SK5322000A3 - Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka použitia senzibilizátora glukózy na liečenie určitej špecifickej hyperglykémie a farmaceutický prípravok.

M

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška 0,306,228 sa týka určitých derivátov tiazolidíndiónu, u ktorých sa zistilo, že majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok. Jedným z tiazolidíndiónov opísaných v EP 0306228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (ďalej „zlúčenina (I)“. WO 94/0569 opisuje určité soli zlúčeniny (I), vrátane maleinanu.

Zlúčenina (I) je príkladom skupiny antihyperglykemických látok, ktoré sú * známe ako „senzibilizátory inzulínu“. Najmä zlúčenina (I) je tiazolidíndiónovým

I senzibilizátorom inzulínu.

Európske patentové prihlášky s číslami: 008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; medzinárodné patentové prihlášky s číslami zverejnenia 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patenty 5104888 a 5478852, tiež opisujú niektoré tiazolidínové senzibilizátory inzulínu.

⁴ Ďalšími v sérii zlúčenín všeobecne považovaných za senzibilizátory inzulínu sú zlúčeniny opísané v medzinárodných patentových prihláškach s číslami zverejnenia WO 93/21166 a WO 94/01420. Tieto zlúčeniny sú tu označené ako „acyklické senzibilizátory inzulínu“. Ďalšími príkladmi acyklických senzibilizátorov inzulínu sú zlúčeniny opísané v US patente 523945 a v medzinárodných patentových prihláškach s číslom zverejnenia WO 92/03425 a WO 91/19702.

Príkladmi iných senzibilizátorov inzulínu sú zlúčeniny opísané v Európskej patentovej prihláške s číslom 0533933, v Japonskej patentovej prihláške s číslom

05271204 a v US patente 5264451.

-2Správa výboru odborníkov v Diagnostike a klasifikácii diabetes mellitus (Diabetes Čare, vol 20 (7), 1997, 1183-1197) uvádza, že diabetes typu 2 sa vyznačuje hladinami glukózy na lačno > 126 mg/dl (kde nalačno znamená, že počas najmenej 8 hodín nebol žiadny kalorický príjem). V tejto publikácii je tiež opísané, ako sa diabetes rozvíja v priebehu niekoľkých rokov, ktoré sa vyznačujú zvýšením glykemických hladín nalačno od hladín považovaných vo všeobecnosti za normálne - hladiny glukózy v plazme približne 110 mg/dl až po hyperglykémiu charakteristickú pre klinicky dokázaný diabetes typu 2. Správa uvádza aj metabolické stavy medzi normálnou homeostázou glukózy a diabetom, vrátane zníženej tolerancie glukózy a zníženej glukózy na lačno.

Z EPO306228 je známe, že zlúčenina (I) je vhodná na prevenciu hyperglykémie a teda aj na liečbu zníženej tolerancie glukózy. Medzinárodná patentová prihláška s číslom zverejnenia WO 95/07694 tiež opisuje, že tiazolidíndióny možno použiť na liečbu zníženej tolerancie glukózy, čím sa môže zabrániť alebo oddialiť nástup diabetes mellitus typu 2. Avšak, EPO306228 a WO95/07694 nespomínajú liečbu žiadnych špecifikovaných druhov giykémií.

Teraz sa prekvapujúco ukázalo, že zlúčenina (I) má zvlášť pozitívny účinok na reguláciu celej škály hyperglykémií od >126 mg/dl do 140 mg/dl, pričom oddiaľuje alebo zabraňuje ďalšiemu zvyšovaniu hyperglykémie.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie senzibilizátora glukózy na výrobu liečiva na liečenie hyperglykémie u cicavca s indikáciou takejto liečby, kde sú hladiny glukózy v plazme v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl.

Ďalej vynález poskytuje spôsob zlepšenia regulácie glykémie u stavov vyznačujúcich sa hyperglykémiou, najmä hyperglykémiou nalačno, kde sa zlepšenie dosiahne u hyperglykémií, kde sú hladiny glukózy vplazme v rozmedzí od >126 mg/dl do 140 mg/dl, pričom sa oddiaľuje alebo zabraňuje ďalšiemu zvyšovaniu hyperglykémie a tento spôsob zahŕňa podávanie účinného netoxického a farmaceutický prijateľného množstva senzibilizátora inzulínu cicavcovi s indikáciou.

-3Ďalej vynález poskytuje použitie senzibilizátora inzulínu na prevenciu hyperglykémie, najmä hyperglykémie nalačno, kde sú hladiny glukózy v plazme sú >140 mg/dl.

Jedna zo zvláštnych skupín stavov, ktoré sú tu definované, sa okrem toho, že sa vyznačuje hyperglykémiou nalačno, kde sú hladiny glukózy v plazme v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl, ďalej vyznačuje hyperglykémiou, kde sú plazmatické hladiny glukózy po orálnom teste tolerancie glukózy v rozmedzí < 140 mg/dl.

Ďalšia zo zvláštnych skupín stavov, ktoré sú tu definované, sa okrem toho, že sa vyznačuje hyperglykémiou nalačno, kde sú hladiny glukózy v plazme v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl, ďalej vyznačuje hyperglykémiami, kde sú plazmatické hladiny glukózy po orálnom teste tolerancie glukózy v rozmedzí od 140 po < 200 mg/dl.

Vhodnou hyperglykémiou je hyperglykémia súvisiaca so syndrómom diabetes mellitus typu 2.

Vhodným senzibilizátorom inzulínu je tiazolidíndiónový senzibilizátor inzulínu.

Medzi ďalšie vhodné tiazolidíndiónové senzibilizátory inzulínu patria (+)-5» [[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7_I8-tetrametyl-2H-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]/ metyl]-2,4-tiazolidíndión (alebo troglitazón), 5-[4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo ciglitazón), 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo pioglitazón) alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo englitazón).

Výhodné uskutočnenie zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

* Výhodnejšie uskutočnenie zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8 alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I) denne.

Ešte výhodnejšie uskutočnenie zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

Ďalšie uskutočnenie zahŕňa podávanie 4 až 8 mg, napr. viac ako 4, napr. 4,1 až 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

Iné uskutočnenie zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

-4Výhodné uskutočnenie zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

Ďalšie výhodné uskutočnenie zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

Ďalšie uskutočnenie zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.

Je pochopiteľné, že senzibilizátor inzulínu, ako napr. zlúčenina (I), sa podáva vo farmaceutický prijateľnej forme, vrátane jej farmaceutický prijateľných derivátov, ako sú farmaceutický prijateľné soli, estery a solváty, ak je to vhodné. J

Medzi vhodné formy senzibilizátorov inzulínu, napr. zlúčeniny (I), v podobe farmaceutický prijateľných solí, patria tie, ktoré boli opísané v patentoch a patentových prihláškach spomenutých vyššie, ako napr. v EP 0306228 a WO 94/05659 pre zlúčeninu (i).

Výhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny (I) je maleinan.

Medzi vhodné formy senzibilizátorov inzulínu, napr. zlúčeniny (I), v podobe farmaceutický prijateľných solvátov, patria tie, ktoré boli opísané v patentoch a patentových prihláškach spomenutých vyššie, ako napr. v EP 0306228 a WO »

94/05659 pre zlúčeninu (I), najmä hydráty. t

Tiazoiidíndiónové senzibilizátory inzulínu, napr. zlúčenina (I) môžu existovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách, ako jednotlivé tautomérne formy alebo ich zmesi. Určité senzibilizátory inzulínu, ako napr. zlúčenina (I) obsahujú chirálny atóm uhlíka, a teda môžu existovať vo dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách: všetkým patrí názov „zlúčenina (I)“, či ide o jednotlivé izomérne formy alebo ich zmesi, vrátane racemátov.

Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný“ platí pre použitie tak v humánnej ako aj veterinárnej medicíne: napr. výraz „farmaceutický prijateľný“ zahŕňa veterinárne prijateľnú zlúčeninu.

Orálny test tolerancie glukózy, tu použitý, je rovnaký, ako to uvádza Diabetes

Čare vol. 20(7), 1997, 1183-1197.

Tu použitý termín “vyššia ako normálna” hyperglykémia je v oblasti všeobecne známy, s odkazom napríklad na Správu expertnej skupiny v Diagnostike

-5a klasifikácii diabetes mellitus, ale vo všeobecnosti predstavuje glykémie, kde sú plazmatické hladiny glukózy >110 mg/dl.

Plazmatické hladiny glukózy sú vhodne hladinami glukózy v plazme nalačno.

V spôsobe podľa vynálezu sa účinné liečivá výhodne podávajú vo forme farmaceutického prípravku. Ako bolo naznačené vyššie, takéto prípravky môžu obsahovať viac liečiv alebo iba jedno liečivo.

Takéto prípravky možno vyrobiť zmiešaním senzibilizátora inzulínu, ako napr. zlúčeniny (I), najmä v dávke 2 až 12 mg s farmaceutický prijateľným nosičom.

Zvyčajne sú prípravky prispôsobené na perorálne podávanie. Môžu však byť prispôsobené aj na iné spôsoby podávania, napr. parenterálne, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.

Prípravky môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, lozengov, čapíkov, rozpustných práškov alebo tekutých prípravkov, napr. perorálnych alebo sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií.

Aby sa dosiahlo rovnomerné dávkovanie pri podávaní, je výhodné, aby prípravok podľa vynálezu bol v jednodávkovej forme.

Jednodávkové formy na perorálne podávanie môžu predstavovať tablety a kapsle a môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, napr. sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napr. laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie zvlhčovadlá, napr. stearan horečnatý; dezintegračné činidlá, napr. škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykoiátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá, ako napr. laurylsulfát sodný.

Prípravky sú výhodne v jednodávkovej forme v množstve vhodnom pre príslušnú dennú dávku.

Vhodné dávky senzibilizátorov inzulínu zahŕňajú tie, ktoré sú opísané vo vyššie spomenutých patentoch a patentových žiadostiach.

Vhodné dávky, vrátane jednotlivých dávok, zlúčeniny (I) zahŕňajú 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 mg zlúčeniny (I).

Pri liečbe možno liečivá podávať 1 až 6-krát denne, ale najvýhodnejšie je podávanie 1 alebo 2-krát denne.

-6Pri liečbe zlúčeninami inými ako je zlúčenina (I) sú požadované dávkovania a prípravky vo všeobecnosti také, ako je to opísané vo vyššie spomenutých patentových prihláškach, ktoré, ako je uvedené vyššie, sú v odkazoch: Príklad zahŕňa podávanie 200 až 800 mg troglitazónu, napr. 200, 300 alebo 400 mg.

Tuhé perorálne prípravky možno vyrobiť bežnými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Možno použiť opakované zmiešavacie postupy, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch, kde je použité veľké množstvo plnív. Takéto postupy sú samozrejmé bežné. Tablety možno obaľovať spôsobmi dobre známymi vo farmaceutickej praxi, najmä povlakom.

Perorálne tekuté prípravky, môžu byť vo forme emulzií, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako suspenzné činidlá, napr. sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napr. lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia; bezvodé vehikulá (ktorými môžu byť jedlé oleje), napr. mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako sú estery glycerínu, propylénglykolu, alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napr. metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a v prípadne bežné ochucovacie a farbiace činidlá.

Na parenterálne podávanie sa tekuté jednodávkové formy vyrábajú použitím zlúčeniny a sterilného vehikulá a v závislosti od použitej koncentrácie môžu byť vo vehikulu suspendované alebo rozpustené. Pri výrobe roztokov môže byť prípravok podľa vynálezu rozpustený vo vode pre injakcie a môže byť sterilizovaný filtráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavrie sa viečkom. Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplnení do liekovky zmraziť a vodu možno odstrániť vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom, s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a sterilizáciu nemožno uskutočniť filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať pomocou etylénoxidu, pred suspendovaním

-7v sterilnom vehikule. Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia zlúčeniny.

Prípravky môžu obsahovať od 0,1 % do 99 % hmotn., výhodne od 10 do 60 % hmotn. účinnej látky, v závislosti od spôsobu podávania.

Prípravok môže byť, ak sa to žiada, vo forme balenia s priloženým príbalovým letákom s návodom na užívanie.

Prípravky podľa vynálezu možno vyrobiť a upraviť podľa bežných postupov, ako sú uvedené v štandardných návodoch, napr. v British and US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Vynález tiež poskytuje použitie senzibilizátora inzulínu, napr. zlúčeniny (i) a najmä jej dávky 2 až 12 mg, na výrobu liečiva určeného na liečbu hyperglykémie, najmä hyperglykémie nalačno, kde sa hodnoty glukózy vplazme pohybujú v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl.

Vynález tiež poskytuje použitie senzibilizátora inzulínu, napr. zlúčeniny (I) a najmä jej dávky 2 až 12 mg, na výrobu liečiva na zlepšenie regulácie glykémie u stavov vyznačujúcich sa hyperglykémiou, najmä hyperglykémiou nalačno, kde sa zlepšenie dosiahne u hyperglykémií, kde hladiny glukózy v plazme sú v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl, pričom sa odďaľuje alebo zabraňuje ďalšiemu zvyšovaniu hyperglykémie.

Ďalej vynález poskytuje použitie senzibilizátora inzulínu, napr. zlúčeniny (I) a najmä jej dávky 2 až 12 mg, na výrobu liečiva na zlepšenie regulácie glykémie u stavov vyznačujúcich sa hyperglykémiou, najmä hyperglykémiou nalačno, kde sú hladiny glukózy v plazme > 140 mg/dl.

Predkladaný vynález poskytuje najmä farmaceutický prípravok obsahujúci senzibilizátor inzulínu, napr. zlúčeninu (I) a najmä jej dávku 2 až 12 mg a farmaceutický prijateľný nosič, na použitie pri liečbe hyperglykémie, najmä hyperglykémie nalačno, kde sú hladiny glukózy v plazme v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl, alebo na zlepšenie regulácie glykémie u stavov vyznačujúcich sa hyperglykémiou na lačno, pričom zlepšenie sa dosiahne u škály hyperglykémií, kde sú hladiny glukózy v plazme v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl, čím sa odďaľuje

-8alebo zabraňuje ďalšiemu zvyšovaniu hyperglykémie alebo na prevenciu hyperglykémie, najmä hyperglykémie nalačno, kde sú hladiny glukózy v plazme >126 mg/dl.

U prípravkov podľa vynálezu alebo u spôsobov liečby podľa vynálezu sa v rozmedzí uvádzaných dávok neočakávajú žiadne vedľajšie toxikologické účinky.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie senzibilizátora glukózy na výrobu liečiva na liečenie hyperglykémie u cicavca s indikáciou takejto liečby, kde sú hladiny glukózy v plazme v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde hyperglykémiou je hyperglykémia nalačno.
3. 3. Použitie podľa nároku 2, kde sa hyperglykémia vyznačuje hladinami glukózy vplazme na lačno v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl, a ďalej sa vyznačuje hyperglykémiou po orálnom teste tolerancie glukózy, kde sú plazmatické hladiny glukózy <140 mg/dl.
4. 4. Použitie podľa nároku 2, kde sa hyperglykémia vyznačuje hladinami glukózy v plazme nalačno v rozmedzí >126 mg/dl do 140 mg/dl a ďalej sa vyznačuje hyperglykémiami alebo hyperglykémiou po orálnom teste tolerancie glukózy, kde sú plazmatické hladiny glukózy v rozmedzí od 140 po <200 mg/dl.
5. 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde senzibilizátorom inzulínu je tiazolid Ind iónový senzibilizátor inzulínu.
6. 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde senzibilizátorom inzulínu je zlúčenina (I).
7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde sa denne podáva 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
8. 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde senzibilizátor inzulínu je vybraný zo skupiny obsahujúcej: (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tetrametyl-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón, 5-l4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5etylpyridín-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón alebo 5-[(2-benzyl-2,3-10dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión - englitazón alebo ich tautomérna forma alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľný solvát.
9. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde je senzibilizátor inzulínu vo forme prípravkov upravených na perorálne podávanie.
10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde prípravok je v jednodávkovej forme.
11. 11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje senzibilizátor inzulínu a farmaceutický prijateľný nosič na použitie na liečenie hyperglykémie, kde hladiny glukózy v plazme dosahujú rozmedzie >126 mg/dl do 140 mg/dl.