SK46797A3

SK46797A3 - New peptides with immunomodulatory effects, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use

Info

Publication number: SK46797A3
Application number: SK467-97A
Authority: SK
Inventors: Hakan Bergstrand; Tomas Eriksson; Kostas Karabelas; Magnus Lindvall; Bengt Sarnstrand
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 1997-09-10
Also published as: NO971625D0; IL115509A0; US6103697A; JPH10507448A; BR9509345A; AU3713395A; FI971499A0; SE9403526D0; FI971499A; PL319631A1; EE9700087A; TR199501255A2; NO971625L; CA2201479A1; WO1996011943A1; CZ111997A3; AU705364B2; HUT77118A; IS4459A; EP0783519A1

Description

Peptidy s imunomodulačnými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových peptidov, spôsobu prípravy týchto peptidov a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto peptidy obsahujú. Peptidy podľa vynálezu sú výbornými imunomodulačnými čiy

- nidlami.

Doterajší stav techniky

Už dlhší čas existuje potreba nových bezpečných imunomodulačných činidiel na liečbu množstva rôznych chorôb, vrátane malígnych ochorení, autoimunitných ochorení, ako aj astmy a alergie. Súčasné imunomodulačné činidlá, akými sú cyklosporín a steroidy, sú veľmi účinnými imunosupresívnymi činidlami, vykazujú však tiež vážne vedľajšie účinky v závislosti na podávanej dávke. Nové imunomodulačné činidlá s vyššou špecificitou pre imunitný systém, vykazujúce menej vedľajších účinkov, majú veľký význam pre liečbu ochorení, ktoré zahrňujú patologickú imunitnú odpoveď ako dôležitú zložku v priebehu ochorenia.

Signalizácia medzi bunkami je vo veľkom rozsahu sprostredkovaná oligo- alebo polypeptidovými látkami, vrátane cyto» w, kinínov, neuropeptidov a hormónov. Jeden z možných spôsobov prenosu takéhoto signálu, môže zahŕňať oxidoreduktázovú aktivitu sprostredkovanú interakciou tiol-disulfid cysteínových zvyškov. Tento typ pôsobenia môže indukovať konformačné zmeny proteínov, ktoré môžu nakoniec odovzdať signál bunkovému jadru. Tento oxidačno-redukčný systém (redoxný systém), založený na oxidovaných a redukovaných cysteínoch, hrá významnú úlohu v iniciácii, udržovaní alebo/a znižovaní zápalových odpovedí. Redoxné systémy, ktoré boli doteraz charakterizované, sú systém tioredoxín (TR)/ tioredoxín-reduktáza (TRR) (Holmgren a kol.,

1989, J. Biol. Chem., 264, 13963) a podobné systémy ako glutaredoxín / glutation-reduktáza (Bushweller a kol., 1992, Biochemistry, 31, 9288) a proteín-disulfid-izomerázové (PDI) systémy (Noiva a Lennarz, 1992, J. Biol. Chem., 267, 3553).

Systém TR / TRR a príbuzné redoxné systémy sú účinnými regulátormi rôznych známych imunologických a zápalových parametrov, akými sú expresia α-reťazca IL-2R (Espinoz-Adelgado a kol., 1992, J. Immunol., 149, 2961), modulácia expresie aktivity IFN-γ (Deiss a Kimchi, 1991, Science, 252, 117), diferenciácia a « efektorová funkcia lymfocytov (Yodoi a Uchiyama, 1992, Immunol.

Today, 13, 405 - 411), regulácia eozinofilných efektorových funkcií (Balcewics a kol., 1991, J. Immunol., 147, 2170), aktivácia receptora glukokortikoidov (Grippo a kol., 1985, J. BIOL. Chem., 260, 93 - 97) a modulácia imunitnej odpovede počas tehotenstva (Čiarke a kol., 1991, J. Reprod. Fert., 93, 525).

Aktívne centrum TR zahrňuje sekvenciu s motívom -Cys-GlyPro-Cys-. Niektoré vírusové proteíny, napríklad génové produkty, kódované X-oblasťami ľudských vírusov leukémie T-buniek ( Shimotohno a kol., 1985, P.N.A.S., 82, 302 - 306) a ľudské imunoregulačné proteíny môžu mať cysteín obsahujúce sekvencie, ktoré sú homologické s týmto motívom -Cys-Gly-Pro-Cys-. Prihliadalo sa aj to, že tieto proteíny môžu buď exprimovať oxidoreduktázovú *. aktivitu alebo by mohli byť substrátmi pre takú aktivitu alebo možno môžu pôsobiť ako inhibítory takej aktivity.

i

V minulosti boli vytvorené peptidy založené na vyššie uvedenej sekvencii aktívneho centra TR bohaté na cysteín a dokázalo sa, že vykazujú biologické účinky podobné natívnemu proteínu. Ďalší cysteín obsahujúci peptid s aktivitou podobnou tioredoxínu bol získaný napríklad z hFSH-β-(81-95) (Grasso a kol., 1991, Molecular and Cellular Endocrinology, 78, 163).

Analógy týmusového hormonálneho faktora γ2 (THF- γ2) na použitie ako imunomodulačné činidlá vo /farmaceutických prostriedkoch sú popísané vo WO, Al, 9501182 (12. 01. 1995).

Uvedený dokument opisuje dva cyklické analógy, Leu-Glu-Cys-Gly

-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 34) a Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-PheLeu (SEQ ID č. 35), ktoré sú vylúčené z tohto vynálezu. Uvedený dokument však neuvádza účinný význam cystein obsahujúcich sekvencii.

V súčasnosti boli pripravené peptidy s cystein obsahujúcimi motívmi, vybrané z vírusových proteínov, napríklad retrovírusového štrukturálnych proteínov, napríklad retrovírusového transmembránového proteinu pl5E, a ľudských proteínov podieľajúcich sa na regulácii zápalov, napríklad TGF-β. Peptidy i boli potom modifikované na dosiahnutie optimálnych imunomodulačných vlastností.

Podstata vynálezu

V súčasnosti bola s prekvapením nájdená nová skupina peptidov, ktoré výborne pôsobia ako imunomodulátory. Peptidy podľa vynálezu obsahujú 4-15 aminokyselín a možno ich popísať všeobecným vzorcom I

A-X-Z-Cys-Y-B (I) v ktorom

X je vybrané zo súboru zahrňujúceho Gly, Ala, íle, Asp, Thr, Ser, Arg a Trp,

Y je vybrané zo súboru zahrňujúceho Pro, kyselinu pipekolovú (ďalej označovanú Pec) a íle,

Z je vybrané zo súboru, zahrňujúceho íle, Phe, Pro, Ala, Tyr a Gly,

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo v D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovou sekvenciou, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá konči Ckoncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, i s tým, že z rozsahu všeobecného vzorca I sú vylúčené nasledovné sekvencie:

Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 34), Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 35), Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Leu-Ile (SEQ ID č. 36),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (SEQ ID č. 37) ,

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (SEQ ID č. 38), a Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Cys-Pro-Ser (SEQ ID č. 39).

Dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možných aminokyselín alebo iných substituentov.

f

Aminokyselinami podlá vynálezu môžu byť buď prirodzené aminokyseliny alebo aj neprirodzené syntetické aminokyseliny a tiež analógy aminokyselín.

Medzi príklady ochranných skupín vo význame symbolov A patrí rad skupín tvoriacich karbamátové alebo amidové zoskupenie, pričom výhodné sú nasledujúce ochranné skupiny: acetylová skupina (Ac), 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina (Fmoc), 1-metyl-1-(4-bifenylyl)etoxykarbonylová skupina (Bpoc), tritylová skupina (Trt), alyloxykarbonylová skupina (Alloc) a terc-butoxykarbonylová skupina (Boe).

Zvlášť výhodnými ochrannými skupinami vo význame symbolu A sú acetylová skupina (Ac), 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina (Fmoc) a terc-butoxykarbonylová skupina (Boe).

Medzi príklady ochranných skupín vo význame symbolu B patri rad skupín tvoriacich estery, ako sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylová skupina, adamantylová skupina, benzylová skupina a terc-butylová skupina.

Do rozsahu vynálezu patria takisto	homodiméry všeobecných
t vzorcov II, III a IV
A-X-Y-Cys-Z-B	(II)
A-X-Y-Cys-Z-B
A-X-Y-Cys-Z-B	(III)
A-X-Y-Cys-Z-B
A-X-Y-Cys-Z-B	(IV)
A^X-Y^Cys-Z-B

t.j. homodiméry peptidov všeobecného vzorca I podlá vynálezu.

Do rozsahu vynálezu spadajú tiež farmaceutický prijateľné soli peptidov so všeobecnými vzorcami I, II, III a IV.

Peptidy so všeobecným vzorcom I obsahujúce niekoľko cysteínových zvyškov sa môžu vyskytovať buď v oxidovanej alebo aj v redukovanej forme. Oxidovaná forma môže obsahovať intramolekulárne disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik oxidovaných monomérov, alebo intermolekulárne disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik dimérov peptidov so všeobecným vzorcom I buď v orientácii hlava-hlava alebo aj v orientácii hlava-päta.

Výhodnými peptidmi podľa vynálezu sú peptidy so všeobecnými vzorcami I, II, III a IV, v ktorých:

X	je	Gly,	Y	je	Pro	a	Z	je	íle,
x	je	Gly,	Y	je	Pro	a	Z	je	C-ly,
x	je	Ala,	Y	je	Pro	a	Z	je	Ala,
x	je	íle,	γ	je	Pro	a	z	je	Tyr,
x	je	Ala,	v	je	Pro	a	z	je	íle,
x	je	Arg,	v	je	Pro	a	z	je	íle,
x	je	íle,	v	je	Pro	a	z	je	íle,
x	je	Asp,	v	je	Pro	a	z	je	íle,
x	je	Trp,	Y	je	Pro	a	z	je	íle,
x	je	Trp,	Y	je	Pro	a	z	je	Gly,
x	je	Glv,	v	je	íle	a	z	je	íle,
x	je	Gly,	Y	je		a	z	je	íle,
x	je	Thr,	v	je	Pro.	a	z	je	Tyr,
x	je	Thr,	Y	je	Pec	a	z	je	Phe,
x	je	Ala,	v	je	Pro	a	z	je	Phe,
x	je	Ser,	Y	je	Pro	a	z	je	Phe,
x	je	Gly,	v	je	Pro	a	z	je	Pro, alebo
x	je	Gly,	Y	je	Pro	a	z	J θ	Tyr,
a symboly šie,	A	a '	B môžu	mať	lubovolný z význ
s	tým, že	z	rozsahu všeobecných vzorcov I,

II, III a IV je vylúdefinovaných vyšVýhodnými peptidmi podľa vynálezu sú:

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH (SEQ ID H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH (SEQ ID (SEQ

ID

č.	1)
ID	č.
v c.	2)
č.	3)
č.	4)

t

1),

H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH (SEQ ID č. 32), H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 5), H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (SEQ ID č. 6) , H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OE (SEQ ID č. 7), H-Leu-Leu-Piie-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 8), H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OE (SEQ ID č. 8),

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys - Ile-OE	(SEQ	ID	č.	9) ,
H - Leu - Leu - Phe - Arg - Pro - Cy s -11 e - OH	(SEQ	ID	č.	10) ,
H - Leu - Leu - P h e -11 e - Pro - Cy s - ľ 1=- OH	(SEQ	ID	č.	11),
H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys- íle-OH	(SEQ	ID	č.	12) ,
H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH	(SEQ	ID	Č .	13) ,
H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH	(SEQ	ID	v c.	14) ,
E-Leu~Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OE	(SEQ	ID	č.	15) ,
H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH	(SEQ	ID	č.	33) ,
H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OE	(SEQ	ID	v c.	15) ,
H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH	(SEQ	ID	č.	17) ,
H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys -Phe-OH	(SEQ	ID	č.	18) ,
H-ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OE	(SEQ	ID	s* c.	19) ,
H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH	(SEQ	ID	č.	20) ,
H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂	(SEQ	ID	č.	21) ,
H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OE	(SEQ	ID	č.	22) ,

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (SEQ ID č. 23), H-Leu-Lau-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (SEQ ID č. 24), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Oallyl (SEQ ID č. 23), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NE₂ (SEQ ID č. 25), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (SEQ ID č. 26), H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (SEQ ID č. 27), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu.-NH₂(SEQ ID č. 28),

H-Phe-Leu-Phe-G'ly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(SEQ ID č. 29),

Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(SEQ ID č.. 29),

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (SEQ ID č. 30),

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Čys-Pro-OH (SEQ ID č. 31),

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

I ' ,

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimer SEQ ID č. 8),

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

I

H-oeu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (homodimer SEQ ID č. 18),

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimer SEQ ID č. 1),

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Ara-Leu-Mst-Glu-NH,

I

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arcr-Leu-Mec-Glu-NH₂ (homodimer SEQ ID č. 28),

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

I I

H-Pne-Cvs-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimer SEQ ID č. 30 v orientácii hlava-hlava) , a

H - Phe - C^zs_-Leu-Gly-££2^Qys - Pro - OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimer SEQ ID č. 30 v orientácii hlava-päta ) ·

Zvlášť výhodnými peptidmi podlá vynálezu sú peptidy vzorcami I_z II, III a IV, v ktorých:

so všeobecnými

X	je	Gly,	Y	je	Pro	a	Z	je	íle,
x	je	Ala,	Y	je	Pro	a	Z	je	Ala,
x	je	Ala,	Y	je	Pro	a	Z	3 e	íle,
x	je	Asp,	Y	je	Pro	a	Z	je	.íle,
x	je	Gly,	Y	je	íle	a	z	je	ne,
x	je	Gly,	Y	je	Pec	a	z	je	íle,

X je Ser, Y je Pro a Z je Phe, alebo

X je Gly, Y je Pro a Z je Pro a symboly A a B môžu mať lubovolný z významov definovaných vyššie, s tým, že z rozsahu všeobecných vzorcov I, II, III a IV je vylúčená nasledujúca sekvencia:

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (SEQ ID č. 38) .

Zvlášť výhodnými peptidmi podlá vynálezu sú peptidy:

E-Gly-Pro-Cvs-Ile-OH (SEQ ID č. 1) ,

E-Ala-Prc-Cys-Ala-OH (SEQ ID č. 3),

E-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OE (SEQ ID č. 5) ,

E-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 8),

E-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 9),

H - Leu - Leu - Phe - Asp - Pro - Cys -1 le -OH E-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH E-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-íle-OH H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

(SEQ	ID	č.	12) ,
(SEQ	ID	v c.	!4) ,
(SEQ	ID	č.	15) ,
(SEQ	ID	č.	18) ,

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (SEQ ID č. 23),

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-íle-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 8),

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

I

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 18) ,

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (SEQ ID č. 30),

I '-------------------------------------1

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (SEQ ID č. 31),

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 30 v orientácii hlava-hlava) _{t a}

H-Phe-Qys-Leu-Gly-Proj£ys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č.

v

Najvýhodnejšími peptidmi .podlá vynálezu sú peptidv so všeobecnými vzorcami I, II, III a IV, v ktorých:

X	je	C-lv,	v	je	Pro	a	z	je	íle,
x	je	Ala,	v	je	Pro	a	z	ή 2	íle,
x	je	Asp,	v	je	Pro	a	z	je	íle,
x	•i - J	Q o v^-	Y	je	Pro	a	z	je	Phe, alebo
x	je	C-ly,	v	je	Pro	a	z	je	Pro,

a symboly A a B môžu mat lubovolné z významov definovaných vyššie, s tým, že z rozsahu všeobecných vzorcov I, II, III a IV je vylúčená nasledujúca sekvencia:

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (SEQ ID č. 38) .

Najvýhodnejšími peptidmi podlá vynálezu sú peptidy:

H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH

(SEQ	ID	č	. 8) ,
(SEQ	ID	č	- 9) ,
(SEQ	ID	č	. 12) ,
(SEQ	ID	č	. 18) ,
-OH	(SEQ	ID č.

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

I

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homoaimer SEQ ID č. 8),

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

I

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 18), a

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (SEQ ID č. 31).

V súčasnosti sa prekvapujúco zistilo, že peptidy so všeobecnými vzorcami I, II, III a IV sú výbornými imunomodulátormi, pričom majú buď imunostimulačný alebo imunoinhibičný účinok. Vynález teda opisuje peptidy s výhodnými vlastnosťami na liečbu ochorení, pri ktorých možno očakávať anergiu imunitnej odpovede alebo aberantnú imunitnú odpoveď alebo neúčinnú obranu hostiteľa. Medzi takéto ochorenia patrí chronická bronchitída, pri ktorej bolo už skôr popísané, že pri nej dochádza k zníženiu úrovne exacerbácie pomocou látok modifikujúcich imunitnú odpo. veď, ako je Biostim (Radermecker, M. a kol., Int. J.

Immunopharmac., 10, 913 - 917, 1988; Scheffer, J. a kol.,

Arzneim Forsch/Drug Res., 41, 815 - 820, 1991), Ribomunyl a

BronchoVaxom (Paupe, J. Respiration, 580, 150 - 154, 1991), ako aj pomocou N-acetylcysteínu(viď Bergstrand, H. a kol. v J. Free Radic. Biol. Med., 2, 119 - 127, 1986).

Medzi také ochorenia patria tiež niektoré formy malígnych ochorení. Mnohé výskumné ústavy na celom svete sa zameriavajú na zistenie spôsobov stimulácie imunitnej odpovede u pacientov s rôznymi formami malígnych ochorení a množstvo literárnych prác sa zaoberá týmito prístupmi (Stevenson, F. K., FASEB J 5: 2250 2257, 1991; Melief, C. J. M., Advances in Cancer Research 58:

143 - 175, 1992; Chen, J. a kol., Immunology Today 14: 10, 483 < 486, 1993). Ako jeden z príkladov možno uviesť, že pacienti s 'intrakraniálnymi tumormi (gliómami) vykazujú veľké zníženie imu·' nity asi v dôsledku porúch sekrécie IL-2, ako aj expresie receptorov IL-2 v T-bunkách týchto pacientov (Roszman, T. a kol., Immunology Today 12, 370 - 374, 1991) . Okrem toho bol pre imunostimulátor Levamisol zdokumentovaný podstatný účinok ako adjuvans pri imunoterapii melanómu a karcinómu hrubého čreva (Van Wauve, J. a Janssen, P. A. J. : Int. J. Immunopharmac. 13, 3 -

9, 1991) a popísalo sa, že imunoterapia IL-2 in vivo alebo ošetrenie killer buniek pacienta aktivovaných lymfokinínmi IL-2 ex vivo spôsobovali ústup rakoviny u vybraných pacientov (Rosenberg, S. A., Immunology Today 9, 58 - 62, 1988). Medzi malígne ochorenia, u ktorých možno očakávať, že na nich peptidy so všeobecnými vzorcami I, II, III a IV budú mať výhodné účinky, patria tumory mezenchymálneho pôvodu, ako sú sarkómy, napríklad fibrosarkóm, myxosarkóm, liposarkóm, chondrosarkóm, osteogénny sarkóm alebo chordosarkóm, sarkómy ako angiosarkóm, endoteliosarkóm, · lymfangiosarkóm, synoviosarkóm alebo mezoteliosarkóm, leukémia a lymfómy akými sú granulocytárna leukémia, monocytická leukémia, lymfocytárna leukémia, malígny lymfóm, plazmocytóm, retikulosarkóm alebo Hodgkinsov sarkóm ako je leiomyosarkóm alebo rhabdosarkóm, tumory epiteliálneho pôvodu (karcinómy), akými sú karcinóm dlaždicových buniek, bazocelulárny karcinóm, karcinóm potných žliaz, karcinóm mazových žliaz, adenokarcinóm, papilárny karcinóm, papilárny adenokarcinóm, cystadenokarcinóm, medulárny karcinóm, nediferencovaný karcinóm, bronchogénny karcinóm, melanóm, karcinóm obličkových buniek, hepatóm - karcinóm pečeňových buniek, karcinóm žlčovodu, cholangiokarcinóm, papilárny karcinóm, karcinóm prechodných buniek (transitional celí carcinoma), choriokarcinóm, semonóm alebo embryonálny karcinóm a tumory centrálneho nervového systému ako je glióm, meningóm, medulloblastóm, schwannóm alebo ependymóm.

Okrem toho peptidy podlá vynálezu vykazujú tiež výhodné vlastnosti pri liečbe chronických infekcii ako je opar, aftózna stomatitída a syndróm minimálnych zmien (minimal change syndróme), pri ktorých bolo už skôr popísané klinické zlepšenie pri ošetrení imunostimulátormi ako je Levamisol, ako aj iných chronických zápalových ochorení v močovom trakte alebo v ušiach, nose alebo krku, na ktoré priaznivo pôsobí ošetrenie imunostimulátormi, ako je Biostim, Broncho-Vaxom a Ribomunyl, alebo infekcia HIV alebo AIDS.

Okrem toho sa tiež predpokladá, že k oslabeniu, poruche alebo nerovnováhe imunitnej odpovede dochádza u atopických ochorení, akými sú atopická dermatitída, rinitída a astma (Katz, D. H., Immunology Reviews 41, 77 - 108, 1977). Nakoľko teoretické úvahy naznačujú, že stimulácia imunitnej odpovede môže byť najlepšou cestou vyliečenia nerovnováhy a autoimunity (Varela, F.

J. a Coutinho, A., Immunology Today 12, 159 - 166, 1991), možno tiež očakávať, že peptidy podľa vynálezu budú vykazovať výhodné vlastnosti pri liečbe astmy, rinitidy, atopickej dermatitídy a autoimunitných chorôb, akým je neobézny diabetes, systémového lupus erythematosus, sklerodermie, Sjôgrenovho syndrómu, dermatomyozitídy alebo roztrúsenej sklerózy, reumatickej artritídy a prípadne psoriázy.

t Okrem toho môžu peptidy podľa vynálezu vďaka svojim imunomodulačným vlastnostiam vykazovať výhodné vlastnsti ako pomocné látky (adjuvanty) v rôznych formách vakcínových preparátov. Vzhľadom k ich imunomodulačným vlastnostiam možno tiež očakávať, že tieto peptidy budú vykazovať výhodné vlastnosti pri inhibícii odmietnutia orgánov a transplantátov.

Nakoniec možno očakávať, že peptidy podľa vynálezu vykazujú výhodné vlastnosti pri liečbe artériosklerózy, či už ovplyvňujú alebo neovplyvňujú zdanlivý zápalový proces u tohto ochorenia (Hanssson, G. K. a kol., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 88, 10530,

1991).

Peptidy podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na liečbu malígnych ochorení ako je melanóm, karcinóm prsníka, gastrointestinálny . karcinóm, glióm, karcinóm močového mechúra a karcinóm dlaždicových buniek oblasti krku a hlavy, infekcií akými sú chronická bronchitída, hepatitída, poinfekčné alergie a získané imunitné nedostatočnosti akými sú AIDS, poúrazové imunologické anergie a predpokladaných autoimunitných ochorení, akými sú reumatická artritída, roztrúsená skleróza, artérioskleróza a psoriáza.

Príprava

Peptidy podľa vynálezu možno pripraviť pomocou štandartných postupov sekvenčnej kondenzácie na pevnej fáze s použitím automatického syntetizéra peptidov (viď napríklad: Jon.es, J., The Chemical Synthesis of Peptides, 132 - 156, prvé vydanie, Oxford University Press, 1991; a R. Epton (editor) Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis, SPCC (UK) Ltd., 1990) . Príprava začína od C-koncovej aminokyseliny, ktorú možno získať naviazanú na metylbenzhydrylaminové, benzhydrylaminové alebo chlórmetylované živice alebo inom vhodnom pevnom nosiči. Ostatné aminokyseliny sa naväzujú postupne, potom čo sú na ich postranné reťazce naviazané ochranné skupiny. V tomto kondenzačnom postupe sú α-aminoskupiny aminokyselín chránené buď pomocou skupiny Fmoc (9-fluorenylmetoxykarbonylovej skupiny) alebo t-Boc (terc-butoxykarbonylovej skupiny). Ochranné skupiny pre postranné reťazce aminokyselín sú v odbore dobre známe. Celý chránený peptid sa uvolni buď z chlórmetylovanej živice amóniolýzou a získa sa chránený amid, alebo z metylbenzhydrylaminových alebo benzhydrylaminových živíc acidolýzou.

Peptidy podlá vynálezu možno tiež pripraviť pomocou spôsobov syntézy v roztoku, buď postupnou kondenzáciou alebo kondenzáciou fragmentov (viď napríklad Jones, J., The Chemical Synthesis of Peptides, 115 - 131, prvé vydanie, Oxford University Press, 1991). Aminokyselina so zodpovedajúcou chránenou α-aminoskupinou sa podrobí reakcii s aminokyselinou so zodpovedajúcou chránenou α-karboxylovou skupinou (pričom takáto ochrana nemusí byť nutná v závislosti na vybranom spôsobe kondenzácie) s použitím diimidov, symetrických alebo nesymetrických anhydridov, alebo iných kondenzačných činidiel alebo postupov, ktoré sú odborníkom známe.' Tieto postupy môžu byť buď chemické alebo enzymatické. Ochranné skupiny a-aminoskupiny alebo/a α-karboxylovej skupiny sa odstránia a nakondenzuje sa ďalšia vhodne chránená aminokyselina alebo blok aminokyselín na predĺženie rastúceho peptidu. V každej syntéze možno použiť rôzne kombinácie ochranných skupín a chemických alebo/a enzymatických postupov a stratégií zostavovania.

Diméry (peptidy so všeobecnými vzorcami II, III a IV) a peptidy obsahujúce intramolekulárne disulfidové väzby medzi cysteinovými zvyškami možno pripraviť pomocou bežných oxidačných postupov, ako sú popísané v prácach Andreu a kol. v Methods in Molecular Biology; Peptide Synthesis Protocols, zväzok 35 (Humana Press Inc., Totowa, NJ, USA, 1994) a Ruiz-Gayo a kol·., 1988, Tetrahedron Letters, 29, 3845 - 3848, ako aj v iných referenčných prácach známych odborníkovi.

Nízkorozlišovacie hmotnostné spektrá a presné stanovenia i hmotnosti boli stanovené na prístroji double focusing sector inštrument Autospec-Q, Fisons Analytical, vybavenom rozhraním LSIMS.

Vynález podrobnejšie ilustrujú nasledovné príklady, ktoré však jeho rozsah v žiadnom smere neobmedzujú.

Používajú sa nasledovné skratky:

Pec	kyselina pipekolová
Ac	acetyl
Fmoc	9-fluorenylmetoxykarbonyl
Bpoc	1-metyl-l-(4-bifenylyl)etoxykarbonyl
Trt	trityl (trifenylmetyl)
Alloc	alyloxykarbonyl
Boe	terc-butoxykarbonyl
FAB	ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami (fast atóm
	bombardment)
OXA	4-etoxymetylén-3-fenyloxazolín-5-on
Acm	acetamidometyl

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 1)

Na syntézu sa použilo 0,37 g (0,22 miliekvivalentov na gram, 81 μηοΐ) živice tvorenej zosieťovaným polystyrénovým hlavným reťazcom s navrúbľovanými polyetylenglykolovými reťazcami, funkcionalizovanej linkerom p-hydroxymetylfenoxyoctovou kyselinou (Sheppard a Williams, 1982, Int. J. Peptide Protein Res., 20, 451 - 454) a Fmoc-Ile od firmy Rapp Polymere (SRN) . Aminokyseliny chránené na α-atóme dusíka skupinou Fmoc (N“-Fmoc aminokyseliny) sa získali od firmy Bachem (Švajčiarsko) , a Cys bol chránený tritylovou skupinou (Trt). N,N-dimetylformamid (DMF) sa pred použitím predestiloval.

Aminokyseliny chránené na α-atóme dusíka skupinou Fmoc (N“ Fmoc aminokyseliny) boli kondenzované na komplex peptid-živica vo forme 7-aza-l-benzotriazolylesterov (esterov s HOAt) (Carpino, 1993, J. Am. Chem. Soc. 115, 4397 - 4398) . Tieto estery sa pripravili in situ v syntetizéri peptidov z 0,32 mmol príslušnej N“-Fmoc aminokyseliny a 65 mg (0,48 mmol) HOAt pridaním 0,5 ml N,N-dimetylformamidu a 0,8 ml (0,312 mmol) 0,39 M 1,3-diizopropylkarbodiimidu v N,N-dimetylformamide. Po 45 minútach sa k 7-aza-l-benzotriazolylesteru pridalo 0,4 ml 0,5 mM roztoku brómfenolovej modrej (Flegel a Sheppard, 1990, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 536 - 538) v N, N-dimetylformamide a výsledný roztok sa recirkuloval kolónou. Acylácia sa monitorovala (Flegel a Sheppard, 1990, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 536 - 538) pomocou absorbancie brómfenolovej modrej pri 600 nm a po úplnom prebehnutí kondenzácie sa komplex peptidživica automaticky premyl N,N-dimetylformamidom. Kondenzačné doby pre rôzne N“-Fmoc aminokyseliny boli približne 30 minút. Odstránenie ochrannej skupiny Fmoc na a atóme dusíka peptidu na

Odstránenie ochrannej skupiny Fmoc na a atóme dusíka peptidu na živici sa uskutočnilo tak, že sa kolónou nechal počas 12,5 minút pretekať 20% piperidín v N,N-dimetylformamide. Tento proces sa monitoroval (Dryland a Sheppard, 1986, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 125 - 137) pomocou absorbancie aduktu dibenzofulvénpiperidin pri 350 nm. Po úplnom odstránení ochrannej skupiny Fmoc na α-atóme dusíka sa komplex peptid-živica opäť automaticky premyl N,N-dimetylformamidom.

Po dokončení syntézy a odštiepení N-koncovej skupiny N“-Fmoc sa živica premyla päťkrát vždy 5ml dichlórmetánu a vysušila vo vákuu. Peptid (40 ptmol) sa potom odštiepil z 200 mg živice a z postranných reťazcov aminokyselín sa odstránili ochranné skupiny tak, že sa na ne pôsobilo počas 2 hodín 20 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej, vody, tioanizolu a etánditiolu v pomere 87,5 : 5 : 5 : 2,5 a potom sa zmes prefiltrovala. K filtrátu sa pridalo 20 ml kyseliny octovej, roztok sa zahustil, opäť sa pridalo 20 ml kyseliny octovej a roztok sa opäť zahustil. Zvyšok sa rozpustil v 25 ml zmesi kyseliny octovej a vody v pomere 4:1a roztok sa vysušil vymrazením. Zvyšok sa trituroval s 10 ml éteru, čím sa po vysušení vo vákuu získalo 21 mg pevného surového peptidu.

Peptid sa analyzoval vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou systémom Bekman Systém Gold HPLC s použitím kolóny Kromasil C-8 (10~⁷ m, rozmer 4, 60 x 250 mm) s lineárnym gradientom 0 - 80% B v A počas 60 minút a prietokom 1,5 ml za minútu a detekciou pri 214 nm (rozpúšťadlový systém A: 0,1% vodná kyselina trifluóroctová a rozpúšťadlový systém B: 0,1% kyselina trifluóroctová v acetonitrile). Purifikácia 21 mg surového peptidu sa uskutočnila rovnakým systémom vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na kolóne Kromasil C-8 s rozmermi 20 x 250 mm s prietokom 11 ml za minútu, čím sa získalo

8,5 mg (55%) čistého produktu.

Hmotnostná spektrometria (FAB) : 389 (MH⁺)

Táto zlúčenina je takisto uvedená v tabuľke 1.

Príklady 2-33

Peptidy podlá príkladov 2 - 33 sa pripravili použitím rovnakého postupu ako v príklade 1.

Tieto zlúčeniny sú takisto uvedené v tabulke 1.

Príklad 34

Syntéza H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH i H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 8)

Roztok monoméru v 50 nM fosfátovom pufri, pH =7,2, s koncentráciou 1,5 mg / ml, obsahujúci 5 ppm síranu meďnatého sa miešal pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Roztok sa lyofilizoval a znovu rozpustil v zmesi vody a acetonitrilu v pomere 80 : 20 a zvyšok sa vyčistil vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s obrátenými fázami použitím kolóny VYDAC C-18 (5 μτη, rozmery 4 x 250 mm) . Ako mobilná fáza sa použil vodný roztok obsahujúci 0,1 % kyselinu trifluóroctovú a 5% acetonitrilu. Koncentrácia acetonitrilu sa v priebehu 25 minút lineárne zvyšovala na 60 %. Prietok bol 1,5 ml za minútu a zložky * sa detekovali UV-svetlom pri 220 nm. Frakcie sa manuálne odobrali a kontrolovali pomocou hmotnostnej spektrometrie (FAB). Produkty z opakovaných nástrekov sa zmiešali a získaný roztok produktu sa lyofilizoval.

Hmotnostná spektrometria (FAB): 1521 (MH⁺)

Zlúčenina je uvedená v tabulke 1.

Príklady 35-37

Peptidy podlá príkladov 35 - 37 sa pripravili použitím rovnakého postupu ako v príklade 34.

Tieto zlúčeniny sú uvedené v tabulke 1.

Príklad 38

Peptid podlá príkladu 38 sa pripravil použitím rovnakého postupu ako v príklade 1.

Táto zlúčenina je uvedená v tabuľke 1.

Príklad 39

Peptid podlá príkladu 39 sa pripravil použitím rovnakého postupu ako v príkladoch 34 - 37.

Táto zlúčenina je uvedená v tabuľke 1.

Príklady 40 - 41

Peptidy podľa príkladov 40 - 41 sa pripravili použitím rovnakého postupu ako v príklade 1.

Tieto zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1.

Príklad 42

Syntéza H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

I I

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 30 v orientácii hlava-hlava)

Na prípravu paralelného homodiméru (homodimér v orientácii hlava-hlava) sa s použitím rovnakého postupu ako v príklade 1 syntetizoval jediný peptidový reťazec s acetamidometylovou (Acm) ochrannou skupinou na jednom z cysteínov a s druhým cysteínom nechráneným (H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys (Acm)-Pro-OH). Tento monomér sa dimerizoval pomocou oxidácie voľných cysteínov s použitím rovnakého postupu ako v príklade 2. Druhá disulfidická väzba bola vytvorená s využitím postupu, ktorý popísal Ruiz-Gayo (Ruiz-Gayo a kol., 1988, Tetrahedron Letters, 29, 3845 - 3848), pri ktorom odstránením ochrannej skupiny z cysteínu chráneného acetamidometylovou skupinou a jeho oxidáciou v jedinej reakčnej nádobe s použitím jódu v 80% vodnej kyseline octovej sa získal surový produkt, ktorý sa purifikoval pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).

Táto zlúčenina je uvedená v tabuľke 1.

Príklad 43

Syntéza H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro^Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 30 v orientácii hlava-päta)

Na prípravu antiparalelného homodiméru (homodimér v orientácii hlava-päta) sa použil všeobecný postup, ktorý popísal Ruiz-Gayo (Ruiz-Gayo a kol., 1988, Tetrahedron Letters, 29, 3845 - 3848) . S použitím rovnakého postupu ako v príklade 1 sa syntetizovali dva peptidové reťazce s acetamidometylovou (Acm) ochrannou skupinou na jednom z cysteínov a s druhým cysternom nechráneným (H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys(Acm)-Pro-OH a H-PheCys(Acm)-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH). Nechránené cysteíny na jednom z monomérov sa aktivovali ditiopyridínom a vznikol Spyridylového derivátu H-Phe-Cys(SPyr)-Leu-Gly-Pro-Cys(Acm)-ProOH. Tento derivát sa podrobil reakcii s druhým peptidovým reťazcom a vznikla prvá disulfidická väzba. Druhá disulfidická väzba sa vytvorila pomocou rovnakého postupu ako v príklade 42 s použitím jódu v 80% vodnej kyseline octovej. Po purifikácii pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) sa získal výsledný produkt.

Táto zlúčenina je uvedená v tabuľke 1.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zlúčeniny podľa vynálezu a ich identifikácia pomocou hmotnostnej spektrometrie (FAB).

Tabulka 1

príklad č.	peptid	MH (m/z)
1	H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 1)	389
2	Emoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 1)	611
3	H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH (SEQ ID č. 2)	333
4	H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH (SEQ ID č. 3)	361
5	H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH (SEQ ID č. 4)	495
6	H-Trp-Pro-Cys-Gly-OE (SEQ ID č. 32)	462
7 I	í-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OE (SEQ ID č. 5)	537
8	H-Gly- Pro - Cys -1 le -Leu-Asn-NH₂ (SEQ ID č. 6)	vypočítané: 615,329 (presná hmotnosť) zistené: 615,329
9	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 8)	vypočítané: 762,422 (presná hmotnosť) zistené: 762,419
10	H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 8)	762
11	H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 9)	vypočítané: 776,438 (presná hmotnoť) zistené: 776,438
12	H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 10)	861
13	H-Leu-Leu-Phe -1 le - Pro - Cys - íle-OH (SEQ ID č. 11)	808
14	H-Leu-Leu-Phe-Asp - Pro-Cys - Ile-OH (SEQ ID č. 12)	819
15	H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH	891
	(SEQ ID Č. 13)

Tabulka 1 pokračovanie príklad peptid

MH (m/z)

16	E - Leu - Leu - Phe -Gly -íle- Cys -1 le -OE (SEQ ID č. 14)	778
17	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 15)	vypočítané: 776,438 (presná hmotnosť) zistené: 776,439
18	E - Ala - Val - Trp - Thr - Pro - Cys - Tyr-OE (SEQ ID č. 33)	839
19	E-Tyr - Phe - Tyr-Thr - Pec-Cys - Phe-OH (SEQ ID č. 16)	954
20	E-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH (SEQ ID č. 17)	814
21	E - Leu - Leu-Tyr - Ser - Pro - Cys - Phe-OH (SEQ ID č. 18)	842
22	H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (SEQ ID č. 19)	vypočítané: 701,384 (presná hmotnosť) zistené: 701,386
23	H- Phe-Leu-Phe-Gly- Pro-Cys - íle -OH (SEQ ID č. 20)	796
24	E-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (SEQ ID č. 21)	vypočítané: 761,438 (presná hmotnosť) zistené: 761,437
25	H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (SEQ ID č. 22)	852
26	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys - íle-Leu-OH (SEQ ID č. 23)	875
27	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys - Ile-Leu-NH₂	878

(SEQ ID č. 24)

Tabulka 1 pokračovanie príklad č.

peptid

MFť (m/z)

H - Leu -Leu - Phe -Gly- Pro-Cys - íle - Leu 915,5

-Oallyl (SEQ ID č. 23)

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NHj (SEQ ID č. 25)

H - Phe - Leu - Phe-Gly - Pro - Cy s -11 e - Leu-Asn-NHj (SEQ ID č. 27)

988 vypočítané: 1022,550 (presná hmotnosť) zistené: 1022,551

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn1517

-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (SEQ ID č. 28)

2 H- Phe - Leu- Phe-Gly- Pro-Cys - íle -Leu - Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NEj (SEQ ID č. 29)

3 Fmoc - Phe - Leu - Phe -Gly- Pro - Cys -1 le - Leu -Asn-Arg- Leu-Met -Glu - NH₂ (SEQ ID č. 29)

4 H-Leu-Leu- Phe-Gly- Pro-Cys -1 le -OH r H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 8)

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

I

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 18)

1552

1776

1521

1682

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH ľ

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 1)

775

Tabuľka 1 pokračovanie príklad peptid

č.

MH* (m/z)

37	H - Phe - Leu - Phe-C-lv- Pro-Cvs - íle - Leu ľ	3101
	1 H - Phe - Leu - Phe -Gly- Pre - Cvs -íle- Leu - -Asn-Arg-Leu-Met -Glu-NH₂ -Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (homodimér SEQ ID č. 29)
38	H - Phe - Cys - Leu - Gly- Pro - Cys - Pro - OH (SEQ ID č. 30)	736
39
1 1 H - Phe - Cys - Leu - Gly-Pro - Cys - Pro-OH (SEQ ID č. 31)	/34

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (SEQ ID č. 7)

772

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (SEQ ID č. 26)

H-Phe - Cys-Leu-Gly-Pro-Cys - Pro-OH ľ

H- Phe - ^s^-Leu-Gly-^^gys - Pro -OH H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 30 v orientácii hlava-päta

1146

1467,7

1468

Farmaceutické prípravky

Peptidy podľa vynálezu možno podávať orálne, nazálne, rektálne, intravenózne alebo inhaláciou.

Dávka závisí na spôsobe podania, závažnosti ochorenia, veku a hmotnosti pacienta a ďalších faktoroch, ktoré normálne berie do úvahy ošetrujúci lekár pri stanovení individuálneho režimu a najvhodnejšieho dávkovania pre konkrétneho pacienta.

Farmaceutické prípravky obsahujúce peptidy podľa vynálezu môžu byť vhodné vo forme tabliet, piluliek, kapsulí, sirupov, práškov alebo granulí na orálne podanie, sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií na parenterálne podanie alebo čípkov na rektálne podanie.

Na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich peptid podľa vynálezu vo forme dávkovacích jednotiek na orálne podanie možno účinný peptid zmiešať s pomocnou látkou alebo nosičom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivom ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón a lubrikantom ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom z tohto materiálu môžu byť vylisované tablety. Ak sú požadované poťahované tablety, možno jadrá, pripravené ako je popísané vyššie, potiahnuť koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec oxid titaničitý a podobne. Alternatívne možno tabletu poťahovať polymérom, ktorý je odborníkovi známy, rozpusteným v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. K týmto povlakom možno pridávať farbivá na ľahké rozlíšenie tabliet obsahujúcich rôzne účinné látky alebo rôzne množstvo účinných peptidov.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsulí možno účinnú látku zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky, na ktorých prípravu sa použijú ktorékoľvek z pomocných látok uvedených vyššie na tablety, napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy alebo želatína. Do tvrdých želatínových kapsulí možno tiež plniť kvapalné alebo polotuhé formy liečiva.

Dávkovacími jednotkami na rektálne aplikácie môžu byť roztoky alebo suspenzie, alebo ich možno pripraviť vo forme čapíkov obsahujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnou tukovou bázou, alebo želatínových rektálnych kapsulí obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom.

Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztoky obsahujúce peptid ako je tu popísané, ako účinnú látku, ktorých zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbivá, činidlá upravujúce chuť, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovadlo alebo iné pomocné látky, ktoré sú odborníkovi známe.

Roztoky na parenterálnu aplikáciu injekciou možno pripraviť ako vodné roztoky vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky. Tieto roztoky môžu takisto obsahovať stabilizačné činidlá alebo/a pufrovacie činidlá a je v nich možné použiť povrchovo aktívne činidlá na zlepšenie rozpustností. Možno ich účelne dodávať v ampulkách obsahujúcich rôzne dávkovacie jednotky.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť plnené do tlakových dávkovacích inhalátorov alebo inhalátorov suchých práškov na orálnu alebo nazálnu inhaláciu alebo do kvapalných foriem na rozprašovanie. Účinná látka sa mikronizuje alebo inak spracuje na veľkosť častíc vhodnú na inhalačnú terapiu (stredný priemer menší alebo 4 pm).

V prípade tlakových dávkujúcich inhalátorov sa môže mikronizovaná látka suspendovať v skvapalnenom hnacom plyne alebo v zmesi skvapalnených hnacích plynov, ktoré môžu takisto pôsobiť ako rozpúšťadlá, a naplneniť do nádoby vybavenej dávkovcím ventilom.

Ako hancie plyny sa môžu použiť hydrofluóralkány (HFA) alebo iné látky. Najčastejšie používanými HFA sú tetrafluóetán (propell.ant 134a) a heptafluórpropán (propellant 227) .

Na zlepšenie fyzikálnej stability prípravku možno použiť nízke koncentrácie povrchovo aktívnych látok, ako je sorbitantrioleát, lecitín, kyselina olejová a iné vhodné látky. Na zvýšenie rozpustnosti látok v hnacích plynoch sa môže použiť etanol alebo iné rozpúšťadlá.

Účinná látka sa môže podávať tiež pomocou prenosných inhalačných zariadení vhodných na inhaláciu suchého prášku. Účinnú látku možno použiť samotnú alebo v kombinácii s vhodnou nosnou látkou ako je laktóza, manitol alebo glukóza. Do práškovej formy možno z rôznych dôvodov pridávať tiež iné aditíva, napríklad na zvýšenie stability. Inhalátorom môže byť inhalátor jedinej dávky s vopred stanovenou dávkou alebo viacdávkový inhalátor, v ktorom sa dávka určí meracou jednotkou v inhalátore alebo sa podáva zo zásobníka vopred stanovených dávok.

Biologické štúdie

Schopnosť peptidov podľa vynálezu modulovať imunitnú odpoveď možno ilustrovať ich účinkom v teste na hypersenzitivitu oneskoreného typu (delayed type hypersensitivity, DTH) na myšiach.

Používali sa ako samci tak samice myší Balb/c, získaní od firmy Bomholtsgaard (Dánsko), s hmotnosťou 18 až 20 g.

Ako antigén bol v tomto teste používaný 4-etoxymetylén-2fenyloxazolin-5-on (OXA) (Veľká Británia).

Myši boli senzibilizované v deň 0 epikutánnou aplikáciou 150 μΐ zmesi absolútneho etanolu a acetónu v pomere 3 : 1 obsahujúcou 3 % OXA na vyholené brucho. Ošetrovanie peptidom alebo nosnou látkou (ktorú bol 0,9 % roztok chloridu sodného) bolo za28 počaté orálnym podaním okamžite po senzibilizácii a bolo v ňom pokračované raz denne až do dňa 6. Sedem dni (deň 6) po senzibilizácii bolo na obe uši všetkých myší na oboch stranách lokálne aplikovaných 20 μΐ 1 % OXA rozpusteného v arašidovom oleji. Hrúbka uší bola meraná pred aplikáciou OXA a 24 hodín alebo 48 hodín po nej s použitím pružinového kapiléra (Oditest). Apllikácia OXA a meranie bolo uskutočňované v miernej pentobarbitalovej anestézii.

Intenzita DTH-reakcie sa vyjadrila podľa vzorca T_t24/4ô - T_t0μιη jednotiek, kde tO, t24 a t48 predstavujú hrúbku ucha pred aplikáciou OXA a 24 hodín respektíve 48 hodín po nej, v jednotlivých testoch (T) . Výsledky boli vyjadrené ako priemer +/štandartná odchýlka priemeru. Hladina významnosti medzi priemermi skupín bola zistená pomocou Študentovho dvojstranného t-testu. Imunomodulačný účinok sa v podstatnom rozdieli odráža vo zvýšení alebo znížení hrúbky ucha v porovnaní s kontrolou.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález opisuje peptidy, u ktorých možno očakávať, že budú mať priaznivé účinky pri liečbe rôznych ochorení, ktoré ovplyvňujú imunitný systém, vrátane ochorení, u ktorých možno predpokladať anergiu imunitnej odpovede, aberantnú imunitnú odpoveď alebo periférnu toleranciu voči patogénom alebo neúčinnú obranu hostiteľa z iných dôvodov. Tento typ,liečiv je na trhu naliehovo potrebný, aby nahradil alebo doplnil súčasné toxickejšie liečivá, na liečbu mnohých ochorení.

Zobrazenie sekvencii

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 1:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 4 aminokyseliny (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (iii) hypotetická: nie je (iv) anti-sense: nie je (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..4 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 1: Gly Pro Cys íle

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 2:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 4 aminokyseliny (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..4 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 2: Gly Pro Cys Gly

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 3:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 4 aminokyseliny (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..4 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 3: Ala Pro Cys Ala

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 4:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 4 aminokyseliny (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..4 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 4: íle Pro Cys Tyr

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 5:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 5 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..5 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 5: Phe Gly Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 6:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 6 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..6 (ix) vlastnosť:

(A) meno í klúč: modifikované miesto (B) lokácia: 6 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Asn-NH₂ (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 6:

Gly Pro Cys íle Leu Xaa

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 7:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 7:

Gly Pro Cys íle Leu Asn Arg

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 8:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 8:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 9:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 9:

Leu Leu Phe Ala Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 10:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 10:

Leu Leu Phe Arg Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 11:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 11:

Leu Leu Phe íle Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 12:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 12:

Leu Leu Phe Asp Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencií SEQ ID č. 13:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 13:

Leu Leu Phe Trp Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencií SEQ ID č. 14:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 14:

Leu Leu Phe Gly íle Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 15:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 5 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = kyselina pipekolová (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 15:

Leu Leu Phe Gly Xaa Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 16:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 5 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = kyselina pipekolová (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 16:

Tyr Phe Tyr Thr Xaa Cys Phe

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 17:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: T aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 17:

Phe Val Met Ala Pro Cys Phe

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 18:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 18: Leu Leu Tyr Ser Pro Cys Phe

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 19:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 19: íle Ser Gly Pro Cys Pro Lys

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 20:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 20:

Phe Leu Phe Gly Pro Cys íle

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 21:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 7 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Leu-NH₂ (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 21:

Leu Phe Gly Pro Cys íle Xaa

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 22:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 22:

Gly Lys Gly Pro Cys Tyr Arg

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 23:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 8 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1. . 8 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 23:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys íle Leu

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 24:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 8 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..8 (ix). vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 8 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Leu-NH₂ (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 24:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys íle Xaa

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 25:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 9 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia:1..9 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 9 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Asn-NH₂ (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 25:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys íle Leu Xaa

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 26:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 10 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1. . 10 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 26:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys íle Leu Asn Arg

5 10

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 27:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 9 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..9 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 9 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Asn-NH₂” (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 27:

Phe Leu Phe Gly Pro Cys íle Leu Xaa

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 28:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 13 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..13 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 13 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Glu-NH₂ (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 28:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys íle Leu Asn Arg Leu Met Xaa

5 10

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 29:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 13 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: peptid (B) lokácia: 1..13 (ix) vlastnosť:

(A) meno / kľúč: modifikované miesto (B) lokácia: 13 (D) iná informácia: produkt = iný, poznámka = Glu-NH₂ (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 29:

Phe Leu Phe Gly Pro Cys íle Leu Asn Arg Leu Met Xaa

10

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 30:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 30:

Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 31:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: cirkulárna (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: disulfidová väzba (B) lokácia: 2..6 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 31:

Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 32:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka:. 4 aminokyseliny (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..4 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 32:

Trp Pro Cys Gly

Informácie o sekvencií SEQ ID č. 33:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 7 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (ix) vlastnosť:

(A) meno / klúč: peptid (B) lokácia: 1..7 (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 33:

Ala Val Trp Thr Pro Cys Tyr

5

Informácie o sekvencií SEQ ID č. 34:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 8 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: cirkulárna (ii) typ molekuly: peptid (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 34:

Leu Glu Cys Gly Pro Cys Phe Leu

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 35:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 8 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: cirkulárna (ii) typ molekuly: peptid (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 35:

Leu Cys Ala Gly Pro Cys Phe Leu

5

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 36:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 14 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 36:

Tyr íle Pro Cys Phe Pro Ser Ser Leu Lys Arg Leu Leu íle

10

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 37:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 13 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 37:

Tyr íle Pro Cys Phe Pro Ser Ser Leu Lys Arg Leu íle

10

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 38:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 11 aminokyselín.

(B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 38:

Ser Gly Pro Cys Pro Lys Asp Gly Gin Pro Ser

5 10

Informácie o sekvencii SEQ ID č. 39:

(i) charakteristiky sekvencie:

(A) dĺžka: 8 aminokyselín (B) typ: aminokyselinová (C) počet reťazcov:

(D) topológia: lineárna (ii) typ molekuly: peptid (xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 39:

Thr Pro Pro Thr Pro Cys Pro Ser

5 ?V

Claims

1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, volnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu.

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, na výrobu liečiva na orálne podanie.

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylQvú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.

B znamená hydroxylovú skupinu; aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidóvou skupinou, volnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, pripadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, na použitie ako imunomodulačné činidlo.

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, pripadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, na použitie na liečenie.

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, na použitie na liečenie.

1. Homodimér peptidu obsahujúceho 4 až 15 aminokyselín so všeobecným vzorcom. II, III alebo IV

A-X-Y-Cys-Z-B

I I

A-X-Y-Cys-Z-B (II) (III) (IV) v ktorých

Y je vybrané zo súboru zahrňujúceho Pro, Pec a íle,

Z je vybrané zo súboru, zahrňujúceho íle, Phe, Pro, Ala, Tyr a Gly,

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo v D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí Ckoncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, ako aj farmaceutický prijateľné soli homodimérov všeobecných vzorcov II, χττ _a τγ, na použitie na liečenie.

2. Kcmodisér nodľa nároku 1, v ktorom.

X je Gly, Y je a Z je íle, x J e Gly, Y a J * Pro a Z je Gly, x “· Ä - ' = V ή ä Pro a Z je Ala, x je ľ 1 e, Y je P -o a z je Tyr, x j e A1 a, ^v ή ä Pro a Z je íle, x je A~ c, Y je Pro a z je íle, x je Íle, Y je Pro a z je íle, x je A.sp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, Y je Pro a z je C-ly, x je C-ly, Y je íle a z je íle, x je Gly, Y je a z je íle, x je Thr, Y je Pro a z je Tyr, x je Thr, Y je ucr a z je Phe, x je Ala, Y je Pro a z je Phe, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, x je Gly, Y je Pro a z je Pro, alebo x je Gly, Y je Pro a z je Tyr,

na použitie na liečenie nároku 1, v ktorom

3. Homodimér podlá

X je Gly, Y je Pro a Z je íle, x je Ala, Y je Pro a Z je íle, x je Arg, Y je Pro a z je íle, x je Asp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, Y je Pro a z je íle, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, alebo x je Gly, Y je Pro a z je Pro,

na použitie na liečenie.

4. Homodimér podlá ľubovoľného z nárokov 1, 2 a 3, v ktorom

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a tercbutoxykarbonylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo Dforme vybranú zo súboru zahrňujúceho Phe, Leu, Met, Ser, Lys a Tyr, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, alebo aminokyselinovú sekvenciu, ktorá začína na svojej C-koncovej strane Phe, Leu, Met, Ser, Lys alebo Tyr, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu,

5. Homodimér podľa ľubovoľného z nárokov 1, 2, 3 a 4 na použitie ako imunomodulačné činidlo.

6. Použitie homodiméru podľa ľubovoľného z nárokov 1, 2, 3 a 4 na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.

7),

7. Použitie homodiméru podľa ľubovoľného z nárokov 1, 2, 3 a 4 na výrobu liečiva na orálne podanie.

- 8) ,

8),

8. Spôsob imunomodulácie, vyznačuj úci tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje imunomoduláciu podá účinné množstvo homodiméru podľa ľubovoľného z nárokov 1, 2, 3a

9),

9. Peptid obsahujúci 4 až 15 aminokyselín všeobecného vzorca I A-X-Y-Cys-Z-B (I) v ktorom

X je c-ly, Y j e Pro Ä z je íle, X je Gly, Y je Pro a z je Gly, X je Ala, Y j e Pro a z je Ala, X je Zle, Y je Pro a z je Tyr, X je Ala, Y j e Pro a z je Σla z X je Arg, Y je Pro a z je íle, x ή o T j. s _t Y je Pro a z je T Ί o — — / x je Asp, Y j e Pro a z je T Ί_ο , x je Trp, Y je Pro a z je i la, X je Trp, Y j e Pro a z je Gly, X je Gly, Y je Zle a z η a íle, x je Gly, Y j e Pec a z je I la, x j e Thr, Y je Pro a z je Tyr, x j e Thr, Y j e Pec a z je Phe, x je Ala, Y je Pro a z je Phe, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, x je Gly, Y j e Pro a z je Pro, alebo x je Gly, Y je Pro a z je Tyr,

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá konči Ckoncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, pripadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, volnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, a pričom peptidy so všeobecným vzorcom I obsahujúce niekoľko cysteinových zvyškov sa môžu vyskytovať ako v oxidovanej tak v redukovanej forme, kde oxidovaná forma môže obsahovať intramolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik oxidovaných monomérov, ako i jeho farmaceutický prijateľne soli, s tým, že z rozsahu všeobecného vzorca I sú vylúčené sekvencie

Asp-Pro-Cys-Ile-Ile, r ——i

Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Ile-Ala-Arg, a

Gly-Pro-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂, na použitie na liečenie.

10),

10. Peptid podľa nároku 9, v ktorom je z rozsahu všeobecného vzorca I vylúčená sekvencia

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser, na použitie na liečenie.

11) .

11. Peptid podľa ľubovoľného z nárokov 9 a 10, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a Z je He x je Ala, Y je Pro a Z je íle. x je Arg, Y je Pro a Z je íle x je Asp, Y je Pro a z je íle x je Trp, Y je Pro a z je íle x je Ser, Y je Pro a z je Phe x je Gly, Y je Pro a z je Pro

na použitie na liečenie.

alebo

12) ,

12. Peptid podlá ľubovoľného z nárokov 9, 10 a 11, v ktorom

13),

13. Peptid obsahujúci 4 až 15 aminokyselín, všeobecného vzorca I

A-X-Y-Cys-Z-B (I) v ktorom

X je C-ly, Y je Pro a Z je íle, X je Gly, Y je Pro a Z je Gly, X je Ala, Y je Pro a Z je.Ala, X je íle, Y je Pro a Z je Tyr, X je Ala, Y je Pro a Z je íle, x je Arg, Y je Pro a Z je íle, x je íle, Y je Pro a Z je íle, x je Asp, Y je Pro a Z je íle, x je Trp, Y je Pro a Z je íle, x. je Trp, Y je Pro a Z je Gly, x je Gly, Y je íle a Z je íle, x je Gly, Y je Pec a Z je íle, x je Thr, Y je Pro a Z je Tyr, x je Thr, Y je Pec a Z je Phe,

X je Ala, Y je Pro a Z je Phe,

X je Ser, Y je Pro a Z je Phe,

X je C-ly, Y je Pro a Z je Pro, alebo

X je Gly, Y je Pro a Z je Tyr,

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, pripadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí Ckoncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí. C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, a pričom peptidy všeobecného vzorca I obsahujúce niekoľko cysteínových zvyškov sa môžu vyskytovať ako v oxidovanej tak v redukovanej forme, kde oxidovaná forma môže obsahovať intramolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik oxidovaných monomérov, ako i jeho farmaceutický prijateľne soli, na použitie ako imunomodulačné činidlo.

14),

14. Peptid podľa nároku 13, v ktorom je z rozsahu všeobecného vzorca vylúčená sekvencia Asp-Pro-Cys-Ile-Ile na použitie ako imunomodulačné činidlo.

15 aminokyselín všeobecného (I)

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo v D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou, alebo amino kyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí Ckoncovou amidcvcu skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, s tým, že z rozsahu všeobecného vzorca I sú vylúčené sekvencie

Asp-Pro-Cys-íle-íle,

I ^: i

Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Ile-Ala-Arg,

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro- Ser a

C-ly - Pro - Čys-Tyr-Phe-C-ln-Asn-Cys - Pro - Ly s -C-ly-NH₂, pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritéria, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, ako aj jeho farmaceutický, prijateľné soli.

15),

15. Peptid podľa ľubovoľného z nárokov 13 a 14, v ktorom

x je C-ly, Y je Pro a Z je íle, x je Ala, V je Pro a Z je He, x je Arg, V je Pro a Z je íle, x je Asp, v je Pro a z je íle, x je T-rJ- rp, V je Pro a z je He, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, alebo x je Glv, Y je Pro a z je Pro,

na použitie ako imunomodulačné činidlo.

16),

H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH

H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 17)

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Čys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 18) H- Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH 1 H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (homodimér SEQ ID č. 19) H - Phe - Leu - Phe - Gly - Pro - Cys -11 e - OH 1 H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-íle-OH (homodimér SEQ ID č. 20)

H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂

I

H-Leu-Phe-Gly-?ro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (homodimér SEQ ID č. 21),

H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH

H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (homodimér SEQ ID č. 22) ,

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH

I

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (homodimér SEQ ID č.

16. Peptid podľa ľubovoľného z nárokov 13, 14 a 15, v ktorom

17, 18 a

X je

X j e

Asp, Trp, Ser, Gly,

Y je

Pro a

Z je

Z je íle, íle, Phe, Pro, alebo na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.

17. Použitie peptidu obsahujúceho 4 až 15 aminokyselín všeobecného vzorca I

A-X-Y-Cys-Z-B (I) v ktorom

Y je vybrané zo súboru zahrňujúceho Pro, Pec a íle,

Z je vybrané zo súboru, zahrňujúceho íle, Phe, Pro, Ala, Tyr a Gly,

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo v D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Ν'koncovou ochrannou skupinou, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, pripadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, s tým, že z rozsahu všeobecného vzorca I sú vylúčené sekvencie Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 34), Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 35),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Leu-Ile (SEQ ID č. 36),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (SEQ ID č. 37),

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (SEQ ID č. 38), a Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Cys-Pro-Ser (SEQ ID č. 39), pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, a pričom peptidy všeobecného vzorca I obsahujúce niekoľko cysteinových zvyškov sa môžu vyskytovať ako v oxidovanej tak v redukovanej forme, kde oxidovaná forma môže obsahovať intramolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik oxidovaných monomérov, alebo intermolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik dimérov peptidov všeobecného vzorca I ako v orientácii hlava-hlava, tak v orientácii hlava-päta, ako aj jeho farmaceutický prijateľné soli , na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.

18. Použitie peptidu podlá nároku 17, v ktorom je z všeobecného vzorca I vylúčená sekvencia Asp-Pro-Cys-Ile-Ile, na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.

19, v ktorom.

X je Gly, Y je Pro a Z je íle,

X je Ala, Y je Pro a Z je íle,

X je Arg, Y je Pro a Z je íle,

19. Použitie peptidu podlá ľubovoľného z nárokov 17 rozsahu a 18, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a Z je Zle, X je Gly, Y je Pro a Z je C-ly, x je Ala, Y je Pro a Z je Ala, x je íle, Y je Pro a Z je Tyr, x je Ala, Y je Pro a Z je íle, X je Arg, Y je Pro a Z je íle, x je íle, Y je Pro a Z je íle, x je Asp, Y je Pro a Z je Zle, x je Trp, Y je Pro a Z je Zle, x je· Trp, Y je Pro a Z je Gly, x je Gly, Y je íle a Z je íle, x je Gly, Y je Pec a Z je íle, x je Thr, Y je Pro a z je Tyr, x je Thr, Y je Pec a z je Phe, x je Ala, Y je Pro a Z je Phe, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, x je Gly, Y je Pro a z je Pro, x je Gly, Y je Pro a z je Tyr,

na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.

20. Použitie peptidu podľa ľubovoľného z nárokov

21. Použitie peptidu podlá Zubovolného z nárokov 17, 18, 19 a 20, v ktorom

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-f luorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l- (4-bifenylyl) -etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a tercbutoxykarbonylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo Dforme vybranú zo súboru zahrňujúceho Phe, Leu, Met, Ser, Lys a Tyr, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, alebo aminokyselinovú sekvenciu, ktorá začína na svojej C-koncovej strane Phe, Leu, Met, Ser, Lys alebo Tyr, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu,

22. Použitie peptidu obsahujúceho 4 až 15 aminokyselín všeobecného vzorca I A-X-Y-Cys-Z-B (I) v ktorom X je vybrané zo súboru zahrňujúceho Gly, Ala, íle, Asp, Thr,

Ser, Arg a Trp,

Y je vybrané zo súboru zahrňujúceho Pro, Pec a íle,

Z je vybrané zo súboru, zahrňujúceho íle, Phe, Pro, Ala, Tyr a Gly,

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu bud v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou r' alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, pripadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá konči C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, s tým, že z rozsahu všeobecného vzorca I sú vylúčené sekvencie Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 34), Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 35), Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Leu-Ile (SEQ ID č. 36),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (SEQ ID č. 37) ,

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (SEQ ID č. 38), a Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Cys-Pro-Ser (SEQ ID č. 39), a s tým, že ak X je Arg alebo Ala a Y je íle, Z nie je Phe, Pro, íle alebo Gly, pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, a pričom peptidy všeobecného vzorca I obsahujúce niekoľko cysteinových zvyškov sa môžu vyskytovať ako v oxidóvanej tak v redukovanej forme, kde oxidovaná forma môže obsahovať intramolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik oxidovaných monomérov, alebo intermolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik dimérov peptidov všeobecného vzorca I ako v orientácii hlava-hlava, tak v orientácii hlava-päta, ako aj jeho farmaceutický prijateľné soli peptidov všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na orálne podanie.

23) , alebo

23) ,

H-Leu -Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-íle-Leu-Asn-NH₂

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (homodimér SEQ ID

č. 25),

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-A-rg-OH (homodimér SEQ

ID č. 26),

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH,

I

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (homodimér SEQ ID

č. 27),

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Léu-Ašn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(homodimér SEQ ID č. 28),

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-C-lu-NH₂

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(homodimér SEQ ID č. 29),

Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(homodimér SEQ ID č. 29) nebo

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 30).

23) ,

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH,

I

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (homodimér SEQ ID č.

23. Použitie peptidu podľa nároku 22, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a Z je íle,

X je Gly, Y je Pro a Z je Gly,

X je Ala, Y je Pro a Z je Ala,

X je íle, Y je Pro a Z je Tyr,

X je Ala, Y je Pro a Z je íle, x je Arg, Y je Pro a Z je íle, x je íle, Y je Pro a z je íle, x je Asp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, Y je Pro á z je íle, x je Trp, Y je Pro a z je Gly, x je Gly, Y je íle a z je íle, x je Gly, Y je Pec a z je íle, x je' Thr, v je Pro a z je Tyr, x je Thr, Y je Pec a z je Phe, x je Ala, Y je Pro a z je Phe, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, x je Gly, Y je Pro a z je Pro, alebo x je Gly, Y je Pro a z je Tyr,

na výrobu liečiva na orálne podanie.

24) ,

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Oallyl

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Oallyl (homodimér SEQ ID č.

24, v ktorom

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a ·. terc67 butoxykarbonylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo Dforme vybranú zo súboru zahrňujúceho Phe, Leu, Met, Ser, Lys a Tyr, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, alebo aminokyselinovú sekvenciu, ktorá začína na svojej C-koncovej strane Phe, Leu, Met, Ser, Lys alebo Tyr, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu,

24. Použitie peptidu podlá nároku 22, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a z je íle, X je Ala, Y je Pro a Z je íle, x je Arg, v je Pro a z je íle, x je Asp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, v je Pro a z je íle, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, alebo x je Gly, Y je Pro a z je Pro,

na výrobu liečiva na orálne podanie.

25.Použitie peptidu podľa ľubovoľného z nárokov 22, 23 a

26. Spôsob imunomodulácie, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje imunomoduláciu podá účinné množstvo peptidu obsahujúceho 4 až 15 aminokyselín všeobecného vzorca I

A-X-Y-Cys-Z-B (I) v ktorom

Y je vybrané zo súboru zahrňujúceho Pro, Pec a íle,

Z je vybrané zo súboru, zahrňujúceho íle, Phe, Pro, Ala, Tyr a Gly,

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá konči Ckoncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, s tým, že z rozsahu všeobecného vzorca I sú vylúčené sekvencie Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 34), Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (SEQ ID č. 35),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Leu-Ile (SEQ ID č. 36),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (SEQ ID č. 37) ,

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (SEQ ID č. 38), a Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Cys-Pro-Ser (SEQ ID č. 39) , pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritériá, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, a pričom peptidy všeobecného vzorca I obsahujúce niekoľko cysteinových zvyškov sa môžu vyskytovať ako v oxidovanej tak v redukovanej forme, kde oxidovaná forma môže obsahovať intramolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik oxidovaných monomérov, alebo intermolekulové disulfidické väzby, ktoré majú za následok vznik dimérov peptidov všeobecného vzorca I ako v orientácii hlava-hlava, tak v orientácii hlava-päta, alebo farmaceutický prijateľné soli peptidov všeobecného vzorca

I.

27. Spôsob imunomodulácie, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje imunomoduláciu podá účinné množstvo peptidu podľa nároku 26, v ktorom je z rozsahu všeobecného vzorca I vylúčená sekvencia

Asp-Pro-Cys-Ile-Ile.

28. Spôsob imunomodulácie, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje imunomoduláciu podá účinné množstvo peptidu podľa ľubovoľného z nárokov 26 a 27, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a Z je íle, x je Gly, Y je Pro a Z je Gly, x je Ala, Y je Pro a Z je Ala, x je íle, Y je Pro a Z je Ty r, x je Ala, Y je Pro a Z je íle, x je Arg, Y je Pro a Z je íle, x je íle, Y je Pro a Z je íle, x je Asp, Y je Pro a Z je íle, x je Trp, Y je Pro a Z je íle,

X je Trp, Y je Pro a Z je Gly» x je Gly, Y je íle a Z je íle, x je Gly, Y je Pec a Z je íle, x je Thr, Y je Pro a z je Tyr, x je Thr, Y je Pec a z je Phe, x je Ala, Y je Pro a z je Phe, x je Ser, Y. je Pro a z je Phe, x je Glv, Y je Pro a z je Pro, x j ⁵ Glv, Y je Pro a z je Tyr.

alebo

29. Spôsob imunoraodulácie, vyznačuj ú c i tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje imunomoduláciu podá účinné množstvo peptidu podlá lubovolného z nárokov 26, 27 a 28, v ktorom

x je Gly, v je Pro a Z je He, X. je Ala, v je Pro a Z je íle, X j ^e Arg, Y je Pro a Z je íle, x je Asp, Y je Pro a Z je íle, x je Trp, v je Pro a Z je íle, x je Ser, Y je Pro a z •je Phe, x je Gly, v je Pro a z je Pro.

alebo

30. Spôsob imunomodulácie, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje imunomoduláciu podá účinné množstvo peptidu podlá lubovolného z nárokov 26, 27, 28 a 29, v ktorom

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l- (4-bifenylyl) -etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo Dforme vybranú zo súboru zahrňujúceho Phe, Leu, Met, Ser, Lys a Tyr, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmeto71 xykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl) -etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, alebo aminokyselinovú sekvenciu, ktorá· začína na svojej C-koncovej strane Phe, Leu, Met, Ser, Lys alebo Tyr, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu,

31. Homodimér peptidu obsahujúceho 4-15 aminokyselín všeobecného vzorca II, III alebo IV

A-X-Y-Cys-Z-B I

A-X-Y-Cys-Z-B

A-X-Y-Cys-Z-B I I

A-X-Y-Cys-Z-B

A^X^Cys-Z-B (II) (III) (IV) v ktorých

Y je vybrané zo súboru zahrňujúceho Pro, Pec a íle,

Z je vybrané zo súboru, zahrňujúceho íle, Phe, Pro, Ala, Tyr a Gly,

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo v D-forme, pripadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, pripadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a Nkoncovou ochrannou skupinou, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá konči Ckoncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, alebo aminokyselinovú sekvenciu, pripadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, pričom dĺžka zvyškov A a B sa môže pohybovať v rozsahu, v ktorom sú splnené kritéria, čo sa týka dĺžky a možnej aminokyseliny, ako aj farmaceutický prijateľné soli homodimérov so všeobecnými vzorcami II, III a IV, s výnimkou homodimérov

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys (Acm) -Met (X) -OH

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys (Acm) -Met (X) -OH,

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys-Met (X) -OH ľ I

Η-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys-Met (X) -OH, a :-:-GiyH-Glye-Cys-Pro-Leu-Cys

-Met (X)-OH

-Met(X)-OH kde Acm predstavuje acetamidometylovú skupinu a (X) znamená kyslíka alebo je tento substituent neprítomný.

32. Homodimér podľa nároku 31, v ktorom atóm

X je C-ly, Y je Pro a Z je íle, X je Gly, v je Pro a Z je Gly, x je Ala, Y je Pro a z je Ala, x je íle, Y je Pro a z je Tyr, x je Ala, Y je Pro a z je íle, x je Arg, Y je Pro a z je He, x je íle, Y je Pro a z je íle, x je Asp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, Y je Pro a z je íle, x je Trp, Y je Pro a z je Gly, x je Gly, Y je íle a z je íle, x je Gly, Y je Pec a z je íle, x je Thr, Y je Pro a z je Tyr, x je Thr, Y je Pec a z je Phe, x je Ala, Y je Pro a z je Phe, x je Ser, Y je Pro a z je Phe, x je Gly, Y je Pro a z je Pro, x je Gly, Y je Pro a z je Tyr.

33) ,

33. Homodimér podľa nároku 31, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a Z je íle, x je Ala, γ je Pro a z je íle, x je Arg, Y je Pro a z je íle, x je Asp, v J^e Pro a z je íle, x je Trp, γ je Pro a z je 71 - r x je S^o1* v je Pro a z je Tho ? x je Gly, v j ^e Pro a z je Pro.

alebo

34. Homodimér podľa ľubovoľného z nárokov 31, 32 a 33, v ktorom

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l- (4-bifenylyl) -etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme vybranú zo súboru zahrňujúceho Phe, Leu, Met, Ser, Lys a Tyr, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, alebo aminokyselinovú sekvenciu, ktorá začína na svojej C-koncovej strane Phe, Leu, Met, Ser, Lys alebo Tyr, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, volnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselincvú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lys alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, volnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinou, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu.

35. Homodimér podlá nároku 31, ktorým je

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 1),

Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 1) ,

H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH

H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH (homodimér SEQ ID č. 2) ,

H-A.la-Pro-Cys-Ala-OH

I

H-A.la-Pro-Cys-Ala-OH (homodimér SEQ ID č. 3),

H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH

H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH (homodimér SEQ ID č. 4) ,

H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH

I

H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH (homodimér SEQ ID č. 32) ,

H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 5) ,

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂

I ...

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NHj (homodimér SEQ ID č. 6),

K-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH

I

Η-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (nomoaimer SEQ ID c.

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č.

H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH

I .. .

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID c.

Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér (homodimér f

(homodimér (homodimér

SEQ

ID

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH

I

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č.

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č.

H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH

H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (homodimér SEQ ID č.

H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH

H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č.

36. Homodimér podlá nároku 31, ktorým je

H-C-ly-Pro-Cys-Ile-OH

I

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 1),

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 8),

H - Leu - Leu - Tvr - Ser-Pro-Cys-Phe-OH

I

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 18),

H-Phe - Leu-Phe-C-ly-Pro-Cys-íle-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

H-?he-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (homodimér SEQ ID č. 28),

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

I I ,

H - Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č . 30 v orientácii hlava-hlava) alebo

H - Phe - (^g^eu-Gly-Pro^gys r Pro - OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 3 0 v orientácii hlava-päta

37. Homodimér podlá nároku 31, ktorým je

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (homodimér SEQ ID č. 8),

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (homodimér SEQ ID č. 18),

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cvs-Pro-OH

I ľ ...

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodxmer SEQ ID c. 30 v orientácii hlava-hlava) alebo

H - P h e - Cyg-Leu- G ly-Prg^gy s - Pro - OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (homodimér SEQ ID č. 3 0 v orientácii hlava-päta-

38, ktorým je

č. 1), č. 3) ,

ID

ID (SEQ ID i H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Gly-íle-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cvs-Ile-Leu H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys - Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

č. 5), (SEQ ID č. 8) , (SEQ ID č. S) , (SEQ ID č. 12) , (SEQ ID č. 14) , (SEQ ID č. 15) , (SEQ ID č. 18) , i-OH 1 [SEQ ID č. (SEQ ID č. 30) (SEQ ID č. 31) .

38. Peptid obsahujúci 4 až vzorca I Α- -X· -Y- -Cys-Z-B v ktorom X je C-ly, Y je ΡΓΟ a Z je íle, X je C-ly, v je Pro a z je C-ly, X je Ala, Y je Pro a z je Ala, X je íle, Y je Pro a z je Tyr, X je Ala, Y je Pro a z je íle, X je Arg, Y je Pro a z je íle, X je íle, Y je Pro a z je íle, X je Asp, Y je Pro a z je íle, · X je Trp, Y je Pro a z je íle, X je Trp, Y je Pro a z je Gly, X je Gly, Y je íle a z je íle, X je Gly, Y je Pec a z je íle, X je Thr, Y je Pro a z je Tyr, X je Thr, Y je Pec a z je Phe,' X je Ala, Y je Pro a z je Phe, X je Ser, Y je Pro a z je Phe, X je Gly, Y je Pro a z je Pro, X je Gly, Y je Pro a z je Tyr,

alebo

39. Peptid podľa nároku 38, v ktorom

X je Gly, Y je Pro a 2 je íle,

X je Ala, Y je Pro a Z je íle,

X je Arg, Y je Pro a Z je íle,

X je’ Asp, Y je Pro a Z je íle,

X je Trp, Y je Pro a Z je íle,

X je Ser, Y je Pro a Z je Phe, alebo

X je Gly,. Y je Pro a Z je Pro.

40. Peptid podlá ľubovoľného z nárokov 38 a 39, v ktorom

A predstavuje atóm vodíka, ochrannú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme vybranú zo súboru zahrňujúceho Phe, Leu, Met, Ser, Lys a Tyr, pripadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l(4-bifenylyl)-etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, alebo aminokyselinovú sekvenciu, ktorá začína na svojej C-koncovej strane Phe, Leu, Met, Ser, Lys alebo Tyr, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch alebo/a N-koncovou ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho acetylovú skupinu, 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)etoxykarbonylovú skupinu, tritylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu, a

B znamená hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, ochrannú skupinu, vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu, aminokyselinu buď v L- alebo D-forme, vybranú zo súboru zahrňujúceho Leu, Lys a Arg, prípadne s chránenou funkčnou skupinou v postrannom reťazci, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, voľnou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou, vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu alebo aminokyselinovú sekvenciu začínajúcu na svojej N-koncovej strane Leu, Lvs alebo Arg, prípadne s chránenými funkčnými skupinami v postranných reťazcoch, ktorá končí C-koncovou amidovou skupinou, vo Inou karboxylovou skupinou alebo ochrannou skupinou vybranou zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alylovú skupinu, adamantylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc-butylovú skupinu.

41. Peptid podlá nároku 38, ktorým je

H-Gly-?ro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. D , rmoc-Gly-Pro-Cys-íle- OH (í =EQ ľD č. 1) , H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH (SEQ ID č. 2) , H-A1a-Pro-Cys-A1a-OH (SEQ ID č. 3) , H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH (SEQ ID č. 4) , H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH (SEQ ID č. 32) , H-Phe-Gly-Pro-Cys-íle -OH (SEQ ID č. 5), H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu -Asn· -nh₂ (S EQ ID č

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (SEQ ID č. 7) , H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-íle-OH (SEQ ID č. 8) , H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID Č. 8) H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 9) , H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 10) , H-Leu-Leu-Phe-Ile-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 11) , H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 12) , H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 13) , H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (SEQ ID č. 14) , H-Leu-Leu-Phe-Gly- Pec - Cys -Ile-OH (SEQ ID č. 15) , H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (SEQ ID č. 33) , H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH (SEQ ID č. 16) , H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH (SEQ ID č . 17) , H-Leu-Leu-I'yr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (SEQ ID č. 18) , H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (SEQ ID Č. 19), H - Phe - Leu - Phe -Gly- Pro - Cys -Ile-OH (SEQ ID č. 20) ,

H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NHj (SEQ ID č. 21), H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (SEQ ID č. 22), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (SEQ ID č. 23), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (SEQ ID č. 24), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Oallyl (SEQ ID č. 23), H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂.(SEQ ID č. 25), H-Leu-Leu-Phe-Gly-?ro-Cys-Ile-Leu-A.sn-Arg-OH (SEQ ID č. 26), H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (SEQ ID č. 27), H-Leu-Leu-Phe-Gly-?ro-Cys-Ile-Leu-A.sn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(SEQ ID č. 23),

H-Phe-Leu-phe-Gly-Pro-Cys - Ile-Leu-Asn-A_rg-Leu-Níet;-Glu-NH₂(SEQ ID č. 29),

Fmoc -Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-A.sn-Ärg-Leu-Met-Glu-NH₂(SEQ ID č. 29) nebo

H-Phe-Cys-Leu-Gly-?rc-Cvs-Pro-OH (SEQ ID č. 30).

42. Peptid podlá nároku

43. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku homodimér podľa nároku 31, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

44. Spôsob prípravy homodiméru podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že sa aminokyseliny postupne spájajú na pevnej fáze s použitím automatického syntetizéra alebo sa aminokyseliny postupne spájajú v roztoku s použitím príslušne derivatizovaných aminokyselín.

45. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku homodimér podľa nároku 38, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

46. Spôsob prípravy peptidu podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že sa aminokyseliny postupne spájajú na pevnej fáze s použitím automatického syntetizéra alebo sa aminokyseliny postupne spájajú v roztoku s použitím príslušne derivatizovaných aminokyselín.