SK27593A3 - Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid - Google Patents

Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid Download PDF

Info

Publication number
SK27593A3
SK27593A3 SK275-93A SK27593A SK27593A3 SK 27593 A3 SK27593 A3 SK 27593A3 SK 27593 A SK27593 A SK 27593A SK 27593 A3 SK27593 A3 SK 27593A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SK275-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Kramer
Jurgen Dressel
Peter Fey
Rudolf Hanko
Walter Hubsch
Ulrich Muller
Matthias Muller-Gliemann
Martin Beuck
Stanislav Kazda
Andreas Knorr
Johannes P Stasch
Stefan Wohlfeil
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK27593A3 publication Critical patent/SK27593A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka cykloalkylsubstituovaných a heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny imidazolylpropénovej. spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť ako krvný tlak znižujúce a antiaterosklerotické činidlá.
Doterajší stav techniky
Je známe, že renín, proteolytický enzým. odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I. ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu
II. ako je napríklad vasokonstrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.
Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia. ateroskleróza a srdcová insufficiencia) zmnožené rastú a proliferujú.
Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je vedľa inhibície renínovej aktivity inhibície aktivity angiotenzi-konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín II-receptorov.
V publikáciách EP 425 211 Al a EP 403 159 A2 sú popísané' imidazolylderiváty. ktoré majú účinok, blokujúci angiotenzi/ II-receptory.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropénovej obecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú poprípade substituované cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovu skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luórnne ty lovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo pentafluóretylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami,
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alebo heterocyklylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami a s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, kyslík alebo skupinu -N-A, pričom
A znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
R4 znamená vodíkový atóm.
priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a
R5 znamená zbytok vzorca
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu.
trifluórmetoxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovýml atómami a
R7 znamená karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo tetrazolylovú skupinu, poprípade alkylovanú alkylom s 1 až uhlíkovými atómami, a ich
Deriváty kyseliny imidazolylpropénovej podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli cykloa1kylsubstituovaných a heterocykloalkylsubstituovaných derivátov kyseliny imidazolylpropénovej môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou. kyselinou bromovodíkovou. kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou beiizénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou. kyselinou propionovou, kyselinou mliečnou.
kyselinou vinnou alebo kyselinou benzoovou.
Ako fyziologicky neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúce voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli. draselné soli. horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako i amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov. ako je napríklad etylamín, dietylamín. trietylamín, dietanolamín. trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (dlastereoméry). Predložený vynález sa týka ako antlpódov, tak tiež racemických foriem. ako aj diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viď E.L. Eliel. Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw Hill, 1962).
Heterocykloalkyl predstavuje všeobecne päťčlenný až šesťčlenný kruh s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík. síru, kyslík alebo skupinu -NH. poprípade N-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami. ako je napríklad ditiolanylová skupina, pyranylová skupina alebo piperidylová skupina. Výhodná je ditiolanylová alebo pyranylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú poprípade substituované cyklopropylovou skupinou, cyk1obutýlovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu. cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, trif 1uórmetoxyskupinu alebo pentaf1uórety1ovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómam i.
R3 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, ditiolanylovú skupinu, alebo pyranylovú skupinu, n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,
R4 znamená vodíkový atóm. priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
R5 znamená zbytok vzorca
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, trif1uórmetoxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a
R7 znamená karboxylovú skupinu. priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo tetrazolylovú skupinu.
a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu.
R2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovu skupinu alebo pentaf1uóretylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, n znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R*4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R5 znamená zbytok vzorca
atóm skupinu, pričom
R6 znamená vodíkový atóm,
R7 znamená karboxylovú alkoxykarbonylovú skupinu tetrazolylovú skupinu, a ich soli.
fluóru, chlóru alebo brómu a priamu alebo rozvetvenú uhlíkovými atómami alebo s až 3
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa najprv prevedie aldehyd obecného vzorca II,
(II) v ktorom majú R1, R2 a R5 vyššie uvedený význam.
najprv so zlúčeninami obecného vzorca III.
R3-(CH2 )n-C02-T (III).
v ktorom majú R3 a n vyššie uvedený význam a
T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy na zlúčeninu obecného vzorca IV
(IV) v ktorom majú R1. R2, R3, n a T vyššie uvedený význam, potom sa blokuje voľná hydroxylová funkcia zavedením ochrannej skupiny a v poslednom kroku sa vykoná eliminácia v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy, a v prípade kyseliny, kedy R4/R7 = H, sa ester zmydelní, a poprípade sa substituenty R1 a R2 premenia pomocou obvyklých metód, napríklad hydrogenáciou alebo alkyláciou.
a v prípade, že substituent R7 znamená alkylovanú tetrazolylovú skupinu, potom sa -NH-funkcia alkyluje.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
- 8 Cl
H3C-(H2C)3
+
LDA
---►
THF co2ch3
H3C-(H2C)3
N--η ^Cl r
OH ^CO2CH3
A
M xco2ch3
ACjO CH-CI, ĎMÄP
CO2CH3
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci vyššie uvedenej definície predstavuje všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej benzyloxykarbonylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu. toluénsulfonylovú skupinu. 2-nitrobenzylovú skupinu,
4-nitrobenzylovú skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu,
4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu. terc.-butoxykarbonylovú skupinu. allyloxykarbonylovú skupinu. 4-metoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu. 2.2.2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu. 2,4-dimetoxybenzy1oxykarbony1ovú skúp i nu. 2-Cmety11 i ometoxy)etoxykarbony1ovú skupinu, benzoylovú skupinu, č-metylbenzoylovú skupinu.
4-nitrobenzoylovú skupinu. 4-fluórbenzoylovú skupinu.
4-chlórbenzoylovú skupinu a 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a toluénsulfonylová skupina.
Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery. ako je napríklad diétyléter, dioxán. tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén. a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexamety1fosforečnéj, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Pre rôzne kroky je výhodný tetrahydrofurán, metylénchlorid a toluén.
Ako bázy sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako vápenatý, alkohuláty alkalických kovov je napríklad uhličitan alebo kovov alkalických zemín. ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný terc.-butylát sodný alebo draselný alebo organické amíny (trialky1/C>-Ce/amíny). ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly. ako je napríklad
1.4-diazab:icyklo [2.2.2]oktán (DABCO). 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), pyridín. diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín.. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy. ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť 1ítiumdiizopropylamid (LDA) a DBU.
Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 mol. výhodne 1 mol až 2 mol. vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca III.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -100 °C až 100 °C, výhodne pri teplote -78 °C.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Zavedenie ochrannej skupiny sa vykonáva všeobecne v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a za prítomnosti bázy, výhodne v metylénchloride s dimetyaminopyridínom.
Blokovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 60 °C. výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.
Eliminácia sa všeobecne vykonáva v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v toluéne a za prítomnosti jednej z vyššie uvedených báz. výhodne DBU.
Eliminácia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí 30 °C až 130 °C, výhodne 50 °C až 100 °C a za normálneho tlaku.
Ako bázy pre zmydelnenie sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný. uhličitan draselný lebo hydrogénuhličitan sodný alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, alebo terc.-butanolát draselný. Obzvlášť výhodne sa používa hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelnenie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol. etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo tiež dimety1formámid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol. etylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa môže tiež vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá, výhodne pomocou kyseliny trifluóroctovej.
Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.
Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelnovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu sa získajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patria výhodne minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať. V prípade bázických heterocyklov je možné spracovaním roztokov karboxy vyššie uvedenými kyselinami získať tiež soli heterocyklov s anorganickými kyselinami.
Alkylácia sa vykonáva všeobecne pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované (Ci-Cô)-dialkylsulfonáty alebo (Ci-Cô)~diarylsulfonáty, výhodne metyljódid alebo dimetylsulfát.
Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom z vyššie uvádzaných rozpúšťadiel, výhodne v dimety1formámide, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C. výhodne 0 °C až 30 °C a za normálneho tlaku.
Hydrogenác ia sa vykonáva všeobecne pomocou obvyklých metód v niektorom z vyššie uvádzaných rozpúšťadiel, výhodne v metylalkohole.
pomocou vodíka a systému Pd/C, za prítomnosti octanu sodného.
Všeobecne sa hydrogenácia vykonáva za zvýšeného tlaku (asi 0,2 až 0,3 MPa). Je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo normálneho tlaku.
Hydrogenácia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny obecného vzorca II sú čiastočne známe (R5= fenyl.
viď napríklad EP 425 211) alebo sa môžu vyrobiť tak. že sa zlúčeniny obecného vzorca V
v ktorom majú R1 a R2 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami obecného vzorca VI
(VI).
v ktorom má R5 vyššie uvedený význam a
M znamená atóm halogénu, výhodne brómu, v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformámide, za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz. výhodne uhličitanu draselného alebo terc.-butylátu draselného.
Zlúčeniny obecných vzorcov V a VI sú známe.
Zlúčeniny obecného vzorca III sú známe, alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť zmydelnením na trhu dostupných kyselín (viď napríklad MSD Book 2. 1593 D).
Zlúčeniny obecného vzorca IV sú ako konkrétni zástupcovia látky novej a môžu sa vyrobiť napríklad pomocou vyššie uvedených postupov.
Vyššie uvedené spôsoby výroby sú udávané len pre ozrejmenie.
Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu obecného vzorca I nie je obmedzená len na tieto metódy, každá modifikácia týchto postupov je rovnakým spôsobom pre výrobu použiteľná.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným farmakologickým spektrom účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože inhibujú väzbu angiotenzínu II na A II-receptory. Potlačujú vasokonstriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.
Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používat pre ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť pre ošetrenie koronárnych onemocnení srdca. srdcovej insuff iciencie.
porúch napätia mozgu.
ischemických onemocnení mozgu.
porúch periférneho prekrvenia.
porúch funkcie obličiek a nadobličiek.
bronchospastičky a vaskulárne spôsobených onemocnení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchlín.
Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonistami
Králičí oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priľnútých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1.5 mm a jednotlivo boli spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5g v 10 ml organového kúpeľa so živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým
a temperovaným na 37 °C, o na is ledu júcim
119 mmol/1 NaCl
2,5 mmol/1 CaC12 x 2 H2O
1.2 mmol/1 KH2 P04
10 mmol/1 glukóza
4,8 mmol/1 KC1
1.4 mmol/1 MgSOo x 7 H2 0 a
25 mmol/1 NaHC03 -
Kontrakcie boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen cez mostíkový zosilovač (ifd Mulheim. poprípade DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Vandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vyhodnocovanie kriviek účinkov agostínov (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK boli do kúpeľa aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DVK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, poprípade inkubačnél fáza, behom ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východzích hodnôt.
Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DVK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DWK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.
Agonisti a ich štandardné koncentrácie (aplikačný objem pre jednotlivú dávku = lOOul)
KC1 22,7; 32,7; 42,7; 52,7 mmol/1
1-noradrenalín 3xl0-9; 3x10-®; 3xl0~7; 3xl0-6 g/ml
serotonín 10~8 ; ΙΟ“7; ΙΟ“6 ; ÍO5 g/ml
B-HT 920 ΙΟ7; 10~6 ; ÍO5 g/ml
metoxamín IO-7; 10-6 ; ÍO“5 g/1
angiotenzín II 3xi0-9; 10“8 ; 3xl0-8; 107 g/i
Pre výpočet
IC50 (koncentrácia.
pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50% inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy tretích (= submaximálnych) koncentrácií agonistu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indikované depolarizáciou
draslíkom alebo i ným i agon i s tam i. nebol i inhibované vôbec alebo
len slabo vo vysokých koncentráciách. Výsledky sú uvedené
v nasledujúcej tabuľke.
Príklad IC50 [nMJ
18
1100
Meranie krvného tlaku u krýs infundovaných angiotenzínom II
Sanici potkanov Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 200 - 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómli bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter pre infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 ug/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5¾ tylóze. Zmeny krvného tlaku vplyvom testovaných látok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke ako stredné hodnoty KJSEM.
Príklad dávkammllg
0,01 mg/kg i.v.-27
0,01 mg/kg p.o.-19
Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych potkanoch
Orá1 ne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch.
u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou a svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita; zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.
Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad dávka mmHg
10 mg/kg P.O. -2
10 mg/kg p.o. -3
Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.
Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)
Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) za pomocou U1tra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.
Pokusy na väzbu receptorov boli prevádzané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0.25 ml tak. že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány <50 - 80 ug). 3H-angiotenzín II <3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok <50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgC12 0.25 % BSA) skúšanej substancie. Po Inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra <Vhatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým pufrom <50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Kí, poprípade IC50 <Ki= hodnoty IC50, korigované pre použitú rádioaktivitu; IC50: koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibície špecifickej väzby rádioligandov). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad
Kí <nM)
11
51
1100
Skúmanie inhibície profilerácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu
Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort potkanov a prasiat technikou Media-Explantat <R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172. 1971). Bunky boli nasadené do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 24 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dní v médiu 199 s 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5¾ CO2 pri teplote 37 °C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou angiotenzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 uCi 3H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovateľných DNA buniek.
Pre stanovenie hodnoty IC50 sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom zriedení účinnej látky spôsobuje polomaximálne potlačenie inkorporácie tyraidínu, vyvolané 10% FCS.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky.
granuláty. aerosóly, sirupy, použitia inertných, netoxických alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky prítomné v koncentrácii asi 0,5 zmesi, teda v množstve, ktoré emulzie, suspenzie a roztoky, za a farmaceutický vhodných nosičov účinné zlúčeniny tu majú byť až 90 % hmotnostných celkovej je dostatočné k tomu, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných Činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried'ovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadla.
Aplikácia sa prevádza obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.
Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii pre docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev ustúpiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byt v Jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučlť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východzie zlúčeniny
Príklad I
Metylester kyseliny 4-brómmetyl-benzoovej
g (0,3 molu) metylesteru kyseliny p-tolylovej a 53,4 g (0.3 molu) N-bromsukcinimidu sa spoločne s 1,97 g azoizobutyronitri lu zahrieva k varu v 375 ml tetrachlórmetánu po dobu jednej hodiny, potom sa ochladí na teplotu °C a sukcinimid sa odfiltruje. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (1 : 10).
Výťažok : 55.7 g (81 % teórie)
Rf = 0,58 (etylacetát/petroléter =1 10)
Príklad II
Metylester kyseliny 4-brómmety1-3-chlór-benzoovej
Analogicky ako je popísané v príklade I sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z 9.0 g <48,8 molov) metylesteru kyseliny
3-chlór-p-tolylovej.
Výťažok : 7.3 g <57 % teórie)
Rf = 0,62 <etylacetát/petroléter =1=5)
Príklad III
Metylester kyseliny 5-brómmetyltiofén-2-karboxylovej
Analogicky ako je popísané v príklade I sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí z 20 g <0,13 molov) metylesteru kyseliny 5-mety 11iofén-2-karboxylovej.
Výťažok 22 g <73 % teórie)
Rf = 0,43 <dichlórmetán/metanol = 10 1)
Príklad IV
Metylester kyseliny
- [ <2-n-buty1-4-chlór-5-formy1-imidazol-1-y1)mety1]-benzoovej
CO2CH3
Pod atmosférou ochranného plynu sa mieša 20g CO,107 molov) 2-n-buty1-4-chlór-5-formylimidazolu (výroba podľa EP 324 377) v dimetylformamide s 13 g (0,107 molov) terc.-butylátu draselného po dobu 30 minút pri teplote 25 °C, potom sa prlkvapká 36 g (0,157 molov) zlúčeniny z príkladu I v dimety1formamide a reakčná zmes sa mieša po dobu 25 hodín pri teplote 25 °C. Po zahustení sa surový produkt chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (1 2). Výťažok : 25,5 g (69 % teórie)
Rf = 0,7 Cetylacetát/petroléter =1 : 2).
Príklad V
Mety1ester kyse1 i ny
4-[ (2-n-butyl-4-chlór-5-formy1-imidazol-l-yl)metyl]-3-chlórbenzoovej
CO2CH3
Analogicky ako je popísané v príklade IV sa získa v názve uvedená zlúčenina z 3,16 g (12 mmolov) zlúčeniny z príkladu II. Výťažok 2,3 g (78 % teórie)
Rf = 0,38 (etylacetát/petroléter =1:5)
Príklad VI
Metylester kyseliny
5-í(2-n-buty1-4-chlór-5-formy 1- im idazol-1-y1)mety1]-tiofén-2karboxylovej
CO2CH3
14,4 g (77 mmol) 2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu, 20 g (85 mmol) zlúčeniny z príkladu III a 21,3 g (154 mmol) uhličitanu draselného sa mieša v 300 ml dimetylformamidu po dobu 20 hodín pri teplote 25 °C. Po zahustení sa zbytok vyberie do
300 ml dichlórmetánu a 250 ml vody, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Takto získaný produkt sa chromatografuje na silikagéle 60 pomocou zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (1 : 3).
Výťažok 14,9 g (57 % teórie)
Rf = 0,54 (etylacetát/petroléter =1 · 3).
Príklad VII
Metylester kyseliny
4-[(2-n-buty1-5-formy 1- im idazol-1-y1)mety1]-benzoovej
CO2CH3 g (63 mmol) zlúčeniny z príkladu IV v 300 ml mety 1 a 1 kohole sa pri teplote 25 °C hydrogenuje za prítomnosti 2 g paládia na aktívnom uhlí (5^) a 8,6 g (63 mmol) trihydrátu octanu sodného po dobu 3 hodín pri tlaku vodíka asi 0.3 MPa. Roztok sa potom odfiltruje od katalyzátora a zakoncentruje sa. Potom sa zbytok chrúmatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (3 : 1).
Výťažok = 13,4 g (75 % teórie)
Rf = 0,48 (etylacetát/petroléter =3=1)
Príklad VIII
Metylester kyseliny
4- [ (2-n-buty 1 -5-f ormy 1 - imidazol -1-y 1 )mety 1 ] -3-chlór-benzoove j
CO2CH3
Analogicky ako je popísané v príklade VII sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí z 3,1 g (8,4mmol) zlúčeniny z príkladu II. Výťažok 2 g (71 % teórie)
Rf = 0.54 (etylacetát/petroléter =5=1)
P r í k 1 a d IX
Metylester kyseliny
5-[ (2-n-buty1-4-chlór-5-formy1- im idazol-1-y1)mety1]-f uránkarboxy1ove j h3c
co2c2h5
Analogicky ako je uvedené v príklade VI sa získa v názve uvedená zlúčenina
18.7 g (0.1 mol)
2-n-buty1-4-chlór-5-formy1imidazolu a 24.1 g (0.103 mol) etylesteru kyseliny 5-brómmetylfurán-2-karboxylovej.
Výťažok : 22,8 g (65 % % teórie)
Rf = 0.38 (etylacetát/petroléter =1 : 2).
Príklad X
Etylester kyseliny
5-[ (2-n-buty1-4-chlór-5-formyl-imidazol-l-yl)metylJ-furán- karboxy1ove j
CO2C2H5
Analogicky ako je uvedené v príklade VI sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí zo 14.51 g (42 mmol) zlúčeninu z príkladu IX. Výťažok : 7,31 g (57 % teórie)
Rf = 0,39 (etylacetát/petroléter =1 : 1).
Príklad XI
Etylester kyseliny
5-f (2-n-buty 1 -5-f ormy 1 -imidazol-l-y 1 )mety1] -tiofén-2-karboxylovej
Analogicky ako je uvedené v príklade VII sa v názve uvedená
zlúčenina vyrobí zo 6.5 g (19.1 mmol) zlúčeniny z príkladu VI.
Výťažok : 4 g (68 % teórie)
Rf = 0.21 (etylacetát/petroléter =1 : 1).
P r í k 1 a d XII
Mety1ester kyse11ny
3-[ (2-n-buty 1 -1-C (2-etoxykarbony1 f urán-5-y1 )met.y 1) -ΙΗ-im idazol-5y1J-2-cyklopentylmety1-3-hydroxy-propionovej
CO2CH2CH3
K roztoku 0,89 g (8,75 mmol) N,N-diizopropylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou ochranného plynu pri teplote -75 °C injikuje 5,16 ml (8,25 mmol) 1.6 N roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Potom sa reakčná zmes krátko zahreje na teplotu 0 °C, znovu sa ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa 1,17 g (7,5 mmol) metylesteru kyseliny 3-cyklopentylpropionovej v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -78 °C, pridá sa 1,52 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu
X v 15 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote -78 ^C. Potom sa pomaly zahreje na teplotu 25 °C, pridá sa 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a zbytok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (2 1). Výťažok : 1.1 g (48 % teórie)
Rf = 0.09 (ety lacetát/petroléter = 2 : 1, zmes diastereomérov).
Príklad XIII
Metylester kyseliny
3-[ (2-n-buty1-1-((4-metoxykarbonylfeny1)metyl)-lH-imidazol-5-yll2-cyklopenty1-mety1-3-hydroxy-propionovej
CO2CH3
Analogicky ako je uvedené v príklade XII sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí a 8,75 mmol) zlúčeniny z príkladu VII a bez čistenia sa nechá ďalej reagovať.
Rf = 0,17 (etylacetát/petroléter = 4 1. zmes diastereomérov).
Príklad XIV
Metylester kyseliny
3-[(2-n-butyl-l-C ( 2-metoxy karbony 1 - t i of én )mety 1) -1 H- i m i dazol-5y 1J-2-cyklopenty1-mety1“3-hydroxy-propionovej
Analogicky ako je popísané v príklade XI sa v názve uvedená
zlúčenina vyrobí z 1,53 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu XII.
Výťažok : 1,25 g C54 % teórie)
Rf =0.12 (etylacetát/petroléter = 2 : 1. zmes diastereomérov).
P r í k 1 a d XV
Metylester kyseliny
3-acetoxy-3-[C2-n-butyl-l-(C2~etoxykarbony1furán-5-y1)mety1>-lHim idazol-5-y1]-2-cyklopenty1-mety 1-propionovej
2.45 g (5,36 mmol) zlúčeniny z príkladu XII sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, zmieša sa
264 mg (2,16 mmol)
N,N*-dimetylaminopyridínu acetanhydridu a reakčná teplote 25 °C. Potom sa (DMftP) zmes sa
0.76 ml (8,04 mmol) mieša po dobu
166 hodín pri zriedi diéty1éterom, premyje vodou (1 x 40 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Takto získaný surový produkt sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (3 : 2).
Výťažok : 1.93 g (72 % teórie)
Rf = 0.65 (etylacetát/petroléter =3 : 2).
Príklad XVI
Metylester kyseliny
3-acetoxy-3-[(2-n-buty1-l-<(4-metoxykarbonylfenyl)metyl)-lHimidazol-5-y11-2-cyklopentylmety1-propionovej
CO2CH3
Analogicky je popísané v príklade XV sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina zo surového produktu z príkladu XIII.
Výtažok 1,7 g (G6 % teórie)
Rf = 0.63 (etylacetát/petroléter = 4 : 1. zmes diastereomérov).
Príklad XVII
Metylester kyseliny
3-acetoxy-3-[ (2-n-buty 1-1-((2-metoxykarbonyltiofén-5-y 1 )mety1)-1Himidazol-5-y11-2-cyklopentylmety1-propionovej
Analogicky ako je popísané v príklade XV sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z 1.2 g (2.6 mmol) zlúčeniny z príkladu XIV. Výťažok ; 1,23 g (94 % teórie)
Rf = 0,67 (etylacetát/petroléter = 2 - 1. zmes diastereomérov).
Výrobné príklady
Príklad 1
Metylester kyseliny 3-acetoxy-3-[(2-n-buty1-l-{(2-metoxykarbony1f urán-5-y1)mety1)-1Himidazol-5-y11-2-cyklopentylmetyl-2-propénove j
1,9 g <3,78 mmol) zlúčeniny z príkladu XV sa rozpustí v ml toluénu, pridá sa
1,13 ml (7.566 mmol)
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) a pri teplote 80 °C.
reakčná zmes sa mieša po dobu 6 hodín
Potom sa znovu pridá 1,13 ml (7,56 mmol) DBU a obsah banky sa mieša po dobu hodín pri teplote 80 °CPo ochladení sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 30 ml), organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylesteru kyse1 i ny octové j a petroléteru (1
2).
Výťažok
1,16 g (69 % teórie)
Rf = 0,68 (etylacetát/petroléter =1 1).
Príklad 2
Metylester kyseliny
3-[ (2-n-butyl-l-<(4-metoxykarbonylfeny1)metyl)-lH-imidazol-5-yl]2-cyklopentylmety1-2-propénovej
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z 1.6 g (3.2 mmol) zlúčeniny z príkladu XVI. Výťažok : 0.61 g (43 % teórie)
Rf = 0,63 (etylacetát/petroléter =2 : 1).
Príklad 3
Metylester kyseliny
- [ (2-n-buty 1 - l-( (4-metoxykarbony1 tiof én-5-y 1 )mety 1) -1H- imidazol -
5-y1]-2-cyklopentylmety1-2-propénovej
— S
J' co2ch3
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z 1,2 g (2,38 mmol) zlúčeniny z príkladu XVII. Výťažok : 0,5 g (47 % teórie)
Rf = 0,55 (etylacetát/petroléter =1=1)
Príklad 4
Kysel i na 3-[ (2-n-buty 1 -l-< (4-karboxyfeny1 )met.y 1) -1H- imidazol-
5-y 11-2-cyklopentylmety1-2-propénová
K roztoku 1,266 g (2,88 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 v 30 ml metylalkoholu sa pridá 1 g hydroxidu sodného v 20 ml zmesi mety lalkoholu a vody (1 = 1). Zmes sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote 50 °C, potom sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vleje sa do 300 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 75 ml dichlórmetánu a trikrát vždy 40 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zbaví sa rozpúšťadla. Surový produkt sa očistí na silikagéle (toluén/etylacetátďadová kyselina octová 10 - 30 - 0,1 -> toluén/metanol/ľadová kyselina octová 35 : 5
0.2) .
Výťažok : 342 mg (29 % teórie)
Rf = 0,25 (toluén/metanol/ľadová kyselina octová = 35 : 5 : 1).
Príklad 5
Kyseli na 3-[(2-n-buty1-1-((2-karboxytiofén-5-y1)mety1)-1Him idazol-5~y1]-2-cyklopentyImety1-2-propénová
Analogicky ako je uvedené v príklade 4 sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z 500 mg <1,13 mmol) zlúčeniny z príkladu 3. Výťažok : 101 mg (21 % teórie)
Rf = 1,13 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 10 · 30 · 0,2) .
Príklad 6
Kyselina 3-[(2-n-buty1-l-((2-karboxyfurán-5-y1)mety1}-1Himidazol-5-y1]-2-cyklopentyImety1-2-propénová
COOH
Analogicky ako je uvedené v príklade 4 sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z l.llg (1,13 mmol) zlúčeniny z príkladu 1. Výťažok · 380 mg (39 % teórie)
Rf = 0.07 Ctoluén/etylacetát/ľadová kyselina octová =10 · 30 =1)
Príklad 7
Kyselina 3-[(2-n-buty1-1-C(2-karboxyfeny1)metyl)-lH-imidazol-5yl]-2-cyklopentylmetyl-2-propénová, dvojsodná soľ
340 mg (0,83 mmol) zlúčeniny z príkladu 4 sa rozpustí v zmesi metylalkoholu a vody, zmieša sa s 1,66 ml 1 N hydroxidu sodného a potom sa zbaví rozpúšťadla. Získa sa takto 376 mg v názve uvedenej zlúčeniny (100 % teórie).
Príklad 8
Kyselina 3-E(2-n-buty1-1-C(2-karboxytiofén-5-y1)metyl>-lHimidazol-5-yll-2-cyklopentylmety1-2-propénová, dvojsodná soľ
CO2'Na+
Analogicky ako je uvedené v príklade 7 sa v názve uvedená zlúčenina vyrobí z 330 mg CO.79 mmol) zlúčeniny z príkladu 5.
Príklad 9
Kyseli na 3-[(2-n-buty1-l-<(2-karboxyfurán-5-yl)metyl>-lHimidazol-5-y1]-2-cyklopentylmety1-2-propénová, dvojsodná soľ
CO2'Na+
Analogicky ako je uvedené v príklade 7 sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina z376 mg ¢0,94 mmol) zlúčeniny z príkladu 6-

Claims (10)

  1. PÄTENTOVÉ NÁROKY
    1. Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropénovej obecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú poprípade substituované cykloalkylcivou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami.
    R2 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo pentafluóretylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alebo heterocyklylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami a s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, kyslík alebo skupinu -N-A, pričom
    A znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a
    R5 znamená zbytok vzorca pričom
    R6 znamená vodíkový atóm.
    atóm kyanoskupinu nitroskupinu, trif1uórmetylovú skupinu hydroxyskup i nu trifluórmetoxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a
    R7 znamená karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo tetrazolylovu skupinu, poprípade alkylovanú alkylom s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
    ich soli.
  2. 2.
    Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropénovej podľa nároku 1 obecného vzorca v ktorom
    R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovu skupinu so vždy až,6 uhlíkovými atómami, ktoré sú poprípade substituované cyklopropylovou skupinou, cyk1obutýlovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo cyklopropylovu skupinu, cyklohexylovú skupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm, atóm trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu éil priamu alebo rozvetvenú al cyklopentylovu skupinu alebo fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetoxyskupinu alebo ovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, ditiolanylovú skupinu, alebo pyranylovú skupinu, n znamená číslo 0, 1. 2 alebo 3,
    R4 znamená vodíkový atóm. priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
    R5 znamená zbytok vzorca pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu. trifluórmetoxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a
    R7 znamená karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo tetrazolylovú skupinu, a ich soli.
  3. 3. Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropénovej podľa nároku 1 obecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu alebo pentafluóretylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómam i,
    R3 znamená cyklopropylovú skupinu. cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, n znamená číslo 0, 1 alebo 2,
    R4 znamená vodíkový atóm. priamu alebo rozvetvenú a 1 kýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
    R5 znamená zbytok vzorca pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
    R7 znamená karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo tetrazolylovú skupinu, a ich soli.
  4. 4. Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropénovej podľa nároku 1 pre terapeutické využitie.
  5. 5. Spôsob výroby cykloalkylsubstituovaných a heterocykly1substituovaných derivátov kyseliny imidazolylpropénovej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa najprv prevedie aldehyd obecného vzorca II (Π) v ktorom majú R1, R2 a R5 vyššie uvedený význam, najprv reakciou so zlúčeninou obecného vzorca III
    R3-(CH2 )n-C02-T (III).
    v ktorom majú R3 a n vyššie uvedený význam a znamená priamu alebo rozvetvenú a1kýlovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu.
    inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy na zlúčeninu obecného vzorca IV r3 (IV) x v ktorom majú R1. R2. R3 n a T vyššie uvedený význam, potom sa blokuje voľná hydroxylová funkcia zavedením ochrannej skupiny, a v poslednom kroku sa vykonáva eliminácia v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy, a v prípade kyseliny, kedy R^/R7 = H, sa ester zmydelní, a poprípade sa substituenty R1 a R2 premenia pomocou obvyklých metód, napríklad hydrogenáciou alebo alkyláciou, a v prípade, že substituent R7 znamená alkylovanú tetrazolylovú skupinu, potom sa -NH-funkcia alkyluje.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa pracuje pri teplote v rozmedzí -100 °C až 100 °C.
  7. 7. Liečivo, obsahujúce aspoň jeden cykloalky1substituovaný alebo heterocyklylsubstituovaný derivát kyseliny imidazolylpropénovej podľa nároku 1.
  8. 8. Liečivo podľa nároku 7 pre ošetrenie hypertónie a aterosklerózy.
  9. 9. Spôsob výroby liečiv podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropénovej prevedú za prípadného použitia obvyklých pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
  10. 10. Použitie cykloalkylsubstituovaných a heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny imidazolylpropénovej podľa nároku 1 pre výrobu liečiv.
SK275-93A 1992-04-01 1993-04-01 Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid SK27593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4210787A DE4210787A1 (de) 1992-04-01 1992-04-01 Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK27593A3 true SK27593A3 (en) 1994-04-06

Family

ID=6455696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK275-93A SK27593A3 (en) 1992-04-01 1993-04-01 Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0563705A2 (sk)
JP (1) JPH0625179A (sk)
KR (1) KR930021623A (sk)
CN (1) CN1077711A (sk)
AU (1) AU3562093A (sk)
CA (1) CA2092886A1 (sk)
CZ (1) CZ34993A3 (sk)
DE (1) DE4210787A1 (sk)
FI (1) FI931424A (sk)
HU (1) HUT64037A (sk)
IL (1) IL105189A0 (sk)
MX (1) MX9301651A (sk)
NO (1) NO930947L (sk)
SK (1) SK27593A3 (sk)
TW (1) TW228000B (sk)
ZA (1) ZA932301B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200000350T2 (tr) * 1997-08-06 2000-12-21 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginil yüklenmesini-nötrleştirme-kompleksi ve bunun üretim prosesi ve formülasyonu.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10075018I2 (de) * 1989-06-14 2001-08-09 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure.
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
KR930021623A (ko) 1993-11-22
DE4210787A1 (de) 1993-10-07
FI931424A (fi) 1993-10-02
EP0563705A3 (sk) 1994-04-20
CZ34993A3 (en) 1994-01-19
FI931424A0 (fi) 1993-03-30
AU3562093A (en) 1993-10-07
CA2092886A1 (en) 1993-10-02
TW228000B (sk) 1994-08-11
JPH0625179A (ja) 1994-02-01
HUT64037A (en) 1993-11-29
NO930947L (no) 1993-10-04
MX9301651A (es) 1993-10-01
ZA932301B (en) 1993-10-25
CN1077711A (zh) 1993-10-27
HU9300954D0 (en) 1993-06-28
NO930947D0 (no) 1993-03-16
IL105189A0 (en) 1993-07-08
EP0563705A2 (de) 1993-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281937B6 (cs) Substituované bifenylpyridony
SK14593A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted pyridones
CZ32994A3 (en) Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid
CZ297692A3 (en) Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
US5225428A (en) Cyclic-substituted imidazolyl-propenoic acid derivatives
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
CZ283482B6 (cs) Trisubstituované bifenyly
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
CZ298892A3 (en) Derivatives of imidazolyl-propenoic acid
SK18893A3 (en) Imidazolyl substituted amides of phenylacetic acid
SK32194A3 (en) Hetero-tricyclic substituted derivatives of phenyl- -cyclohexanecarboxyle acid, method of their production treatments containing these matters, method of their production and using of this matters
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
SK27593A3 (en) Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid
SK35094A3 (en) Phenylglycinamides heterocyclic substituted derivatives of phenylacetic acid, method of their production, medicines contains these matters, method of their production and using of these matters
SK14393A3 (en) Sulfonylbenzene substituted derivatives of imidazolylpropene acid
SK281028B6 (sk) Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo
SK116893A3 (en) Alcoxymethylsubstituted pyridonebiphenyles
CZ15893A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles