SK2697A3 - Use of muramyl peptide compounds and pharmaceutical composition - Google Patents
Use of muramyl peptide compounds and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK2697A3 SK2697A3 SK26-97A SK2697A SK2697A3 SK 2697 A3 SK2697 A3 SK 2697A3 SK 2697 A SK2697 A SK 2697A SK 2697 A3 SK2697 A3 SK 2697A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acetyl
- alanyl
- acetylmuramyl
- psoriasis
- glucosaminyl
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 57
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- -1 isoglutaminyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 108700017543 murabutide Proteins 0.000 claims description 5
- YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N (4R)-4-[[(2S,3R)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 claims description 3
- NOXFMRMRRUXMEJ-NQYRFPRJSA-N (2R)-2-[[(2S)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO NOXFMRMRRUXMEJ-NQYRFPRJSA-N 0.000 claims description 2
- NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 claims description 2
- VYZAGTDAHUIRQA-CRCLSJGQSA-N L-alanyl-D-glutamic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC(O)=O VYZAGTDAHUIRQA-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 2
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 3
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000011414 pompholyx Diseases 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 8
- HACHPVCYFLSKSB-UMJDSZQGSA-N ManNAz-DBCO-Pam3CSK4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(N[C@H](CSCC(COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)OC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)C(N[C@H](CO)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(NCCC(N(C1)C2=CC=CC=C2C2N(C(N[C@H]([C@H](C3)O)[C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O[C@@]3(C(O)=O)O)=O)N=NC2C2=C1C=CC=C2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O HACHPVCYFLSKSB-UMJDSZQGSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 7
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 6
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- ISYJGPYKJNWIQE-BNOMVYTKSA-N butyl (2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O ISYJGPYKJNWIQE-BNOMVYTKSA-N 0.000 description 4
- 229950009571 murabutide Drugs 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108700006646 N-acetyl-demethylmuramyl-alanyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- USNRRZCDLWCCFF-SBFLNXPPSA-N (2r)-2-[[2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]acetyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O USNRRZCDLWCCFF-SBFLNXPPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 229930195713 D-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N D-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000005016 dendritic process Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108700026361 glucosaminylmuramyl-2-alanine-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000004347 surface barrier Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález sa týka ošetrenia zápalových dermatologických stavov a najmä ošetrenia psoriázy.
Doterajší stav techniky
Psoriáza (lupienka) je neinfekčné, zvyčajne chronické zápalové kožné ochorenie zhruba 2 % populácie. Má mnoho klinických príznakov, z ktorých najbežnejší je napuchnutý červený drsný povlak pokrytý striebristými šupinkami. Nechty sú zasiahnuté v asi 50 % prípadov a môžu sa objaviť i artritické komplikácie. Vonkajšie zmeny na koži sú spojené s histologickými zmenami v zložení pokožky (epidermis) a vaskularizáciou subepidermálnych tkanív. Zvyčajne dochádza k infiltrácii lymfocytov. Výskyt psoriázy je dôsledkom kombinácie vonkajších a genetických faktorov. Mnoho štúdií ukazuje rad zmien vo funkcii pokožky a imunitného systému psoriatikov, ale doteraz neexistuje žiadna vyčerpávajúca teória, ktorá by postihovala všetky pozorované abnormality.
Súčasná terapia psoriázy môže byť topická (zahrňujúca steroidy, uholný decht, ditranol, deriváty vitamínu D3), orálna (zahrňujúce retinoidy, metotrexát, cyklosporín) alebo fototerapia (UVB samostatne alebo UVA so psoralenom). Bohužiaľ, najúčinnejšie preparáty (napríklad steroidy, metotrexát, cyklosporín) môžu zapríčiniť rad vedľajších účinkov. Menej účinné zmierňujúce preparáty, ktoré sú v poslednej dobe používané skôr topicky, sú síce menej nebezpečné, vedú ale často k znečisteniu a ich použitie je nepohodlné.
Je preto evidentné, že je veľmi žiaduce nájsť účinné bezpečné orálne liečenie psoriázy.
V súčasnosti sa zistilo, že rôzne deriváty muramylpeptidov sú veľmi vhodné pre liečenie psoriázy.
Už dlho je známe, že nešpecifická stimulácia imunitného systému môže byť dosiahnutá vystavením systému prítomnosti baktérií alebo zložiek získaných zo stien bakteriálnych buniek. Konkrétne zlúčeniny, zodpovedné za túto aktivitu, boli identifikované ako peptidy bunečnej steny, Ktoré obsahujú cukry a ďalšia biochemická analýza peptidu ich určila ako peptidoglykánovú zložku bunečnej steny. Zistilo sa, že najmenšia účinná syntetická molekula je N-acetylmuramyl-L-alanyl-D- izoglutamín (Merser a koľ, Biochem. Biophys. Res. Comm. 66, 1316 (1975)). Schopnosť tejto zlúčeniny (teraz často označovanej ako prototyp muramyldipeptidu alebo prototyp MDP) chrániť myši pred bakteriálnou infekciou (Klebsiella pneumonia) bola popísaná (Chedid a kol., Prac. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 2089 (1977)).
Následne bola syntetizovaná široká škála analógov prototypu muramyldipeptidu, pričom niektoré z nich boli navrhnuté na posilnenie imunitných funkcií alebo k nešpecifickej stimulácii imunitného systému. Tieto analógy i sám prototyp MDP sú muramylpeptidové zlúčeniny.
Rad autorov sa zaoberal použitím muramylpeptidov a ich analógov ako adjuvans, napríklad Azuma a kol. (Adv. Exp. Med. Biol. 319, 253 až 263 (1992), ktorý uvádza, že zlúčeniny MDP sa hodia pre použitie ako imunoadjuvans pre posilnenie antigenity rekombinantných alebo zložkových vakcín.
Allison a kol. (Semin. Immunol. 2 (5), 369 až 374 (1990)) uvádza, že zmesi adjuvans zložené zo syntetických analógov MDP v emulzii s polymérom skvalén-Pluronic vyvolávajú imunitu sprostredkovanú bunkami a protilátky ochranných izotypov a zvyšujú odozvu na rôzne antigény.
Búrke (Rev. Infect. Dis., 13, Suppl. 11, 906 až 911, november december 1991) uvádza, že MTP-PE je obzvlášť vhodný ako adjuvans s vakcínou podjednotky vírusu Herpes simple.
Allison a kol. (Mol. Immunol., 28 (3), 279 až 284 (1991)) sa zaoberal použitím analógov MDP s antigénmi na vyvolanie imunity sprostredkovanej bunkami vo vakcínach vírusu chrípky, vírusu hepatitídy B, vírusu herpes simplex, lentivírusu a tumoru.
Muramylpeptidy boli navrhnuté tiež na použitie ako antivírusové činidlá (Ikeda a kol., Antiviral Res., 5, 207 - 215 (1985) a na liečenie rakoviny (Phillips N.C. a Tsao, M. S., Cancer Immunol. Immunother., 33, 85 - 90 (1991)).
< V záveroch vyplývajúcich z týchto dokumentov je iba málo zmienok týkajúcich sa použitia muramylpeptidových zlúčenín pri chorobách kože, pričom žiadna z nich sa nezmieňuje o psoriáze alebo iných zápalových stavoch. Väčšina aplikácií na kožu počítala s potenciálnymi protirakovinovými účinkami tejto skupiny zlúčenín. Napríklad Talmadge, J. E. a kol. (Cancer Res. 46,11601163 (1986) zistil, že analóg MTP-PE muramylpeptidu bol schopný zabrzdiť rast primárnych rakovinových nádorov kože. V inej štúdii (Greenhalgh, D. a Gamellí, R. L., Journal of Trauma 27, 510 - 514 (1987) bolo skúmané použitie MDP pri hojení rán. V tomto prípade však neboli pozorované žiadne blahodarne ani škodlivé účinky. Inde sa ukázalo, že lokálna injekcia MDP s antigénom zvyšuje následnú kožnú odozvu na antigén - oneskorený typ hypersenzitivity If'delayed type hypersensitivity (Tsujimoto, M. a kol., Microbiol. Immunol. 23, 933 až 936 (1979)).
Patentový spis US-A-4 357 322 popisuje použitie rôznych muramyl a desmetylmuramyl dipeptidov pri liečení zápalov. Nie je tu však zmienka o GMDP alebo psoriáze.
Arzneimittel Forschung Drug Research, 38, 7A, 1002 až 1009 (1988) uvádza správu o farmakologických vlastnostiach Muroctasinu.
Patentový spis EP-A-0 406 175 popisuje zlúčeninu, 3-O-[N- acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutaminyl])-1,2-di-O-palmitoyl- sn-glycerol, u ktorej bola zistená imunopodporná aktivita.
Patentový spis DE-A-3 129 759 popisuje použitie určitých muramylpeptidových zlúčenín ako protizápalových činidiel.
Patentový spis WO-A-93/10148 popisuje použitie muramylpeptidových zlúčenín pri liečení septického šoku.
Podstata vynálezu
Ako prvý aspekt tohto vynálezu je predkladané použitie muramylpeptidovej zlúčeniny pri príprave prostriedku na liečenie alebo profylaxiu zápalových dermatologických stavov.
Mnoho muramylpeptidových zlúčenín vhodných pre tento vynález spadá do všeobecného vzorca I:
kde
R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 22 uhlíkových atómov,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 22 uhlíkových atómov, r3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
R4 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 21 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 alebo 10 atómov uhlíka,
R5 predstavuje atóm vodíka, a
R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu tvoreného z 2 až 6 aminokyselinových zvyškov, pričom aspoň jeden zo zvyškov je prípadne substituovaný lipofilnou skupinou, iného ako prototyp muramyldipeptidu a desmetylmuramyldipeptid.
Výhodné acylové skupiny pre R^ a r2 sú acylové skupiny obsahujúce 1 až 5 uhlíkových atómov, ako je acetyl, pričom je žiaduce, aby počet uhlíkov v acylovej skupine nezahrňoval karbonylovú časť. Výhodné alkylové skupiny pre R3 sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómov uhlíka, ako je metyl a etyl. Výhodné alkylové skupiny sú pre R4 alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl alebo etyl, zatiaľ čo výhodnú arylovú skupinu predstavuje fenyl.
Substituent R predstavuje výhodne mono-, di- alebo tripeptid. Proximálny peptidový zvyšok (alebo jediný peptidový zvyšok, pokiaľ je samotný) je výhodne tvorený L-aminokyselinami.
Ako príklad možno uviesť:
L-alanyl
L-valyl L-leucyl
Ľ-izoleucyl L-a-aminobutyryl L-seryl
L-treonyl L-metionyl
L-tryptofanyl L-lyzyl Ľ-ornityl L-arginyl L-histidyl L-glutamyl L-glutaminyl L-aspartyl
L-cysteinyl L-fenylalanyl L-tyrozyl
L-asparaginyl
L-prolyl
L-hydroxyprolyl
Výhodný je L-alanyl a L-treonyl.
Ďalšia aminokyselina z proximálneho konca peptidu má výhodne Dkonfiguráciu. Je výhodne kyslá a môže to byť kyselina D-glutamová alebo Daspartová alebo mono-, di- alebo zmesné alkylestery obsahujúce 1 až 22 uhlíkových atómov (výhodne 1 až 6 uhlíkových atómov), amidy alebo ich alkylamidy obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy (výraz zmesný je použitý, ak jedna karboxylová skupina je amidovaná a druhá esterifikovaná). S výhodou sa používajú D-izoglutamín a D-glutamát.
Tretí aminokyselinový zvyšok z proximálneho konca reťazca, ak je prítomný, je výhodne v konfigurácii L, ako je uvedené vyššie v súvislosti s proximálnym aminokyselinovým zvyškom. Výhodné sú L-alanyl a L-lyzyl.
Aminokyselinový zvyšok alebo lineárny peptid je prípadne substituovaný aspoň jednou lipofilnou skupinou. Lipofilnou skupinou môže byť acylová • skupina obsahujúca 10 až 22 atómov uhlíka ako je stearoyl alebo di-acyl-snglycero-3'-hydroxy- fosforyloxyskupina obsahujúca v acyle 20 až 22 atómov uhlíka, kde napríklad každá z acylových skupín obsahujúcich 10 až 22 atómov uhlíka môže byť palmitoylová skupina. Lipofilná skupina môže byť alternatívne (alebo naviac, lebo môže byť prítomná viac ako jedna substitúcia) esterová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, ako je esterová skupina, obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, pričom ako príklad je možné uviesť butylesterovú skupinu.
Ako príklady muramyldipeptidu v rámci všeobecného vzorca I možno uviesť:
muroctazín, inak známy ako MDP-Lys (L18) (N2-(N-acetylmuramyl-L- alanyl-DizoglutaminyO-NG-stearoyl-L-lyzín),
ΜΤΡ-ΡΕ (N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-L·alanyl-2-(1, I2,dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroxyfosforyloxy)etylamid, ΠΊοηοε^'™), murabutid (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamín-a-N-butylester), a t-MDP (N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín).
Príprava muroctazínu je popísaná v patentovom spise EP-A-0 021 367 a US-A-4 317 771. Príprava MTP-PE je popísaná v EP-A-0 025 495. Príprava murabutidu je popísaná v Lefrancier a koľ, J. Med. Chem., 25, 87 (1982). Príprava t-MDP môže byť vykonaná metódami známymi zo stavu techniky. Ako príklady patentových prihlášok, ktoré uvádzajú detaily muramylpeptidových zlúčenín, možno v zásade uviesť BE-A-0 834 753, 0 834 754, 2 922 533, 2 358 159, 54 063 016, 4 082 736.
BE-A-0 847 103,
DE-A-2 747 379,
FR-A-2 375 249,
JP-A-54 073 729, (Príprava prototypu muramyldipeptidu je popísaná v
BE-A-0 849 214,
DE-A-2 912 865,
EP-A-0 004 512,
JP-A-55 019 236,
DE-A-2 710 455,
FR-A-2 355 505, prípravy BE-ADE-AFR-AEP-A-0 002 677, US-A-4 082 735 a
JP-AUS-ADE-A-
450 355 a US-A-4 235 771). Všetky dokumenty uvedené v tejto špecifikácii sú tu použité ako odkaz.
Nie všetky muramyldipeptidy, vhodné pre tento vynález, spadajú do všeobecného vzorca I. Mnoho spadá do všeobecného vzorca II, ktorý predstavuje veľmi výhodnú skupinu zlúčenín pre použitie podľa tohto vynálezu.
(II) kde
R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu tvoreného 2 až 6 aminokyselinovými zvyškami, pričom aspoň jeden zo zvyškov je prípadne substituovaný lipofilnou skupinou, a
n je 1 alebo 2.
Výhodné hodnoty R sú uvedené vyššie vo vzťahu k všeobecnému vzorcu I. Obzvlášť výhodné je, pokiaľ peptid R zodpovedá peptidu v prototype MDP (L-Ala-D-izoGIn). Alternatívne, v inom výhodnom vyhotovení, môže R predstavovať L-Ala-D-Glu.
Výhodná hodnota n je 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú popísané v patentovom spise US-A4 395 399 a výhodné vyhotovenia uvedené v tomto dokumente predstavujú výhodné vyhotovenia tiež v tomto vynáleze. Naviac v tomto vynáleze môže byť skupina R lipofilne substituovaná, ako je popísané vyššie.
Jedna z najvýhodnejších zlúčenín pre použitie podľa vynálezu spadá do všeobecného vzorca II a predstavuje N-acetyl-D- glukozaminyl-(B1-4)-Nacetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutamín (GMDP), ktorý má štruktúru:
HOCH,
NHAc
GMDP
Táto zlúčenina (zlúčenina II v US-A-4 395 399), tiež známa ako glykopín, už prešla predklinickými testami toxicity a farmakokinetickými pozorovaniami požadovanými pre povolenie pre klinické použitie v ZSSR (bývalom). Akútna toxicita u myší, meraná testom LD50 je 7 g/kg. Toto číslo ukazuje, že zlúčenina je takmer rádovo menej toxická ako muroctazín, ktorý má hodnotu ĽD50 u myší 625 mg/kg.
Zatiaľ čo pyrogenicita GMDP je dostatočne nízka preto, aby bol vhodný pre použitie podľa tohto vynálezu a nebráni jeho klinickému využitiu pre iné účely, môže byť za určitých okolností výhodné použitie dokonca ešte menej pyrogénneho analógu. Takýto analóg je dostupný a je ním N-acetyl-Dglukozaminyl-(B1-4)-N- acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamová kyselina (GMDPA), ktorý zodpovedá zlúčenine III z patentového spisu US-A-4 395 399, a ktorý má nasledujúcu štruktúru:
HOCH,
NHAc
GMDP- A
Iné výhodné zlúčeniny v rámci všeobecného vzorca II zahrňujú:
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-izoglutamín (GMDP-LL), ktorý má štruktúru:
GMDP-LL n-butylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1 -4)-N-acetylmuramyl-Lalanyl-Dglutamínu (GMDP-OBu), ktorý má štruktúru:
unrw
NHAc
GMDP-OBu
N-acetyl-D-glukozaminyl-(S1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-Llyzín (GMDP-Lys), ktorý má štruktúru:
HO CH
HO CH
CHCO-L-Alo-O-isoGIn-L-Lys
GMDP-Lys
Na[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl]Ne-stearoyl-L-lyzín (GMDP-Lys(St)), ktorý má štruktúru:
HOCHJ~°OH ω a
HOCHj 0 hqQh~ )
NHAc
HO CH ^NHAc
CHCO-L-Ala-D-isoGIn-L-Lys-COC
CH3
17H35 Na
GMDP-Lys(st)
Iné vhodné zlúčeniny sú:
Na[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-y-D-glutamyl]-N<:stearoyl-L-lyzín (GMDPA-Lys(St)), ktorý má štruktúru:
HO CH.
NHAc
HOCH.
NHAc
GMDPA-Lys (St) dibenzylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dglutamovej kyseliny (GMDPA(OBzl)2), ktorý má štruktúru:
GMDPA (OBzl)2
N-acetyl-D-glukozarninyl-(S1-4)-N-acetylmuramyl-N-rnetyl-L-aiáiiyi-Dizoglutamín (Me-GMDP), ktorý má štruktúru:
Me-GMDP
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-(B1-4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(&1~4)-N-acetylmuranyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutamín) ((GMDP)2), ktorý má štruktúru:
NHAc (GMDP)i
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-(B1--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuranyl-bis-(L-alanyl-D-glutamová ((GMDPA)2), ktorý má štruktúru:
kyselina)
( GMDPA )2
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-(B1--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuranyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutaminyl-L-lyzín) ((GMDP Ľys)2), ktorý má štruktúru:
HO CH.
HO CH
HO CH
CHCO-L-Ala-O-isoGIn-L-l
CH3
CHCO—L-Ala-D-isoGln-L-Lys •lys (GMDP Ĺys )2
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1“4)-N-acetylmuramyl-(B1--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(S1--4)-N-acetylmuranyl-bis-[L-alanyl-D-izoglutaminyl-Ne-stearoylL-lyzín] ((GMDP-Lys (St)2), ktorý má štruktúru:
[ GMDP-Lys (St)2 ]
-adamantylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(R1 -4)-N-acetylmuramyl--L-alanylD-izoglutamínu (GMDP-Ad), ktorý má štruktúru:
NHAc
GMDP-Ad
L-treonyl-Ne-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(S1-4)-N-acetylmuramyl--L-alanyl-y-Dizoglutaminyl]-L-lyzyl-L-prolyl-L-arginín(GMDP-tuftsín E), ktorý má štruktúru:
NHAc
-L-ΑΙα—D—isoGIn —Lys(Thr)—Pro-Arg
GMDP-tuftsín E
N-acetyl-D-glukozaminyl-(fi1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-y-D-izoglutaminyl]-Ltreonyl-L-lyzyl-L-prolyl-L-arginín (GMDP-tuftsín A), ktorý má štruktúru:
HO CH
H<!>OH P
HO CH,
Λ°ΟΗ
CHCO-L-ΑΙα—Ο-isoGIn·· Thr-Ly s-Pro-Arg ch3
NHAc
GMDP-tuftsín A
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1~4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-a-D-glutamyl-L-lyzylΙ-ίΓβοηγΙ-Ν^ββΓογΙ-Ι-ΙγζγΙ-Ι-ρΓοΙγΙ-Ι-βΓρίηίη (lipofilný GMDPA-tuftsín), ktorý má štruktúru:
HOCH, »0
OH w
, \ NHAc
CHC0-L-AIO-0-Glu-Thr-Lys(C0C17H35)-Pro-Arg ČHj lipofilný GMDPA-tuftsín
NE-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Y-Dizoglutaminylj-L-lyzyl-L-histidyl-L-glycínamicKGMDPA-burzín). ktorý má štruktúru:
Ala-D-isoGIn-Lys-His-Gly-NH
NHAc
GMDPA-burzín
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-Ľglutamyl-L-tryptofán (GMDPA-tymogén I), ktorý má štruktúru:
hoch2
HO CH
NHAc
GMDP-tymogén I
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-e3ΐτιίηοΐΊβΧ3ηογΙ-Ι_^Ιυί3ηπγ!-Ι_-ίΓγρΙοίέη (GMDP-tymogén II), ktorý má štruktúru:
HO CH
HO CH
CHCO-L-AloÓh3
D—isoGIn—Ahx—Glu—Trp
GMDP-tymogén II
Na-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-alanyl-Dizoglutaminyl]-Ns-stearoyl-L-lyzyl-L-glutamyl-L-tryptofán (GMDP-tymogén III), ktorý má štruktúru:
HO CH, λ-%η w
HOCH2 <’
HO°H J CHCO-L-Äo-0-isoan-Lys(COC,7H35)-clu-rn>
NHAc
GMDP-tymogén III
N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín (THR-MDP), ktorý má štruktúru:
HO CH
NHAc
CHCO-L-Thr-D-isoGIn i
CHj
Thr-MDP n-butylester N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamínu (Murabutid), ktorý má štruktúru:
Murabutid
Vo vyššie uvedených štruktúrach sú použité nasledujúce skratky:
Bzl - benzyl
Me - metyl
Ahx - ε-aminohexanoyl.
Najvýhodnejšia zlúčenina je GMDP nasledovaná GMDP-A a murabutidom.
Glukozaminyl-muramyldipeptidy v rozsahu všeobecného vzorca II môžu byť pripravené relatívne lacno a v dostatočne veľkom množstve spôsobom popísaným v patentovom spise US-A-4 395 399. Uvedený spôsob prípravy je založený na extrakcii a purifikácii disacharidovej zložky z baktŕríe Micrococcus lysodecticus a jej následnom chemickom nadviazaní na dipeptid syntetizovaný napríklad spôsobom bežným v odbore syntézy peptidov. Disacharid môže byť tiež rovnako dobre syntetizovaný za použitia štandardnej metódy chémie cukrov.
Zápalové dermatologické ochorenia, ktoré sa dajú liečiť alebo sa im dá predchádzať vďaka tomuto vynálezu, zahrňujú všetky typy psoriáz, vrátane diskoidnej alebo plakálnej psoriázy, flexulárnej psoriázy, skalpálnej psoriázy palmárnej/plantárnej psoriázy, kvapkovej psoriázy, erytrodermálnej psoriázy a pustulárnej psoriázy, psoriatickej artritídy a zmien na nechtoch následkom psoriázy.
Účinok GMDP na psoriázu bol študovaný v klinických testoch, ktoré sú popísané vo väčších detailoch v nižšie uvedenom príklaaé i. Index PAŠI (psoriasis area and severity index - index rozšírenia a rozsahu psoriázy) mal tendenciu u liečených počas aplikácie klesať a množstvo liečených dokonca vykazovalo úplné zmiznutie zasiahnutí. Artikulárne symptómy psoriatickej artritídy sa použitím GMDP tiež zlepšili. Liečenia používajúce tabletky placeba vykazovali minimálne zlepšenie, niektoré zhoršenie alebo žiadne zmeny.
Ako je to u mnohých liečení psoriázy, presný mechanizmus, ktorým zlúčeniny použité pri vynáleze spôsobujú zlepšenie, nie je známy. V skutočnosti je veľmi prekvapujúce, že muramylpeptidové zlúčeniny môžu mať tento priaznivý vplyv, lebo muramylpeptidy sú všeobecne pokladané za protizápalové imunostimulanty, pričom regresia zapálených rán by všeobecne mala vyžadovať liečenie protizápalovými prostriedkami. V literatúre bolo dokonca písané, že liečenie interferónom, iným imunostimulátorom môže v skutočnosti exacerbovať (znova vyvolať) psoriázu (Funk, J., Langeland, T., Schrumpf, E., Hanssen L.E., Br. J. Dermatology 125, 463 - 465 (1991), Pauluzzi, P., Kokelj, F., Perkan, V., Pozzato, G., Moretti, M., Acta Dermatol. Venereol. 73, 395 (1993)).
Bolo vyhotovených niekoľko štúdií, ktoré poskytujú náhľad na možný mechanizmus pôsobenia muramylpeptidových zlúčenín, najmä GMDP, na kožu, a tiež určujú potenciálny záber vynálezu. Avšak účinnosť tohto vynálezu nie je ovplyvnená ani relevanciou týchto experimentov ani presnosťou ich interpretácie.
Ako je detailne popísané v nižšie uvedenom príklade 2, muramylpeptidová zlúčenina GMDP bola aplikovaná na kožu myší vo forme roztoku v etanole. Ako kontrolný pokus bol aplikovaný samotný etanol. Niektoré skupiny zvierat boli vystavené ožiareniu ultrafialovým svetlom (UVB) alebo na nich bola aplikovaná kyselina cis urokánová (clICA), pričom je známe, že obidve tieto metódy spôsobujú zmeny v imunitnom systéme kože.
Podobne ako u UVB a cUCA, spôsobovalo ošetrenie GMDP zníženie výskytu ATPasových škvŕn a zrušenie dendritických procesov epidermálnych dendritických buniek, čo je všeobecne spojené so stratou imunologických funkcií, to znamená, že GMDP znížil potenciálnu imunoreakťvitu kože. V tejto súvislosti sa zistilo, že samotná fototerapia UVB žiarením predstavuje liečenie psoriázy, čím podporuje účinok muramylpeptidových zlúčenín podľa vynálezu.
Pri iných experimentoch sa zistilo, že na rozdiel od UVB, nespôsobuje GMDP migráciu dendritických buniek z pokožky do odvodných lymfatických uzlín.
Z týchto experimentov vyplynul záver, že GMDP má zásadný vplyv na dendritické Langerhansove bunky, ktoré sú primárnou imunitnou zložkou epidermis. Pretože sú dôkazy podporujúce úlohu Langerhansových buniek v patogenéze psoriázy (Placek a kol., Acta Derm. Venereol. (Stockh.), 68, 369 t 377 (1988)), je možné, že regulácia aktivity týchto buniek je schopná znížiť rozsah ochorenia. Experimenty na myšiach boli vykonané formou topickej * aplikácie GMDP, ale je známe, že GMDP je možné prijímať i orálne a tak sa očakáva, že GMDP podávané orálne ako u klinických testov, môže vykazovať účinok na kožu.
Vďaka dokázaným účinkom na kožný imunitný systém na jednej strane a na choroby spojené s imunitným systémom ľudskej kože (psoriáza) na druhej strane, sa môže očakávať, že muramylpeptidy budú vhodné na liečenie v oblasti kožných zápalových ochorení na imunologickom základe, pričom pre toto použitie doteraz neboli navrhnuté. Naviac z toho dôvodu, že • Langerhansove bunky sa nachádzajú tiež v slizniciach lemujúcich ústnu dutinu, vagínu a deložný kŕčok, predstavujú tieto orgány tiež cieľové orgány liečenia muramylpeptidom.
Ako druhý aspekt tohto vynálezu je predkladané použitie muramylpeptidovej zlúčeniny pri príprave prostriedku na liečenie alebo profylaxiu chorôb kože a slizníc spojených s imunitným systémom. Tie zahrňujú bez toho, aby boli na nasledujúci výpočet obmedzené, choroby ako endogénny ekzém (inak známy ako atopický ekzém alebo atopická dermatitis), seborrhoeický ekzém, pomfolyx, kontaktná dermatitis, urtikaria, erytroderma, lichen planus, vitiligo a alopoecia areata.
Účinnosť muramylpeptidových zlúčenín podľa vynálezu bola demonštrovaná použitím orálnej aplikácie. Zloženie tabletiek prípravku v tomto prípade zahrňuje farmaceutický prijateľný excipient, konkrétne laktózu, škrob, polyvidón, stearát horečnatý a mastenec. Muramylpeptidové zlúčeniny môžu byť prispôsobené podľa požiadavky pre trvalé alebo oneskorené uvoľňovanie. Inú možnosť predstavuje gastrický povlak.
Presné orálne dávkovanie pre podávanie bude vždy závisieť od klinického alebo ošetrujúceho lekára. V závislosti od toho rr.ôžs byť pokladaná za prijateľnú denná orálna dávka v rozsahu od 0,1 do 100 mg na deň (alebo na dávkovú jednotku), pričom výhodná dávka môže byť 0,5 až 50 mg. V tomto výhodnom rozmedzí môže byť optimálna denná dávka v rozsahu od 2 do 30 mg alebo samozrejme, od 2 do 20 mg.
Naviac sa môže odlišovať doba podávania. Doba podávania bude samozrejme závisieť v určitom rozsahu od úrovne dávkovania, to znamená, že nižšia dávka vedie k dlhšej požadovanej dobe podávania. Všeobecne platí, že doba podávania bude v rozmedzí 1 až 60 dní, výhodne 1 až 30 dní, a obzvlášť výhodne 1 až 14 dní.
Bolo dokázané, že muramylpeptidové zlúčeniny majú vplyv na imunitný systém kože po topickej aplikácii. Tak i napriek výhodám spočívajúcim vo forme orálneho dávkovania sa môže zistiť, že pre určité špecifické prípady je výhodnejší topický prostriedok muramylpeptidových zlúčenín, napríklad v prípade, že funkcia gastrointestinálneho traktu pacienta je obmedzená v dôsledku choroby alebo chirurgického zákroku alebo v prípade obzvlášť úporných kožných chorôb, kde je požadovaná obzvlášť vysoká lokálna koncentrácia muramylpeptidovej zlúčeniny.
Podľa tretieho aspektu vynálezu je predkladaný topický prípravok muramylpeptidovej zlúčeniny.
Prípravok, ktorý môže byť predkladaný ako masť, pleťová voda alebo krém, môže obsahovať farmaceutický vhodné excipienty alebo nosiče, pričom je potrebné brať do úvahy schopnosť prostriedku účinne uvoľňovať muramylpeptid do kože. Zloženie prípravku môže dokonca zvyšovať prechod uvedených muramylových zlúčenín zahrnutím tzv. permeačných urýchľovačov.
Muramylpeptidové zlúčeniny môžu byť podľa vynálezu použité buď samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii. Tiež môžu byť muramylpeptidové zlúčeniny použité v kombinácii s inými zlúčeninami, či už vo formulácii spoločne či samostatne; napríklad muramylpeptidová zlúčenina môže byť podávaná orálne a iná zlúčenina môže byť podávaná topicky. Ak je použitá kombinácia buď vzájomných alebo s inými zlúčeninami, môže byť podávanie súčasné, oddelené alebo postupné.
Konečne tento vynález sa týka metódy profylaxie alebo ošetrenia zápalových dermatologických ochorení, zahrňujúci podávanie muramylpeptidovej zlúčeniny pacientovi.
Výhodné znaky každého aspektu vynálezu sú, rovnako ako u iných aspektov, mutatis mutandis.
Vynález bude ďalej doložený v nasledujúcich neobmedzujúcich príkladoch a obrázkoch, v ktorých:
Obr. 1 ukazuje zmeny rozsahu psoriázy a plošného indexu (PAŠI) v priebehu liečenia pomocou GMDP alebo placebom.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Použitie GMDP pri liečení psoriázy
A. Predbežná skúška
Predbežná skúška použitia GMDP na ošetrenie psoriázy bola vykonaná u 8 pacientov, ktorí dostávali dávky 10 alebo 20 mg po dobu 9 až 18 dní. Všeobecne došlo k podstatnej redukcii kožných symptómov psoriázy. Jeden z pacientov trpel druhom psoriázy známym ako psoriatická artritída a u tohto pacienta sa pozorovalo zníženie bolestivosti a rannej stuhnutosti kĺbov.
B. Kontrolná skúška s placebom
Metódy
Devätnásť osôb so psoriázou (plakálna psoriáza, pustulárna psoriáza alebo erytrodermálna psoriáza) bolo náhodne podrobených liečeniu buď orálne pomocou tabletiek GMDP (dávka 20 mg za deň po dobu 10 dní, nasledovaná 20 mg každý druhý deň po dobu ďalších 10 dní, to znamená liečenie v dňoch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 a 20) alebo identickými tabletkami placeba. Skúška bola dvojnásobne slepá, lebo ani pacienti ani vynálezcovia nevedeli, ktorý preparát (GMDP alebo placebo) bol podaný tomu - ktorému pacientovi. Všeobecná prax v moderných klinických testoch ukazuje, že táto dvojnásobná slepota je obzvlášť dôležitá pri skúškach psoriázy kde silný psychologický moment môže pôsobiť u pacientov, ktorí vedia, že sa im dostáva potenciálne liečenie.
Rozsah a plocha psoriázy u všetkých pacientov bola meraná a zaznamenávaná na začiatku pokusu a v niekoľkých intervaloch až do asi 20 dní podľa medzinárodne používaného systému PAŠI (psoriasis area and severity index) (Frederiksson a Pettersson, Dermatologica 157, 238 - 244 (1978)). Zmeny u jednotlivých pacientov sú uvedené na obrázku 1. Na tomto grafe sú východiskové podmienky u pacientov zjednotené na 100 % a potom u následného zisťovania hodnoty PAŠI je uvedené perce^tr východiskovej hodnoty. Je zrejmé, že hodnota PAŠI liečených jedincov má tendenciu počas liečenia klesať a mnoho jedincov dokonca vykazuje úplne zahojenie rán. Jedinci dostávajúci tabletky placeba vykazujú minimálne zlepšenie, niektorí zhoršenie alebo žiadne zmeny. V dobe posledného zisťovania bola priemerná hodnota liečených pacientov 6,0 a priemerná hodnota kontrolných pacientov takmer dvojnásobná, a to 11,7.
Príklad 2
Použitie GMDP pri liečení psoriázy v kombinácii s následnýmpoužitím iných liekov pre psoriázu
V dvojnásobne slepej klinickej skúške GMDP s kontrolou placebom sa dostávala 14 pacientom aktívna liečba (GMDP). Z nich všetci až na jedného vykazovali zlepšenie pri meraní zníženia ich hodnoty PAŠI.
Po úvodnom zlepšení v priebehu 10 dní liečenia GMDP boli niektorí z pacientov vybraní pre ďalšiu terapiu psoriázy inými spôsobmi ako GMDP. Tie zahrňovali UV žiarenie, topické použitie salicylovej kyselir.y; orálne použitie síranu horečnatého a derivátov vitamínu A. Pokračujúce zlepšovanie stavu pacientov jasne ukazuje, že liečenie GMDP môže byť bezpečné a účinne nasledované ďalším liečením, ak je ošetrujúcim lekárom pokladané za vhodné.
Príklad 3
Účinok GMDP na expresiu ATPasy epidermálnych dendritických buniek u myší Metóda
Metóda použitá v tomto pokuse bola detailne popísaná Norvalom a kol. (Norval, M., Gilmour, J. W. a Simpson, T. J., Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 7, 243 - 248 (1990)).
GMDP bol rozpustený v etanole v koncentrácii 1 mg/m.' a 0,1 mg/ml. 20 mikrolitrami tohto roztoku alebo vehikula (etanol) kvôli kontrole boli natreté dorzálne strany myších uší, ktoré boli predtým zbavené povrchových bariérových vrstiev pomocou lepiacej pásky. Iné myši boli ožiarené dávkou UVB (144 mJ/cm2), o ktorom je známe, že ovplyvňuje expresiu ATPasy Langerhansových buniek (LC). V inom experimente tohto typu bola pozitívnou kontrolou cis-urokánová kyselina (cUCA), látka, ktorá sa tvorí v pokožke vplyvom UVB, a o ktorej sa predpokladá, že sa podieľa na sprostredkovaní zmien funkcií LC spôsobených UVB.
Po 24 hodinách boli myši usmrtené, pokožka bola odstránená z dorzálneho povrchu uši a bola ofarbená za účelom odhalenia ATPasovej aktivity. Bunky, ktoré vykazovali zafarbenie, boli zrátané a vyjadrené ako bunky/mm^. Bola rovnako zaznamenaná morfológia buniek.
Výsledky a diskusia
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2 a 3. GMDP v dvoch použitých dávkach podstatne znižuje počet ATPasovo pozitívnych buniek v porovnaní s kontrolnou vehikulárnou vzorkou. Kontrola pozitívnym ošetrením (UVB žiarenie a cUCA) počet buniek tiež znižuje, ako sa predpokladalo.
Tabuľka 2
| Ošetrenie | Počet ATPasovo pozitívnych buniek/mm^ (priemer ± SD) |
| etanol | 420 (30) |
| GMDP 1 mg/ml | 350 (20) |
| GMDP 0,1 mg/ml | 325 (20) |
| UVB | 160 (25) |
Tabuľka 3
| Ošetrenie | Počet ATPasovo pozitívnych buniek/mm^ (priemer ± SD) |
| etanol | 445 (30) |
| GMDP 1 mg/ml | 350 (30) |
| GMDP 0,1 mg/ml | 280 (20) |
| c-UCA | 325 (30) |
Príklad 4
Vplyv GMDP na migráciu epidermálnych dendritických buniekdo odvodných lymfatických uzlín
V tomto príklade bola sledovaná schopnosť GMDP vyvolávať migráciu dendritických epidermálnych buniek.
Myši boli ošetrené etanolom, GMDP a 1 mg/ml v etanole alebo UVB pri 96 mJ/cm2. O 48 hodín neskôr boli myši usmrtené, aurikulárne (odvodné) lymfatické uzliny boli vybrané a dendritické bunky prečistené a zrátané.
Výsledky a diskusia
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4
| Ošetrenie | Počet dendritických buniek na lymfatickú uzlinu (priemer ± SD) |
| etanol 1 | 750 (400) |
| GMDP 1 mg/ml | 2 200 (250) |
| UVB | 8 000 (1800) |
UVB podstatne zvyšuje počet dendritických buniek v lymfatických uzlinách. GMDP nevykazuje žiaden významný účinok.
Claims (31)
1. Použitie muramylpeptidovej zlúčeniny inej ako 3-O-[N- acetylmuramylL-lyzyl-D-izoglutaminyl])-1,2-di-O-palmitoyl-sn- glycerol na prípravu prostriedku na liečenie alebo profylaxiu zápalových dermatologických stavov.
2. Použitie podľa nároku 1, kde muramylpeptidová zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca I:
R”! predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 22 uhlíkových atómov, r2 predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 22 uhlíkových atómov, r3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, r4 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 21 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 alebo 10 atómov uhlíka r5 predstavuje atóm vodíka, a
R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu tvoreného z 2 až 6 aminokyselinových zvyškov, pričom aspoň jeden zo zvyškov je prípadne substituovaný lipofilnou skupinou.
3. Použitie podľa nároku 2, kde muramylpeptidová zlúčenina je:
muroctazín, inak známy ako MDP-Lys (L18) (N -(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D6 izoglutaminyl)-N -stearoyl-L-lyzín),
MTP-PE (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-L-alanyl^-CI'^'-dipalmitoylsn-glycero-S'-hydroxyfosforyloxyJetylamid monosodný), murobutid (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamín-a-N-butylester), a t-MDP (N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín).
4. Použitie podľa nároku 1, kde muramylpeptidová zlúčenina je:
HOCH:
R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu tvoreného 2 až 6 aminokyselinovými zvyškami, pričom aspoň jeden zo zvyškov je prípadne substituovaný lipofilnou skupinou, a
n je 1 alebo 2.
5. Použitie podľa nároku 1, kde muramylpeptidová zlúčenina je N-acetyl-
D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutamín (GMDP).
6. Použitie podľa nároku 1, kde muramylpeptidová zlúčenina je N-acetylD-glukozaminyl-(B1 -4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamová kyselina (GMDPA).
7. Použitie podľa nároku 1, kde muramylpeptidová zlúčenina je:
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-izoglutamín (GMDP-LL), n-butylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dglutamínu (GMDP-OBu),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-Llyzín (GMDP-Lys), alebo
Na'[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl]NE-stearoyl-L-lyzín (GMDP-Lys(St)).
8. Použitie podľa nároku 1, kde muramylpeptidová zlúčenina je:
Na“[N-acetyl-D-glukozaminyl-(S1-4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-Y-D-glutamyljNe-stearoy l-L-lyzí n (G M D PA-Lys(St)), dibenzylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-Ľ-alanyl-Dglutamovej kyseliny (GMDPA(OBzl)2),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-N-metyl-L-alanyl-Dizoglutamín (Me-GMDP),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(S1--4)-N-acetylmuramyl-(B1“4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuranyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutamín) ((GMDP)2),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-(B1--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(&1--4)-N-acetylmuranyl-bis-(L-alanyl-D-glutamová kyselina) ((GMDPA)2),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1—4)-N-acetylmuramyl-(B1--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-íSI-^-N-acetylmuranyl-bis-ÍL-alanyl-D-izoglutaminyl-L-lyzín) ((GMDP I_ys2),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1~4)-N-acetylmuramyl-(B1--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuranyl-bis-[L-alanyl-D-izoglutaminyl-Ne-stearoylL-lyzín] ((GMDP-Lys (St)2).
1 -adamantylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1 --4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dizoglutamínu (GMDP-Ad),
L-treonyl-N8-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl--L-alanyl-y-Dizoglutaminyl]-L-lyzyl-L-prolyl-L-arginín (GMDP-tuftsín E),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(S1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-y-D-izoglutaminyl]-Ltreonyl-L-lyzyl-L-prolyl-L-arginín(GMDP-tuftsín A),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-a-D-glutamyl-L-lyzylL-treonyl-N8-stearoyl-L-lyzyl-L-prolyl-L-arginín (lipofilný GMDPA-tuftsín),
N8-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-y-Dizoglutaminyl]-L-lyzyl-L-histidyl-L-glycínamid (GMDPA-burzín),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-Lglutamyl-L-tryptofán (GMDPA-tymogén I),
N-acetyl-D-glukozaminyl-(B1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-saminohexanoyl-L-glutamyl-L-tryptofán (GMDP-tymogén II),
N^tN-acetyl-D-glukozaminyl-ÍBI-^-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-alanyl-Dizoglutaminyl]-N8-stearoyl-L-lyzyl-Ľ-glutamyl-L-tryptofán (GMDP-tymogén III),
N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín (THR-MDP), alebo n-butylester N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamínu (Murabutid).
9. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 8, kde zápalový dermatologický stav je psoriáza.
10. Použitie podľa nároku 9, kde psoriáza je diskoidná alebo plakálna psoriáza, flexulárna psoriáza, skalpálna psoriáza palmáma/plantáma psoriáza, kvapková psoriáza, erytrodermálna psoriáza alebo pustulárna psoriáza, psoriatická artritída alebo zahrňuje zmeny na nechtoch následkom psoriázy.
11. Použitie muramylpeptidovej zlúčeniny inej ako 3-0-[Nacetylmuramyl-L-lyzyl-D-izoglutaminyl])-1,2-di-O-palmitoyl-sn- glycerol pri výrobe prostriedku na liečenie alebo profylaxiu chorôb kože a slizníc spojených s imunitou.
12. Použitie podľa nároku 11, kde muramylpeptidová zlúčenina je zlúčenina definovaná v niektorom z nárokov 2 až 8.
13. Použitie podľa nároku 11, kde choroba spojená s imunitou je endogénny ekzém (inak známy ako atopický ekzém alebo atopická dermatitis), seborrhoeický ekzém, pompholyx, kontaktná dermatitis, urticaria, erytroderma, lichen planus, vitiligo alebo alopoecia areata.
14. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 13, kde prostriedok je pre topické podávanie.
15. Použitie podľa nároku 14, kde prostriedkom je masť, lotion alebo krém.
16. Spôsob profylaxie alebo liečenia zápalového dermatologického stavu, ktorý zahrňuje podávanie muramylpeptidovej zlúčeniny inej ako 3-0-[Nacetylmuramyl-L-lyzyl-D-izoglutaminyl]-1,2-di-O-palmitoyl-sn- glycerol pacientovi.
17. Spôsob podľa nároku 16, kde muramylpeptidová zlúčenina je zlúčenina definovaná v niektorom z nárokov 2 až 8.
18. Spôsob podľa nároku 16 alebo nároku 17, Kde zápalový dermatologický stav je psoriáza.
19. Spôsob podľa nároku 18, kde psoriáza je diskoidná alebo plakálna psoriáza, flexulárna psoriáza, skalpálna psoriáza, palmárna/plantárna psoriáza, kvapková psoriáza, erytrodermálna psoriáza alebo pustulárna psoriáza, psoriatická artritída alebo zahrňuje zmeny na nechtoch následkom psoriázy.
20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 16 až 19, kde muramylová zlúčenina je podávaná v dennej dávke od 0,1 do 100 mg.
21. Spôsob podľa nároku 20, kde denná dávka je od 0,5 do 50 mg.
22. Spôsob podľa nároku 21, kde denná dávka je od 2 do 30 mg.
23. Spôsob podľa nároku 22, kde denná dávka je od 2 do 20 mg.
24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 16 až 23, kde muramylpeptidová zlúčenina je podávaná po dobu 1 až 60 dní.
25. Spôsob podľa nároku 24, kde muramylpeptidová zlúčenina je podávaná po dobu 1 až 30 dní.
26. Spôsob podľa nároku 25, kde muramylpeptidová zlúčenina je podávaná po dobu 1 až 14 dní.
27. Spôsob podľa niektorého z nárokov 16 až 26, kde muramylpeptidová zlúčenina je podávaná spoločne s aspoň jedným terapeutickým prostriedkom používaným pri ošetrení alebo profylaxii zápalových dermatologických stavov.
28. Spôsob podľa nároku 27, kde dva prostriedky sú podávané súčasne, oddelene alebo následne.
29. Farmaceutická kompozícia obsahujúca muramylpeptidovú zlúčeninu, inú ako 3-0-[N-acetylmuramyl-L-lyzyl-D-izo·· glutaminyl]-1,2-di-O-palmitoyl-snglycerol spolu s aspoň jedným iným terapeutickým prostriedkom používaným na ošetrenie alebo profýlaxiu zápalových dermatologických stavov pre súčasné, oddelené alebo následne použitie pri ošetrení alebo profylaxii zápalových stavov.
30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 29, modifikovaná jedným alebo viacerými znakmi z nárokov 2 až 10.
31. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 29 až 30, kde druhým terapeutickým činidlom je kyselina salicylová, síran horečnatý alebo derivát vitamínu A.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9413935A GB9413935D0 (en) | 1994-07-11 | 1994-07-11 | Use of maramyl peptide compounds |
| PCT/GB1995/001619 WO1996001645A1 (en) | 1994-07-11 | 1995-07-10 | Use of muramyl peptide compounds |
| CN95194573A CN1155245A (zh) | 1994-07-11 | 1995-07-10 | 胞壁酰肽化合物的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2697A3 true SK2697A3 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=25743816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK26-97A SK2697A3 (en) | 1994-07-11 | 1995-07-10 | Use of muramyl peptide compounds and pharmaceutical composition |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0768888A1 (sk) |
| JP (1) | JPH10505580A (sk) |
| CN (1) | CN1155245A (sk) |
| AU (1) | AU2893595A (sk) |
| BG (1) | BG101126A (sk) |
| CA (1) | CA2194678A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ4797A3 (sk) |
| GB (1) | GB9413935D0 (sk) |
| HU (1) | HUT77290A (sk) |
| IL (1) | IL114542A0 (sk) |
| SK (1) | SK2697A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996001645A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA955763B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1038532A4 (en) * | 1997-04-11 | 2003-08-13 | Oleg Vitallievich Kaljuzhin | IMMUNO MODULATOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ANTITUM PROPERTIES, AND A FOOD ADDITIVE |
| GB9710351D0 (en) * | 1997-05-20 | 1997-07-16 | Scotia Holdings Plc | Glucosamine fatty acids |
| WO1999062537A1 (en) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | The Rockefeller University | Methods and agents for modulating the immune response and inflammation involving monocyte and dendritic cell membrane proteins |
| DE10106852A1 (de) * | 2001-02-14 | 2002-09-05 | T Luger | Entzündungshemmende Verbindungen |
| FR2899466B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-09-26 | Oreal | Utilisation de compose c-glycoside agent activateur et regulateur de l'immunite cutanee |
| JP2010506908A (ja) | 2006-10-20 | 2010-03-04 | スーヨル キム， | グルコサミンまたはグルコサミン誘導体を含むアトピー性皮膚炎治療用組成物およびこれらを使用しアトピー性皮膚炎を治療する方法 |
| WO2008070564A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | The Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary, Departmentof Health And Human Services | Uses of muramyl dipeptide (mdp) for treating inflammation |
| FR2933984B1 (fr) * | 2008-07-15 | 2013-01-04 | Univ Bourgogne | D,d muramyldipeptide,composes derives et utilisation pour le traitement des plaques atheromateuses |
| WO2016138286A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Stc.Unm | Irgm and precision autophagy controls for antimicrobial and inflammatory disease states and methods of detection of autophagy |
| EP3387005B1 (en) | 2015-12-10 | 2022-08-24 | Bharat Biotech International Limited | Novel muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
| US10576147B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-03-03 | Bharat Biotech International Limited | Muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
| WO2017190145A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Targeting the innate immune system to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis |
| CN118459539B (zh) | 2021-03-19 | 2026-01-06 | 生物治疗探索股份有限公司 | 用于调节训练免疫的化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4357322A (en) * | 1980-07-29 | 1982-11-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preventing, reducing or inhibiting inflammation |
| US4698330A (en) * | 1983-06-27 | 1987-10-06 | President & Fellows Of Harvard College | Somnogenic compositions and method of use |
| HU205147B (en) * | 1989-06-29 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing muramyl dipeptide derivative and pharmaceutical compostions comprising same |
| US5506204A (en) * | 1991-11-19 | 1996-04-09 | Peptech (Uk) Limited | Muramyl compounds for treatment of septic shock |
| GB9204354D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
| GB9320820D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
| GB9326518D0 (en) * | 1993-12-29 | 1994-03-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1994
- 1994-07-11 GB GB9413935A patent/GB9413935D0/en active Pending
-
1995
- 1995-07-10 AU AU28935/95A patent/AU2893595A/en not_active Abandoned
- 1995-07-10 HU HU9700071A patent/HUT77290A/hu unknown
- 1995-07-10 EP EP95924437A patent/EP0768888A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-10 SK SK26-97A patent/SK2697A3/sk unknown
- 1995-07-10 WO PCT/GB1995/001619 patent/WO1996001645A1/en not_active Ceased
- 1995-07-10 CN CN95194573A patent/CN1155245A/zh active Pending
- 1995-07-10 CA CA002194678A patent/CA2194678A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-10 JP JP8504191A patent/JPH10505580A/ja active Pending
- 1995-07-10 CZ CZ9747A patent/CZ4797A3/cs unknown
- 1995-07-11 IL IL11454295A patent/IL114542A0/xx unknown
- 1995-07-11 ZA ZA955763A patent/ZA955763B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-10 BG BG101126A patent/BG101126A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9413935D0 (en) | 1994-08-31 |
| ZA955763B (en) | 1997-01-13 |
| IL114542A0 (en) | 1995-11-27 |
| HUT77290A (hu) | 1998-03-30 |
| EP0768888A1 (en) | 1997-04-23 |
| CZ4797A3 (en) | 1997-07-16 |
| CN1155245A (zh) | 1997-07-23 |
| WO1996001645A1 (en) | 1996-01-25 |
| BG101126A (en) | 1997-09-30 |
| JPH10505580A (ja) | 1998-06-02 |
| HU9700071D0 (en) | 1997-02-28 |
| CA2194678A1 (en) | 1996-01-25 |
| AU2893595A (en) | 1996-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6139862A (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof | |
| KR102282183B1 (ko) | 염증, 자가면역 장애 및 통증의 치료 방법 | |
| EP0614369B1 (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof | |
| DE69420145T2 (de) | Behandlung präkanzeröser läsionen durch muramylpeptide | |
| JPH02502826A (ja) | 免疫欠損状態の治療のための医薬製剤 | |
| CZ4797A3 (en) | Use of muramylpeptide compounds and pharmaceutical composition | |
| CA3239805A1 (en) | Treatment of protein aggregation myopathic and neurodegenerative diseases by parenteral administration of trehalose | |
| US6558656B2 (en) | Oral and topical compositions and methods related thereto in the treatment of acne | |
| AU668088B2 (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof | |
| HU205147B (en) | Process for producing muramyl dipeptide derivative and pharmaceutical compostions comprising same | |
| KR100266929B1 (ko) | 약학적 라이신-함유 폴리펩티드 조성물 및 그의 사용방법 | |
| CZ86197A3 (en) | Use of muramyl peptide compounds | |
| WO1998009989A1 (en) | The use of muramylpeptides in the treatment of myelosuppressed or otherwise immunocompromised states | |
| DE69228945T2 (de) | Pharmazeutische pentapeptid-zusammensetzung und ihre verwendung | |
| RU2121363C1 (ru) | Иммуномодулятор и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| CN1151837C (zh) | 记忆增强肽在制备治疗更年期综合症药物中的应用 | |
| WO1999003504A1 (en) | Medicinal compositions for treating immunodeficiency diseases | |
| HK1217300B (en) | Treatment of oculopharyngeal muscular dystrophy by intravenous administration of trehalose | |
| JPH04321629A (ja) | 胃十二指腸粘膜を保護するための新規な製薬組成物 |