SK4032000A3

SK4032000A3 - MEDICAMENT FORMULATION WITH A CONTROLLED RELEASE OF AN ACTIVEì (54) AGENT

Info

Publication number: SK4032000A3
Application number: SK403-2000A
Authority: SK
Inventors: Hans-Martin Siefert; Patrick Bosche; Heino Stass; Stefan Kettelhoit; Tobias Laich
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2000-09-12
Also published as: DE59804823D1; PL192273B1; CO5011082A1; HU226583B1; UY25192A1; AU731693B2; SK283462B6; CZ20001076A3; NO20001375L; CA2304135A1; ZA988718B; HUP0003840A2; CN1178659C; BR9812553A; WO1999015172A1; AU9348498A; ATE220547T1; JP2010163455A; NO20001375D0; CN1271281A

Description

LIEČIVO S REGULOVANÝM UVOĽNENÍM AKTÍVNEJ ZLÚČENINY

Oblasť techniky

Vynález sa týka liečiv, ktoré sa skladajú z kyseliny 1-cyklopropyl-7([S.S^-Ž.S-diazabicyklo^.S.Ojnon-e-yO-e-fluoro-M-dihydro-e-metoxy^-oxo-Schinolón-karboxylovej (v ďalšom texte nazývaná ako zlúčenina I) a/alebo jej farmaceutický prípustných solí a/alebo jej hydrátov ako aktívnych zlúčenín, ktoré uvoľňujú aktívnu zlúčeninu, ktorú obsahujú, pri definovanej rýchlosti uvoľnenia.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina I má INN (Medzinárodne nechránený názov) moxifloxacín.

Zlúčenina i, prípadne jej soli a/alebo hydráty sú nový 8-metoxyquinolén s antibakteriálnym účinkom proti gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám, ktorý je často významne lepší ako účinok sparfloxacínu a ciprofloxacínu (Drugs of Future 1977, 22 (2), 109/113). EP-A-0 305 733 a tiež EP-A-0 550 903 popisujú prípravu zlúčeniny I a tiež jej farmaceutický prípustných solí. EP-A-0 780 390 popisuje špecifickú kryštalickú modifikáciu monohydrátu hydrochloridu zlúčeniny I.

Tabletky s predĺženým a/alebo regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny, ktoré obsahujú antibiotiká na báze kyseliny chinolónkarboxylovej, nie sú dobre známe. JP-A-06 024 959 nesporne popisuje orálne liečivo, ktorý obsahuje ciprofloxacín- hydrochlorid, ale príprava aplikačných foriem, ktoré uvoľňujú aktívnu zlúčeninu v celom gastrointestinálnom trakte, je prakticky nemožná pre cyprofloxacín - hydrochlorid. Dôvodom tejto skutočnosti je absorpčné správanie ciprofloxacínu vtračníku (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib „Ciprofloxacín absorption in different regions of the

31424/H human gastrointestinal tract, Investigations with the hf-capsule,„ Br. P. J. Clin. Pharmac. 30, (1990), 35 - 39). Dáta zistené Staibom a Fuhrom pre ľudí potvrdzujú, že súčasné dáta z pokusov so zvieratami ukazujú, že cyprofloxacín t

-hydrochlorid je absorbovaný z tračníka iba vo veľmi nízkom stupni. Z tohto dôvodu veľká väčšina známych zložení ciprofloxacínu, majúcich predĺžené uvoľnenie aktívnej zlúčeniny, sú liečivá so zložením, ktoré sa nemôžu podávať perorálne. Tak US-A-5 473 103 popisuje implantáty, obsahujúce ciprofioxacín, US-A-5 520 920 ďalej popisuje zloženie očných liečiv s predĺženým uvoľnením aktívnej zlúčeniny. Podobne je popísané iba parenterálne liečivo, ktoré úplne uvoľňuje aktívnu zlúčeninu počas približne 3 hodín (EP-A-0 635 272) pre známe antibiotikum na báze kyseliny chinolókarboxylovej ofloxacín.

EP-A-0 350 733 popisuje možnosť formulovania aktívnych zlúčenín, popísaných v tomto dokumente, ktoré uvoľňujú voliteľne predĺžene, iba alebo výhodne aktívnu zlúčeninu v určitej časti intestinálneho traktu. Avšak dané konkrétne liečiivá s predĺženým uvoľnením aktívnej zložky zlúčenín, tu uvádzaných, nie sú popísané. Daná konkrétna tabletka, ktorá je popL: < v EP-A-0 350 733 pre zlúčeninu príkladu 1, tu uvádzaného, je tabletka s rýchlym uvoľnením, ktorá uvoľňuje aktívnu zlúčeninu zvyčajne v priebehu približne pol hodiny. Farmaceutické zloženia monohydrátu hydrochloridu zlúčeniny I, popisovanej v EP-A-0 780 390, sú podobné zloženiu s rýchlym uvoľnením aktívnej zlúčeniny, ktoré zvyčajne vedú k uvoľneniu aktívnej zlúčeniny počas približne pol hodiny.

Avšak po podaní týchto tabletiek s rýchlym uvoľnením sú koncentrácie aktívnej zložky v krvi vysoko kolísavé, keď sa liečivo podáva opakovane, ako je to bežné pri liečení. Po perorálnom podaní napríklad vyššie uvedených .liečiv s rýchlym uvoľnením aktívnej zlúčeniny, sú maximálne koncentrácie aktívnej zlúčeniny v krvi dosiahnuté v priebehu 4 hodín. Koncentrácie potom značne klesajú až do ďalšieho podania iiečiva. Takže viacnásobné podanie tabletiek k

s rýchlym uvoľnením aktívnej zlúčeniny má za výsledok vysoké kolísanie koncentrácie aktívnej zlúčeniny v krvi. Avšak v niektorých prípadoch nie sú vysoké koncentrácie aktívnej zlúčeniny v krvi, ktoré sa objavujú po podaní

31424/H tabletiek s rýchlym uvoľnením aktívnej zlúčeniny, žiaduce, pretože sa napríklad môžu tiež vyskytnúť vedľajšie vplyvy. Okrem toho sa v niektorých prípadoch požaduje udržanie koncentrácie aktívnej zlúčeniny v krvi na vyššej hladine dlhší čas.

Takže liečivá s predĺženým uvoľnením navyše ponúkajú cc.y .Lu základných výhod, ako je menej časté podávanie, ktoré vedie k zlepšenej akceptabilite pacientom. Okrem toho sa môžu dosiahnuť výhody v prípade určitých infekčných chorôb, kde sú dôležité dokonca ešte dlhšie pôsobiace hladiny aktívnej zlúčeniny ako hladiny s tabletkami s rýchlym uvoľnením. Celkovo potom liečivá s predĺženým uvoľnením ponúkajú väčšie možnosti úpravy hladiny aktívnej zlúčeniny, vyhovujúce špecifickej chorobe a citlivosti pacienta.

Podstata vynálezu

Preto je predmetom predkladaného vynálezu vyvinutie liečiva zlúčeniny I a jej farmaceutický prípustných solí a/alebo jej hydrátov, ktoré vyhovujú vyššie popísaným požiadavkám. Zo začiatku preto autori intenzívne študovali absorpčné správanie hydrochloridu zlúčeniny I (ďalej označovaný zlúčenina II) a zistili s prekvapením, že napríklad na rozdiel od vyššie uvedeného ciprofloxacínu je zlúčenina II tiež absorbovaná v nižších častiach čriev (tračník, konečník). Toto prekvapujúce absorpčné správanie moxifloxacínu, ktoré je odlišné od známych antibiotík na báze kyseliny chinolónkarboxylovej, ponúka ďalšiu možnosť na vyvinutie retardovaného prípravku moxifloxacínu.

V priebehu ďalších intenzívnych výskumov bolo potom prekvapujúco možné vyvinúť liečivé prípravky, ktoré uvoľňujú aktívnu zlúčeninu po predĺžený čas v celom gastrointestinálnom trakte a konečne vyvinúť liečivá s určitými profilmi uvoľnenia, ktoré sú vhodné na riešenie vyššie popísaných problémov podľa stavu techniky.

31424/H

Predkladaný vynález podľa toho poskytuje liečivá s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny, ktorá sa skladá z kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3chinolón-karboxylovej alebo jej farmaceutický prípustných solí a/alebo jej hydrátov a ktorá má priemerné uvoľnenie medzi 80 % za 2 hodiny a 80 % za 16 hodín a počiatočné uvoľnenie menšie ako 60 % aktívnej zložky v prvej hodine

I uvoľnenia.

Na stanovenie počiatočného a priemerného uvoľnenia podľa definície vynálezu sú liečivé prípravky podľa predkladaného vynálezu testované v zariadení „Apparatus 2„ USP XXIII (The United States Pharmacopeia USP XXIII 1995, str. 1791 - 1792). Používané testovacie médium je 900 ml 0,1 molárnej kyseliny chlorovodíkovej alebo fosfátový pufor s pH 7,4. Rýchlosť otáčania miešadla je 50 otáčok za minútu. Vzorky sú vedené cez 8 pm filter a je stanovený obsah ich aktívnej zlúčeniny. Množstvo aktívnej zlúčeniny, ktoré je stanovené týmto spôsobom ako rozpustné, je prevedené na hmotn.percentá množstva použitej aktívnej zlúčeniny.

Liečivo s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu má výhodne priemerné uvoľnenie 80 % v čase medzi 4 a 14 hodinami (80 % za 4 hodiny a 80 % za 14 hodín).

V ešte výhodnejšom vyhotovení liečiva s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu má liečivo priemerné uvoľnenie 80 % v čase medzi 7 hodinami a 13 hodinami a počiatočné uvoľnenie menšie ako 50 % aktívnej zlúčeniny v prvej hodine uvoľnenia.

Liečivo s regulovaným uvoľnením aktívnej zložky podľa predkladaného vynálezu môže byť formulované takým spôsobom, že sa dosiahne relatívne vysoké počiatočné uvoľnenie v prvej hodine od 30 % do 60 % aktívnej zlúčeniny alebo relatívne nízke počiatočné uvoľnenie v prvej hodine od 0 do 30 % aktívnej zlúčeniny.

Vo výhodnom vyhotovení liečiva s regulovaným uvoľnením aktívnej t

zložky s relatívne vysokým počiatočným uvoľnením medzi 45 % a 55 % aktívnej

31424/H zložky v prvej hodine uvoľnenia má liečivo priemerné uvoľnenie 80 v čase medzi 8 až 12 hodinami.

Vo výhodnom vyhotovení liečiva s regulovaným uvoľnením aktívnej zložky, ktoré má relatívne nízke počiatočné uvoľnenie medzi 0 % a 20 % aktívnej zložky v prvej hodine uvoľnenia, sa toto liečivo vyznačuje priemerným uvoľnením 80 % v dobe medzi 8 až 12 hodinami.

Vyššie popísané liečivá s regulovaným uvoľnením aktívnej zložky sa vyskytujú napríklad vo forme peliet s regulovanou difúziou. Tieto s regulovanou difúziou sa skladajú napríklad z neutrálnych peliet, na ktoré sa aplikuje zmes aktívnej zlúčeniny s bežnými spojivami a zahusťovadlami, ak je to vhodné s bežnými pomocnými látkami a nosičmi, ako je definované napríklad nižšie a ktoré sú nasledovne obalené difúznou vrstvou, obsahujúcou plastifikátory alebo obsahujú jadro s aktívnou zlúčeninou, ktoré je obalené difúznou vrstvou.

Výhodné spojivá a zahusťovadlá sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón. Je tiež možné použiť ďalšie prírodné, syntetické alebo polosyntetické polyméry, ako je napríklad metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza, polyakrylové kyseliny, polyvinylalkoholy alebo želatína.

Obzvlášť vhodná difúzna vrstva je etylcelulóza, komerčne vyu*^!*~^,,.-^Anapríklad ako vodná disperzia pod názvom Aquacoat® alebo Surelease®. Môžu sa tiež použiť ďalšie materiály, ako sú akryláty (Eudragit®), acetát celulózy alebo acetát butyrát celulózy.

Vhodné plastifikátory sú napríklad deriváty kyseliny ftalovej (napríklad dimetylftalát, dietylftalát, dibutylftalát), deriváty kyseliny citrónovej (napríklad trietylcitrát, tributylcitrát, acetyltrietylcitrát), ďalšie estery (napríklad dietylsebakát, triacetín), mastné kyseliny a ich deriváty (monostearát glycerol u), acetylátové glyceridy mastných kyselín, ricínový olej a ďalšie prírodné oleje (miglyol), polyoly (glycerol, 1,2-propándiol, polyetylénglykol s rôznou dĺžkou

31424/H reťazca). Ďalej je povaha a množstvo zmäkčovadla upravené tak, že sa získa vyššie definované uvoľnenie podľa vynálezu a požadovaná stabilita peiiet.

Vyššie definovaná rýchlosť uvoľnenia je upravená riadením veľkosti pórov difúznej vrstvy a jej hrúbkou. Pórotvorné látky, ktoré sa môžu používať na riadenie veľkosti pórov, sú rozpustné polyméry, ako napríklad polyetylénglykoly, polyvinylpyrolidíny, hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózy alebo ich soli, metylcelulózy, dextríny, maltodextríny, dextrány alebo ďalšie rozpustné zlúčeniny, ako sú napríklad soli (bežné soli, chlorid draselný, chlorid amónny, atď.), močovina, cukry (glukóza, sukróza, fruktóza, laktóza, atď.), cukrové alkoholy (manitol, sorbitol, laktitol, atď.). Množstvo pórotvornýuíi v obaľovacom materiáli je 0 % až 50 % (hmotn./hmotn.), výhodne 0 % až 25 % alebo 5 % až 25 % (hmotn./hmotn.)

Pre pelety je obzvlášť dôležité použitie určitého hmotnostného pomeru aktívnou zlúčeninou obalených peiiet k difúznej membráne a tiež určitého pomeru difúzneho laku k množstvu plastifikátora.

Počas obaľovania a nasledujúcej tepelnej úpravy sa môže určité množstvo použitého plastifikátora odpariť. Množstvo obalu difúznej vrstvy podľa vynálezu sa musí modifikovať, keď sú zmenené okrajové parametre. Takže je napríklad potrebné veľké množstvo obalu, keď je znížená požadovaná rýchlosť uvoľnenia, množstvo pórotvomej látky je zvýšené alebo keď je v prípade určitých plastifikátorov znížené množstvo plastifikátora. Menšie množstvo obalu je potrebné, keď je požadovaná rýchlosť uvoľnenia zvýšená, mnníeb/n pórotvomej látky je znížené alebo keď je v prípade určitých plastifikátorov zvýšené množstvo plastifikátora.

Difúzne pelety podľa vynálezu sa môžu -pripraviť napríklad suspendovaním alebo rozpustením aktívnej zlúčeniny vo vode a jej zahustením pomocou koncentrovaného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy. Vzniknutá suspenzia sa aplikuje na neutrálne pelety rozprašovaním v jednotke s fluidným lôžkom. Potom nasleduje obaľovanie peiiet difúznou membránou, rozprašovaním, napríklad vodnej disperzie fetylcelulózy, výhodne v jednotke s fluidným lôžkom, ktorá obsahuje vhodný, fyziologicky prípustný plastifikátor.

31424/H

Pelety sú nasledovne vystavené tepelnej úprave pri teplotách od 50 °C do 125 °C, výhodne od 60 °C do 110 °C. Vyššie teploty počas tepelnej úpravy majú za následok menšie množstvo obaľovacej látky, ktoré stačí na dosiahnutie rýchlosti uvoľnenia podľa vynálezu a vytvorené pelety sú oveľa stabilnejšie pri skladovaní. Hrúbka difúznej membrány, typ a množstvo plastifikátora a veľkosť peliet sú vybrané tak, že výsledkom je rýchlosť uvoľnenia 80 % zlúčeniny I alebo II za 2 až 16 hodín a menej ako 60 % dávky je uvoľnených počas prvej hodiny. Množstvo peliet, zodpovedajúce dennej dávke napríklad 400 mg zlúčeniny I (Betaine forma) je naplnené do kapsule tvrdej želatíny.

Okrem popísaného obalu neutrálnych peliet sú tiež použiteľné ďalšie metódy prípravy peliet, ako je extrúzno - sféronizačný postup, rotorová granulácia alebo aglomerácia s fluidným lôžkom.

V prípade obalených neutrálnych peliet sa tak difúzna peleta skladá z 10 % až 50 % (hmotn./hmotn.) neutrálnych peliet (napríklad sacharóza a spojivo alebo kyselina citrónová), výhodne z 10 % až 40 % (hmotn./hmotn.) neutrálnych peliet, na ktoré sa aplikuje 10 % až 85 % (hmotn./hmotn.) vrstvy aktívnej zlúčeniny, výhodne 30 % až 75 % (hmotn./hmotn.) Pre vysoké dávky aktívnej zlúčeniny (> 400 mg betaínu na jednotlivú dávku) sa zvláštna prednosť dáva 10 % až 30 % (hmotn./hmotn.) neutrálnych peliet, na ktoré sa aplikuje 50 % až 85 % (hmotn./hmotn.) vrstvy aktívnej zlúčeniny. Vrstva aktívnej zlúčeniny sa skladá zo 70 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktívnej zlúčeniny a 0,5 % až 30 % (hmotn./hmotn.) spojiva, výhodne z 80 ·% až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktívnej zlúčeniny a 0,5 % až 20 % (hmotn./hmotn.) spojiva. Pre vysoké dávky aktívnej zlúčeniny sa zvláštna prednosť dáva 90 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktiwrai zlúčeniny a 0,5 % až 10 % (hmotn./hmotn.) spojiva.

Týmto spôsobom získané pelety sú potiahnuté difúznym obalom alebo difúznou vrstvou, výhodne v množstve 5 % až 40 % (hmotn./hmotn.), vzťahujúc na množstvo obalu, skladajúceho sa zo 40 % až 90 % (hmotn./hmotn.) filmotvornej látky (film tvoriaci polymér, napríklad etylcelulóza (Aquacoat* alebo Surelease^R), akrylát (Eudragit*), acetát cqlulózy, acetát butyrát celulózy, výhodne 50 % až 85 % (hmotn./hmotn.), obzvlášť výhodne 60 % až 85 %

31424/H (hmotn./hmotn.) pórotvorná látka, rozpustné polyméry, ako napniuau polyetylénglykoly, polyvinylpyrolidíny, hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózy alebo ich soli, metylcelulózy, dextríny, maltodextríny, cyklodextríny, dextrány alebo ďalšie rozpustné zlúčeniny, ako sú napríklad soli (chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid amónny, atď.), močovina, cukry (glukóza, sacharóza, fruktóza, laktóza a podobne), alkoholické cukry (manitol, sorbitol, laktitol, atď.) v rozsahu od 0 % do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodne 0 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvlášť výhodne 0 % až 25 % (hmotn./hmotn.) alebo 5 % až 25 % (hmotn./hmotn.) a plastifikátor v rozsahu 5 % až 50 %, výhodne 5 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvlášť výhodne 10 % až 35 % (hmotn./hmotn.).

V prípade potiahnutých peliet s aktívnou zlúčeninou sa difúzna peleta skladá z 50 % až 95 % (hmotn./hmotn.) z pelety aktívnej zlúčeniny, výhodne zo 60 % až 95 % (hmotn./hmotn.). Pre vysoké dávky aktívnej zlúčeniny (> 400 mq betaínu na jednotlivú dávku) sa zvláštna prednosť dáva 70 % až 95 % (hmotn./hmotn.) peliet aktívnej zlúčeniny. Tieto pelety aktívnej zlúčeniny sa skladajú zo 70 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktívnej zlúčeniny a 0,5 % až 30 % (hmotn./hmotn.) spojiva, obzvlášť výhodne 80 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktívnej zlúčeniny a 0,5 % až 20 % (hmotn./hmotn.) spojiva. Pre vysoké dávky aktívnej zlúčeniny sa zvláštna prednosť dáva 90 % až 99,5 % (hmotn./hmotn.) aktívnej zlúčeniny a 0,5 % až 10 % (hmotn./hmotn.) spojiva a tiež, keď je to vhodné, ďalším prísadám (mikrokryštalická celulóza, termoplastický polymér, ďalšie farmaceutický bežné pomocné látky).

Týmto spôsobom získané pelety sú potiahnuté difúznym obalom alebo difúznou vrstvou v množstve 5 % až 50 % (hmotn./hmotn.), ktoré sa vzťahuje na množstvo obalu, skladajúce sa zo 40 % až 90 % (hmotn./hmotn.) filmotvornej látky, film tvoriacOi polymér, napríklad etylcelulóza (Aqu&v^ú? alebo Surelease®), akrylát (Eudragit®), acetát celulózy, acetát butyrát celulózy, výhodne 50 % až 85 % (hmotn./hmotn.), obzvlášť výhodne 60 % až 85 % (hmotn./hmotn.) pórotvornej látky (rozpustné polyméry, ako napríklad polyetylénglykoly, polyvinylpyrolidíny, hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózy alebo ich soli, metylcelulózy, dextríny, maltodextríny,

31424/H cyklodextríny, dextrány alebo ďalšie rozpustné zlúčeniny, ako sú napríklad soli (chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid amónny, atď.), močovina, cukrv (giukóza, sacharóza, fruktóza, laktóza a podobne), alkoholické cukry (manitol, sorbitol, laktitol, atď.) v rozsahu od 0 % do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodne 0 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvlášť výhodne 0 % až 25 % (hmotn./hmotn.) alebo 5 % až 25 % (hmotn./hmotn.) a plastifikátor v rozsahu 5 % až 50 %, výhodne 5 % až 35 % (hmotn./hmotn.), obzvlášť výhodne 10 % až 35 % (hmotn./hmotn.).

V ďalšom vyhotovení prípravku liečiva s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa používajú liečivá, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu v základnej hmote (matrici) polyméru, ktorý napučiava vo vode. Tieto prípravky sa výhodne vyskytujú vo forme tabletiek.

Tieto tzv. matricové lieky výhodne obsahujú 30 % až 70 % hmotnostných, výhodne 40 % až 60 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.

Hmotnostné množstvo základnej hmoty (matrice) vo vode napučiavateľného polyméru je výhodne od 30 % do 50 % hmotn., výhodne 30 % až 40 % hmotn.

Prednosť sa ďalej dáva prípravkom liekov podľa vynálezu vo forme eróznych tabletiek. Tieto tabletky sa vyznačujú tým, že obsahujú okrem bežných pomocných látok a nosičov a tabletizačných pomocných látok určité množstvo vo vode napučiavajúcich polymérov, tvoriacich hydrogél, kde tieto polyméry majú viskozitu najmenej 15 mPas, výhodne najmenej 50 mPas (merané ako 2 % vodný roztok pri teplote 20 °C).

Bežné pomocné látky a nosiče sú napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, manitol alebo fosforečnany vápenaté. Tieto látky sú výhodne prítomné v množstve 0 % až 50 % hmotnostných, výhodne 10 % až-40 % hmotnostných, obzvlášť výhodne 20 % až 40 % hmotnostných.

»

Bežné tabletizačné pomocné látky sú napríklad stearát horečnatý, talok a alebo jemne mletý oxid kremičitý (Aerosil®). V prípade stearátu horečnatého sú tieto látky výhodne prítomné v množstve od 0,5 % do 1,5 % hmotnostných a

31424/H v prípade jemne mletého oxidu kremičitého v množstve od 0,1 % do 0,5 % hmotnostných.

Výhodné vodorozpustné, hydrogél tvoriace polyméry, sú hydroxypropylceiulózy, hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), metylceluioiy, karboxymetylcelulózy, algináty, galaktomanány, polyakrylové kyseliny, polymetakrylové kyseliny alebo kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu, guarová guma, agar, pektín, tragantová guma, arabská guma, xantánová guma alebo zmesi týchto látok.

Zvláštna prednosť sa dáva použitiu HPMC.

Erózne tabletky podľa vynálezu by mali výhodne obsahovať najmenej 10 % hmotnostných, vzťahujúc na hmotnosť tabletky, hydroxypropylmetylcelulózy takého typu, ktorej viskozita (merané ako 10 % vodný roztok pri teplote 20 °C), je najmenej 15 mPas, výhodne najmenej 50 mPas.

Liečivo, ktoré obsahuje aktívnu zlúčeninu v základnej hmote (matrici) vo vode napučiavajúceho polyméru, sa pripraví miešaním a priamym tabletovaním aktívnej zlúčeniny, polyméru a vhodných pomocných látok a nosičov (axu'je popísané vyššie) a tiež bežných tabletizačných pomocných látok (ako je popísané vyššie). Okrem toho je tiež možné granulovať aktívnu zlúčeninu, vo vode napučiavajúci polymér a vhodné nosiče vo fluidnom lôžku. Množstvo a viskozita vo vode napučiavajúceho polyméru sú vybrané tak, že výsledkom sú tabletky s priemernou rýchlosťou uvoľnenia a počiatočnou rýchlosťou uvoľnenia, popísanou vyššie. Suché granule sú preosiate, zmiešané s mazivom, ako je napríklad stearát horečnatý a tabletkované. Tabletka sa prípadne ešte lakuje.

V ďalšom vyhotovení prípravku liečiva s regulovanýnn uvoľnením aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa jedná o systém s osmotickým uvoľnením liečiva. Tieto systémy s osmotickým uvoľnením liečiva sú v princípe známe už prv a diskutuje sa o nich podrobne v publikácii Richard W. Baker, „Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literatúre,,, Journal of

31424/H

Controlled Release 35 (1995), 1 - 21. Liek, ako systém sosmotickým uvoľnením liečiva, sa výhodne skladá z

a) jadra, ktoré obsahuje aktívnu zlúčeninu, prípadne hydrofilné polymerizačné napučiavajúce činidlo a prípadne vodorozpustnú látku na vyvolanie osmózy, a

b) vrstvy (šupky), ktorá je vodopriepustná a nepriepustná pre zložky jadra, obsahujúce aktívnu zlúčeninu,

c) otvoru cez vrstvu b) na transport zložiek, obsiahnutých v jadre, do okolitej telesnej kvapaliny.

Tento špecifický systém osmotického uvoľnenia lieku je popísaný v princípe v stave techniky, napríklad v DE-A-2 328 409 alebo US-A-3 845 770. Pre materiály vrstvy (šupky) sa odkazuje na EP-A-0 277 092, US-A-3 916 899 a US-A-3 977 404, ktoré sa uvádzajú v tomto dokumente.

So zreteľom na vhodné hydrofilné polymerizačné napučiavajúce činidlá možno poukázať napríklad na polymerizačné napučiavajúce činidlá, popisované v EP-A-0 277 092 a WO 96/40080. Je tiež možné používať napríklad homopolyméry etylénoxidu (polyetylénglykol) s rôznymi stupňami polymerizácie, ktoré sú známe pod obchodným názvom Polyox® a maiú molekulárnu hmotnosť medzi 100,000 a 8,000,000 a tiež vinylpyrolidón/kopolyméry vinylacetátu a ďalšie vo vode napučateľné polyméry, popisované v US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 a US-A-4 207 893.

Vodorozpustné látky na vyvolanie osmózy sú v podstate všetky vodorozpustné látky, ktorých použitie je vo farmácii možné, napríklad látky, ktoré sú popisované ako vodorozpustné pomocné látky v liekopisoch alebo v „Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990 - 1995, Springer Verlag,, a tiež v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences. Pretože zlúčenina I a/alebo jej soli a/alebo hydráty majú relatívne vysokú vodorozpustnosť (približne 24 g/i), je samotná aktívna zlúčenina tiež osmoticky aktívna. Toto sa berie do úvahy pri formulácii osmotického systému liečiva. Ďalšie špecifické vodorozpustné látky sú soli anorganických a organických kyselín alebo neiónových organických látok s vysokou vodorozpustnosťou, ako

31424/H sú napríklad uhľovodany, ako sú cukry, atď. To, ako vytvoriť otvor vo vrstve (šupke) tabletky, je známe zo stavu techniky a popisované napríklad vUS patentoch 3 485 770 a 3 916 899.

Vyššie popísané priemerné uvoľnenie a počiatočné uvoľnenie liečiva s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je upravené využitím povahy a množstva polopriepustného materiálu, ktorý tvorí vrstvu (šupku), povahy a množstva hydrofilného polymerizačn^hn napučiavajúceho činidla, ktoré je prípadne prítomné a prípadne prítomnú vodorozpustnú látku na vyvolanie osmózy.

Liečivá podľa vynálezu výhodne obsahujú 200 až 800 mg, výhodne 400 až 600 mg, aktívnej zlúčeniny na báze kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8diazabicyklo [4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej.

Liečivo s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je výhodne liečivo, kde je pri rovnakej dávke maximálna krvná hladina (c_max) nižšia ako hodnota c_max liečiva s rýchlym uvoľnením, ako je popísané v príklade 7 EP-A-0 780 390 a kde je vrchol kolísania PTF (%) nižší ako zodpovedajúca hodnota PTF lieku z príkladu 7 podľa EP-A-0 780 390.

PTF = Cmax ^— Cmin / C_aVi t kde:

c_mj„: minimálna koncentrácia aktívnej zložky v krvi, plazme alebo sére, c_av,t: priemerná koncentrácia ustáleného stavu, vypočítaná z časových dát koncentrácie v plazme po jednom podaní alebo po prvom dávkovacom intervale (τ) po viacnásobnom podávaní.

Stanovenie hodnoty PTF je popísané v publikácii H. Boxenbaum, „Pharmacokinetic determinante in the design and evaluation of sustained release dosage forms,,, Pharm. Res. 15, 82 - 88 (1984).

3I424/H

Krvné hladiny sú stanovené tak, ako je popísané v publikácii H. Stass, A. Dalhoff, D. Kubitza, „BAY 12-8039, A new 8-Metoxy-Quinolone: First pharmacokinetic results in healthy malé volunteers,,, Proc. of 36th ICAAC, New Orleans, 1996, F024, str. 104.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad 1 (Tabletka s rýchlym uvoľnením, zodpovedajúca už prv známej tabletke p_ud.e> príkladu 7 EP-A-0 780 390):

Zloženie:

Zlúčenina II (hydrochlorid)	436,8 mg
Mikrokryštalická celulóza	61,8 mg
Kukuričný škrob	31,8 mg
Croscarmellose natrium	3,6 mg
Stearát horečnatý	8,0 mg
Tabletka bola pripravená analogicky podľa príkladu 7 EP-A-0 780
Príklad 1
(Matricová tabletka):
Matricová tabletka má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina II (hydrochlorid)	436,8 mg
HPMC 90 SH 100	191,0 mg
Stearát horečnatý	8,0 mg
Oxid železnatý	0,3 mg
Oxid titaničitý	2,7 mg
Polyetylénglykol 4000	3,0 mg
HPMC 15cP	9,0 mg

31424/H

Zlúčenina II (hydrochlorid), HPMC 90 SH 100 a stearát horečnatý boli zmiešané, vysušené a zlisované na tabletky. Tabletky sú obalené vodnou suspenziou, obsahujúcou oxid železnatý, oxid titaničitý, polyetylénglykol 4000 a HPMC.

Príklad 2 (Matricová tabletka):

Matricová tabletka má nasledujúce zloženie:

Zlúčenina II (hydrochlorid)	436,8 mg
HPMC 15 cP	334,0 mg
Monohydrát laktózy	334,0 mg
Stearát horečnatý	8,2 mg
Oxid železnatý	0,45 mg
Oxid titaničitý	4,05 mg
Polyetylénglykol 4000	4,5 mg
HPMC 15 cP	13,5 mg

Zlúčenina II (hydrochlorid), HPMC 15 cP a laktóza sú granulované v granulačnom zariadení s fluidným lôžkom. Stearát horečnatý je primiešaný a táto zmes je zlisovaná na tabletky. Tabletky sú obalené vodnou suspenziou, obsahujúcou oxid železa, oxid titaničitý, polyetylénglykol 4000 a HPMC.

Príklad 3 (Matricová tabletka):

Matricová tabletka má nasledujúce zloženie:

Zlúčenina II (hydrochlorid) 436,8 mg

HPMC 15 cP 334,0 mg

Hydrogénfosforečnan vápenatý 334,0 mg

Stearát horečnatý ' 8,2 mg

31424/H

Oxid železnatý	0,45 mg
Oxid titaničitý	4,05 mg
Polyetylénglykol 4000	4,5 mg
HPMC 15 cP	3,5 mg

Zlúčenina II (hydrochlorid), HPMC 15 cP a hydrogénfosforečnan vápenatý sú granulované. Stearát horečnatý je primiešaný a táto zmes je zlisovaná na tabletky. Tabletky sú obalené vodnou suspenziou obsahujúcou oxid železa, oxid titaničitý, polyetylénglykol 4000 a HPMC.

Príklad 4 (Matricová tabletka):

«

Matricová tabletka má nasledujúce zloženie:

Mikromletá zlúčenina It (hydrochlorid)	436,8 mg
HPMC 15 cP	109,2 mg
Stearát horečnatý	4,0 mg
Oxid železnatý	0,45 mg
Oxid titaničitý	2,7 mg
Polyetylénglykol 4000	3,0 mg
HPMC 15 cP	3,5 mg

Porovnanie uvoľnenia aktívnej zlúčeniny (získanej podľa USP XXIII popísaného vyššie) prípravkov z porovnávacieho príkladu 1 a príkladov 1 až 4 je ukázané na obr. 1.

Príklad 5 (Difúzne pelety):

Na prípravu difúznych peliet sa použije 436 g zlúčeniny II, 17,5 g polyvinylpyrolidónu 25, 110 g hydroxypropylmetylcelulózy, 18 g polyetylénglykolu 4000, 220 g etylcelulózy a 21 g trietylcitrátu, pričom sa použije jednotka s fluidným lôžkom. Pelety sú plnené do kapsúl.

31424/H

Príklad 6 (Systém osmotického uvoľnenia):

724,6 g zlúčeniny II, 182,5 g chloridu sodného a 82,9 g mikrokryštalickej celulózy je granulované, granule sú zmiešané s 10 g stearátu horečnatého a zmes je stlačená do tabletiek (formát 5,5 r 9). Tabletky sú obalené 49,8 g zmesi acetátu celulózy, polyetylénglykolu 3350 a glycerolu vacetónovom roztoku. Tabletky sú perforované vhodným spôsobom.

Claims

1. Liečivo s regulovaným uvoľnením aktívnej zlúčeniny, ktorý sa skladá z kyseliny 1 -cyklopropyl-7-([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej alebo farmaceutický . prípustných solí a/alebo jej hydrátov a má priemerné uvoľnenie medzi 80 % za

2 hodiny a 80 % za 16 hodín a počiatočné uvoľnenie menšie ako 60 % aktívnej · látky v prvej hodine uvoľnenia.

2. Liečivo podľa nároku 1 s priemerným uvoľnením medzi 80 % za 4 hodiny a 80 % za 14 hodín.

3. Liečivo podľa nároku 1 alebo 2 s priemerným uvoľnením medzi 80 % za 7 hodín a 80 % za 13 hodín a počiatočným uvoľnením menším ako 50% aktívnej látky v prvej hodine uvoľňovania.

4. Liečivo podľa nároku 1 alebo 2, u ktorého je počiatočné uvoľnenie ' v prvej hodine uvoľňovania medzi 30 % a 60 % aktívnej látky.

ť

5. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 3, u ktorého je počiatočné uvoľnenie v prvej hodine uvoľňovania medzi 0 % a 30 % aktívnej látky.

6. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1, 2, 3 alebo 4, u ktorého je priemerné uvoľnenie medzi 80 % za 8 hodín a 80 % za 12 hodín a počiatočné uvoľnenie medzi 45 % a 55 % aktívnej látky v prvej hodine uvoľňovania.

7. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1, 2, 3 alebo 5, u ktorého je priemerné uvoľnenie medzi 80 % za 8 hodín a 80 % za 12 hodín a počiatočné uvoľnenie medzi 0 % a 20 % aktívnej látky v prvej hodine uvoľňovania.

8. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 7 vo forme peliet s regulovanou difúziou.

31424/H

9. Liečivo podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že pozostáva z neutrálnych peliet, obalených zmesou aktívnej zlúčeniny a spojiva, ktoré sú potiahnuté difúznou vrstvou.

10. Liečivo podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že pozostáva z jadra, obsahujúceho aktívnu látku, ktorá je obalená difúznou vrstvou.

11. Liečivo podľa niektorého z nárokov 8 až 10, vyznačujúce sa tým, že difúzna vrstva alebo difúzny obal obsahuje film tvoriaci polymér a plastifikátor.

12. Liečivo podľa niektorého z nárokov 8 až 11, vyznačujúce sa tým, že difúzna vrstva alebo difúzny obal obsahuje film tvoriaci polymér a pórotvornú látku.

13. Liečivo podľa niektorého z nárokov 8 až 12, vyznačujúce sa tým, že obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu alebo polyvinylpyrolídón ako spojivo, etylcelulózu ako film tvoriaci polymér a plastifikátor.

14. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že sa skladá z aktívnej látky v matrici vo vode napučiavateľného polyméru.

T

15. Liečivo podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že sa jedná o tabletku.

16. Liečivo podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúce sa tým, že vo vode napučiavateľný polymér je hydroxypropylmetylcelulóza alebo hyd roxypropy Icel u lóža.

17. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že sa jedná o systém s osmotickým uvoľnením liečiva.

18. Liečivo podľa nároku 17, pozostávajúce z:

a) jadra, ktoré obsahuje aktívnu látku, prípadne hydrofilné polymerizačné napučiavajúce činidlo a prípadne vodorozpustnú látku na vyvolanie osmózy,

b) obalu, ktorý je vodopriepustný a nepriepustný pre zložky jadra, obsahujúce aktívnu látku,

31424/H

c) otvoru cez obal b) na transport zložiek, obsiahnutých v jadre, do okolitej telesnej tekutiny.

19. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 18, vyznačujúce sa tým, že obsahuje hydrochlorid kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej. '

20. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúce sa tým, že obsahuje monohydrát hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej.

21. Liečivo podľa niektorého z nárokov 1 až 20, vyznačujúce sa tým, že obsahuje 200 až 800 mg aktívnej látky, vzťahujúc na kyselinu 1-cyklopropyl-7([S,S])-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3chinolónkarboxylovú.

22. Liečivo podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že obsahuje 400 až 600 mg aktívnej látky, vzťahujúc na kyselinu 1-cyklopropyl-7-([S,S])-2^8diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovú.