SK2162002A3 - Use of monoamine oxidase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity - Google Patents

Use of monoamine oxidase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity Download PDF

Info

Publication number
SK2162002A3
SK2162002A3 SK216-2002A SK2162002A SK2162002A3 SK 2162002 A3 SK2162002 A3 SK 2162002A3 SK 2162002 A SK2162002 A SK 2162002A SK 2162002 A3 SK2162002 A3 SK 2162002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
inhibitor
monoamine oxidase
reversible
methoxymethyl
befloxatone
Prior art date
Application number
SK216-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Rosenzweig
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of SK2162002A3 publication Critical patent/SK2162002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Použitie inhibítorov monoaminooxidázy na výrobu liečiv určených na liečenie obezity //
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia inhibítorov monoaminooxidázy na výrobu liečiv určených na liečenie obezity.
Doterajší stav techniky
Obezita predstavuje v západných spoločnostiach značný zdravotný problém, ktorý sa stále šíri. Ako je opísané v práci Cheryl P. Kordík a Alien B. Reitz, J. Med. Chem. (1999), 42(2), 181-201, zhŕňajúcej rozličné známe stratégie liečení obezity, je obezita „chronický stav, charakterizovaný značným nadbytkom adipózneho tkaniva, ktorý „súvisí s takými rizikami, ako je vysoký krvný tlak, koronárne srdcové ochorenia, diabetes, zmeny metabolizmu steroidov, žlčové kamene a niektoré formy rakoviny.
Obezita je ochorenie s mnohými faktormi a jej liečenie vyžaduje prístup z mnohých strán. Liečenie zahŕňa diétu, cvičenie, zmenu správania, farmakoterapiu a chirurgiu. Pri medicínskom liečení obezity možno uvažovať o rôznych postupoch. Liečivá môžu znižovať príjem energie (centrálne alebo periférne pôsobenie), znižovať uchovávanie energie, zvyšovať výdaj energie, alebo predstavujú kombináciu rôznych , I vplyvov. Niektoré zlúčeniny sú' bežne dostupné v niekoľkých štátoch. Je to predovšetkým sibutramin (inhibítor opätovnej absorpcie serotonínu a norepinefrinú) a orlistat (inhibítor pankreatickej lipázy).
Poruchy, ktoré sú spojené so zmenami prístupu k jedlu, zahŕňajú poruchy bulímia nervosa a anorexía nervosa. Bulímia nervosa je charakterizovaná chorobným prejedaním sa, ktoré je nasledované nevhodným kompenzačným chovaním, ako je zvracanie, pôst, nadmerné cvičenie a zneužívanie diuretík a laxativ na udržanie žiaducej hmotnosti. Taký prístup k jedlu je spojený s komorbidnou psychopatológiou a môže prejsť do vážnych zdravotných komplikácií (napríklad opotrebovanie zubov, ezofagitída, gastrointestinálne podráždenie, nerovnováha elektrolytov).
Liečenie bulímia nervosa sa líši od liečenia bežných foriem obezity. Môže zahŕňať terapiu kognitívneho správania, skupinovú terapiu, rodinnú terapiu, individuálnu psychoterapiu a farmakoterapiu, napríklad pomocou antidepresív. Pretože bulímia nervosa je spojená so zreteľnou zmenou monoaminergických systémov (Benedetti M. S. a kol.: Monoaminooxidáza: od fyziológie k návrhom a klinickej aplikácie reverzibilných inhibítorov, Advances in drug research (1992), 23, 65-125), skúšal sa rad inhibítorov monoaminooxidázy pri chorobe bulímia nervosa, ako je uvedené v práci Liebowitz M. R. a kol.: „Reverzibilné a ireverzibilné inhibítory monoaminooxidázy pri iných psychiatrických poruchách, Acta Psychiatrica Scandinavica supplementum (1990), 360, 29-34; Kennedy S. H. a kol.: „Existuje úloha pre selektívny inhibítor monoaminooxidázy v terapii choroby bulímia nervosa? Pokus s brofarominom kontrolovaný placebom, Journal of clinical psychopharmacology (1993), 13(6), 415-22; Priest R. G. a kol.: „Reverzibilné a selektívne inhibítory monoaminooxidázy A pri mentálnych a, iných poruchách, Acta Psychiatrica Scandinavica (1995), 91, Suppl. 386, 40-43; Wittal M. C. a kol.: „Bulímia nervosa: meta-analýza psychosociálnych a farmakologických terapií, Behaviour therapy (1999), 30, 117-135.
Najnovšie sa zistilo, že reverzibilné selektívne inhibítory monoaminooxidázy A (MAO-A), reverzibilné selektívne inhibítory monoaminooxidázy B (MAO-B) alebo reverzibilné zmiešané inhibítory MAO-A a MAO-B, vykazujú aktivitu pri znižovaní telesnej hmotnosti u obéznych pacientov. Môžu pôsobiť tak, že znižujú príjem energie a/alebo zvyšujú výdaj energie.
Podstata vynálezu
Vynález sa teda týka použitia reverzibilných selektívnych inhibítorov MAO-A, reverzibilných selektívnych inhibítorov MAO-B a reverzibilných zmiešaných inhibítorov MAO-A a MAO-B pri výrobe liečiv určených na liečenie obezity.
Vynález sa ďalej týka aj spôsobu liečenia obezity, a to tak, že sa pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo reverzibilného selektívneho inhibitora MAO-A, reverzibilného selektívneho inhibitora MAO-B alebo reverzibilného zmiešaného inhibitora MAO-A a MAO-B. Kandidátmi na toto liečenie môžu byť muži a ženy, trpiace obezitou alebo nadváhou.
V skupine reverzibilných inhibítorov MAO-A je možné uviesť befloxaton, moklobemid, brofaromin, fenoxanthin, esupron, befol, RS 8359 (Sankyo), T 794 (Tanabe) , KP 9 (Krenitsky, USA), E 2011 (Eisel), toloxaton, pirlindol, amiflamin, serkloremin a bazinaprin. Tieto zlúčeniny sú známe a ich príprava je opísaná v odbornej literatúre.
V skupine reverzibilných selektívnych inhibítorov MAO-B je možné uviesť Tazabemid, milacemid; karoxazon a IFO.
V skupine reverzibilných selektívnych inhibítorov MAO-A, reverzibilných selektívnych inhibítorov MAO-B alebo reverzibilných zmiešaných inhibítorov MAO-A a MAO-B možno uviesť taktiež tieto zlúčeniny:
zlúčeniny opísané v patentovej prihláške č. EP 699680, t. j.
deriváty 3,3a,4,5-tertrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu a predovšetkým [3(S),3a(S)]-3-metoxymetyl-7-(4,4,4-trifluór-3(R)-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-ltf-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón a [3(S),3a(S)]-3-metoxymetyl-7-[4, 4, 4-trifluórbutoxy] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lŕf-oxazolo [3,4-a] chinolin-l-ón;
zlúčeniny opísané v patentovej prihláške č. WO 96/38444, t. j. deriváty oxazolidin-2-ónu a predovšetkým (S)-5-metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón;
zlúčeniny opísané v patentovej prihláške č. WO 97/13768, t. j. deriváty oxazolidin-2-ónu a predovšetkým (R)-5-metoxymetyl-3-(6-(4,4,4-trifluórbutoxy)benzofurán-3-y1]oxazolidin-2-ón a (R) -5-metoxymetyl-3-(6-cyklopropylmetoxybenzofurán-3-yl)oxazolidin-2-ón.
Befloxaton alebo 3-[4-(4,4,4-trifluór-3(R)-hydroxybutoxy) fenyl]-5(R)-metoxymetyl-2-oxazolidinón, ktorý je známy svojimi antidepresívnymi a miernymi anxiolytickými účinkami, je obzvlášť výhodný ako reverzibilný inhibítor MAO-A. Je to reverzibilný inhibítor monoaminooxidázy, ktorý má jednak velmi vysokú afinitu k izoforme A (MAO-A) a jednak veľkú selektivitu pri izoforme B (MAO-B), čo nevyvoláva spätnú absorpciu noradrenalínu (NA), serotoninu (5-HT) alebo dopaminu (DA). Jeho chemická syntéza je opísaná v patentovom spise č. EP: 424244 .
Ako reverzibilný· inhibítor MAO-B je výhodný (S) -5-metoxymetyl-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón.
Ako reverzibilný zmiešaný inhibítor MAO-A alebo MAO-B je tak isto výhodný [3(S),3a(S)]-3-metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluórbutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1-ón, ďalej (R)-5-(metoxymetyl)-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)5 benzofurán-3-yl]oxazolidin-2-ón a (R)-5-metoxymetyl-3-(6-cyklopropylmetoxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-ón.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť pacientom podávané v rôznych farmaceutických formách, dobre známych z odbornej literatúry, a ‘predovšetkým v podobe' komp.ozicii upravených na peroráine, injekčné, transdermálne alebo rektálne aplikácie.
Na perorálnu aplikáciu môžu byť tieto kompozície vo forme tabliet, dražé alebo toboliek, vyrobených zvyčajnou technikou, s použitím známych nosičov a excipientov, ako sú spojivá, plnivá, lubrikanty a dezintegračné činidlá; môžu byť tak isto v podobe roztokov, sirupov alebo suspenzií.
Na aplikáciu injekčnou cestou môžu byť kompozície podlá vynálezu upravené ako injekčné roztoky, suspenzie alebo emulzie, ktoré obsahujú vhodný olejový alebo vodný kvapalný nosič.
Na transdermálnu aplikáciu môžu mať kompozície formu náplasti, kde je účinná zlúčenina prítomná v géle, roztoku, masti alebo kréme.
Na rektálne aplikácie môžu mať kompozície formu čapíkov, ktoré obsahujú bežné základy pre túto formu.
Obsah účinnej zlúčeniny v uvedených kompozíciách sa môže meniť tak, aby sa získala vhodná dávka. Dávku ktorá sa má podávať určitému pacientovi, určí lekár podlá spôsobu aplikácie, veku a hmotnosti pacienta a podľa jeho, reakcie. Jednotkové dávky môžu byť podávané ako jediná dávka alebo vo viacerých delených dávkach, aby sa dosiahlo vhodného denného množstva účinnej látky. Denná dávka, napríklad befloxatonu, môže byť v rozmedzí asi od 2,5 do 40 mg, výhodne asi od 10 do 20 mg.
Nasledujúce príklady uskutočnenia sa týkajú farmakologických údajov a galenických formulácií a tento vynález bližšie ilustrujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Správanie hladných krýs v priebehu kŕmenia
Samce krýs Wistar (Iffa-Credo) sa umiestnili jednotlivo v polykarbonátových klietkach (48 x 26,5 x 21,5 cm) v miestnosti pre kolónie zvierat, s kontrolovanou teplotou a vlhkosťou (20 ± 2 °C) , s dvanásťhodinovým cyklom svetla a tmy (7 hod ráno - 7 hod večer) . Najmenej 1 týždeň pred pokusom sa každému zvieraťu často podával perorálne roztok soli, aby sa predišlo stresu. Krmivo a voda boli k dispozícii ad libitum a všetky testy sa uskutočňovali v „domácej klietke zvieraťa. Krysy hladovali počas 24 hod pred testom, ale mali voľný prístup k vode. Ráno, v deň testu, sa krysy najskôr vybrali jednak do pokusnej skupiny, jednak do kontrolnej skupiny a po zvážení sa perorálne aplikovala testovaná látka alebo vehikulum (v 10,30 dopoludnia) a krysy sa vrátili do svojich klietok. O 30 min neskôr sa namerané množstvo krmiva (RMM, Harlan Ibérica) zvieratám sprístupnilo. Príjem krmiva sa kontroloval každú hodinu až do 6.' hod po dodaní testovanej látky. (WO 95/1894, Gehlert a koľ., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1998), 287,122-127). Množstvo spotrebovaného krmiva pokusnými zvieratami (v gramoch) sa každú hodinu porovnávalo s množstvom krmiva spotrebovaným kontrolnými zvieratami, a to jednosmernou analýzou variancie s použitím testu podľa Newman-Keulsa.
Tabuľka
Pôsobenie befloxatonu na spotrebu krmiva v priebehu obdobia svetla (od 7 hod ráno do 7 hod odpoludnia) u hladných krýs (24 hod) . Záznam a prístup ku krmivu (od 11 hod dopoludnia do 2 hod odpoludnia).
Skupina Príjem krmiva (g)
0-1 hod 0-2 hod 0-3 hod
Kontrola (vehikulum p.o.) 7,56 ± 0,33 11,0 ± 1,33 11,84 ± 1,37
Befloxeton (3 mg/kg p.o.) 5,12 ± 0,78 7,94 ± 1,20 10,866 ± 0, 94
p < 0,05 proti kontrole (test ANOVA)
Príklad 2
Správanie kŕmených krýs v priebehu kŕmenia
Samce krýs Wistar (Iffa-Credo) sa umiestnili po jednom v miestnosti pre zvieratá, s kontrolou teploty a vlhkosti (20 ± 2 °C) s dvanásťhodinovým cyklom svetla a tmy (4,30 hod ráno až 4,30 hod odpoludnia) v špeciálnych klietkach, tiež polykarbonátových, s privádzačmi pripojenými k systému MacLab. To umožňuje záznam spotreby krmiva v každej dennej dobe (fáza svetlo/tma). Namerané množstvo krmiva (RMM, Harlan Ibérica) sa umiestni do klietky pred nástupom tmy. Aby sa predišlo akémukoľvek stresu, ktorý by mohol pôsobiť na chovanie krýs, aplikuje sa každej kryse roztok soli a krysy sa potom umiestnia do klietky najmenej jeden alebo dva dni pred testom. Spotreba krmiva sa v priebehu týchto dní nepretržite zaznamenáva. Po umiestnení krýs do klietok sa testovaná zlúčenina alebo vehikulum podáva týmto zvieratám perorálne.
Množstvo krmiva spotrebované krysami počas prvých 4 hodín po podaní testovanej zlúčeniny, sa porovnáva so spotrebou krmiva u kontrolných zvierat, a to jednosmernou analýzou variancie s použitím testu podlá Newman-Keulsa.
Tabuľka
Pôsobenie befloxatonu po sedemdennej aplikácii (lOmg/kg/deň, p.o.) na spotrebu krmiva v období tmy (od 4,30 hod odpoludnia do 4,30 hod ráno) u kŕmených samcov krýs Wistar.
Počet dní Príjem krmiva (g)
aplikácie Kontrola Befloxaton
vehikulum p.o. 10 mg/kg/deň, p.o.
(n = 7) (n = 6)
1 3,98 ± 0,63 3,03 ± 0,40
2 5,91 ± 0,85 3,31 ± 1,00
3 7,95 ± 0,68 5, 32 ± 0,69
4 7,35 i 0,57 6,12 ± 0,50
5 8,75 + 0,76 6,10 ± 0,59
6 9,69 ± 0,98 6, 98 ± 0,61
7 10,10 ± 0,74 6,95 ± 0,75
p < 0,05 proti kontrole (test ANOVA)
Tieto výsledky ukazujú, že v modeli s použitím hladných krýs, befloxaton (3 mg/kg, p.o.) inhibuje príjem potravy asi o 25 % v priebehu prvej hodiny po aplikácii; v modeli s kŕmenými zvieratami, so záznamom spotreby krmiva za tmy, befloxaton (10 mg/kg p.o.), aplikovaný jedenkrát denne' počas sedem dní, inhibuje od tretieho dňa príjem krmiva asi štyri hodiny po aplikácii účinnej látky.
Príklad 3
Štúdie prírastku telesnej hmotnosti u obéznych Zuckerových krýs
Befloxaton sa študoval u obéznych (fa/fa)
Zuckerových krýs, genetického modelu obezity u zvierat.
Postup pokusu
Zvieratá' ’
Geneticky obézne Zuckerove (fa/fa) krysie samce a vrh chudých (+/?) samcov od firmy IFFA CREDO (Francúzsko). Jeden týždeň pred začiatkom pokusu sa zvieratá po jednom umiestnili v polykarbonátových klietkach (45 x 30 x 20 cm) , s kŕmením (AO 4, štandardná diéta, UAR, Francúzsko) a vodou ad libitum, v miestnosti s kontrolovanou teplotou (23 °C ± 1 °C) , s reverzibilným striedaním svetla a tmy (svetlo od 9,00 hod do 21,00 hod) a s celkovou výmenou vzduchu (12- až 15-krát za 1 hod). Obézne a chudé krysy boli pri použití staré 13 týždňov a obézne krysy vážili 380 až 430 g, chudé krysy 280 až 330 g.
Účinná látka
Befloxaton sa suspendoval vo vodnom roztoku, ktorý obsahoval 0,5 % hmôt. Tweenu 80 a tento roztok a podával perorálne v množstve 5 ml/kg.
Protokol
Roztok sa zvieratám podával .perorálne, jedenkrát denne (o 9 hod) počas 5 týždňov. Štyrom skupinám obéznych krýs (fa/fa) sa podávalo vehikulum alebo befloxaton v dávkach 1, 3 a 10 mg/kg/deň. Dvom skupinám chudých krýs ' sa podávalo vehikulum alebo befloxaton (10 mg/kg/deň). Záznam denného príjmu krmiva a telesnej hmotnosti o 8 hod.
Výsledky
Výsledky sú vyjadrené priemerom ± SEM pre každú pokusnú skupinu zvlášť. Obojsmerný test ANOVA s opakovaným meraním časového faktoru sa realizoval pri prijme krmiva a zisťovala sa celkový prírastok telesnej hmotnosti dosiahnutý v priebehu týždňa aplikácie befloxatonu.
I
U obéznych krýs vyvolal befloxaton zníženie (ale nie signifikantné) príjmu potravy v priebehu obdobia aplikácie. U chudých krýs bol tento efekt omnoho väčší, pretože príjem potravy signifikantne klesol prvý a štvrtý týždeň.
Päť týždňov trvajúca aplikácia befloxatonu vyvolala, v súvislosti s podávanou látkou, u obéznych krýs zníženie prírastku telesnej hmotnosti. Tento efekt bol signifikantný od prvého týždňa aplikácie dávky 10 mg/kg/deň. U chudých krýs vyvolal befloxaton (10 mg/kg/deň) tak isto podobné a signifikantné zníženie prírastku telesnej hmotnosti. Na konci
aplikácie sa prírastok hmotnosti znížil o 26 % hmôt.
(P < 0,05) u obéznych a o 24 % hmôt. (p < 0,01) u chudých
krýs.
Príklad 4
Perorálna formulácia
Befloxaton 2,5 mg 0,125 kg
Kukuričný škrob 5 mg 0,250 kg
Monohydrát laktózy 83 mg. 4,150 kg
Povidone K 29/32 5 mg 0,250 kg
Crospovidone 4 mg 0,200 kg
Stearát horečnatý 0,5 % hmôt. 0,025 kg
Želatínové tobolky, veľkosť 3
Befloxaton a približne 10 % hmôt, laktózy (415 g) sa mieša počas 10 min v mixéri Turbula. Zmes sa potom prenesie do mixéra-granulátora Diosna. Pridá sa zvyšok laktózy, kukuričný škrob a polovičné množstvo crospovidonu s povidonom a mieša sa počas 3 min. Pridá sa dostatočné množstvo vody (13 % hmôt.) a zmes sa granuluje počas 3 min. Granulát sa vysuší vo ventilovanej sušiarni a kalibruje sa na veľkosť 0,63 mm. K získanémú granulátu sa .pridá zvyšok crospovidonu a stearan horečnatý. Táto zmes sa mieša v mixéri Turbula počas 10 min a potom sa plní do toboliek veľkosti 3 v jednotnom množstve 100 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Inhibítory aminooxidázy, napríklad befloxaton, sa osvedčili pri liečení obezity, prípadne nadváhy, a to v rôznych liekových formách, vyrábaných bežnou technikou, čo uľahčuje prispôsobenie aplikácie pacientovmu stavu.
12
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Použitie reverzibilného selektívneho inhibítora monoaminooxidázy A, reverzibilného selektívneho inhibítora monoamino- i
oxidážy B a reverzibilného zmiešaného .inhibítora monoaminooxidázy A a B na výrobu liečiv určených na liečenie obezity.
2. Použitie reverzibilného zmiešaného inhibítora monoaminooxidázy A a B podlá nároku 1.
3. Použitie podlá nároku 2, vyznačujúce sa tým, že reverzibilný zmiešaný inhibítor monoaminooxidázy A a
B je vybraný zo skupiny obsahujúcej [3 (S) , 3a (S) ]-3-metoxymetyl-7- [4,4, 4-trifluórbutoxy] -3, 3a, 4,5-tetrahydro-lJí-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón, (R)-5-(metoxymetyl)-3-[6-(4,4,4-trifluórbutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-ón a (R)-5-metoxy metyl-3-(6-cyklopropylmetoxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-ón.
4. Použitie reverzibilného selektívneho inhibítora monoaminooxidázy B podlá nároku 1.
5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že reverzibilný selektívny inhibítor monoaminooxidázy B
je kare vybraný zo skupiny ixazon a IFO. obsahujúcej lazabemid, milacemid, 6. Použitie podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že reverzibilným selektívnym inhibítorom monoamino-
oxidázy B je ( S)-5-metoxymetyl-3-[
6-(4,4 , 4-trifluórbutoxy)-1,2-benzizoxazol-3-yl]oxazolidin-2-ón.
7. Použitie reverzibilného selektívneho inhibítora monoaminooxidázy A podlá nároku 1.
8. Použitie podlá nároku 7, vyznačujúce sa tým, že reverzibilný selektívny inhibítor monoaminooxidázy A je vybraný zo skupiny .obsahujúcej befloxaton,1 moklobemid, brofaromin, fenoxantin, esupron, befol, RS 8359 (Sankio),
T 794 (Tanabe), KP 9 (Krenitsky, USA), E 2011 (Eisei), toloxaton, pirlindol, amiflamin, serkloremin a bazinaprin.
9. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že reverzibilným selektívnym inhibítorom monoaminooxidázy A je befloxaton.
10. Použitie podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c e s a tým, že dávkované množstvo befloxatonu je v ro zmedzí od 2,5 do 40 mg denne. 11. Použitie podľa nároku 10, v y z n a č u j ú c e s a tým, že množstvo befloxatonu, ktoré sa má podávať, je
v rozmedzí od 10 do 20 mg.
12. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že inhibítor monoaminooxidázy je určený na perorálnu, injekčnú, transdermálnu alebo rektálnu aplikáciu.
SK216-2002A 1999-08-16 2000-08-08 Use of monoamine oxidase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity SK2162002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99116026A EP1078632A1 (en) 1999-08-16 1999-08-16 Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
PCT/EP2000/007917 WO2001012176A2 (en) 1999-08-16 2000-08-08 Use of monoamine oxidase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2162002A3 true SK2162002A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=8238777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK216-2002A SK2162002A3 (en) 1999-08-16 2000-08-08 Use of monoamine oxidase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP1078632A1 (sk)
JP (1) JP2003506485A (sk)
KR (1) KR20020025971A (sk)
CN (1) CN1370067A (sk)
AR (1) AR025244A1 (sk)
AU (1) AU6441900A (sk)
BR (1) BR0013282A (sk)
CA (1) CA2377133A1 (sk)
CZ (1) CZ2002554A3 (sk)
EA (1) EA200200117A1 (sk)
EE (1) EE200200062A (sk)
HK (1) HK1046104A1 (sk)
HU (1) HUP0203601A2 (sk)
IL (1) IL147790A0 (sk)
IS (1) IS6251A (sk)
MX (1) MXPA02001649A (sk)
NO (1) NO20020770L (sk)
PL (1) PL364865A1 (sk)
SK (1) SK2162002A3 (sk)
TR (1) TR200200376T2 (sk)
WO (1) WO2001012176A2 (sk)
ZA (1) ZA200200738B (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60109788T2 (de) * 2000-08-01 2006-02-23 Sanofi-Aventis Pharmazeutische zusammensetzung zur verabreichung von beflotaxone
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
JP2005504043A (ja) 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
KR101228376B1 (ko) 2002-07-18 2013-01-31 사이토스 바이오테크놀로지 아게 합텐-캐리어 컨쥬게이트 및 그의 용도
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
DE10342672A1 (de) * 2003-09-16 2005-04-21 Bayer Chemicals Ag Chirale Phosphane zur Verwendung in asymmetrischen Synthesen
CN101300006B (zh) 2005-06-02 2012-07-25 叶林发现公司 用于治疗肥胖的mao-b抑制剂
WO2006138475A2 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009070533A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Complegen, Inc. Methods of inhibiting steroyl coa desaturase
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102267990B (zh) * 2011-06-03 2013-11-13 浙江工业大学 一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN110511208B (zh) * 2019-08-02 2020-08-25 浙江工业大学 N-2-吡啶基-2,3-二叠氮吲哚啉类化合物及其制备与应用
KR20230075912A (ko) 2021-11-23 2023-05-31 서제표 접이식 안경

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3153092A (en) * 1961-07-17 1964-10-13 Smith Kline French Lab 1-methyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3466236A (en) * 1965-11-09 1969-09-09 Eastman Kodak Co Irradiation of aminocyclobutanones
AU5550780A (en) * 1979-04-26 1980-10-30 Merrell Toraude Et Compagnie Alpha-halomethyl amines
FR2724171B1 (fr) * 1994-09-05 1997-01-03 Synthelabo Derives de 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo(3,4-a)quinolein-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2223011C (en) * 1995-06-02 2007-01-09 Synthelabo Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use
AU7135996A (en) * 1995-10-11 1997-04-30 Synthelabo Oxazolidin-2-one derivatives, preparation method therefor and therapeutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001012176A3 (en) 2002-03-21
BR0013282A (pt) 2002-04-23
CN1370067A (zh) 2002-09-18
EA200200117A1 (ru) 2002-06-27
ZA200200738B (en) 2003-03-26
EP1210080A2 (en) 2002-06-05
KR20020025971A (ko) 2002-04-04
AU6441900A (en) 2001-03-13
JP2003506485A (ja) 2003-02-18
AR025244A1 (es) 2002-11-13
CZ2002554A3 (cs) 2002-05-15
NO20020770D0 (no) 2002-02-15
EE200200062A (et) 2003-04-15
IL147790A0 (en) 2002-08-14
HUP0203601A2 (hu) 2003-02-28
NO20020770L (no) 2002-04-16
TR200200376T2 (tr) 2002-06-21
IS6251A (is) 2002-01-25
MXPA02001649A (es) 2002-10-23
HK1046104A1 (zh) 2002-12-27
EP1078632A1 (en) 2001-02-28
CA2377133A1 (en) 2001-02-22
PL364865A1 (en) 2004-12-27
WO2001012176A2 (en) 2001-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2162002A3 (en) Use of monoamine oxidase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
AP1191A (en) Combination therapy.
CN105530931B (zh) 用于治疗黑素瘤的药物组合
CN105848682A (zh) 药物组合
US20230059381A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
JP2008517976A (ja) Ｃｂ１カンナビノイド受容体拮抗薬及びカリウムチャンネルオープナーから成る、真性糖尿病１型、肥満及び関連症状の治療用の医薬組成物
NO321388B1 (no) Farmasoytisk sammensetning inneholdende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament.
US20020123490A1 (en) Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
AU2013248685B2 (en) Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
US20170224666A9 (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
JP5684388B2 (ja) 抗精神病薬誘発性体重増加を治療するための方法
CZ20031387A3 (cs) Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů aldózreduktázy
CA2968977A1 (en) Compositions comprising 2-((1-(2(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-1-one for treating schizophrenia
US20020165217A1 (en) Combination treatment for anxiety and depression
KR20090063228A (ko) 정신분열증 치료용 비페프루녹스를 위한 적정 계획 및 이에사용하기 위한 키트
US20220226300A1 (en) A method for treating cancer with an oral dosage form of an estrogen receptor-alpha inhibitor
CN113425718A (zh) 一种治疗高尿酸血症和痛风的复方制剂
MX2010006520A (es) Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
US20210308057A1 (en) Pediatric formulation of tyrosine kinase inhibitors
EP2792359A1 (en) Treatment of L-DOPA-induced dyskinesia with OPC-14523 or OPC-34712
CN118252835A (zh) 一种cdk抑制剂的用途
TW202430185A (zh) 一種cdk抑制劑的用途
WO2007002885A2 (en) Compositions and methods for use of a sodium channel blocker
CZ20004067A3 (cs) Nové kombinace léků N.A.R.I.(inhibitory reaktivace noradrenalinu), s výhodou reboxetinu, a pinodolu