SK682000A3

SK682000A3 - Process for producing pellets with a pharmaceutical agent content of up to 90 % w/w

Info

Publication number: SK682000A3
Application number: SK68-2000A
Authority: SK
Inventors: Johannes Heinrich Bartholomaus; Iris Ziegler
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1999-01-18
Filing date: 2000-01-17
Publication date: 2000-08-14
Also published as: DE19901692C2; DE19901692A1; PE20001414A1; HUP0000141A2; CO4910118A1; US6558704B1; EP1020181A1; HU0000141D0; CN1161108C; AU764280C; CN1270025A; AU1244200A; IL134079A; CA2295470A1; KR20000076475A; AU764280B2; PL337864A1; ZA200000169B; CZ2000167A3; JP2000212068A

Description

Vynález sa týka spôsobu výroby peliet s obsahom až 90 % farmaceutickej účinnej látky s extrémne vysokou rozpustnosťou vo vode vodnou extrúziou za vlhka a nasledujúcou sféronizáciou.

Doterajší stav techniky

Extrudovanie a nasledujúca sféronizácia je už dlhú dobu známa metóda na výrobu granulátov s definovaným tvarom a veľkosťou častíc, ktorá tiež získala veľký význam na výrobu farmaceutických peliet (J. W. Conine a kol., Drug & Cosmetic ind. 106, 38 - 41 (1970) ). Pri tom bolo opísané tiež spracovanie mnohých farmaceutických účinných látok, lebo takéto multipartikulárne aplikačné formy sú uprednostňované často pred monolitickými liečivými formami kvôli lepšej biovyužiteľnosti, bezpečnosti liečiva a spoľahlivosti účinku. Okrem toho existuje obsiahla literatúra, ktorá sa zaoberá optimalizáciou výrobných parametrov, vplyvom zloženia receptúry a rozdielmi medzi rôznymi typmi extrudérov, ako i základy extrudácie/sféronizácie (L. Helien a kol., Int. J. Pharm., 95, 197 až 204 a 205 až 216 (1993); L. Baert a kol. Int. J. Pharm. 96, 225 až 229 (1993) a Int J. Pharm., 81, 225 až 233 (1992) a Int. J. Pharm., 97, 79 až 92 (1993); K. Thoma a kol., Drug. Dev. Ind. Pharm., 24 (5), 401 až 411 (1998)).

Výhoda extrúzie/sféronizácie na výrobu peliet oproti nabaľovacej peletizácii spočíva okrem iného vo vyššom zhutnení peliet. Preto sa dajú pomocou uvedenej metódy vyrobiť homogénne pelety s vysokým obsahom účinnej látky, to znamená s obsahom účinnej látky až 90 % hmotnostných. Na to sú pelety, vyrobené extrúziou/sféronizáciou, nie len hutnejšie, ale majú tiež menšiu porozitu povrchu peliet, takže sa môže výrazne zredukovať nanášané

31387 T množstvo funkčného filmu a súčasne sa môže dosiahnuť rovnomernejší profil uvoľňovania (G. Zhang a kol., Drug. Dev. Ind. Pharm., 16 (7) ,· 1171-1184 (1990)). Preto je výhodná výroba peliet, obzvlášť vysokodávkových peliet, ktoré sú vybavené retardujúcim povlakom, pomocou extrúzie/sféronizácie.

Popri takzvanej extrúzii taveniny je jednou z najčastejších extrúznych metód extrúzia vodou zvlhčených granulátov. Účinné látky sa pri tom granulujú spoločne s pomocnými látkami za prídavku vody a potom sa extrudujú, načo sa extrudáty rotujú vo sféronizéri a usušia sa. Táto metóda má v porovnaní sextrúziou taveniny tú výhodu, že sa vylúči nežiadúce tepelné namáhanie zmesi, obsahujúcich účinnú látku.

Zatiaľ čo tavenú extrúziu peliet s obsahom až 90 % hmotnostných účinnej látky môžu vyrobiť dobre až veľmi dobre vo vode rozpustné účinné látky (WO 96/14059), závisí hranica obsahu účinnej látky vpeletách, vyrobených vodnou extrúznou metódou rozhodujúcim spôsobom od miery rozpustnosti účinnej látky vo vode. Tak sú napríklad pre málo až zle vo vode rozpustné látky opísané pelety s obsahom účinnej látky cez 80 % hmotnostných, pričom pelety cez nepatrný podiel pomocných látok sú ešte dostatočne zaoblené a môžu vykazovať úzke rozdelenie zrnitosti (G. A. Hileman a kol., Drug Dev. Ind. Pharm. 19(4), 483-491 (1993)). V odborných kruhoch je však uznávané, že čím lepšia je rozpustnosť účinnej látky vo vode, tým menej účinnej látky môže byť zabudované do peliet (J. M. Newton a kol., Pharm. Research, 509-514 (1998); P. H. Harrison, J. Pharm. Pharmacol., 37, 686-691 (1985)). Z tohto dôvodu sú pre dobre vo vode rozpustné účinné látky s rozpustnosťou vo vode až 0,3 g/ml dobre vyrobiteľné pomocou vodnej extrúzie za vlhka iba pelety s obsahom účinnej látky maximálne 60 % hmotnostných.

Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícií pelety veľmi dobre vo vode rozpustných farmaceutických účinných látok, to znamená takých, ktoré majú rozpustnosť vo vode vyššiu alebo rovnú 0,5 g/ml, výhodne vyššiu alebo rovnú 1 mg/ml, ktoré sa vyrobia pomocou vodného extrúzného

31387 T postupu za vlhka a výhodne majú nie len definovanú veľkosť častíc a veľmi dobré zaoblenie, ale tiež vykazujú relatívne úzke spektrum zrnitosti

Podstata vynálezu

Uvedená úloha bola vyriešená podľa predloženého vynálezu vypracovaním spôsobu výroby peliet, obsahujúcich > 50 % hmotnostných farmaceutickej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode > 0,5 g/ml granuláciou zmesi, obsahujúcej účinnú látku, s vodou, extrúziou, zaobľovaním a sušením vlhkých peliet, ktorého podstata spočíva vtom, že účinnú látku obsahujúca zmes pozostáva z

A) aspoň 50 % hmotnostných, výhodne aspoň 65 % hmotnostných, aspoň jednej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode >0,5 g/ml, výhodne > 1 g/ml a

B) najviac 50 % hmotnostných, výhodne najviac 35 % hmotnostných kombinácie z

a) amikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 15 až 25 pm, stanovené ohybom laserového lúča (Malvern Master Sizer) a

b) nízko substituovanej hydroxypropylceluózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 10 až 25 pm, merané pomocou ohybu laserového lúča, pričom hmotnostný pomer a) : b) je v rozmedzí 4 : 6 až 6 : 4 a do zmesi sa zapracuje iba toľko vody, že táto má dostatočnú plasticitu na extrudovanie a sféronizáciu.

Spôsobom podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť pelety, ktoré obsahujú až 90 % hmotnostných účinnej látky s extrémne vysokou rozpustnosťou vo vode, to znamená s rozpustnosťou vo vode aspoň 0,5 g/ml, ako je napríklad tramadol-hydrochlorid (>3,0 g/ml), chlórpromazín-hydrochlorid (2,5 g/ml), metamizol-Na (> 1 g/ml) a difenhydramín-hydrochlorid (860 mg/ml).

31387 T

Na výrobu podľa predloženého vynálezu je podstatné, aby do úvahy prichádzajúce pomocné látky, totiž mikrokryštalická celulóza a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, mali určitú strednú veľkosť častíc a aby sa používali v určitom vzájomnom hmotnostnom pomere. Tak je potrebné používať mikrokryštalickú celulózu so strednou veľkosťou častíc 15 až 20 pm, ako je napríklad Avicel™PH105 alebo Emcocel SP 15™, alebo nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 10 až 25 pm, ako je napríklad l-HPC LH 31™, l-HPC LH 32™ alebo l-HPC LH 41™, výhodne so strednou veľkosťou častíc < 20 pm (napríklad l-HPC LH 32™, l-HPC LH 30™ alebo l-HPC LH 41™) a s obsahom hydroxypropylových skupín 10 až 13%.

Porovnávajúce pokusy ukazujú, že sa pri použití dosiaľ výhodne do úvahy prichádzajúce mikrokryštalické celulózy s veľkosťou častíc približne 50 pm pri výrobe peliet s veľmi dobre vo vode rozpustnými účinnými látkami, ako je tramadol-hydrochlorid, extrudovaním za vlhka, môžu vyrobiť maximálne 40 až 45 % hmotnostných. Aglomerácia alebo nekruhovité tyče extrudátu (dumbbells) s vysokým podielom prachu vždy podľa množstva vody sú výsledkom pri vyššom obsahu účinnej látky. Prekvapivo sa podarilo túto nevýhodu pomocou pomocných látok, prichádzajúcich do úvahy podlá predloženého vynálezu, prekonať.

Podiel týchto pomocných látok v zmesi, obsahujúci účinnú látku, by mal byť 10 až 50 % hmotnostných, výhodne 20 až 30 % hmotnostných, pričom pomer mikrokryštalickej celulózy k nízko substituovanej hydroxypropylcelulóze by mal byť udržaný na 4 : 6 až 6 : 4, výhodne 1:1a obzvlášť výhodne 5,1 : 4,9.

Ostatné parametre procesu, ako je nastavenie doby, rýchlosti a prísunu počas sféronizácie v závislosti od vlhkosti extrudátu, voľba typu extrudéra a parametre sféronizácie, sú pre odborníkov známe.

Pelety, vyrobené spôsobom podľa predloženého vynálezu, nevykazujú najprv žiadne retardované uvoľňovanie inkorporovanej, vo vode vysoko

31387 T rozpustnej účinnej látky. Nevykazujú ale napriek vysokej výbušnej sile nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy tiež po uskutočnení uvoľnenia účinnej látky a viachodinovom pohybe vo fyziologických uvoľňovacích médiách žiadny rozklad. Sú teda ideálnymi substrátmi pre poťahovanie funkčnými povlakmi, ako sú napríklad retardujúce povlaky alebo povlaky, rezistentné voči žalúdočným šťavám. Zlisovanie potiahnutých peliet na rýchle sa rozpadajúce peletové tablety, eventuálne v kombinácii s nepotiahnutými peletami ako iniciačnou dávkou, je rovnako možné. Výhoda prípravku pri tom spočíva v zabudovaní vysokého množstva účinnej látky cez jej vysokú rozpustnosť vo vode. Tým sa dajú podávať vysoké dávky zapracovanej účinnej látky vo forme malých kapslí alebo tabliet, ktoré sú pre pacientov vo všetkých prípadoch prijateľnejšie.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda tiež spôsob výroby peliet s retardujúcimi a/alebo voči žalúdočnej šťave rezistentnými povlakmi, prípadne zlisovaných na tablety alebo naplnených do kapsulí, pri ktorom sa podľa predloženého vynálezu vyrobené pelety po svojej výrobe vybavia zodpovedajúcimi povlakmi.

Ako poťahové materiály sú vhodné všetky farmaceutický neškodné poťahové materiály, ktoré sú odborníkom známe. Výhodne sa ako poťahové materiály používajú prírodné, prípadne modifikované alebo syntetické polyméry. Sú to polyméry, ako sú napríklad étery celulózy alebo akrylové živice. Obzvlášť výhodné sú vo vode nerozpustné alebo vo vode napučiavateľné deriváty celulózy, ako sú alkylcelulózy, výhodne etylcelulóza, alebo vo vode nerozpustné akrylové živice, ako je kyselina poly(meth)akrylová a/alebo jej deriváty, ako jej soli, amidy alebo estery. Ako poťahový materiál sa môžu použiť tiež vo vode nerozpustné vosky.

Tieto materiály sú známe zo stavu techniky, pozri napríklad Bauer,

Lehmann, Osterwald, Rothgang „Oberzogene Arzneiformen“,

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, str. 69 a ďalšie, čo je tu uvádzané ako referencia.

31387 T

Popri vo vode nerozpustných polyméroch a voskoch je možné pripadne na nastavenie hodnoty uvoľňovania účinnej látky tiež spolu použiť výhodne až 30 % hmotnostných neretardujúcich, výhodne vo vode rozpustných polymérov, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné deriváty celulózy, ako je hydroxyetylcelulóza, hydroxypropýlmetylcelulóza alebo hydroxypropylceiulóza, prípadne v kombinácii so známymi zmäkčovadlami.

Popri retardujúcich povlakov sa môžu prípravky účinnej látky vybaviť ešte ďalšími povlakmi.

Pri tom sa môže takýto povlak z materiálu rôzneho od materiálu retardujúceho povlaku naniesť ako neretardujúca deliaca vrstva na povrch substrátu.

Ako poťahové materiály prichádzajú do úvahy pre túto deliacu vrstvu výhodne étery celulózy, polyvidóny, polyakryláty alebo tiež polymérne prírodné látky.

Je tiež možné uskutočniť ďalší povlak, výhodne cez retardujúci povlak, z účinnej látky substrátu alebo z od nej rôznej účinnej látky, z ktorého sa táto účinná látka uvoľňuje neretardované po orálnej aplikácii. Týmto viacvrstvovým povlakom je možné po aplikácii preparátu dať k dispozícii veľmi rýchle iniciačnú dávku na počiatočnú terapiu, pričom hladina účinnej látky sa môže udržovať nasledujúcim retardovaným uvoľňovaním účinnej látky. Ako poťahové materiály pri tom prichádzajú do úvahy farmaceutický neškodné materiály v kombinácii s iniciačnou účinnou látkou, ako sú napríklad étery celulózy, polyvidóny alebo polyakryláty.

Ďalej môžu mať pelety popri retardujúcom povlaku tiež povlaky, ktoré sa rozpúšťajú v závislosti od hodnoty pH. Tak sa môže napríklad dosiahnuť to, že aspoň časť peliet preparátu prejde žalúdočným traktom bez uvoľnenia účinnej látky a táto sa uvoľní až v črevnom trakte.

31387 T

Ί

Príklady uskutočneniä vynálezu

Výroba peliet tramadol-hydrochloridu s obsahom účinnej látky 55 % hmotnostných

Zloženie:
Mirkokryštalická celulóza so strednou veľkosťou častíc 20 pm (Avicel PH 105)	1150 g
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (1-HPC LH 31) so strednou veľkosťou častíc 20 pm	1100 g
tramadol-hydrochlorid	2750 g

Účinná látka a pomocné látky sa vgranulátore Diosna P25 najskôr mieša po dobu 10 minút a potom sa granulujú po dobu 10 minút s 2100 g čistenej vody. Vlhký granulát sa potom extruduje v extrudéri typu NICA E140 s dierovanou matricou 1x2 mm a potom sa pri 900 min’¹ a zaťažení vždy 3 kg po dobu 10 minút zaobľujú vo sféronizéri typu NICA S450. Vlhké pelety sa sušia cez noc v sušiarni pri teplote 45 °C a potom sa plnia.

Sitová analýza sa uskutočňuje so 100 g peliet vo vibračnej sitovej veži firmy Fritsch po dobu 10 minút a s analýznymi sitami s veľkosťou ôk 630 pm až 2000 pm. Zvyšky na jednotlivých sitových poschodiach sa zisťujú odvážením a hmotnosti jednotlivých sitových frakcií sa udávajú v % hmotnostných. Uvádzané podiely frakcií sa stanovujú vždy z troch sitových analýz. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

31387 T

Sitová frakcia v gm	% hmotnostné
<800	3
800 až 1250	94
1250 až 1400	3

Výťažok zaoblených peliet so zrnitosťou 800 až 1250 gm je 94 %.

Príklad 2

Výroba peliet tramadol-hydrochloridu s obsahom účinnej látky 70 % hmotnostných

Zloženie:
Mikrokryštalická celulóza so strednou veľkosťou častíc 20 gm (Avicel PH 105)	77,5 g
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (1HPC LH 31) so strednou veľkosťou častíc 20 gm	72,5 g
tramadol-hydrochlorid	350,0 g

Výroba peliet prebieha analogicky ako je opísané v príklade 1. Miešanie prášku a granulácia sa uskutočňuje ale so 108 g čistenej vody v Kenwood Chef Mixéri. Extruduje sa za použitia dierovanej matrice 1,2 x 2,4 mm a sféronizuje sa pri zaťažení sféronizéra asi 600 g. Sitová analýza peliet sa uskutočňuje analogicky, ako je opísané v príklade 1. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

31387 T

Sitová frakcia v pm	% hmotnostné
< 1000	1
1000 až 1600	98
1600 až 2000	1

Výťažok zaoblených peliet so zrnitosťou 1000 až 1600 pm je 98 %.

Príklad 3

Výroba peliet tramadol-hydrochloridu s obsahom účinnej látky 90 % hmotnostných

Zloženie:
Mikrokryštalická celulóza so strednou veľkosťou častíc 15 pm (Emcocel SP 15)	27,5 g
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (1- HPC LH 31) so strednou veľkosťou častíc 20 pm	22,5 g
tramadol-hydrochlorid	450,0 g

Granulácia sa uskutočňuje so 70 g čistenej vody, inak sa výroba a testovanie peliet uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade 2.

31387 T

Sitová frakcia v pm	% hmotnostné
< 1000	2
1000 až 1600	90
1600 až 2000	8

Výťažok zaoblených peliet so zrnitosťou 1000 až 1600 μηη je 90 %.

Príklad 4

Výroba peliet metamizol-Na s obsahom účinnej látky 80 % hmotnostných

Zloženie:
Mikrokryštalická celulóza so strednou veľkosťou častíc 20 pm (Avicel PH 105)	100,0 g
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (1- HPC LH 41) so strednou veľkosťou častíc 10 pm	100,0 g
metamizol-Na	800,0 g

Granulácia sa uskutočňuje s 200 g čistenej vody, pre extrúziu sa použije dierovaná matrica 1x2 mm a zaťaženie sféronizéra je 1200 g, inak sa výroba a testovanie peliet uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade 2.

Sitová frakcia v pm	% hmotnostné
<800	2
800 až 1250	95
1250 až 2000	3

Výťažok zaoblených peliet so zrnitosťou 800 až 1250 pm je 95 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby peliet, obsahujúcich > 0,5 % hmotnostných farmaceutickej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode £ 0,5 g/ml granuláciou zmesi, obsahujúcej účinnú látku, s vodou, extrúziou, zaobľovaním a sušením

«. vlhkých peliet, vyznačujúci sa tým, že účinnú látku obsahujúca zmes ”' pozostáva z

A) aspoň 50 % hmotnostných aspoň jednej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode > 0,5 g/ml a

B) najviac 50 % hmotnostných kombinácie z

a) mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 15 až 25 pm a

b) nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 10 až 25 pm, pričom hmotnostný pomer a) : b) je v rozmedzí 4 : 6 až 6 : 4 a do zmesi sa zapracuje iba toľko vody, že táto má dostatočnú plasticitu pre extrudovanie a ', sféronizáciu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer

a): b)je1 : 1.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako účinná látka použije tramadol-hydrochlorid s rozpustnosťou vo vode > 3,0 g/ml a metamizol-Na, prípadne difenhydramín-hydrochlorid s rozpustnosťou vo vode 1 g/ml.

31387 T
4. Spôsob podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobia pelety s obsahom účinnej látky až 90 % hmotnostných.
5. Spôsob podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa pelety vybavia retardujúcim povlakom a/alebo povlakom rezistentným voči žalúdočným šťavám.
6. Spôsob podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa pelety plnia do kapslí alebo sa lisujú na tablety.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje aspoň 65 % hmotnostných komponentu A) a najviac 35 % hmotnostných kombinácie B).