SK41297A3

SK41297A3 - Method for preparing nitrobenzene derivatives

Info

Publication number: SK41297A3
Application number: SK412-97A
Authority: SK
Inventors: Franco Manfre
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1994-09-29
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 1997-11-05
Also published as: FR2725201A1; ES2127559T3; US5719317A; FR2725201B1; ZA958142B; CZ95597A3; DE69507049D1; EP0793639A1; JPH10506403A; KR970706235A; WO1996010010A1; DK0793639T3; MX9701802A; AU3570095A; EP0793639B1; ATE175187T1; CA2197903A1; DE69507049T2; PL319687A1

Description

Spôsob prípravy derivátov nitrobenzénu

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy nitrobenzénových derivátov všeobecného vzorca I

COOH (I) v ktorom R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, ktoré sú hlavne použitelné ako medziprodukty na prípravu farmaceutických produktov (patent WO 91/12264) alebo ako antidota pre niektoré insekticídy (patent US 4859232) .

Doterajší stav techniky

Je známe, že tieto zlúčeniny sa pripravia kyslou hydrolýzou zpdpovedajúcich nitrilov, ktoré sa zasa získajú zo zodpovedajúcich halogénovaných derivátov a kyanidu alkalického kovu (E.Felder, J. Med. Chem., 13,559 (1970) a patent US 4859232). Použitie kyanidu v priemyselnom meradle však môže spôsobiť problémy týkajúce sa znečisťovania životného prostredia.

Inak je takisto známe, že uvedené zlúčeniny sa môžu pripraviť dehalogenáciou halogénnitrobenzénov s použitím trietylamóniumformiátu v prítomnosti paládia na uhlí v uzavretom systéme bez rozpúšťadla a pri teplote 100 °C (N.A.Cortese a kol., J. Org. Chem., 42, 22, 3491-3494 (1977)). Tento spôsob je predsa len ťažko uskutočniteľný v priemyselnom meradle vzhladom na nevyhnutnosť pracovať v uzavretom systéme pri teplote 100°c. Okrem toho, ak sa tento spôsob použije na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, potom vedie k zmesi troch produktov (tj. požadovaný produkt všeobecného vzorca I, východiskový produkt a dehalogenovaný produkt, ktorého nitro-skupina je však.redukovaná na amino-skupinu), ktoré sú tažko oddeliteľné, pričom výťažok požadovaného produktu je v tomto prípade nízky.

Teraz sa našiel ekologicky prijateľný spôsob umožňujúci získať čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I v dobrých výťažkoch.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je spôsob prípravy derivátov nitrobenzénu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa derivát všeobecného vzorca II

COOH (II)

Hal v ktorom R¹ a R² majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, dehalogenuje pri atmosferickom tlaku s použitím 1 až 2 molov trietylamóniumformiátu v prítomnosti 0,002 a 0,1 mólu paládia na uhlí na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II v prostredí acetonitrilu alebo tetrahydrofuránu a pri teplote medzi 50 °C a teplote varu reakčnej zmesi.

Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnej atmosfére (napr. v atmosfére dusíka).

Obzvlášť výhodne sa môže použiť 1,5 mólu trietylamóniumformiátu na 1 mol derivátu všeobecného vzorca II.

Trietylamóniumformiát sa môže vytvoriť in situ z 2 molárnych ekvivalentov trietylamínu a 1,5 molárneho ekvivalentu kyseliny mravčej.

Výhodne sa použije 5 % paládium na uhlí, hlavne 0,01 mólu 5 % paládia na uhlí na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Výhodné množstvo acetonitrilu alebo tetrahydrofuránu sa pohybuje medzi 5 až 15 hmotnostnými ekvivalentami, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca II a tvoria hlavne 10 ekvivalentov.

Výhodnou reakčnou teplotou je teplota blízka 80 °C.

Deriváty všeobecného vzorca II sa môžu získať modifikovanou formou spôsobu opísaného v patente DE 22100418 alebo niráciou zodpovedajúcich halogenovaných derivátov tak, ako je to opísané v príkladoch.

V nasledujúcej časti opisu bude spôsob podľa vynálezu bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do banky udržiavanej pod inertnou atmosférou a obsahujúcej

67,7 g kyseliny (RS)-2-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej, 87 ml trietylamínu a 6,1 g 5 % paládia na uhlí v 680 ml acetonitrilu sa v priebehu 5 minút pridá 16,5 ml kyseliny mravčej. Takto získaná reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, a na to sa po vychladnutí na teplotu okolia 20 °C sfiltruje cez filtračný prostriedok celit. Filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie 500 ml vody a 400 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantuje a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 53 g kyseliny

2-(3-nitrofenyl)propiónovej vo forme hnedého oleja.

Infračervené spektrum (CH₂C1₂, cm^_i) :

γΟΗ kyseliny : 3250 - 2450, yCH alifat.: 2985-2940, yC=O : 1715, ya NO₂ : 1535, ys NO₂ : 1355, ym-subst-fenyl : 690,

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (DMSO-d6, 200 Mhz) :

1,	45	(d,J = 7	Hz	, 3H),
3,	9	(q, J = Hz	, 1	H),
7,	6	(t,J = 7	Hz,	1H),
7,	8	(d, J = 7	Hz,	1H),
8,	1	(d, J = 7	Hz,	1H) ,
8,	15	(S,1H) ,
12	,5	(šir.s,	OH	kyseliny).

Kyselina 2-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónová sa môže pripraviť spôsobom opísaným v DE 2210418.

Príklad 2

Použije sa spôsob, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa však vychádza z 6,3 g 2-(4-chlór-3nitrofenyl) -2-metylpropiónovej, 7,62 ml trietylamínu, 0,6 g 5 % paládia na uhlí a 1,46 ml kyseliny mravčej v 100 ml acetonitrilu. Takto sa získa 5,0 g kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-2metylpropiónovej vo forme oranžového oleja.

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (DMSO-d6, 200 Mhz) :

1,57 (s, 6H) ,

7, 65 (t,J = 7 Hz, 1H),

7,9 (d, J = 7 Hz, 1H) ,

8,13 (d, J = 7 Hz, 1H),

8,15 (s, 1H),

12,5 (šír.s, OH kyseliny).

Kyselina 2-(4-chlór-3-nitrofenyl)-2-metylpropiónová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom. K suspenzii 5,35 g kyseliny 2—(4— chlórfenyl)-2-metylpropiónovej v roztoku 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, ochladenej na teplotu blízku 5 °C, sa po kvapkách pridá roztok obsahujúci 2,65 g dusičnanu draselného v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, pričom sa reakčná teplota udržuje na uvedenej teplote. V miešaní sa pokračuje počas jednej hodiny, a na to sa reakčná zmes naleje za miešania na 250 g rozdrveného ladu. Získaný biely pevný podiel sa oddelí filtráciou, dvakrát sa premyje 100 ml vody a vysuší na vzduchu. Takto sa získa 6,4 g kyseliny 2-(4-chlór-3-nitrofenyl)-2metylpropiónovej topiacej sa pri teplote 157 °C.

Porovnávací príklad vykonaný pri použití spôsobu podlá Cortensa

Banka udržiavaná pod inertnou atmosférou a obsahujúca 1 g kyseliny (RS)-2-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej, 0,9 ml trietylamínu, 90 ml 5% paládia na uhlí a 0,2 ml kyseliny mravčej sa zohrieva počas 4 hodín za miešania na teplotu blízku 100 °C. Po vychladnutí na teplotu blízku 20 °C sa hutná reakčná zmes vyberie 20 ml metylénchloridu a zmes sa potom sfitruje cez filtračný prostriedok celit. Filtrát sa postupne premyje 10 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml vody, a na to sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,97 g hnedého oleja tvoreného zmesou kyseliny (RS)-2-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej, a kyseliny (RS)-2-(3-aminofenyl) propiónovej v molárnom pomere (vyjadrené percentuálne) 25 : 70 : 3.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy derivátov nitrobenzénu všeobecného vzorca I

R¹ r2 °^{2 N}'T^JfXxir^'^{c 00H} (I) v ktorom R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo odlišné znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca II v ktorom R¹ a R² majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci I a Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, dehalogenuje pri atmosférickom tlaku, s použitím 1 až 2 molov trietylamóniumformiátu v prítomnosti 0,002 až 0,1 mólu paládia na uhlí na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II, v acetonitrile alebo tetrahydrofuráne a pri teplote od 50 °C do teploty varu reakčnej zmesi.
2. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v inertnej atmosfére.
3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije 1,5 mólu trietylamóniumformiátu na jeden mól derivátu všeobecného vzorca II.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa trietylamóniumformiát vytvorí in situ.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa trietylamóniumformiát vytvorí z 2 molárnych ekvivalentov trietylamínu a 1,5 molárneho ekvivalentu kyseliny mravčej.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa použije 5 % paládium na uhlí.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije 0,01 mólu 5 % paládia na uhlí na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa použije 5 až 15 hmotnostných ekvivalentov acetonitrilu alebo tetrahydrofuránu, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca II.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa použije 10 hmotnostných ekvivalentov acetonitrilu alebo tetrahydrofuránu.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 80 °C.