CZ34993A3

CZ34993A3 - Cycloalkyl-substituted and heterocycloalkyl-substituted derivatives of imidazolylpropenic acid

Info

Publication number: CZ34993A3
Application number: CZ93349A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Dr Kramer; Jurgen Dressel Ph D; Peter Dr Fey; Rudolf Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Ulrich Dr Muller; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Stefan Dr Wohlfeil
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1994-01-19
Also published as: KR930021623A; DE4210787A1; FI931424A; EP0563705A3; FI931424A0; SK27593A3; AU3562093A; CA2092886A1; TW228000B; JPH0625179A; HUT64037A; NO930947L; MX9301651A; ZA932301B; CN1077711A; HU9300954D0; NO930947D0; IL105189A0; EP0563705A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká cykloalkylsubstituovaných a heterocyklylsubstituovaných derivátů kyseliny imidazolylpropenové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižující a antiatherosklerotická činidla.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj i.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensi-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptoru.

V publikacích EP 425 211 Al a EP 403 159 A2 jsou popsány imidazolylderiváty, které mají účinek, blokující angíotensin II-receptory.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou cykloalkylsubsti tuované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imida zolylpropenové obecného vzorce I

ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu

J s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,

R³ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo heterocyklylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík nebo skupinu -N-A , přičemž

A značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a

R⁵ značí zbytek vzorce

pncemz značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trif1uormethoxysKupxnu, neou přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvénou alkoxykarbonylovou s až 6 uhlíkovými atomy nebo tetrazolylovou skupinu, popřípadě alkylovoanou alkylem ε 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.

Deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli cykloalkylsubstituovaných a heterocykloalkylsubstituovaných derivátů kyseliny imidazolylpropenové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemícké formy se dají stejně jakn diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Heterocykloalkyl představuje všeobecně pětičlenný až šestičlenný kruh s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, síru, kyslík nebo skupinu -NH , popřípadě N-alkyLovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například dithiolanylová skupina, pyranylová skupina nebo piperidylová skupina. Výhodná je dithiolanylová nebo pyranylová skupina.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou , cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trif luormethylovou skupinu, trif luormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupi nu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, dithiolanylovou skupinu, nebo pyranylovou skupinu, n značí číslo 0,1,2 nebo 3 ,

R⁴ značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a c

R značí zbytek vzorce

přičemž

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvět vénou alkoxykarbonylovou s až 3 uhlíkovými atomy nebo tetrazolylovou skupinu, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, o - R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R² značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu, n značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁴ značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a

R⁵ značí zbytek vzorce

přičemž £

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo ΗνΟΤΠΙΙ . A

- ,

R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou s až 3 uhlíkovými atomy nebo tetrazolylovou skupinu, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve převede aldehyd obecného vzorce II

„ · - 1 9 R ve kterem mají R , R a R výše uvedený význam, nejprve reakcí se sloučeninou obecného vzorce III

R³-(CH₂)_n-CO₂-T (III) , ve kterem mají R a n výše uvedený význam a

T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base na sloučeninu obecného vzorce IV

R,

N—

Λ 1 Λ ’N CO₂T t OH

Rs (IV)

Ί 9 9 ve kterém mají R , R , R n a T výše uvedený význam, potom se blokuje volná hydroxylové funkce zavedením ochranné skupiny a v posledním kroku se provádí eliminace v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a v případě kyseliny, kdy R⁴/R⁷ = Η , se ester zmýdelní, a popřípadě se substituenty R¹ a R² přemění pomocí obvyklých metod, například hydrogenací nebo alkylaci, a v případě, že substituent R⁷ značí alkylovoanou tetrazolylovou skupinu, potom se -NH-funkce alkyluje .

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

Cl

DBU

-►

Taluol

A.

.Cl

C,H_n co₂ch₃ u

co₂ch₃

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci výše uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)etho- xykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulf ony lová skupina.

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je mužné použít směsí uvedených rozpouštědel. Pro různé kroky je výhodný tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluen.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát sodný nebo draselný, nebo organické aminy (trialkyl/C,-C₆/aminy) , jako je například triethylamin nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0 ] undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodné je možno uvést lithiumdiisopropylamid (LDA) a DBU .

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně při teplotě -78 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecné provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .

Zavádění ochranné skupiny se provádí všeobecně v jediJ nom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base, výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.

Blokování se provádí všeobecné při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodné při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Eliminace se všeobecné provádí v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v toluenu a za přítomnosti jedné z výše uváděných basí, výhodně DBU .

Eliminace probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí 30 °C až 130 °C , výhodně 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Obzvláště výhodné se používá hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovnéž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel .

Zmýdelňování se může také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlrovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové.

Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodné se používají molární množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami.

K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční smés zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů je možno zpracováním roztoků karboxy±3 látů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů ε anorganickými kyselinami

Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované (C^-Cg)-dialkylsulfonáty nebo (C-]_-Cg )-diarylsulfonáty, výhodně methyl jodid nebo dimethylsulfát.

Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 0 °C až 30 °C , a za normálního tlaku.

Hydrogenace se provádí všeobecně pomocí obvyklých metod v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodné v methylalkoholu, pomocí vodíku a systému Pd/C , za přítomnosti octanu sodného.

Všeobecně se hydrogenace provádí za zvýšeného tlaku (asi 0,2 až 0,3 MPa) . Je však ale také možné pracovat za sníženého nebo normálního tlaku.

Hydrogenace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé (R⁵ = fenyl viz například EP 425 211) nebo se mohou vyrobit tak, ze se sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém mají R¹ a R² výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VI (VI), ve kterém má R⁵ výše uvedený význam a

M značí atom halogenu, výhodně bromu, v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně uhličitanu draselného nebo terč.-butylátu draselného.

Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou známé.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit zmýdelněním na trhu dostupných kyselin (viz například MSD Book 2, 1593 D) .

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se vyrobit například pomocí výše uvedených postupů.

Výše uváděné způsoby výroby jsou udávány pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není omezena pouze na tyto metody, kažX / dá modifikace těchto postupů je stejným způsobem pro výrobu použitelná.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na p-r stem cové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatíženi asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

NaCl

119 mmol/l 2,5 mmol/l 1,2 mmol/l 10 mmol/l 4,8 mmol/l 1,4 mmol/l 25 mmol/l

CaCl₂ x 2 H₂0 kh₂po₄glukosa KCl

MgSO₄ x 7 H₂0 a NaHCOj .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes mústkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1

22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 mmol/l

- 19 ο t Ξ¹ <_0 u>

Ο

1-noradrenalin	3x10“	⁹; 3xl0⁸; 3xl0“⁷T'	3xT0 'g/ml
serotonin	10^-8;	10“⁷; 10“⁶; 10‘⁵	g/ml
B-HT 920	10^-7;	10“⁶; 10“⁵	g/ml
methoxamin	10^-7;	ΙΟ“⁶; 10“⁵	g/ml
angiotensin II	3x10“	⁹; 10⁸; 3xl0^-8; 10	“⁷ g/ml .
Pro výpočet	^IC50	(koncentrace při	které zkoumaná

látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy f —“ ( ) m Á Ί 1 \ -ι«Λν»ΊΓ·^··?ι \ - L7 U.A/1LLIA Λ -i. UltX XiiXk/ii / J i ΌΧ Uky X i i X fc? L· CA

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích. Výsledky jsou uveeny v následující tabulce.

Příklad

IC₅₀(nM)

1100

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Qsmci V rve Wi cťs r* f MiTů Ί 1 crraa rror> DáncVn ) o telesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru

- zu pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μ-g/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka bud intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5¾ tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce jako střední hodnoty ±SEM .

Příklad dávka mmHg

0,01 mg/kg i.v. -27

0,01 mg/kg p.o. -19

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hyperten sivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Pří této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy íntragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Příklad dávka mmHg mg/kg p.o. 10 mg/kg p.o.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kúry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 μg) , ³H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě IC₅₀ (Ky : hodnoty IC₅₀ , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC₅₀ : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) . Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce

Příklad

KyínM)

1100

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.

50, 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM Lglutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 μθί ³H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA

buněk.

Pro stanovení hodnoty IC_5O se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním zředění účinné látky způsobuje polomaximální potlačení inkorporace thymidinu, vyvolané 10¾ FCS ,

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenteráiní aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využiti vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosni aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi

0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Methylester kyseliny 4-brommethyl-benzoové

g (0,3 mol) methylesteru kyseliny p-tolylové a 53,4 g (0,3 mol) N-bromsukcinimidu se společně s 1,97 g azoisobutyronitrilu zahřívá k varu ve 375 ml tetrachlorme thanu po dobu jedné hodiny, potom se ochladí na teplotu 0 °C a sukcinimid se odfiltruje. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 10) .

Výtěžek : 55,7 g (81 % teorie)

Rf = 0,58 (ethylacetát/petrolether =1 : 10) .

Přiklad II

Methylester kyseliny 4-brommethyl-3-chlor-benzoové

Br

Cl'

Analogicky jako je popsáno v příkladě I se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 9,0 g (48,8 mmol) methylesteru kyseliny 3-chlor-p-tolylové.

Výtěžek : 7,3 g (57 % teorie)

Rf = 0,62 (ethylacetát/petrolether =1:5).

Příklad III

Methylester kyseliny 5-brommethylthiofen-2-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě I se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 20 g (0,13 mol) methylesteru kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové.

Výtěžek : 22 g (73 % teorie) = 0,43 {dichlormethan/methanol =10 : 1) .

Příklad IV

Methylester kyseliny 4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazo1-1-y1)methyl]-benzoové

CO₂CH₃

Pod atmosférou ochranného plynu se míchá 20 g (0,107 mol) 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu (výroba podle EP 324 377) v dimethylformamidu se 13 g (0,107 mol) terc.butylátu draselného po dobu 3 0 minut při teplotě 25 °C, potom se přikape 36 g (0,157 mol) sloučeniny z příkladu I v dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 25 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se surový produkt chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi ethyleste· ru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) .

Výtěžek : 25,5 g (69 % teorie)

R_f = 0,7 (ethylacetát/petrolether =1:2).

Příklad V

Methylester kyseliny 4[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol -1-yl)methyl]-3-chlor-benzoové

Cl

CO₂CH₃

Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se získá v názvu uvedená sloučenina z 3,16 g (12 mmol) sloučeniny z příkladu II .

Výtěžek : 2.3 g (78 % teorie)

Rf = 0,38 {ethylacetát/petrolether =1:5).

Příklad VI

Methylester kyseliny 5-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazoi-i-y± )methyij-thiofen-2-Karboxylové

CO₂CH₃

14,4 g (77 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu, 20 g (85 mmol) sloučeniny z příkladu III a 21,3 g (154 mmol) uhličitanu draselného se míchá ve 300 ml dimethylformamidu po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Po zahuštění se zbytek vyjme do 300 ml dichlormethanu a 250 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný produkt se chro matografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:3) .

Výtěžek : 14,9 g (57 % teorie)

Rf = 0,54 (ethylacetát/petrolether =1:3).

Příklad VII

Methylester kyseliny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-imidazol-l-yl) methyl]-benzoové

CO₂CH₃ g (63 mmol) sloučeniny z příkladu XV ve 300 ml methylalkoholu se při teplotě 25 °C hydrogenuje za přítomnosti 2 g palladia na aktivním uhlí (5%) a 8,6 g (63 mmol) trihydrátu octanu sodného po dobu 3 hodin při tlaku vodíku asi 0,3 MPa . Roztok se potom odfiltruje od katalysátoru a zakoncentruje se. Potom se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (3 : 1) .

Výtěžek : Ί 3 . 4 g (75 % teorie)

Rf = 0,48 (ethylacetát/petrolether =3:1).

Příklad VIII

Methylester kyseliny 4[(2-n-butyl-5-formyl-imidazol-l-yl)methyl]-3-chlor-benzoové

CO₂CH₃

Analogicky jako je popsáno v příkladě VII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 3,1 g (8,4 mmol) sloučeniny z příkladu II .

Výtěžek : 2 g (71 % teorie)

R „ = n 54 (eťhvlac.ptáť/netrolethor = 5 : i)

i. ' * “ ' * '

Příklad IX

Ethylester kyseliny 5-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol

-1-yl)methyl]-furan-2-karboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě VI se získá v názvu uvedená sloučenina z 18,7 g (0,1 mol) 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu a 24,1 g (0,103 mol) ethylesteru kyseliny 5-brommethylfuran-2-karboxylové.

Výtěžek : 22,8 g (65 % teorie)

R_f = 0,38 (ethylacetát/petrolether = 1 : 2) .

Příklad X

Ethylester kyseliny 5-[(2-n-butyl-5-formyl-imidazol-l-yl)methyl]-furan-2-karboxylové

CO₂C₂H₅

Analogicky jako je uvedeno v příkladě VI se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 14,51 g (42 mmol) sloučeniny z příkladu IX .

Výtěžek : 7,31 g (57 % teorie)

Rf = 0,39 (ethylacetát/petrolether =1:1).

Příklad XI

Ethylester kyseliny 5-[(2-n-butyl-5-formyl-imidazol-l-yl)methyl]-thiofen-2-karboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě VII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 6,5 g (19,1 mmol) slouče niny z příkladu VI .

Výtěžek : 4 g (68 % teorie)

R_f = 0,21 (ethylacetát/petrolether =1:1).

Příklad XII

Methylester kyseliny 3-[2-n-butyl-l-{(2-ethoxykarbonylfuran-5-yl)methyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-3-hy droxy-propionové

K roztoku 0,89 g (8,75 mmol) N,N-diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu při teplotě -75 °C injikuje 5,16 ml (8,25 mmol) 1,6 N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se reakční směs krátce zahřeje na teplotu 0 °C , znovu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 1,17 g (7,5 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklopentylpropionové v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C, přidá se 1,52 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu X v 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -78 °C . Potom se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C , přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (2:1) .

Výtěžek : 1,1 g (48 % teorie)

Rf = 0,09 (ethylacetát/petrolether =2:1, směs diastereomerů) .

Příklad XIII

Methylester kyseliny 3-[2-n-butyl-l-{(4-methoxykarbonylfenyl)methyl)-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentyl-methyl-3-hydroxy-propionové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě XII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 885 mg (8,75 mmol) sloučeniny z příkladu VII a bez čištění se nechá dále reagovat.

Rf = 0,17 {ethylacetát/petrolether =4:1, směs diastereomerů) .

Příklad XIV

Methylester kyseliny 3-[2-n-butyl-l-{(2-methoxykarbonylthiofen-5-yl)methyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentyl-methyl-3-hydroxy-propionové

CO_:CH₃

Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 1,53 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu XII .

Výtěžek : 1,25 g (54 % teorie)

Rf = 0,12 (ethylacetát/petrolether =2:1, směs diastereomerú) .

Příklad XV

Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-[2-n-butyl-l-{(2-ethoxykarbonylfuran-5-yl)methyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-propionové

2,45 g (5,36 mmol) sloučeniny z příkladu XII se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, smísí se se 264 mg (2,16 mmol) N,Ν'-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,76 ml (8,04 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se zředí diethyletherem, promyje se vodou (1 x 40 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (3 : 2) .

Výtěžek : 1,93 g (72 % teorie)

Rf = 0,65 (ethylacetát/petrolether =3:2).

Příklad XVI

Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-[2-n-butyl-l-{(4-methoxykarbonylfenyl·)methyl}-lH-imidazol-5-ylj-2-cyklopentylmethyl -propionové

Analogicky jako je popsáno v příkladě XV se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze surového produktu z příkladu XIII .

Výtěžek : 1,7 g (66 % teorie)

Rf = 0,63 (ethylacetát/petrolether =4:1, směs diastereo merů) .

Příklad XVII

Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-[2-n-butyl-l-{(2-methoxykarbonylthiofen-5-yl)methyl)-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl -propionové

CO_:CH₃

Analogicky jako je popsáno v příkladě XV se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 1,2 g (2,6 mmol) sloučeniny z příkladu XIV .

Výtěžek : 1,23 g (94 % teorie)

Rf = 0,67 (ethylacetát/petrolether =2:1, směs diastereomerů) .

Výrobní příklady

Příklad 1

Methylester kyseliny 3-[2-n-butyl-l-((2-ethoxykarbonylfuran-5-yl)methyl} -lH-imidazol-5-yl ] -2-cyklopenty Imethy 1-2-propenové

1,9 g (3,78 mmol) sloučeniny z příkladu XV se rozpustí v 60 ml toluenu, přidá se 1,13 ml (7,56 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 80 °C. Potom se znovu přidá 1,13 ml (7,56 mmol) DBU a obsah baňky se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 80 °C . Po ochlazení se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) .

Výtěžek : 1,16 g (69 % teorie)

R_f = 0,68 (ethylacetát/petrolether =1:1).

Příklad 2

Methylester kyseliny 3-[2-n-butyl-l-{(4-methoxykarbonylfenyl Jmethyl)-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-2-propenové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 1,6 g (3,2 mmol) sloučeniny z příkladu XVI .

Výtěžek : 0,61 g (43 % teorie)

R_f = 0,63 (ethylacetát/petrolether =2:1).

Příklad 3 iiiethoxykai bony 1— thiofen-5-ylJmethyl)-lH-imidazol-5-yl] -2-cyklopentylmethyl-2-propenové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 1,2 g (2,38 mmol) sloučeniny z příkladu XVII .

Výtěžek : 0,5 g (47 % teorie)

Rf - 0,55 (ethylacetát/petrolether =1 : 1) .

Příklad 4

Kyselina 3-[2-n-butyl-l-{(4-karboxyfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-2-propenová

co₂h

K roztoku 1,26 g (2,88 mmol) sloučeniny z příkladu 2 ve 30 ml methylalkoholu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného ve 20 ml smési methylalkoholu a vody (1 : 1). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C , potom se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vlije se do 300 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 75 ml dichlormethanu a třikrát vždy 40 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zbaví se rozpouštědla. Surový produkt se čistí na silikagelu (toluen/ethylacetát/ledová kyselina octová 10 : 30 : 0,1 -> toluen/methanol/ledová kyselina octová 35 : 5 : 0,2) .

Výtěžek : 342 mg (29 % teorie) ťf — u,4;o ( lu j. uell/ nit: LHanu x/icuuva is.ysexxna u^uuva — : 1) .

Příklad 5

Kyselina 3-[2-n-butyl-l-{(2-karboxythiofen-5-yl)methyl)-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-2-propenová

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 4 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 500 mg (l,13 mmol) sloučeniny z příkladu 3 .

Výtěžek : 101 mg (21 % teorie) — 0,13 ( Lul ucil/c thy laCc La l/icduva kyScl-Líid ϋυΐϋνά : 30 : 0,2) .

± v

Kyselina 3-[2-n-butyl-1-{{2-karboxyfuran-5-yl)methyl} -1H

-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-2-propenová

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 4 se vyrobí v ná2Vu uvedená sloučenina z 1,11 g (1,13 mmol) slouče niny z příkladu 1 .

Výtěžek : 380 mg (39 % teorie)

R_f = 0,07 (toluen/ethylacetát/ledová kyselina octová = 10 : 30 : 1) .

Příklad 7

Kyselina 3-[2-n-butyl-l-{(4-karboxyfenyl)methyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-2-propenová , dvojsodná sůl

340 mg (0,83 mmol) sloučeniny z příkladu 4 se rozpustí ve směsi methylalkoholu a vody, smísí se s 1,66 ml 1 N hydroxidu sodného a potom se zbaví rozpouštědla. Získá se takto 376 mg v názvu uvedené sloučeniny (100 % teorie).

Příklad 8

Kyselina 3-[2-n-butyl-l-{(2-karboxythiofen-5-yl)methyl}-lH-

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 7 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 330 mg (0,79 mmol) sloučeniny z příkladu 5 .

Příklad 9

Kyselina 3-[2-n-butyl-l-{(2-karboxyfuran-5-yl)methyl)-lH-imidazol-5-yl]-2-cyklopentylmethyl-2-propenová , dvojsodné sůl

CO₂'Na⁺

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 7 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze 376 mg (0,94 mmol) sloučeniny z příkladu 6 .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové obecného vzorce I (I) ve kterém

R^J

R‘ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou s až 6 uhlíkovými atomy,

Μ Λ V* Λ rT T r·* » Ί Tr 1 1 » ·7 I Τ Λ Λ f“ dl γ 4- v V/ U. OJ\UPJ.nU Cfz u alkylovou skupinu , ,U. Ί

U.11_L ±AU V 1LL_L O.CLJlLl_y _f značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo heterocyklylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík nebo skupinu -N-A , přičemž

A značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , a c

R značí zbytek vzorce přičemž

R⁶ značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou s až 6 uhlíkovými atomy nebo tetrazolylovou skupinu, popřípadě alkylovoanou alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
2.

Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou . cvklobutvlovou sknninnn. cvklnnontvlnvnn • * J i -.....r - J---“ skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, i

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, dithiolanylovou skupinu, nebo pyranylovou skupinu,

n značí číslo 0,1,2 nebo 3 , R⁴ značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a R⁵ značí zbytek vzorce V*’ K-6 , Br, *6 nebo V, R7 1 *6

přičemž r6 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R⁷ značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou s až 3 uhlíkovými atomy nebo tetrazolylovou skupinu, a jejich soli.
3. Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsúbstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou aíkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu, n značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁴ značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a r5 značí zbytek vzorce

R₇ nebo *6 bromu, a

R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou s až 3 uhlíkovými atomy nebo tetrazolylovou skupinu, a jejich soli.
4. Cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 pro terapeutické využití.
5. Způsob výroby cykloalkylsubstituovaných a heterocyklylsubstituovaných derivátů kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nejprve převede aldehyd obecného vzorce II ve kterém mají R¹ , R² a R⁵ výše uvedený význam, (II)

4 l nejprve reakcí se sloučeninou obecného vzorce III

R³-(CH₂)_n“CO₂-T (III) , ve kterem mají Ran vyse uvedený význam a

T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base na sloučeninu obecného vzorce IV , ί 9 3 ve kterém mají R , R , R^J n a T výše uvedený význam, potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochranné skupiny a v posledním kroku se provádí eliminace v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a v případě kyseliny, kdy R⁴/R⁷ = Η , se ester zmýdelní, a popřípadě se substituenty R¹ a R² přemění pomocí obvyklých metod, například hydrogenací nebo alkylací, a v případě, že substituent R⁷ značí alkylovoanou tetrazolylovou skupinu, potom se -NH-funkce alkyluje .
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C .
7. Léčivo, obsahující alespoň jeden cykloalkylsubstituovaný nebo heterocyklylsubstituovaný derivát kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 .
8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření hypertonie a atherosklerosy.
9. Způsob výroby léčiv podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se cykloalkylsubstituované a heterocyklylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové převedou 2a případného použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
10. Použití cykloalklylsubstituovaných a heterocyklylsubstituovaných derivátů kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.