JP2001506611A - 新規免疫治療用のイミド／アミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化学式（I）で表せる新規なイミド／アミド エーテル及びアルコール化合物類で、R²は-H,炭素数１〜８のアルキル,ベンジル,ピリジルメチル,又はアルコキシメチルであり、R⁴は-CX-,-CH₂又は-CH₂CX-でXがO（酸素）又はS（イオウ）であり、そしてｎは1,2又は3である。これらの化合物は、TGFαを含むサイトカイニンの阻害剤であり、悪疫質（cachexia）、エンドトキシンショック、関節炎、喘息、及びレトロウイルス複製を攻撃するために使用できる。代表的な実施例は、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オールである。

Description

【発明の詳細な説明】 新規免疫治療用のイミド／アミド類 この出願は、１９９４年１２月３０日出願の米国特許出願第０８／３６６， ６６７号の継続出願である。 発明の背景 本発明は、ＴＮＦαレベルの低減方法並びに哺乳動物のホスホリジエステラ ーゼの阻害方法、及びこれら方法に使用される化合物及びその組成物に関するも のである。 ＴＮＦα（腫瘍壊死因子-α：tumor necrosis factor-α）は、免疫賦活剤 に応答してマクロファージより実質的に遊離するサイトカイニンである。動物や ヒトにＴＮＦαを投与すると、炎症、発熱、心循環系への影響、出血、凝固（co agulation），及び急性感染症やショック状態の時に見られる症状に似た急性症 状を誘発することができる。 ＴＮＦα産生の過剰若しくは調節不能は、様々な疾病の症状に影響を及ぼす 。これら疾患には、エンドトキセーミア（endotoxiemia）及び／又はトキシンシ ョック症候群（トレーシら，Nature，1987，330，662-664、及びヒンショーら， Circ．Shock，1990，30，279-292）、悪液質（ダズベら，Lancet，1990，335(86 90)，662）、及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれる。成人呼吸窮迫症 候群（ＡＲＤＳ）の場合、ＡＲＤＳ患者の肺吸引物中に、ＴＮＦα濃度が12,000 pg/ml以上検出される（ミラーら，Lancet，1989，2(8665)，712-714）。リコン ビナットＴＮＦαのシステミックな注入もまたその症状に変化が起きることが、 ＡＲＤＳ患者にて代表的に観察されている（フェリー−バリベーラら，Arch．Su rg.，1989，124(12)，1400-1405）。 ＴＮＦαはまた、関節炎を含む骨吸収性疾患に関係していることが明らかに なった。関節炎において、白血球が活性化された場合この白血球は骨活性を発現 することが明らかとなり、結果はＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆 している（ベルトリニら，Nature，1986，319，516-518、及びジョンソンら，En docrinology，1989，124(3)，1424-1427）。ＴＮＦαは、骨芽細胞の機能阻害と ともに骨芽細胞の形成と活性化を促進を介し、インビボ及びインビトロの系で骨 吸収を促進しそして骨形成を阻害することが明らかになった。ＴＮＦαは関節炎 を含む多くの骨吸収疾患に関与している可能性があるけれども、疾患に無理矢理 リンクさせているものの大部分は、腫瘍又はホスト組織によるＴＮＦα産生と、 高カルシウム血漿との関連についてである（Calci．Tissu Int.(US)，1990，46( Suppl.)，S3-10）。移植片とホストとの反応（Graft versus Host Reaction）に おいて、血中ＴＮＦαレベルの高揚は、急性同種骨髄移植（acute allogenic ma rrow transplants）後の主要な合併症に関係している（ホラーら，Blood，199０ ，75(4)，1011-1016）。 脳性マラリヤ（cerebral malaria）は、血中ＴＮＦαレベルの高いことと関 係のある急性致死性神経症候群（lethal hyperacute neurological syndrom）で あり、マラリア患者の極めて重篤な合併症である。血中ＴＮＦαレベルは疾患の 重篤度と、急性マラリア患者の予後に直接的な関連がある。 ＴＮＦαはまた、慢性肺炎性疾患領域で役割を果たしている。シリカ粒子が 沈着すると珪肺（繊維化して汎発性呼吸障害を起こす疾病）となる。抗ＴＮＦα 抗体は、マウスのシリカ誘導肺繊維かをブロックした(ピグネットら、Nature,19 90，344，245-247)。（血中及び分離マクロファージ中で）ＴＮＦαが高レベル に産生されていることが、シリカ及びアスベストにて誘導した線維化病態モデル 動物で証明されている（ビソンテら，Inflammation，1989，13(3)，329-339）。 肺サルコイドーシス患者の肺腫マクロファージが、健常ドナーから得たマクロフ ァージと比較すると、大量のＴＮＦαを自発的に遊離していることも発見されて いる（バウマンら，J．Lab．Clin．Med.，1990，115(1)，36-42）。 ＴＮＦαはまた、再循環を導く炎症性応答、いわゆる再循環不全症（reperf usion injury）と、血流が不足した後の組織傷害にも関係している。また、ＴＮ Ｆαは内皮細胞特性を変化し、そして、様々な血液凝固活性を持っている。すな わち、組織因子の凝血活性の増加及び凝血素（thrombomodulin）発現のダウンレ ギュレーションと同じ意味を持つ抗凝固蛋白Ｃパスウエーの抑制が起きる（シェ リーら，J．Cell Biol.，1988，107，1269-1277）。ＴＮＦαは前駆炎症活性（p roinflammator yactivity）を有する。この活性は、（起炎現象の初期段階にお いて、）予め産生されることと相まって、これらに限定するものではなけれども 、心筋梗塞、脳卒中、及び循環性ショックを含む各種重要疾患に見られる組織傷 害を誘発する情報達物質に類似するもので構成しているかもしれない。ＴＮＦα が、接着性分子、例えば間質接着性分子（ＩＣＡＭ：intracellul aradhesion m olecule）若しくは内皮細胞上に接着する内皮白血球接着性分子（ＥＬＡＭ：end othelial leukeocyte adhesion molecule）の発現を誘導する点は、特に重要で あるかもしれない（ムンローら，Am．J．Path.，1989，135(1)，121-132）。 さらに、ＴＮＦαが、ＨＩＶ-１の活性化を含むレトロウイルス複製に対す る活性化因子であることが知られれている。（ドウーら，Proc．Natl．Acd．Sci ．(USA)，1989，86，5974-5978;ポールら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1990 ，87，782-785;モントら，Blood，1990，79，2670）;クロウゼら、J．Immunol． 1989，142，431-438；ポールら、AIDS Res．Hum．Retrovirus，1992，191-197） ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がＴンパ球に感染した結果である 。少なくとも３タイプ若しくは株種のＨＩＶ、すなわちＨＩＶ−1、ＨＩＶ-2， ＨＩＶ-3が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞の関与する免疫系が損な われ、感染者は、極度の日和見感染及び／又は正常でない腫瘍症状を呈す。Ｔリ ンパ球に入り込んだＨＩＶは、Ｔリンパ球の活性化を要求する。ＨＩＶ−1及び ＨＩＶ-2のような他のウイルスは、Ｔ細胞を活性化した後のＴリンパ球に感染す る。そして、これらウイルスの蛋白質発現及び／又は複製が、上述したＴ細胞の 活性化によりメディエート又は維持される。活性化Ｔリンパ球が一度ＨＩＶに感 染すると、このＴリンパ球は活性化された状態のまま維持され、ＨＩＶ遺伝子の 発現及び／又はＨＩＶの複製ができるのである。サイトカイニン、特にＴＮＦα は、Ｔリンパ球の活性を維持する点でその役割を果たす。これにより、活性化Ｔ 細胞が介在するＨＩＶ蛋白質発現及び／又はウイルスの複製に関係する。したが って、ＨＩＶ感染患者にあっては、特に顕著なものはＴＮＦαであるが、サイト カイニン産生を阻止する又は阻害することによって、サイトカイニン活性を妨害 するため、ＨＩＶ感染が原因のＴリンパ球活性化を制限する手助けとなる。 単球、マクロファージ、及びこれらに類する細胞（例えばクッパー細胞やグ リア細胞）は、ＨＩＶ感染の維持に関係している。Ｔ細胞に類似するこれらの細 胞は、ウイルスが複製するための標的細胞であり、ウイルス複製のレベルはこの 細胞の活性状態に依存性を有するローゼンバーグら，The Immunopathogenesis o f HIV Infection，Advances in Immunology，1989，57）。ＴＮＦαのようなサ イトカイニン類は、単球及び／又はマクロファージ内でＨＩＶ複製を活性化する ことが記載されている（ポリら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1990，87，782 -784）。したがって、サイトカイニンの産生若しくは活性を阻止又は阻害するこ とは、上述したＴ細胞と同様、ＨＩＶの進行を制限する手助けとなる。その後の 研究から、ＴＮＦαがＨＩＶの活性化に共通因子であることがインビトロの系で 証明されており、細胞の細胞質内に見いだせる核調節蛋白質（nuclear regulato ry protein）が介在する作用メカニズムが明確に提供されている（オスボーンら ，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1989，86，2336-2340）。このことは、ＴＮＦ α合成の低下が転写及び結果としてのウイルス産生を減じることを示しており、 ＨＩＶ感染に対して抗ウイルス的な影響を持つかもしれないことを示唆している ものである。 Ｔ細胞及びマクロファージ株の潜伏的なＨＩＶのＨＩＶウイルス複製は、Ｔ ＮＦαにより誘導することができる（ホークスら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA )，1989，86，2365-2368）。このウイルス誘導活性の分子レベルでの作用メカニ ズムは、ＴＮＦαが、細胞の細胞質に見いだせる遺伝子調節蛋白質（ＮＦκＢ） を活性化することにあると示唆されている。この遺伝子調節蛋白質（ＮＦκＢ） は、ウイルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）に結合することでＨＩＶ複製を促進す る（オスボーンら，Proc．Natl．Acd．Sci．(USA)，1989，86，2336-2340）。悪 液質に関係するＡＩＤＳ及び癌疾患でＴＮＦαレベルが高レベルになることは、 血中ＴＮＦαレベルの高揚と、患者末梢血由来の単球における自発的ＴＮＦα産 生の高揚によって示唆されている｛ライトら，J．Immunol.，1988，141(1)，99- 104｝，{Eur J．Gastroen Hepal，6(9),821-829(1994)}，{J．Exp．Med.，1121- 1227(1988)}． ＴＮＦαは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルス、ヘルペスウイルス群のごとき他のウイルス感染にも様々な役割 を演じている。 ＴＮＦαの産生若しくは活性を阻害又は阻止することは、したがって、多く の炎症性疾患、感染症、免疫疾患若しくは悪性疾患に対する治療戦略であると思 料される。これら疾患としては、これを限定するものではないが、細菌性ショッ ク、敗血症、エンドトキシンショック、血行動態ショック（hemodynamic shock ）及び敗血症症候群（sepsis syndrome）、後発性虚血再環流傷害（post ische mic reperfusion injyury)，マラリア、マイコバクター感染症、髄膜炎、乾せん （psoriasis）、鬱血性心疾患（congestive heart failure）、線維性疾患（fib rotic disease）、悪液質、移植片拒絶反応（graf trejection）、癌、自己免疫 疾患、ＡＩＤＳの日和見感染、慢性関節リウマチ、リウマトイド背椎炎（rheuma toid spondylitis）、変形性関節症（osteoarthritis）及び他の関節疾患、クロ ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病のらい 性結節性紅班（ENL in leprosy）、放射線障害、喘息、及び肺胞性過酸素傷害（ hyperoxi calveolar imjury）が含まれる。ＴＮＦαの影響を抑制することは様 々な症状に対して有効であることが認められており、過去にあっては、ポリクロ ナール抗体及びモノクロナール抗体とともに、例えばデキサメタゾンやプレドニ ゾロンのようなステロイドが、この目的に適用されていた｛ビュートラーら、Sc ience,1985，234，470-474;WO92/11383｝，］）。(Clinical and Expermental R heumatology 1993，11(Suppl.8)，5173-5175)．（PNAS 1992，89，9784-9788） ．(Annals of the Rheumatic Diseases，1990，49，480-486)． ＮＦκＢ（nuclear factor κＢ）は、様々な疾患及び炎症状態に関係する 多面的な転写アクチベーターである（レナルドら、Cell，1989，58，227-29）。 ＮＦκＢは、ＴＮＦαを含むサイトカイニン（但しこれのみに限定するものでは ない）のレベルを調節するとともに、ＨＩＶウイルス転写を賦活する物質と考え られている（ドバイドら、J．Biol．Chem.，1993，17762-17766;ドウら、Proc． Natl．Acad．Sci．USA，1989，86，5974-5978;バクレリーら，Nature，1991,350 ，709-712;ボスバスら，J．Acquired Deficiency Syndrome 1993，6，778-78６ ；スズキら，Biochem.．Biophys．Res.，Commun.，1993，193，277-83；スズキ ら.,Biochem．Biophys．Res．Commun.，1992，189，1709-1715；スズキら.,Bioc hem．Mol．Biol．Int.，1993，31(4)，693-700;シャコブら，1990，171，35-47; 及びスタールら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1990，87，9943-9947)。したが って、NFκＢの結合を阻害することによって、サイトカイニン遺伝子(genes）の 転写調節ができる。ＮＦκＢは、この調節及びこれ以外の機序を介して、多くの ジエステラーゼを阻害するために使用される。本特許でクレームされた化合物は 、核内でのＮＦκＢ活性を阻害することができるものであり、したがって、限定 的に記載するものではないが、つぎに示す様々な疾患の処置に有効的に適用でき る；慢性関節リウマチ、リウマトイド背椎炎(rheumatoid spondylitis)、変形性 関節症（osteoarthritis）や他の関節疾患、細菌性ショック、敗血症、エンドト キシンショック、移植片拒絶反応（graf trejection）、消耗性疾患(wasting） 、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性リテマトーデス、らい病の らい性結節性紅班(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳの日和見 感染症。 ＴＮＦαとＮＦκＢのレベルは、相互に関係するフィードバックループによ り影響を受けている。上述したように、本発明に係る化合物はＴＮＦαとＮＦκ Ｂ の両方のレベルに影響を及ぼす。しかしながら現時点において、本発明に係る化 合物が、どのようにＴＮＦα、ＮＦＫＢ、又はその、両方のレベルを調節してい るかは明らかでない。 多くの細胞機能は、アデノシン-3',5'-サイクリックモノホスフェート（cAM P）レベルにより調節されている。かかる細胞機能は、喘息、炎症、及び他の症 状を含む病気の炎症状態と疾病に対して関与することができる（ロー及びチェン ，Drugs of the Future，1992，17(9)，799-807）。炎症時に白血球中ｃＡＭＰ レベルが高揚することによって白血球が活性化されると、ＴＮＦα及びＮＦκＢ を含む炎症メディエータの遊離は阻害されることが報告されている。ｃＡＭＰレ ベルが高揚すると、気道平滑筋の弛緩が惹起される。 ｃＡＭＰを不活性化する主たる機序は、サイクリックヌクレオチド ホスホ ジエステラーゼ（ＰＤＥ）というアイソザイムファミリーによるｃＡＭＰの分解 である（ビーボ、ライツナイダー、Trends in Pharm.，11，150-1551990)。ＰＤ Ｅアイソザイムは７種類が知られている。例えば、ＰＤＥタイプIVの阻害は、炎 症起炎メディエータの遊離阻害及び気道平滑筋の弛緩に対して特に効果的である ことが認められている（バーゲスら，Journal of Pharmacology and Experiment l Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995）。したがって、ＰＤＥタイプIVを 阻害する物質は、炎症と気道平滑筋の弛緩に対して好適な阻害効果を発現するが 、心循環系に対する影響或いは抗血小板効果のごとき不必要な副作用が極めて少 い。現在、ＰＤＥIV阻害剤の適用は、有効投与量における選択的効能が欠けてい る。 本発明に係る化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥIIIとＰＤＥIV を阻害と、これらがメディエートする疾患状態の処置に使用される。 詳細な説明 本発明は、非ペプチド性のイミド／アミド系の化合物群が（その詳細は後述 する）、ＴＮＦα活性を阻害するという発見に基くものである。 本発明は、次の化学式で表せるものを含んでいる。 ここで、 Ｒ¹は、(i)炭素数が１〜１２の直鎖、分枝鎖、又は環状の未置換若しくは置換ア ルキル基か、(ii)フェニル基、又は１若しくはそれ以上の置換基にて置換された フェニル基であり、該置換基は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベ トキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（ carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ シ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル（ジアルキル）アミノ、炭素 数が１〜１０のアルキル、炭素数が３〜１０のシクロアルキシ、炭素数が５〜１ ２のビシクロアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、炭素数が３〜１０のシ クロアルコキシ、炭素数が５〜１２のビシクロアルコキシ、又はハロゲンから独 立して選択されたものである。 Ｒ²は、水素、炭素数が１〜８のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又 はアルコキシメチルであり； Ｒ³は、i)エチレン、ii)ビニレン（vinylene）、iii)炭素数が３〜１０の分枝 アルキレン、iv)炭素数が３〜１０の分枝アルケニレン（alkenylene）、 v)炭素数が4〜9の未置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオ ロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カ ルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カル ボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（substitu ted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substituted amino a cy l）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハロ ゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたシクロアルキレン、 vi)炭素数が４〜９の未置換シクロアルケニレン（cycloalkenylene）、又はニ トロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボメト キシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバ モイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換 アミノアルキル（substituteda mino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノア シル（substituted amino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜1 2のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置 換されたシクロアルケニレン、 vii)未置換のo-フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カル ベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ （carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロ キシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（substituted amino alky l）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substituteda mino acyl）、炭素数 が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハロゲンから独 立して選択された１又はそれ以上で置換されたo-フェニレン、 viii）ナフチル、ix）ピリジル； Ｒ⁴は-CX，-CH₂、又は-CH₂CX−で、Ｘが０（酸素）又はＳ（イオウ）であり、 そして、ｎは０，１，２，又は３である。 化学式IIの第１番目の好適な化合物群のサブクラスは、Ｒ³がo-フェニレン であり、Ｒ¹は、3,4-ジメトキシフェニル、又は3-エトキシ-4-メトキシフェニル であり、Ｒ⁴は、-CO-、-CH₂-CH₂CO-である。 本発明となる代表的な化合物は次のとおりである。 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール； 2-フタルイミド-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)エタノール； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジエトキシフェニル)プロパン-1-オール； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-メトキシプロパン； 2-フタルイミド-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-メトキシエタン； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-メトキシプロパン； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-エトキシプロパン； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-(3-ピリジルメトキシ)プロ パン； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジエトキシフェニル)-1-(3-ピリジルメトキシ)プロ パン； 3-フタルイミド-3-ナフチルプロパン-1-オール； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジエチルフェニル)プロパン-1-オール； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジプロピルフェニル)プロパン-1-オール； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-メトキシプロパン； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-エトキシプロパン； 3-フタルイミド-3-シクロヘキシル-1-メトキシプロパン； 3-フタルイミド-3-(3',4'-ジエチルシクロヘキシル)-1-メトキシプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1 -オール； 2-（1'-オキソイソインドリニル）-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1 -オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジエトキシフェニル)プロパン-1 -オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-メトキ シプロパン； 2-（1'-オキソイソインドリニル）-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-メトキ シプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジエトキシフェニル)-1-メトキ シプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-エトキ シプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-（3-ピ リジルメトキシ）プロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジエトキシフェニル)-1-（3-ピ リジルメトキシ）プロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-ナフチルプロパン-1-オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジエチルフェニル)プロパン-1- オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジプロピルフェニル)プロパン-1 -オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジエチルフェニル)-1-メトキシ プロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-(3',4'-ジエトキシフェニル)−1-エトキ シプロパン； 3-フタルイミド-3-(3'-エトキシ-4'-メトキシフェニル)プロパン-1-オール； 3-フタルイミド-3-(3'-エトキシ-4'-メトキシフェニル)-1-メトキシプロパン ； 3-フタルイミド-3-(3'-プロポキシ-4'-メトキシフェニル)プロパン-1-オール ； 3-フタルイミド-3-(3'-プロポキシ-4'-メトキシフェニル)-1-メトキシプロパ ン； 3-フタルイミド-3-(3'-シクロペントキシ-4'-メトキシフェニル)プロパン-1- オール； 3-フタルイミド-3-(3'-シクロペントキシ-4'-メトキシフェニル)-1-メトキシ プロパン； 3-フタルイミド-3-(3'-イソプロポキシ-4'-メトキシフェニル)プロパン-1-オ ール； 3-フタルイミド-3-(3'-イソプロポキシ-4'-メトキシフェニル)-1-メトキシプ ロパン； 3-フタルイミド-3-(3'-エトキシ-4'−エチルフェニル)プロパン-1-オール； 3-フタルイミド-3-(3'-エトキシ-4'-エチルフェニル)-1-メトキシプロパン； 3-(1'-オキソイソインドリニル)-3-(3’-エトキシ−4'-メトキシフェニル）-1 -メトキシプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニ ル）プロパン-1-オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニ ル）-1-メトキシプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシ フェニル）プロパン-1-オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシ フェニル）-1-メトキシプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフ ェニル）プロパン-1-オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフ ェニル）-1-メトキシプロパン； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル） プロパン-1-オール； 3-（1'-オキソイソインドリニル）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）- 1-メトキシプロパン； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-メトキシフェニル）-1- メトキシプロパン； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニル） プロパン-1-オール； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニル）- 1-メトキシプロパン； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフェ ニル）プロパン-1-オール； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフェ ニル）-1-メトキシプロパン； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフェニ ル）プロパン-1-オール； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフェニ ル）-1-メトキシプロパン； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）プロ パン-1-オール； 3-（3'-アミノフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）-1-メ トキシプロパン； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-メトキシフェニル ）-1-メトキシプロパン； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニ ル）プロパン-1-オール； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニ ル）-1-メトキシプロパン； 3-(3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフ ェニル）プロパン-1-オール； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシ フェニル）-1-メトキシプロパン； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフ ェニル）プロパン-1-オール； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフ ェニル）-1-メトキシプロパン； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル） プロパン-1-オール； 3-（3'-ヒドロキシフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）- 1-メトキシプロパン； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-エトキシ−4'-メトキシフェニル）-1-メトキシ プロパン； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニル）プロパン-1 -オール； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-プロポキシ−4'-メトキシフェニル）-1-メトキ シプロパン； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフェニル）プロ パン-1-オール； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフェニル）-1- メトキシプロパン； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフェニル）プロパ ン-1-オール； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフェニル）-1-メ トキシプロパン； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）プロパン-1-オ ール； 3-ホモフタルイミド-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）-1-メトキシプ ロパン； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-メトキシフェニル）-1- メトキシプロパン； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-プロポキシ-4'-メトキシフェニル）プ ロパン-1-オール； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-プロポキシ-4'-メトキシフェニル）-1- メトキシプロパン； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフェニ ル）プロパン-1-オール； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-シクロペントキシ−4'-メトキシフェニ ル）-1-メトキシプロパン； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフェニル ）プロパン-1-オール； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-イソプロポキシ−4'-メトキシフェニル ）-1-メトキシプロパン； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）プロパ ン-1-オール； 3-（4-アミノフタルイミド）-3-（3’-エトキシ−4'-エチルフェニル）-1-メ トキシプロパン； 本明細書において、「アルキル」は、飽和単結合の枝分かれ又は直鎖状の炭 化水素鎖のことである。特記しない限り、この鎖は１〜１８個の炭素原子を含ん でいる。かかる「アルキル」グループに含まれる代表的なものは、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル 、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘ キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ ル、及びこれらに類するものである。”低級”であるとは、上述した「アルキル 」群で炭素数が１〜６のものである。同じ炭素のものに対して、「アルカン」と いい、その誘導体が例えば「アルコキシ」である。 これらの化合物は、優れた専門医の監視下で、ＴＮＦαの望まない影響を阻 害すべく使用できる。これら化合物はこれ単独で又は抗生物質、ステロイド等の 他の治療薬とともに、治療を必要とする動物に対して、経口的、経直腸的又は非 経口的に適用することができる。経口投与する際の剤形は、錠剤、カプセル剤、 糖衣錠、及びこれらに類する剤形、すなわち加圧系の薬剤を含む。等張生理食塩 水中に２０〜１００ｍｇ／ｍＬの割合で溶解し、筋肉、背椎、静脈及び関節ルー トを含め非経口に適用することができる。経直腸投与は、ココアバターのような 通常の賦形剤を処方した座剤を使用して適用すると有効である。 投与レジメは、特定な条件、すなわち年齢、体重及び患者の全身の生理状態 に基づいていなければならず、そして、応答を得るには、常用量ではないが、約 １〜約１００ｍｇ／日の範囲内であり、１日につき１回若しくは複数に分けて適 用する。一般的な最初の処置量は、他のＴＮＦα関与の症状において本発明の化 合物がＴＮＦα活性を阻止する有効量をそのままコピーすることができる。患者 のＴ細胞数と、Ｔ４／Ｔ８比及び／又は逆転写酵素の若しくはウイルス蛋白質の レベルのようなウイルス血症の測定、及び／又は悪疫質若しくは筋傷害のような 問題に関係するサイトカイニン関与疾患の進行が定期的にチェックされるであろ う。もし通常の処置レジメで期待する効果が認められないならば、適用された薬 剤にて阻止するサイトカイニン活性量を、例えば１週間当たり５０％の割合で増 加する。 本発明となる化合物はまた、過剰のＴＮＦα発現を介した若しくは病状が悪 化した（eacerbated）ウイルス感染のような特定疾患の治療又は予防に特には使 用できる。このウイルス感染は、ヘルペスウイルス若しくはウイルスが原因の症 状 、ウイルス性結膜炎等が例示できる。 本発明となる化合物はまた、ＴＮＦα産生を阻止する又は阻害する必要のあ るヒト以外の他の動物の獣医学的治療に使用できる。動物を治療又は予防的に処 置するＴＮＦα関与の疾患は、上述した各疾患が含まれており、かかるウイルス の例は、ネコ免疫不全ウイルス（feline immuno dedficiency virus）、ウマ伝 染性貧血ウイルス（equine infection anaemia virus）、山羊関節炎ウイルス（ caprine arthritis virus）、ビスナウイルス、マエディ、及び他のレンチウイ ルスを含むものである。 これらの化合物は、１若しくはそれ以上の分子不斉中心（center of chirar ity）を有することがあり、そのため光学異性体が存在し得る。これら異性体の 各ラセミ体及びそれぞれの異性体は、２又はそれ以上の分子不斉中心がある時の 例えばジアステレオマー異性体と同様に、本発明のスコープにある。ラセミ体は 、カイラルアブソーバントを用いたクロマトグラフィで機械に個々の異性体を分 離することができるし、これらをカイラルアブソーバントとして使用することも できる。一方、個々の異性体を分子不斉体として製造し、10-樟脳スルフォン酸 （1 0-camphorsulfonic acid）、樟脳酸、アルファブロモ樟脳酸、メトキシ酢酸、酒 石酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、ピロリドン-5-カルボン酸、及びこれら に類する化合物のそれぞれエナンジオマー（enantiomers）のような分子不斉酸 と塩を形成させ、ついで、得られた塩の一方若しくはその両方を遊離体にし、必 要に応じてこの操作を繰り返すと、一方の異性体を含まない例えば光学純度９５ ％の異性体化合物として、そのどちらか一方若しくはその両方が化学的に分離で きる。さらに、Ｒ４及びＲ５がＣ−Ｃ結合をしている化合物には、シス型(Z)及 びトランス型（Ｅ）の異性体として存在できる。 これら化合物によるＴＮＦ-α産生の抑制又は阻害は、通常、抗ＴＮＦ-α抗 体を使用してアッセイすることができる。例えば、プレート（ヌンク イムノプ レート）に、精製した家兎抗ＴＮＦ-α抗体（５μｇ／ｍｌ）を加え、４℃にて １２〜１４時間処理した。ついで、５ｍｇ／ｍｌＢＳＡと０．０５％Ｔｗｅｅｎ を含む食塩当張リン酸緩衝液にて２時間ブロックした。洗浄後、コントロール及 び各被検体１００μｌをそれぞれ加え、４℃にて１２〜１４時間インキュベート した。得られたプレートを洗浄し、ついで、ペルオキシダーゼ（西洋わさび由来 ）標識マウス抗ＴＮＦ-αモノクローナル抗体コンジュゲートにてアッセイした 。０．０１２％過酸化水素を含有するリン酸−クエン酸緩衝液中のO-フェニレン ジアミンを発色させ、４９２ｎｍにて比色した。 上述した化合物は、一般的なイミドの製造法を使用して製造することができ る。一般的で好適な化学反応シェーマには、置換アミンと酸無水物（anhydride ）との反応がを含まれている。従来公知の他の合成法を使用することもできる。 例えば、フタルイミド化合物は、つぎの化学反応式で示すように、置換アミンを 、無水フタル酸、N-カルベトキシフタルイミド（N-carbethoxyphthalimide）、 又はフタリックジカルボアルデヒド（phthalic dicarboxaldehyde）のいずれか と反応させて合成できる。 以下の実施例から本発明の特徴がさらに明らかとなるであろうが、本発明は これら実施例に限定されるのではなく、つぎのクレームにのみ限定されるもので ある。 例１ ３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸 エタノール（９５％、４００ｍＬ）に３，４-ジメトキシベンズアルデヒ ド(１３１ｇ、７８８ミリモル)及び酢酸アンモニウム（１２１．５ｇ、１５７６ ミリモル）を懸濁した懸濁液を攪拌しながら４５−５０℃にて加温し、オレンジ 色の溶液を得た。この溶液にマロン酸（８２．０ｇ、７８８ミリモル）を加え、 一夜環流した。加熱すると白色の固体が沈殿する。得られたスラリー状の反応物 を、室温まで冷却し、ろ過した。固状の生成物をエタノールで洗浄、空気乾燥、 ついで、真空乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）すると、３-アミノ-３-（３’，４’-ジ メトキシフェニル）プロピオン酸が白色固体として得られた（１００．１４ｇ、 収率５６％）。これ以上の精製はしなかった）。ｍｐ ２０８．５−２１０．０ ℃; 例２ メチル３-アミノ-３-（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオネート ３-アミノ-３-（３’，４’-ジメトキシフェニル）プロピオン酸(７０ ．１ｇ、３１２ミリモル)含有メタノール（４００ｍＬ）懸濁液を０℃で攪拌し 、この中に塩化アセチル（４７．６ｍＬ．６６７ミリモル）を滴下して加えた。 １５分後に氷水浴を取り外した。得られた透明な溶液を室温で２時間攪拌した。 反応装置をオープンし、反応混合液に対して一夜窒素ガスを吹き付けた。得られ る固体にメタノール（５０ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）を加えて懸濁し、室 温にて１時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られる固体をエーテル（１００ ｍＬ）にて洗浄した。炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ ）と塩化メチレン（２５０ｍＬ）との混合液に溶解し、ついで、有機層を分離し た。水層を塩化メチレン２５０ｍＬにて３回抽出した。得られた有機層を硫酸マ グネ シウムにて乾燥し、溶媒を除去すると、油状のメチル３-アミノ-３-（３’，４ ’-ジメトキシフェニル）プロピオネートが得られた（６０．２ｇ、収率８１％ ）。 化学式 C₁₂H₁₇NO₄・0.1H₂O； 理論値：C，59.19;H，7.19;N，5.81 測定値：C，59.38;H，7.09;N，5.91 例３ ３-アミノ-３-（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール ３-アミノ-３-（３’，４’-ジメトキシフェニル）プロピオネート（４． １２ｇ，１７．２ミリモル）を溶解したメタノール溶液（５０ｍＬ）を、水素化 ほう素ナトリウム（６．５１ｇ，１７．２ミリモル）溶液中に、攪拌しながらゆ っくりと加えた。当初の泡立ちがやんだ後、反応混合物を１時間攪拌した。反応 をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、ｕｖ検出）で追跡したところ、反応は １時間で完結した。得られた反応混合物を冷やし、水２０ｍＬを加えた。メタノ ールを真空下で除去すると、ガム状のものが得られた。これを塩化メチレン２０ ｍＬにて３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、冷却 下で油状のものが得られた。この脂状固形物を真空乾燥（６０℃，＜１ｍｍ）す ると、目的とする化合物３．３０ｇが白色の固体として得られた。収率８６％。 例４ ３-アミノ-３-（３’，４’−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール 水素化ほう素ナトリウム（９４．１８ｇ，２．４９モル）の０℃溶液中に 、攪拌しながらメタノール（５０ｍＬ）を加えた。この０℃溶液に、３-アミノ- ３-（３’，４’-ジメトキシフェニル）プロピオネート（５９．５ｇ，２４９ミ リモル）のメタノール溶液（９５０ｍＬ）を、１時間以上かけて加えた。反応混 合物の温度が３５℃若しくはそれ以下で３０分間保持できるようになるまで、氷 水浴中で攪拌した（注意：仮に氷水浴を早めに取り外したとすると、激しい発熱 反応が起る。）。ついで、氷水浴を取り外し、反応混合液を１６時間環流した。 室温に冷却し、水（３００ｍＬ）、ついで塩化メチレン（２５０ｍＬ）を加えた 。得られた反応懸濁液をろ過し、ろ液の量がその半量になるまで真空下にて濃縮 した後、塩化メチレン（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）に溶解した。有機層 を分取し、水層を塩化メチレン（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をまとめ て食塩水（brine，１００ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 除去すると、油状のものが得られ、これを真空下で乾燥すると、３−アミノ−３ -（３’，４’−ジメトキシフェニル)-1-プロパノールが白色結晶として得られ た（４２．１５ｇ，収率８０％）。ｍｐ．５−６５．５℃化学式 C₁₁H₁₇NO₃； 理論値：C，62.54; H，8.11；N，6.63 測定値：C，62.01;H，7.80：N，6.49 例５ ３-フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１− オール ３-アミノ-３-（３’，４’-ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール （１．１１ｇ，５ミリモル）と無水フタル酸（０．７５ｇ，５ミリモル）の混合 物を溶融して５分間攪拌、冷却した後、生成した緑／黄色のガラス状半固体をエ ーテル中で攪拌すると、白色結晶の粗生成物が１．６２ｇ得られた。粗生成物を 、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０％酢酸エチル／塩化メチレ ン）で精製すると、最終目的物が白色結晶として１．２５ｇ得られた(収率，７ ３％)。 化学式 C₁₉H₁₉NO₅ ； 理論値： C，66.85; H，5.61;N，4.10 測定値： C，66.70; H，5.60;N，4.06 HPLC 100% 例６ ３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸 エタノール（９５％、４００ｍＬ）に３−エトキシ−４−メトキシベンズ アルデヒド(１１９．５ｇ、６４４ミリモル)及び酢酸アンモニウム（１４８．３ ｇ、１．９２モル）を溶解した溶液を攪拌しながら４５℃にて加温した。反応混 合液に、マロン酸（６９ｇ、６６４ミリモル）を加え、ついでエタノール（１０ ０ｍＬ，９５％）を加え、１８時間環流した。反応混合液を室温になるまで冷や し、さらに２時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固状の生成物を冷却エタ ノール５０ｍＬにて３回洗浄し、真空下で一夜乾燥すると、３−アミノ−３−（ 洗浄、空気乾燥、ついで、真空乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）すると、３-アミノ− ３-（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオン酸が白色固体とし て得られた（９４．７５ｇ、収率６０％）。ｍｐ ２２４．０−２２５．５℃; 化学式 C₁₂H₁₇NO₄ ； 理論値： C，60.24; H，7.16； N，5.85 測定値： C，60.21; H，7.12； N，5.88 例７ メチル３−アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピ オン酸 ３-アミノ-３-（３’−エトキシ−４’-メトキシフェニル）プロピオン酸（ ８９．４７ｇ，３７４．４ミリモル）のメタノール懸濁液（５００ｍＬ）を０℃ で攪拌し、この中に塩化アセチル（５４ｍＬ、７５７ミリモル）を滴下して加え た。１５分後に氷水浴を取り外した。得られた透明な溶液を室温で２時間攪拌し た。反応装置をオープンし、反応混合液に対して一夜窒素ガスを吹き付けた。得 られる固体にメタノール（５０ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）を加え、得られ る懸濁液を室温にて１時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られる固体をエー テル（１００ｍＬ）にて洗浄した。炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）と水 （２００ｍＬ）と塩化メチレン（２５０ｍＬ）との混合液に溶解し、ついで、有 機層を分離した。水層を塩化メチレン２５０ｍＬにて３回抽出した。得られた有 機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を除去すると、油状のメチル３-アミ ノ-３-（３’−エトキシ−４’-メトキシフェニル）プロピオネートが得られた （８０．８４ｇ、収率８５％）。 例８ ３−アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−プロパ ノール 水素化ほう素ナトリウム（１２１ｇ，３．１９ミリモル）の０℃溶液中に、 攪拌しながらメタノール（５０ｍＬ）を加えた。この０℃混合液に、メチル３- アミノ-３-（３’−エトキシ−４’-メトキシフェニル）プロピオネート（８０ ．８４ｇ，３１９．５ミリモル）のメタノール溶液（１５００ｍＬ）を、１時間 かけて加えた。反応混合物の温度が３５℃若しくはそれ以下で３０分間保持でき るようになるまで、氷水浴中で攪拌した（注意：仮に氷水浴を早めに取り外した とすると、激しい発熱反応が起る。）。ついで、氷水浴を取り外し、反応混合液 を１６時間環流した。室温に冷却し、水（３００ｍＬ）、ついで塩化メチレン（ ２５０ｍＬ）を加えた。得られた反応懸濁液をろ過し、ろ液の量がその半量にな るまで真空下にて濃縮した後、塩化メチレン（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ ）に溶解した。有機層を分取し、水層を塩化メチレン（５００ｍＬ）で３回抽出 した。有機層をまとめて食塩水（brine，１００ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒を除去すると、油状のものが得られ、これを真空下で乾燥す ると、３−アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−プ ロパノールが白色結晶として得られた（５３ｇ，収率７４％）。化学式 C₁₂H₁₉NO₃； 理論値:C，63.98; H，8.50；N，6.22 測定値：C，63.73; H，8.44：Ｎ，6.14 例９ ３−（３'−エトキシ−４'−メトキシフェニル）−3-フタルイミド−１−プロ パノーノレ ３−アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−プロ パノール（８．４ｇ，３７．３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（３．９５ｇ，３ ７．３ミリモルをアセトニトリル及び水（各４０ｍＬ）に溶解した混合液を、室 温で１５分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−カルベエトキシフタルイミド（８．１ ８ｇ，３７．３ミリモル）の固体を加えた。２０分後アセトニトリルを減圧除去 した。得られた水溶液を塩化メチレン５０ｍＬにて３回抽出し、合した有機溶媒 を１規定の塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去すると 、緑色の油状のものが得られた。これにエーテル２５ｍＬを加え、ついでヘキサ ン２０ｍＬを加えた。懸濁液ができ、これをろ過すると、３−（３’−エトキシ −４’−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−１−プロパノールが白色固体 と得られる。母液をクロマトグラフィー（シリカゲル５００ｇ，１０，１５，２ ０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、３−（３’−エトキシ−４’− メトキシフェニル）−３−フタルイミド−１−プロパノールが固体として２．５ ４ｇ得られた。総収量は３．５４ｇであった（収率２７％）。ｍｐ１１２．０− １１４．０ 化学式 C₂₀H₂₁NO₅； 理論値： C，67.59; H，5.96; N，3.94 測定値： C，65.40; H，5.81; N，3.84 例１０ ３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４'−メトキシフェニル）プ ロピオン酸 エタノール（９５％、２００ｍＬ）に３−シクロペンチルオキシ−４メト キシベンズアルデヒド(５４．９ｇ、２４９ミリモル)及び酢酸アンモニウム（５ ８．２ｇ、７４８ミリモル）を溶解した溶液を攪拌しながら４５にて加温し、黄 色っぽい懸濁液を得た。この反応混液にマロン酸（２５．９ｇ、２４９ミリモル ）を固体のままで加え、１６時間環流した。得られた懸濁液をろ過し、無色にな るまで冷エタノール（２００ｍＬ）にて洗浄した。白色固体を減圧オーブン（４ ５℃、１気圧）にて乾燥すると、３-アミノ-３-（３’−シクロペントキシ−４ ’-メトキシフェニル）プロピオン酸が白色固体として得られた（４１．９７ｇ 、収率６１％）。ｍｐ ２３４．０−２３５．０℃; 化学式 C₁₅H₂₁NO₅； 理論値： C，64.50; H，7.58; N，5.01 測定値： C，64.54; H，7.68; N，4.93 例１１ メチル３−アミノ−３−（３’シクロペントキシ−４’−メトキシフェニル） プロピオネート ３-アミノ-３-（３’−シクロペントキシ−４’-メトキシフェニル）プ ロピオン酸(３０ｇ、２７９ミリモル)含有メタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を０ ℃で攪拌し、この中に塩化アセチル（１５．２ｍＬ、２１２ミリモル）を滴下し て加えた。１５分後に氷水浴を取り外した。得られた透明な溶液を室温で２時間 攪拌した。反応装置をオープンし、反応混合液に対して一夜窒素ガスを吹き付け た。得られる固体にメタノール（５０ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）を加えて 懸濁し、室温にて１時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られる固体をエーテ ル（１００ｍＬ）にて洗浄した。炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）と水 （１００ｍＬ）と塩化メチレン（２５０ｍＬ）との混合液に溶解し、ついで、有 機層を分離した。水層を塩化メチレン２５０ｍＬにて３回抽出した。得られた有 機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を除去すると、油状の３-アミノ-３ -（３’−シクロペントキシ−４’-メトキシフェニル）プロピオネートが得られ た（２８．４１ｇ、収率９０％）。 例１２ ３-アミノ-３-（３’-シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−１ −プロパノール 水素化ほう素ナトリウム（３７ｇ，９７８ミリモル）の０℃溶液中に撹拌 しながらメタノール（５０ｍＬ）を加えた。この０℃溶液に、３-アミノ-３-（ ３’−シクロペントキシ−４’-メトキシフェニル）プロピオネート（２７ｇ， ９２．２ミリモル）のメタノール溶液（５００ｍＬ）を、１時間以上かけて加え た。反応混合物の温度が３５℃若しくはそれ以下で３０分間保持できるようにな るまで、氷水浴中で攪拌した（注意：仮に氷水浴を早めに取り外したとすると、 激しい発熱反応が起る。）。ついで、氷水浴を取り外し、反応混合液を１６時間 環流した。室温となるまで冷却した。ついで、水（１２５ｍＬ）を加え、０℃に て塩化メチレン（２５０ｍＬ）を加えた。得られた反応懸濁液をろ過し、ろ液の 量がその半量になるまで真空下にて濃縮した後、塩化メチレン（５００ｍＬ）及 び水（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を分取し、水層を塩化メチレン（２５０ ｍＬ）で３回抽出した。有機層をまとめ食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、油状のものが得られ、これを減圧 乾燥すると、３−アミノ−３−（３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシ フェニル）−１−プロパノールが白色結晶として得られた（２２．３ｇ，収率９ １％）。ｍｐ ２１６．０−２１７．５℃； 化学式 C₁₅H₂₃NO₂・0.05CH₂CL₂； 理論値： C，67.05;H，8.64;N，5.20 測定値： C，67.02;H，8.41;N，5.08. 例１３ ３-（３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−３−フタル イミド−１−プロパノール ３-アミノ-３-（３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル ）−１−プロパノール（４．３１ｇ，１６．２４ミリモル）と無水フタル酸（２ ．４１ｇ，１６．２７ミリモル）の混合物をヒートガムとともに６分間溶融した 。この混合物を室温となるまで冷却した。クロマトグラフィー（シリカゲル１０ ０ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン（１：５））で精製すると、３-（３’−シク ロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−3-フタルイミド−１−プロパノ ールが白色結晶として得られた(４．９７ｇ，収率，７３％)。ｍｐ．５９．０− ６１．０℃; 化学式 C₂₃H₂₅NO₅； 理論値： C，69.86;H，6.37;N，3.54 測定値： C，69.51;H，6.41;N，3.54 例１４ ３-（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−（３”−ニトロ−フ タルイミド）−１−プロパノール ３-アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−プロ パノール（４．０ｇ、１７．８ミリモル）と無水３ニトローフタル酸（nitropht halic anhydride：３．４４ｇ、１９．８ミリモル）とをヒートガムとともに６ 分間加熱して溶融し、室温となるまで冷やした。クロマトグラフィー法（シリカ ゲル８０ｇ、酢酸エチル／塩化メチレン（１：５））で精製すると、３-（３’ −エトキシ−４’−メトキシ）フェニル−３−（３”−ニトロ−フタルイミド） −１−プロパノールが黄色固体として得られた（３．６７ｇ、収率５２％）。ｍ ｐ１４３．０−１４５．０℃； 化学式 C₂₀H₂₀N₂O₇； 理論値： C，60.00; H，5.03; N，7.00 測定値： C，59.83; H，4.97; N，6.86 例１５ ３-（３”−アミノフタルイミド）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシ フェニル）−１−プロパノール ３-（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−（３”−ニトロー フタルイミド）−１−プロパノール（６００ｍｇ、１．５ミリモル）とＰｄ／Ｃ （１００ｍｇ、１０％）の混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中、水素雰囲気（５ ０ｐｓｉ）で１６時間シェークした。得られる混合物をセライト層を介してろ過 した。溶媒除去後、クロマトグラフィー法（シリカゲル８０ｇ、酢酸エチル／塩 化メチレン（１：３））で精製すると、３-（３”−アミノフタルイミド）−３ −（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−プロパノールが黄色固体 として得られた（４９５ｍｇ、収率８９％）。ｍｐ８１．０−８５．０℃； 化学式 C₂₀H₂₂N₂O₃； 理論値： C，64.85; H，5.99; N，7.56 測定値： C，64.44; H，6.14; N，6.88 例１６ ３-（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−（３’，４’，５’ ，６’テトラヒドロフタルイミドイル）−１−プロパノール ３-アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−プロ パノール（４．０ｇ、１７．７６ミリモル）と無水３，４，５，６-テトラヒド ロフタル酸（3,4,5,6-tetrahydrophthalic anhydride：２．８０ｇ、１８．４ミ リモ ル）とをヒートガムとともに６分間加熱して溶融し、室温となるまで冷やした。 クロマトグラフィー法（シリカゲル８０ｇ、酢酸エチル／塩化メチレン（１：３ ））で精製すると、３-（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−（ ３’，４’，５’，６’−テトラヒドロフタルイミドイル）−１−プロパノール がオイルとして得られた（４．９６ｇ、収率７５％）。： 化学式 C₂₀H₂₅NO₅ ； 理論値： C，66.84; H，7.01; N，3.90 測定値： C，66.89; H，6.84; N，3.77 例１７ ３-（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’オキソイソインドリニ ル）−１−プロパノール ３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−１’オキソイソオンドニル ）プロピオン酸（3−(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-(1'-oxoisoindolinyl)propion ic acid:３．７４ｇ、１０．９６ミリモル）ＴＨＦ溶液を１０−１５℃（氷水浴 ）にて攪拌しつつこの中にボランＴＨＦ溶液（borane in THF:１１ｍＬ，１モル 、１１ミリモル）を加えた。この懸濁液を一夜かけゆっくりと室温になるまで暖 めた。得られた透明な溶液中に、水（２００ｍＬ）を加えついで炭酸カリウム（ ６ｇ）を加えた。有機層を分別した。水層を塩化メチレン５０ｍＬにて２回抽出 した。有機層を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後に 食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去、クロ マトグラフィー法（シリカゲル，１００ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン（１： １））で精製すると、３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’− オキソイソインドリニル）−１−プロパノールがオイルとして得られた（２．５ ２ｇ，収率７０％）。得られたオイルにエーテル及びメタノール（２滴）を加え 、さらに溶液が濁る（cloudy）までヘキサンを加えた。この混合物を３０分間攪 拌し、生成する白色固体をろ過した。ｍｐ１０１．５−１０３．０℃; 化学式 C₁₉H₂₁NO₄ ； 理論値： C，69.71; H，6.47; N，4.28 測定値： C，69.51; H，6.27; N，4.12 例１８ ３-（３’，４’−ジメトキシフェニル)−１−メトキシ−３−フタルイミドプ ロパン ３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミド−１−プロ パノール（１．０２ｇ、２．９９ミリモル）及びよう化メチル（０．３７ｍＬ， ５．９４ミリモル）を室温にて溶解したＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナト リウム（NaH:３５８ｍｇ，６０％，８．９５ミリモル）を加えた。この混合物を 室温で４５分間攪拌し、ついで２時間環流した。得られた混合物を冷却し、ＮＨ₄ Ｃｌ溶液数滴を加え、ついで、塩酸（１規定、２５ｍＬ）を加えた。水層を酢 酸エチル２５ｍＬにて３回抽出、有機層を合わせ食塩水（２５ｍＬ）にて洗浄し た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去、クロマトグラフィー法（シリ カゲル，１００ｇ，酢酸エチル／ヘキサン（１：５））で精製すると、３−（３ ’，４’−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ−３−フタルイミドプロパンが 白色固体として得られた（７５０ｍｇ，収率７１％）。ｍｐ９１．５−９２．５ ℃; 化学式 C₂₀H₂₁NO₅ ； 理論値： C，67.59; H，5.96; N，3.94 測定値： C，67.54; H，5.97; N，3.84 例１９ ３-（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１−メトキシ−３−フタ ルイミドプロパン 水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，６０％、２．７５ミリモル）とＴＨＦ（ ８ｍＬ）の混合液を室温で攪拌し、この中に、ヨードメタン（０．５８ｇ，３． ７８ミリモル）、ついで３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３ −フタルイミド−１−プロパノール（８５０ｍｇ、２．３９ミリモル）を加えた 。この混合物を室温で１５時間攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え た。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）にて２回抽出して有機層を合わせ、食塩水 （２５ｍＬ）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去、クロ マトグラフィー法（シリカゲル，２００ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン（１：１ ２））で精製すると、３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−１− メトキシ−３−フタルイミドプロパンがオイルとして得られた（３６０ｍｇ，収 率４１％）。一週間以上室温放置すると、固化した。ｍｐ６７．５−７０．０℃ ； 化学式 C₂₁H₂₃NO₅ ； 理論値： C，67.66; H，6.23; N，3.75 測定値： C，67.91; H，6.00; N，3.71 例２０ ３-（３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−１−メトキ シ−３−フタルイミドプロパン 室温下、３−（３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル） −３−フタルイミド−１−プロパノール（７８６ｍｇ、１．９９ミリモル）とヨ ウ化メチル（０．２５ｍＬ，４．０ミリモル）を含むＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に 、水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、６０％、４．０ミリモル）を室温下にて加え た。得られる混合物を室温で１時間攪拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ数滴をついで塩酸（ １規定、２５ｍＬ）を加えた。有機層を分別した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ ）にて３回抽出した。有機層を合わせ食塩水（２５ｍＬ）にて洗浄した後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去、クロマトグラフィー法（シリカゲル，１ ００ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン混液（１：５））で精製すると、３−（３’ −シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−１−メトキシ−3-フタル イミドプロパンがオイルとして得られた（５１０ｍｇ，収率６３％）。一週間以 上室温放置すると、白色固体が得られた。ｍｐ７７．５−８０．０℃; 化学式 C₂₄H₂₇NO₅ ； 理論値： C，70.40; H，6.65; N，3.42 測定値： C，70.32; H，6.61; N，3.31 例２１ １−エトキシ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−フタ ルイミドプロパン ３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−3-フタルイミド−１− プロパノール（１ｇ、２．８２ミリモル）とエチルブロマイド（０．４２ｍＬ、 ５．６３ミリモル）とテトラブチルアンモニウムイオダイド（tetrabutyl ammmo niumu iodide:２００ｍｇ、０．５４ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液（１０ｍ Ｌ）に、水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、６０％、６．７５ミリモル）を室温下 で加えた。この混合物を室温で４５分攪拌した後、さらに４時間環流した。得ら れた反応混合物に、ＮＨ₄Ｃｌ数滴、ついで、塩酸（１規定、２５ｍＬ）を加え た。有機層を分別した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）にて３回抽出した。有機 層を合わせ食塩水（２５ｍＬ）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を除去、クロマトグラフィー法（シリカゲル，１００ｇ，酢酸エチル／ヘキ サン混液（１：５））で精製すると、１−エトキシ−３−（３’−エトキシ−４ ’−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロパンがオイルとして得られた（ ８００ｍｇ，収率７４％）。； 化学式 C₂₂H₂₅NO₅； 理論値： C，68.91; H，6.57; N，3.65 測定値： C，68.77; H，6.47; N，3.57 例２２ １−ベンジルオキシ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３ −フタルイミドプロパン ３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−１ −プロパノール（６８０ｍｇ、３．８６ミリモル）とベンジルブロマイド（０． ４６ｍＬ、３．８６ミリモル）とテトラブチルアンモニウムイオダイド（tetrab utyl ammmon iumuiodide:８０ｍｇ、０．２１ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液 （２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６０％、６．０ミリモル）を 室温下にて加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌した後、さらに４時間環流 した。得られた反応混合物に、ＮＨ₄Ｃｌ数滴、ついで、塩酸（１規定、２５ｍ Ｌ）を加えた。有機層を分別した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）にて３回抽出 した。有機層を合わせ食塩水（２５ｍＬ）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を除去、クロマトグラフィー法（シリカゲル，１００ｇ，酢酸エ チル／ヘキサン混液（１：５））で精製すると、１−ベンジルオキシ−３−（３ ’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロパンがオイル として得られた（５１０ｍｇ，収率６０％）。； 化学式 C₂₇H₂₇NO₅； 理論値： C，72.79; H，6.11; N，3.14 測定値： C，72.66; H，6.32; N，3.16 例２３ ３−（３’，４’−ジメトキシフェニル)-1-エトキシ−３−（１’−オキソイ ソインドリニル）プロパン ３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’−オキソイソインド リニル）−１−プロパノール（５００ｍｇ、１．５３ミリモル）とエチルブロマ イド（０．２７ｍＬ、３．６２ミリモル）とテトラブチルアンモニウムイオダイ ド（tetrabutyl ammmoniumu iodide:６０ｍｇ、０．１６ミリモル）を含有する ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、６０％、４．０ミ リモル）を室温下にて加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した。得られた反 応混合物に、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分別した。水 層を塩化メチレン（２５ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を合わせ食塩水（２５ ｍＬ）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去、クロマトグ ラフィー法（シリカゲル，１２０ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン混液（１：６） ）で精製すると、３−（３’，４’−ジメトキシフェニル)-1-エトキシ−３−（ １’−オキソイソインドリニル）プロパンがオイルとして得られた（４２０ｍｇ ，収率７７％）。； 化学式 C₂₁H₂₅NO₄・0.3H₂O: 理論値： C，69.90; H，7.15; N，3.88 測定値： C，69.69; H，6.80; N，3.73 例２４ 活性成分５０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。整 粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウムステアレート、及び処方半量の小 麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し、つ いで、前記水１００ｍＬ中にポリエチレングリコールの処方量を含む煮沸溶液中 に加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水 を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１． ２ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で径が約６ｍｍの錠剤 を打錠して製造した。 例２５ 活性成分１００ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量 の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し 、ついで、前記懸濁液を煮沸水１００ｍＬに加えた。得られたパスタに賦形剤（ pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する 。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２０ｍｍメッシュの篩を通して整粒し た後、両面がレンズ状で径が約６ｍｍの錠剤を打錠して製造した。 例２６ 活性成分７５ｍｇをそれぞれ含有する、チューイング錠（tablet for chewing ）を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．２５ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 マンニトールと乳糖を混和し、ゼラチン溶液を添加して顆粒化、２ｍｍメッシュ 篩と用いて整粒化、５０℃で乾燥した後、１．７ｍｍメッシュの篩を用いて整粒 した。グリシンとサッカリンとを注意深く混合した整粒済み有効成分、マンニト ール、乳糖顆粒、ステアリン酸、及びタルクを混和した。ついで、この完全に混 和した組成物を、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した径が約１０ｍｍの錠 剤を打錠して製造した。 例２７ 活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。 まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。 整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量 のデンプンを混和した。残余半量のデンプンを水６５ｍＬに懸濁し、ついで、前 記水２６０ｍＬ中にポリエチレングリコール処方量が含まれる煮沸溶液にこれを 加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を 追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２ ｍ ｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した 径が約１０ｍｍの錠剤を打錠して製造した。 例２８ 活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する、ゼラチン硬カプセル剤を以下の方法で 製造した。 ０．２ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した有効成分中に、ラウリル硫酸ナト リウムを加えて両者を１０分間良く混和した。０．９ｍｍメッシュ篩を通した微 結晶セルロースを加え、全体を１０分間良く混和した。最後に、０．９ｍｍメッ シュ篩を通したマグネシウム ステアレートを加え、さらに３分間良く混和した 後、得られた混合物の１４０ｍｇを、サイズが”０番”であるゼラチン硬カプセ ル中にそれぞれ充填した。 例２９ 例えば、０．２％注射剤は以下の方法で製造することができる。 有効成分を脱イオン水１０００ｍＬに溶解した後、ミクロフィルターにてろ 過するか、或いは脱イオン水１０００ｍＬに懸濁した。ついで、緩衝液を加えて 、全量を２５００ｍＬにメスアップした。単位当たりの薬量を含むものを製造す るため、その１．０若しくは２．５ｍＬをガラス製アンプル中に封入した（それ ぞれ２．０又は５．０ｇの有効成分を含む注射剤となる）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 209/46 Ｃ０７Ｄ 209/46 209/50 209/50 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スターリング デイビッド アイ. アメリカ合衆国 08876 ニュージャージ ー州 ブランチバーグ ラウンドヒル ロ ード 3281

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． つぎの化学式で表せる化合物。 ここで、 Ｒ¹は、 (i)炭素数が１〜１２の直鎖、分枝鎖、又は環状の未置換若しくは置換アルキ ル基、又は(ii)フェニル基、又は１若しくはそれ以上の置換基にて置換されたフ ェニル基であり、該置換基は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベト キシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（ca rbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ 、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル（ジアルキル）アミノ、炭素数 が１〜１０のアルキル、炭素数が３〜１０のシクロアルキシ、炭素数が５〜１２ のビシクロアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、炭素数が３〜１０のシク ロアルコキシ、炭素数が５〜１２のビシクロアルコキシ、又はハロゲンから独立 して選択されたもの、のいずれかであり、 Ｒ²は、水素、炭素数が１〜８のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又 はアルコキシメチルであり； Ｒ³は、つぎのi)からix)に示すもののうちのいずれかであり、 i)エチレン、 ii)ビニレン（vinylene）、 iii)炭素数が３〜１０の分枝アルキレン、 iv)炭素数が３〜１０の分枝アルケニレン（alkenylene）、 v)炭素数が4〜9の未置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy） 、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ 、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（ substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substitut ed amino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ 、若しくはハロゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたシク ロアルキレン、 vi)炭素数が４〜９の未置換シクロアルケニレン（cycloalkenylene）、又は ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボ メトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、 カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜 ６の置換アミノアルキル（substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置 換アミノアシル（substituted amino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、 炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選択された１又 はそれ以上で置換されたシクロアルケニレン、 vii)未置換のo-フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ ルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポ キシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、 ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（substituted am ino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substituted amino acyl ）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハ ロゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたo-フェニレン、 viii）ナフチル、 ix）ピリジル、 Ｒ⁴は-CX，-CH₂、又は-CH₂CX−で、ＸがＯ（酸素）又はＳ（イオウ）であり、 ｎは、０，１，２，又は３の整数である。 ２． Ｒ⁴が−ＣＯ−であり、Ｒ¹が３，４−ジエトキシフェニルである請求項 １記載の化合物。 ３． Ｒ⁴が−ＣＯ−であり、Ｒ¹が３−エトキシ−４−メトキシフェニルであ る請求項１記載の化合物。 ４． Ｒ⁴が−ＣＯ−であり、Ｒ¹が３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニルである請求項１記載の化合物。 ５． Ｒ¹が３，４−ジメトキシフェニルである請求項１記載の化合物。 ６． Ｒ¹が３−エトキシ−４−メトキシフェニルである請求項１記載の化合 物。 ７． Ｒ¹が３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニルである請求項１記載 の化合物。 ８． Ｒ¹が３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニルである請求項１記 載の化合物。 ９． Ｒ¹が３−エトキシ−４−エチルフェニルである請求項１記載の化合物。 １０． Ｒ⁴が−ＣＯ−であり、Ｒ¹が置換フェニルである請求項１記載の化合物 。 １１． Ｒ⁴が−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が置換フェニルである請求項１記載の化合 物。 １２． Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＯ−であり、Ｒ¹が置換フェニルである請求項１記載の 化合物。 １３． 動物のＴＮＦαレベルを低下させる方法であって、前記動物に請求項 １記載の化合物の有効量を適用することを含む。 １４．動物のＴＮＦ-αのレベルを低下させる方法であって、前記動物に、つぎ の化学式で表せる化合物の有効量を適用することを含む、 ここで、 Ｒ¹は、 (i)炭素数が１〜１２の直鎖、分枝鎖、又は環状の未置換若しくは置換アルキ ル基、又は(ii)フェニル基、又は１若しくはそれ以上の置換基にて置換されたフ ェニル基であり、該置換基は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベト キシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（ca rbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ 、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル（ジアルキル）アミノ、炭素数 が１〜１０のアルキル、炭素数が３〜１０のシクロアルキシ、炭素数が５〜１２ のビシクロアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、炭素数が３〜１０のシク ロアルコキシ、炭素数が５〜１２のビシクロアルコキシ、又はハロゲンから独立 して選択されたもの、のいずれかであり、 Ｒ²は、水素、炭素数が１〜８のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又 はアルコキシメチルであり； Ｒ³は、つぎのi)からix)に示すもののうちのいずれかであり、 Ｒ³は、 i)エチレン、 ii)ビニレン（vinylene）、 iii)炭素数が３〜１０の分枝アルキレン、 iv)炭素数が３〜１０の分枝アルケニレン（alkenylene）、 v)炭素数が4〜9の未置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy） 、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ 、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（ substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substitut ed amino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ 、若しくはハロゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたシク ロアルキレン、 vi)炭素数が４〜９の未置換シクロアルケニレン（cycloalkenylene）、又は ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボ メトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、 カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜 ６の置換アミノアルキル（substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置 換アミノアシル（substituted amino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、 炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選択された１又 はそれ以上で置換されたシクロアルケニレン、 vii)未置換のo-フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ ルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポ キシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、 ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（substituted am ino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substituted amino acyl ）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハ ロゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたo-フェニレン、 viii）ナフチル、 ix）ピリジル； Ｒ⁴は-CX，-CH₂、又は-CH₂CX−で、ＸがＯ（酸素）又はＳ（イオウ）であり、 ｎは、０，１，２，又は３の整数である。 １５．動物内のＴＮＦα-活性（TNFα-activated）レトロウイルス複製を阻害す る方法であって、 前記動物に対して請求項１記載の化合物の有効量を適用することを含む。 １６．単適用又は複数適用で動物内のＴＮＦαを阻害するために必要な請求項１ 記載の化合物量を含む薬剤組成物。 １７．単適用又は複数適用で動物内のＴＮＦαを阻害するために必要な請求項２ 記載の化合物量を含む薬剤組成物。 １８．動物内のホスホジエステラーゼ活性を阻害する方法であって、つぎの化学 式で表せる化合物の所要量を前記動物に適用することを含む。 ここで、 Ｒ¹は、 (i)炭素数が１〜１２の直鎖、分枝鎖、又は環状の未置換若しくは置換アルキ ル基、又は(ii)フェニル基、又は１若しくはそれ以上の置換基にて置換されたフ ェニル基であり、該置換基は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベト キシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（ca rbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ 、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル（ジアルキル）アミノ、炭素数 が１〜１０のアルキル、炭素数が３〜１０のシクロアルキシ、炭素数が５〜１２ のビシクロアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、炭素数が３〜１０のシク ロアルコキシ、炭素数が５〜１２のビシクロアルコキシ、又はハロゲンから独立 して選択されたもの、のいずれかであり、 Ｒ²は、水素、炭素数が１〜８のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又 はアルコキシメチルであり； Ｒ³は、つぎのi)からix)に示すもののうちのいずれかであり、 Ｒ³は、 i)エチレン、 ii)ビニレン（vinylene）、 iii)炭素数が３〜１０の分枝アルキレン、 iv)炭素数が３〜１０の分枝アルケニレン（alkenylene）、 v)炭素数が4〜9の未置換シクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy） 、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ 、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（ substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substitut ed mino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ 、若しくはハロゲンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたシク ロアルキレン、 vi)炭素数が４〜９の未置換シクロアルケニレン（cycloalkenylene）、又は ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボ メトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、 カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜 ６の置換アミノアルキル（substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置 換アミノアシル（substituted amino acyl）、炭素数が１〜１０のアルキル、 炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選択された１又 はそれ以上で置換されたシクロアルケニレン、 vii)未置換のo-フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ ルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポ キシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、 ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜６の置換アミノアルキル（substituted amino alkyl）、炭素数が１〜６の置換アミノアシル（substituted amino acy l）、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が1〜12のアルコキシ、若しくはハ ロゲ ンから独立して選択された１又はそれ以上で置換されたo-フェニレン、 viii） ナフチル、 ix）ピリジル； Ｒ⁴は-CX，-CH₂、又は-CH₂CX−で、ＸがＯ（酸素）又はＳ（イオウ）であり、 ｎは、０，１，２，又は３の整数である。