žltú tuhú látku, (495 mg, 89 % výťažok): 1.1. 81,0 až 83,0 °C; ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃), 1,80 (široký s, 1H, OH), 2,45 - 2,52 (m, 1H, CHH), 2,71 - 2,80 (m, 1H, CHH), 3,66 - 3,75 (m, 2H, OCH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂), 5,23 (široký s, 2H, NH₂), 5,47 (dd, J = 6,4, 9,8 Hz, 1H, CH), 6,78 -

6,83 (m, 2H, Ar), 7,07 - 7,13 (m, 3H, Ar), 7,33 - 7,39 (m, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCI₃): δ 14,72, 33,92, 50,79, 55,87, 59,76, 64,34, 111,03, 111,14, 112,01, 113,07, 120,52, 121,60, 131,94, 132,49, 135,09, 145,24, 148,11, 148,84, 168,76, 170,31; Analýza vypočítaná pre C₂₀H₂₂N₂O₅: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56, Nájdené: C, 64,44; H, 6,14; N, 6,88.

Príklad 16

3-(3’-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-(3', 4', 5', 6'-tetrahydroftalimidoyl)-1 -propanol

Zmes 3-amino-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-propanolu (4,0 gramy, 17,76 mmol) a 3,4,5,6-tetrahydroanhydridu kyseliny ftálovej (2,80 gramu, 18,4 mmol) sa roztopila teplom počas 6 minút. Zmes sa ponechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Chromatografia (silikagél 150 gramov, 1:3 EtOAc:CH₂CI₂) poskytli 3-(3’-etoxy-4'metoxyfenyl)-3-(3',4',5',6'-tetrahydroftalimidoyl)-1-propanol ako olej, (4,96 gramu, 75 % výťažok): ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃), 1,70 - 1,80 (m, 4H, CH₃CH), 1,91 (široký s, 1H, OH), 2,27 - 2,32 (m, 4H, CH₂, CH₂), 2,41 - 2,58 (m, 1H, CHH), 2,61 - 2,68 (m, 1H, CHH), 3,59 - 3,65 (m, 2H, CH), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,26 (dd, J = 6,6, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),

-257,00 - 7,09 (m, 2H, Ar); ¹²C NMR (CDCI₃): δ 14,64, 19,83, 21,19, 34,10, 50,90, 55,79, 59,69, 64,24, 111,04, 112,86, 120,41, 132,11, 141,28, 148,01, 148,73, 171,19; Analýza vypočítaná pre C₂₀H₂₅NO₅: C, 66,84; H, 7,01; N, 3,90, Nájdené: C, 66,89;

II, 6,84; N, 3,77.

Príklad 17

3-(3',4'-Dimetoxyfenyl)-3-(ľ-oxoizoindolinyl)-1-propanol

Do premiešavanej suspenzie kyseliny 3-(3’,4'-dimetoxyfenyl)-3-(ľ-oxo-izoindolinyl)propiónovej (3,74 gramu, 10,96 mmol) v THF (60 ml) pri -10 až -15 °C (kúpeľ ľad-soľ) sa pridal borán v THF (11 ml, 1 mol/l, 11 mmol). Suspenzia sa ponechala zahriať sa na laboratórnu teplotu pomaly počas noci. Do výsledného číreho roztoku sa pridala voda (20 ml), nasledoval uhličitan draselný (6 g). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s uhličitanom sodným (20 ml, nasýtený), soľankou (20 ml), a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél, 100 gramov, 1:2, 1:1 EtOAc/CH₂CI₂) poskytli 3-(3',4'dimetoxyfenyl)-3-(ľ-oxoizoindolinyl)-1-propanol ako olej, (2,52 gramu, 70 %). Do oleja sa pridal éter (6 ml) a 2 kvapky metanolu. Potom sa pridával hexán, kým sa roztok nestal kalným. Zmes sa premiešavala počas 30 minút, čím sa poskytla biela tuhá látka a tuhá látka sa odfiltrovala: 1.1. 101,5 až 103,0 °C; ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,99 - 2,36 (m, 3H, CH₂, OH), 3,49 - 3,80 (m, 2H, OCH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃), 3,89 (s, 3H, CH₃), 3,91 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CHH), 4,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CHH), 5,75 (dd, J =

4,11,5 Hz, 1H, NCH), 6,86 - 7,00 (m, 3H, Ar), 7,27 - 7,56 (m, 3H, Ar), 7,86 - 7,89 (m, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCI₃): δ 33,87, 46,22, 50,61, 55,91, 56,01, 58,55, 111,04,

III, 73, 119,66, 122,81 123,89, 128,64, 131,33, 131,56, 132,09, 14135, 148,81, 148,24, 169,45; Analýza vypočítaná pre C₁₉H₂₁NO₄: C, 69,71; H, 6,47; N, 4,28, Nájdené: C, 69,51; H, 6,27; N, 4,12.

Príklad 18

3-(3',4'-Dimetoxyfenyl)-1-metoxy-3-ftalimidopropán

Do roztoku 3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanolu (1,02 gramu, 2,99 mmol) a metyljodidu (0,37 ml, 5,94 mmol) v THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal NaH (358 mg, 60 %, 8,95 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 45 minút a potom sa refluxovala počas 2 hodín. Do ochladenej zmesi sa pridalo niekoľko kvapiek NH₄CI, potom HCI (1 mol/l, 25 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (25 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél 100 gramov, 1:5 EtOAc:hexán) poskytli 3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-1-metoxy-3-ftalimido-propán ako bielu tuhú látku, (750 mg, 71 % výťažok): 1.1. 91,5 až 92,5 °C; ¹H NMR (CDCI3): δ 2,50 - 2,59 (m, 1H, CHH), 2,70 - 2,86 (m, 1H, CHH), 3,27 (s, 3H, CH3), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 3,85 (s, 3H, CH), 3,88 (s, 3H, CH), 5,49 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,11 - 7,15 (m, 2H, Ar), 7,67 - 7,72 (m, 2H, Ar), 7,77 - 7,83 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCI3): δ 31,29, 51,93, 55,80, 58,69, 69,64, 110,84, 115,56, 120,62, 123,12, 131,90, 132,03, 133,84, 148,58, 148,81, 168,38; Analýza vypočítaná pre C₂₀H₂₁NO₅: C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94, Nájdené: C, 67,54; H, 5,97; N, 3,84.

Príklad 19

3-(3'-Etoxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxy-3-ftalimidopropán

Do premiešavanej zmesi hydridu sodného (110 mg, 60 %, 2,75 mmol) v THF (8 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal jódmetán (0,54 gramu, 3,78 mmol), nasledoval 3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanol (850 mg, 2,39 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Do zmesi sa pridal NH₄CI (20 ml, nasýtený). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (50 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla a

-27chromatografia (silikagél 200 gramov, 1:12 EtOAc:CH₂CI₂) poskytli 3-(3'-etoxy-4'metoxyfenyl)-1-metoxy-3-ftalimidopropán ako olej (360 mg, 41 % výťažok), výsledný olej tuhol pri státí pri laboratórnej teplote počas víkendu: t. t. 67,5 až 70,0 °C; ¹H NMR (CDCI3): δ 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,50 - 2,60 (m, 1H, CHH), 2,71 - 2,85 (m, 1H, CHH), 3,26 (s, 3H, CH3), 3,39 (t, J = 6Hz, 2H, CH2), 3,84 (š, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 7Hz, 2H, CH2), 5,47 (dd, J = 7, 9,3 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J = Hz, 1H, Ar), 7,09 7,16 (m, 2H, Ar), 7,66 - 7,69 (m, 2H, Ar), 7,76 - 7,82 (m, 2H, Ar), ¹³C NMR (CDCI3) δ (APT) 14,67 (CH₃) 31,23 (CH₂), 51,89 (CH₃), 58,63 (CH), 64,25 (CH₂), 69,62 (CH₂), 111,13 (CH), 112,98 (CH), 120,58 (CH), 123,06 (CH), 131,87 (C), 131,92 (C), 133,78 (CH), 148,09 (C), 148,84(C), 168,33(C); Analýza vypočítaná pre C₂₁H₂₃NO₅0,05 H₂O; C, 67,66; H, 6,23; N, 3,75, Nájdené: C, 67,91; H, 6,00; N, 3;71.

Príklad 20

3-(3'-cyklopentyloxy-4'-metoxyfenyl)-1-metoxy-3-ftalimidopropán

Do roztoku 3-(3'-cyklopentyloxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanolu 786 mg, 1,99 mol) a metyljodidu 0,25 ml, 4,0 mmol) v THF(10 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal NaH 160 mg, 60 %, 4,0 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom sa refluxovala počas 35 minút. Zmes sa ponechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Do výslednej zmesi sa pridalo niekoľko kvapiek NH₄CI, potom HCI (1 mol/l, 25 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (25 ml), a sušila sa nad Na₂SO₄. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél 100 gramov, 1:5 EtOAc:hexán) poskytlo 3-(3'-cyklopentyloxy-4'metoxyfenyl)-1-metoxy-3-ftalimidopropán ako olej, (510 mg, 63 % výťažok). Olej tuhol pri státí pri laboratórnej teplote, čím sa poskytla biela tuhá látka: t. t. 77,5 až 80,0 °C; ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,58 - 1,96 (m, 8H, C₅H₈), 2,45 - 2,55 (m, 1H, CHH), 2,70 - 2,85 (m, 1H, CHH), 3,26 (s, 3H, CH₃), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,81 (s, 3H, CH₃), 4,78 - 4,80 (m, 1H, OCH), 5,46 (dd, J = 7, 9,3 Hz, 1 H, NCH), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,06 - 7,10 (m, 1H, Ar), 7,17 - 7,26 (m, 1H, Ar), 7,67 - 7,69 (m, 2H, Ar),

-287,78 - 7,82 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCI₃) δ 24,08, 31,30, 32,76, 51,94, 56,00, 58,71,

69,71, 80,37, 111,63, 115,09, 120,53, 123,12,131,92, 131,96, 133,81, 147,53,

149,55, 169,37; Analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₇NO₅: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42,

Nájdené: C, 70,32: H, 6,61; N, 3,31.

Príklad 21

1-Etoxy-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimidopropán

Do premiešavaného roztoku 3-(3’-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1-propanolu (1 gram, 2,82 mmol), etylbromidu (0,42 ml, 5,63 mmol) a tetrabutylamóniumjodidu (200 mg, 0,54 mmol) v THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal NaH (270 mg, 60 %, 6,75 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 45 minút a potom sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín. Do zmesi sa pridalo niekoľko kvapiek NH₄CI, potom HCI (1 mol/l, 25 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (25 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél 100 gramov, 1:5 EtOAc:hexán) poskytli 1etoxy-3-(3’-etoxy-4’-metoxyfenyl)-3-ftalimidopropán ako olej, (800 mg, 74 % výťažok): ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,06 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃), 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,46 - 2,58 (m, 1H, CHH), 2,75 - 2,95 (m, 1H, CHH), 3,37 (q, J = 7Hz, 2R, CH₂), 3,44 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 5,49 (dd, J =

6,4, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,10 - 7,48 (m, 2H, Ar), 7,68 7,72 (m, 2H, Ar), 7,77 - 7,83 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDCI₃): δ 14,73, 14,98, 31,31, 52,24, 55,89, 64,30, 66,33, 67,73, 111,11, 112,99, 120,61, 123,11, 132,00, 132,09, 133,20, 148,11, 148,84, 168,44; Analýza vypočítaná pre C₂₂H₂₅NO₅: C, 68,91; H, 6,57; N, 3,65, Nájdené: C, 68,77; H, 6,47; N, 3,57.

Príklad 22

1-Benzyloxy-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimidopropán

Do premiešavaného roztoku 3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimido-1propanolu (680 mg, 1,92 mmol), benzylbromidu (0,46 ml, 3,86 mmol), a tetra-butylamóniumjodidu (80 mg. 0,21 mmol) v THF (20 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal NaH (240 mg, 60 %, 6,0 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Do zmesi sa pridalo niekoľko kvapiek NH₄CI, potom HCI (1 mol/l, 25 ml). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (25 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél 100 gramov, 1:5 EtOAc.hexán) poskytli 1-benzyloxy-3-(3'-etoxy-4'-metoxyfenyl)-3-ftalimidopropán ako olej, (510 mg, 60 % výťažok): ¹H NMR (CDCI3): δ 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,51 2,59 (m, 1H, CHH), 2,86 - 2,96 (m, 1H, CHH), 3,51 (t, J = 5,5 Hz, CH2), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 7 H, CH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 5,54 (dd, J = 6,5, 9,5 Hz; 1H, NCH), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 7,09 - 7,27 (m, 7H, Ar), 7,65 - 7,79 (m, 4H, Ar); ¹³C NMR (CDCI3): δ 14,73, 31,37, 52,12, 55,88, 64,29, 67,31, 73,10, 111,11, 112,95, 120,59, 123,09, 127,42, 127,62, 128,22, 131,92, 132,09, 133,77, 138,09, 148,12; 148,84, 168,42; Analýza vypočítaná pre C₂₇H₂₇NO₅: C, 72,79; H, 6,11; N, 3,14, Nájdené: C, 72,66; H, 6,32; N, 3,16.

Príklad 23

S-ÍS'^'-Dimetoxyfenylj-l-etoxy-S-íľ-oxoizoindolinyljpropán

Do premiešavaného roztoku 3-(3',4'-dimetoxyfenyl)-3-(ľ-oxoizoindo-linyl)-1propanolu (500 mg, 1,53 mmol), etylbromidu (0,27 ml, 3,62 mmol) a tetrabutylamóniumjodidu (60 mg 0,16 mmol) v THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal NaH (360 mg, 60 %, 4,0 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Do zmesi sa pridal NH₄CI (20 ml, nasýtený). Organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia (silikagél 120 gramov, 1:6 EtOAc:CH₂CI₂) poskytli 3-(3’,4'-dimetoxyfenyl)-1-etoxy-3(ľ-oxoizoindolinyl)-propán ako olej, (420 mg, 77 % výťažok): ¹H NMR (CDCI₃): δ

-301,09 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,35 - 2,45 (m, 2H, CH₂), 3,35 - 3,58 (m, 4H, CH₂OCH₂),

3,84 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,00 (d, J = 16,8 Hz, 1H, NCHH), 4,35 (d, J =

16,8 Hz, 1H, NCHH), 5,66 (dd J = 6, 9,3 Hz, 1H, NCH), 6,82 - 6,98 (m, 3H, Ar), 7,35 - 7,53 (m, 3H, Ar), 7,84 - 7,88 (m, 1H, Ar): ¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,02, 31,62, 45,82, 51,51, 55,82, 55,90, 66,39, 67,86, 110,90, 111,27' 119,15,122,68, 123,71, 127,86, 131,16, 132,28, 132,73, 141,28, 148,49, 149,08, 168,38; Analýza vypočítaná pre C₂₁H₂₅NO₄.0,3H₂O: C, 69,90; H, 7,15; N, 3,88, Nájdené: C, 69,69; H, 6,80; N, 3,73.

Príklad 24

Tablety obsahujúce po 50 miligramov aktívnej zložky sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zložky (pre 1000 tabliet)
aktívna zložka	50,0 g
laktóza	50,7g
pšeničný škrob	7,5 g
polyetylénglykol 6000	5,0 g
mastenec	5,0 g
stearan horečnatý	1,8 g
demineralizovaná voda	podľa potreby

Tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito s otvormi veľkosti 0,6 mm. Potom sa zmiešali aktívna zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspendovala v 40 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridala do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 mililitroch vody. Výsledná pasta sa pridala do práškovitých látok a zmes sa granulovala, ak to bolo potrebné s prídavkom vody. Granulát sa sušil počas noci pri 35 °C, Pretlačil sa cez sito s otvormi veľkosti 1,2 mm a zlisoval sa do formy tablety s približným priemerom 6 mm, ktoré sú z oboch strán konkávne.

-31 Príklad 25

Tablety obsahujúce po 100 miligramov aktívnej zložky sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zložky (pre 1000 tabliet)
aktívna zložka	100,0 g
laktóza	100,0 g
pšeničný škrob	47,0 g
stearan horečnatý	3,0 g

Všetky tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa zmiešali aktívna zložka, laktóza, stearan horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspendovala v 40 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridala do 100 mililitrov vriacej vody. Výsledná pasta sa pridala do práškovitých látok a zmes sa granulovala, ak to bolo potrebné s prídavkom vody. Granulát sa sušil počas noci pri 35 °C, pretlačil sa cez sito s otvormi veľkosti 1,2 mm a zlisoval sa do formy tablety s približným priemerom 6 mm, ktoré sú z oboch strán konkávne.

Príklad 26

Tablety na žuvanie obsahujúce po 75 miligramov aktívnej zložky sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zloženie (na 1000 tabliet)
aktívna zložka	75,0 g
manitol	230,0 g
laktóza	150,0 g
mastenec	21,0 g
glycín	12,5 g

kyselina stearová	10,0 g
sacharín	1,5 g
roztok 5 % hmotnostných želatíny	podľa potreby

Všetky tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 0,25 mm. Zmiešali sa manitol a laktóza, granulujú sa s prídavkom roztoku želatíny, pretlačili sa cez sito s veľkosťou otvorov 2 mm, vysušia sa pri 50 °C a znova sa pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 1,7 mm. Aktívna zložka, glycín a sacharín sa dôkladne zmiešali, pridal sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a celok sa dôkladne zmiešali a zlisovali sa do formy tablety s približným priemerom 10 mm, ktoré sú z oboch strán konkávne a majú na hornej strane žliabok na zlomenie.

Príklad 27

Tablety obsahujúce po 10 miligramov aktívnej zložky sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zloženie (na 1000 tabliet)
aktívna zložka	10,0 g
laktóza	328,5 g
obilný škrob	17,5 g
polyetylénglykol 6000	5.0 g
mastenec	25,0 g
stearan horečnatý	4,0 g
demineralizovaná voda	podľa potreby

Tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa aktívna zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu dokonale zmiešali. Druhá polovica škrobu sa suspendovala v 65 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridala do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 mililitroch vody.

-33Výsledná pasta sa pridala do práškovitých látok a celok sa zmiešal a granuloval sa, ak to bolo potrebné s prídavkom vody. Granulát sa sušil počas noci pri 35 °C, pretlačil sa cez sito s otvormi veľkosti 1,2 mm a zlisoval sa do formy tablety s približným priemerom 10 mm, ktoré sú z oboch strán konkávne a majú zárez na lámanie na hornej strane.

Príklad 28

Želatínové za sucha naplnené kapsuly, obsahujúce po 100 miligramov aktívnej zložky, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zloženie (na 1000 tabliet)
aktívna zložka	100,0 g
mikrokryštalická celulóza	30,0 g
laurylsulfát sodný	2,0 g
stearan horečnatý	8,0 g

Laurylsulfát sodný sa preosial do aktívnej zložky cez sito s veľkosťou otvorov 0,2 mm a tieto dve zložky sa dôkladne zmiešali počas 10 minút. Potom sa pridala mikrokryštalická celulóza cez sito s veľkosťou otvorov 0,9 mm a celok sa znova dôkladne zmiešal počas 10 minút. Nakoniec sa pridal stearan horečnatý cez sito s veľkosťou otvorov 0,8 mm a po zmiešaní počas ďalších 3 minút sa zmes zaviedla v podieloch po 140 miligramov do želatínových kapsúl veľkosti 0 (pretiahnuté) plnených za sucha.

Príklad 29

Injekčný alebo infúzny roztok 0,2 % hmotnostného sa môže pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom:

aktívna zložka	5,0 g
chlorid sodný	22,5 g
fosfátový pufer pH 7,4	300,0 g
demineralizovaná voda !	do 2500,0 mililitrov

Aktívna zložka sa rozpustila v 1000 mililitroch vody a prefiltrovala sa cez mikrofilter. Pridal sa roztoku pufra a celok sa upravil do 2500 mililitrov s vodou. Na prípravu dávkových jednotkových foriem sa zaviedli podiely po 1,0 alebo 2,5 mililitra do sklených ampulí (každá obsahuje 2,0 alebo 5,0 miligramov aktívnej zložky).

Claims

1. Nepolypeptidové imidy/amidy vzorca I

O

II c t \

R³ N-CH-(CH₂)_n-O-R² (I) \ ' I

R⁴ R¹ kde

R¹ je (i) priamy, rozvetvený, alebo cyklický, nesubstituovaný alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov; (ii) priamy, rozvetvený alebo cyklický, substituovaný alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov; (iii) fenyl; alebo (iv) fenyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými nezávisle od iných zo skupiny pozostávajúcej z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovanej aminoskupiny, acylaminoskupiny, alkyl(dialkyl)aminoskupiny, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkyl z 3 až 10 uhlíkových atómov, bicykloalkylu z 5 až 12 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkoxylu z 3 až 10 uhlíkových atómov, bicykloalkoxylu z 5 až 12 uhlíkových atómov alebo halogénu;

R³ je i) etylén, ii) vinylén, iii) rozvetvený alkylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, iv) rozvetvený alkenylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, v) cykloalkylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu

-36ζ 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vi) cykloalkenylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vii) o-fenylén nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, viii) naftyl, alebo ix) pyridyl;

R⁴ je-CX-, -CH₂- alebo -CH₂CX-;

X je O alebo S; a n je 0,1,2, alebo 3.

2. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R⁴ je -CO- a R¹ je 3,4diétoxyfenyl.

3. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R⁴ je -CO- a R¹ je 3etoxy-4-metoxyfenyl.

4. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R⁴ je -CO- a R¹ je 3cyklopentoxy-4-metoxyfenyl.

5. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R¹ je 3,4-dimetoxy fenyl.

6. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R¹ je 3-etoxy-4metoxyfenyl.

7. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R¹ je 3-izopropoxy-4metoxyfenyl.

8. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R¹ je 3-cyklopentoxy-4metoxyfenyl.

9. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R¹ je 3-etoxy-4etylfenyl.

10. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R⁴ je-CO- a R¹ je substituovaný fenyl.

11. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R⁴ je -CH₂- a R¹ je substituovaný fenyl.

12. Nepolypeptidové imidy/amidy podľa nároku 1, kde R⁴ je -CH₂CO- a R¹ je substituovaný fenyl.

13. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje účinné množstvo nepolypeptidových imidov/amidov podľa nároku 1 v jednej alebo viacnásobnej dávke na inhibovanie TNFa.

14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo nepolypeptidových imidov/amidov podľa nároku 2 v jednej alebo viacnásobnej dávke na inhibovanie TNFa.

15. Spôsob znižovania hladín TNFa u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky podľa nároku 1.

16. Spôsob znižovania hladín TNFa u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky vzorca I:

O

II c / \

R³ N-CH-(CH₂)_n-O-R² (I) \ / I

R⁴ R¹ kde

R³ je i) etylén, ii) vinylén, iii) rozvetvený alkylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, iv) rozvetvený alkenylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, v) cykloalkylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu,

-39karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vi) cykloalkenylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vii) o-fenylén nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, viii) naftyl, alebo ix) pyridyl;

R⁴ je-CX-, -CH₂- alebo -CH₂CX-;

X je O alebo S; a n je 0,1,2, alebo 3.

17. Spôsob inhibovania replikácie retrovírusu aktivovaného TNFa u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky podľa nároku 1.

18. Spôsob inhibovania fosfodiesteráz u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva látky vzorca I:

O C / \

R³ N-CH-(CH₂)_n-O-R² \ / I R⁴ R¹ (I)

-40kde

R³ je i) etylén, ii) vinylén, iii) rozvetvený alkylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, iv) rozvetvený alkenylén z 3 až 10 uhlíkových atómov, v) cykloalkylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbopropoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vi) cykloalkenylén zo 4 až 9 uhlíkových atómov nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbo-propoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, vii) o-fenylén nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, každý je vybraný nezávisle z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, karbetoxylu, karbometoxylu, karbo-41 propoxylu, acetylu, karbamoylu, acetoxylu, karboxylu, hydroxylu, aminoskupiny, substituovaného aminoalkylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, substituovaného aminoacylu z 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylu z 1 až 10 uhlíkových atómov, alkoxylu z 1 až 12 uhlíkových atómov, alebo halogénu, viii) naftyl, alebo ix) pyridyl;