SK20396A3 - Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base - Google Patents

Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base Download PDF

Info

Publication number
SK20396A3
SK20396A3 SK203-96A SK20396A SK20396A3 SK 20396 A3 SK20396 A3 SK 20396A3 SK 20396 A SK20396 A SK 20396A SK 20396 A3 SK20396 A3 SK 20396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
methoxyphenyl
furan
dioxol
benzo
Prior art date
Application number
SK203-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Kent A Berryman
Annette M Doherty
Jeremy J Edmunds
William C Patt
Mark S Plummer
Joseph T Repine
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK20396A3 publication Critical patent/SK20396A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/105—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing rings
    • C07C47/11—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Substituované deriváty 2(5H)furanónu, 2(5H)tiofenónu alebo 2(5H)pyrolónu a farmaceutické prostriedky na ich báze
Oblasf techniky
Vynález sa týka nových antagonistov endotelínu, ktoré predstavujú užitočné farmaceutické činidlá. Ďalej sa vynález týka spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a farmaceutický vhodný nosič. Vynález sa tiež týka spôsobu liečby pomocou týchto látok. Zlúčeniny podľa vynálezu sú, ako antagonisti endotelínu, užitočné najmä pri znižovaní zvýšenej hladiny endotelínu, pri liečbe akútneho a chronického zlyhania obličiek, hypertenzie, infarktu myokardu, ischemickej choroby myokardu, cerebrálnych vazoplazmov, cirhózy, septického šoku, chronického srdcového zlyhania, endotoxického šoku, subarachnoidového krvácania, arytmií, astmy, preeklampsie, aterosklerotických porúch, vrátane Raynaudovej choroby, restenózy, angíny, rakoviny, pulmonárnej hypertenzie, ischemickej choroby, poškodenia žalúdočnej sliznice, hemoragického šoku, ischemickej choroby čriev a diabetes.
Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení cerebrálnej ischémie alebo cerebrálneho ifarktu, ktorý je dôsledkom množstva stavov, ako napríklad trombolickej alebo hemoragickej mŕtvice, cerebrálnych vazospazmov, úrazov hlavy, hypoglykémie, srdcovej zástavy, statusu epilepticusu, perinatálnej asfyxie, anoxie, napríklad anoxie vyvolanej utopením, pľúcnym chirurgickým zásahom a úrazom mozgu.
Konkrétne sa vynález týka substituovaných derivátov 2(5H)furanónu, 2(5H)-tiofenónu alebo 2(5H)pyrolónu a farmaceutických prostriedkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Bolo už publikovaných niekoľko štúdií, v ktorých bola
dokumentovaná účinnosť peptidových a nepeptidových ET antagonistov pri rôznych modeloch subarachnoidového krvácania (SAH). Tak napríklad látka BQ-123 zabraňuje vzniku skorých cerebrálnych vazospazmov po SAH u rôznych modelových zvierat, tj. potkana (Clozel M. et al., Life Sci. 1993, 52:825), králika (Lee
K. S. et al., Cerebral Vasospasm 1993: 217; a Neurosurgery 1994; 34 : 108). Látka FR 139317 významne inhibuje vazokonstrikciu bazilárnej artérie po 7 dňoch u psieho modelu (dve krvácania SAH) (Nirei H. et al., Life Sci. 1993; 52:1869). Látka BQ-485 tiež významne inhibuje vazokonstrikciu bazilárnej artérie po 7 dňoch u psieho modelu (dve krvácania SAH) (Yano et al., Biochem Biophys. Res Commun. 1993; 195:969). Látka Ro 46-2005 (Clozel M. et al., Náture 1993, 365:759) bráni skorým cerebrálnym vazospazmom po SAH u potkana, bez toho aby významne ovplyvňovala systemický arteriálny krvný tlak. Liečba Ro 47-0203 (=Bosentan) (Clozel et al., Circulation 1993; 88(4) časť 2:0907) králikov postihnutých SAH vykázala 36 7% zníženie prierezu bazilárnej artérie v porovnaní s kontrolnými králikmi. Všetky tieto štúdie potvrdzujú in vivo účinnosť antagonistov endotelínu pri cerebrálnych vazospazmoch vzniknutých v dôsledku SAH.
Endotelín-1 (ET-1), čo je silný vazokonstriktor, je bicyklický peptid, zložený z 21 aminokyselín, ktorý bol prvý raz izolovaný z kultivovaných buniek endotelu aorty ošípanej. Endotelín-1 je jeden zo skupiny štruktúrne podobných bicyklických peptidov, ktorá zahrnuje ET-2, ET-3, vazoaktívny intestinálny kontraktor (VIC) a sarafotoxíny (SRTX).
Endotelín sa účastní mnohých chorobných stavoch ľudí.
Bolo publikovaných niekoľko štúdií in vivo s ET protilátkami na modelových chorobách. Ligácia ľavej koronárnej artérie a reperfúzia s cieľom indukcie infarktu myokardu srdca potkana spôsobuje štvornásobné až šesťnásobné zvýšenie hladiny endogénneho endotelínu. Podanie ET protilátky údajne znižuje veľkosť infarktu v rozsahu, ktorý je závislý od dávky (Watanabe, T. et al., Endothelin in Myocardial Infarction, Náture (Londýn)
344: 114 (1990)). ET sa teda môže účastniú patogenézy kongestívneho srdcového zlyhania a ischémie myokardu (Margulies, K. B. et al., Increased Endothelin in Experimental Heart Failure, Circulation 1982: 2226 (1990)).
Štúdie, ktorý uskutočnil Kon a jeho kolegovia použitím anti-ET protilátok pri modelovej ischemickej chorobe obličiek s cieľom deaktivácia endogénneho ET ukázali, že sa tento peptid účastní akútneho renálneho ischemického poškodenia (Kon, v. et al., Glomerular Actions of Endothelin In Vivo, J. Clin. Invest. 1983: 1762 (1989)). Došlo k zvýšeniu toku renálneho perfuzátu a rýchlosti glomerulárnej filtrácie izolovaných obličiek, ktoré boli predbežne vystavené pôsobeniu špecifickej antiendotelínovej protilátky a potom provokované cyklosporínom, zatiaľ čo renálna rezistencia klesla v porovnaní s izolovanými obličkami, ktoré boli dopredu vystavené pôsobeniu neimunizovaného králičieho séra. Účinnosť a špecifita anti-ET protilátky bola potvrdená na základe jej schopnosti zabrániť zhoršeniu stavu obličiek, ku ktorému by došlo podaním jedného bolu (150 pmol) syntetického ET, ale nie infúziou angiotenzínu II, norepinefrínu alebo látky U-46619 imitujúcej tromboxan A2 (Perico, N. et al., Endothelin Mediates the Renal Vasoconstriction Induced by Cyclosporine in the Rat, J. Am. Soc. Nephrol. 1: 76 (1990)).
Iní autori publikovali správy týkajúce sa inhibície vazokonstrikcie potkanej izolovanej tóraxovej aorty indukovanej ET 1 alebo ET 2 použitím monoklonálnej protilátky proti ET 1 (Koshi, T. et al., Inhibition of Endothelin (ET)-1 and (ET)-2 Induced Vasoconstriction by Anti-ET-1 Monoclonal Antibody, Chem.
Pharm. Bull., 39: 1295 (1991)).
Kombinované podanie ET-1 a ET-2 protilátky králikom vykazuje podstatnú inhibíciu krvného tlaku a renálneho krvného toku (Miyamori, I., et al., Systemic and Regional Effects of Endothelin in Rabbits: Effects of Endothelin Antibody, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 17: 691 (1990)).
Iní vedci oznámili, že infúzia ET-špecifických protilátok spontánne hypertenzným potkanom (SHR) mala za následok zníženie stredného arteriálneho tlaku (MAP) a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a renálneho krvného toku. Pri kontrolnej štúdiu použitím normotenzívnych potkanov Wistar-Kyoto (WKY) nedošlo k žiadnym podstatným zmenám týchto parametrov (Ohno, A. Effects of Endothelin-Specific Antibodies and Endothelin in Spontaneously Hypertensive Rats, J. Ťokyo Women's Med. Coll., 61: 951 (1991)).
Okrem toho, zvýšená hladina endotelínu bola oznámená tiež pri niekoľkých chorobných stavoch (pozri tabuľka I, ďalej).
Burnett so spolupracovníkmi nedávno ukázal, že exogénna infúzia ET (2,5 ng/kg/ml) anestetizovaným psom, ktorá má za následok zdvojnásobenie jeho koncentrácie v krvnom obehu, sa skutočne prejavila biologickými účinkami (Lerman, A. et al., Endothelin has Biological Actions at Pathopfysiological Concentrations, Circulation 83: 1808 (1991)). Srdcová frekvencia a srdcový výkon teda klesajú v spojení so zvýšenou renálnou a systemickou vaskulárnou odolnosťou a antinatriuréziou. Tieto štúdie podporujú predpoklad, že sa endotelín účastní regulácie kardiovaskulárnej, renálnej a endokrinnej funkcie.
U psa a človeka s kongestívnym srdcovým zlyhaním dochádza, ako bolo oznámené, k významnému dvoj- až trojnásobnému zvýšeniu hladiny ET v krvnom obehu (Rodeheffer, R. J. et al., Circulating Plasma Endothelin Correlates with the Severity of Congestive Heart Filure in Humans, Am. J. Hypertension 4: 9A (1991)).
V širokom rozsahu bola tiež študovaná distribúcia dvoch klonovaných podtypov receptorov, označených ETa a ΕΤθ (Arai, H. et al., Náture 348: 730 (1990), Sakurai, T. et al., Náture 348: 732 (1990)). ETa, vaskulárny receptor hladkého svalu, je značne rozšírený v kardiovaskulárnych tkanivách a v niektorých oblastiach mozgu (Lin, H. Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 88: 3185 (1991)) . Receptor ETb, pôvodne klonovaný z pľúc potkana, bol nájdený v cerebelle a endotelových bunkách potkana, napriek tomu, že nie je známe, či receptory ΕΤθ z týchto zdrojov sú rovnaké. Tiež boli klonované a exprimované podtypy humánneho ET receptora (Sakamoto, A., et al., Biochem. Biophys. Res. Chem. 178: 656 (1991), Hosoda, K., et al., FEBS Lett. 287: 23 (1991)). Receptor ETa je jasne mediátor vazokonstrikcie a existuje niekoľko správ, ktoré spájajú receptor ETb so začiatočnou vazodilatačnou odpoveďou na ET (Takayanagi, R. et al., FEBS Lett. 282: 103 (1991)) . Nedávno uverejnené dáta však ukazujú, že receptor ETb môže tiež mediovať vazokonstrikciu v niektorých tkanivách (Panek, R. L. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183(2): 566 (1992)) .
Nedávna štúdia ukázala, že selektívni ETb agonisti spôsobujú len vazodilatáciu potkanieho aortového prstenca, pravdepodobne uvoľňovaním EDRF z endotelu (pozri vyššie uvedená citácia). Selektívni ET agonisti, napríklad lineárny analóg ET[1,3,11,15-ala] a obmedzené analógy ET[6-21,1,3,11,15-Ala], ET[8-21,11,15-Ala] a N-acetyl-ET[10-21,11,15-ala] spôsobujú vazorelaxáciu izolovaných pulmonálnych artérií ošípanej s intaktným endotelom (Saeki, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 179: 286 (1991)). Niektoré analógy ET sú však účinné vazokonstriktory pulmonárnej artérie králika, čo je tkanivo, ktoré zrejme obsahuje neselktívny typ receptora ETb (pozri predchádzajúce citácie).
Hladina endotelínu-1 v plazme u pacientov s malígnym hemangioendoteliómom sa dramaticky zvýši (Nagawa, K. et al., Nippon Hifuka Gakkay Zasshi, 1990, 100, 1453 až 1456).
Ukázalo sa, že antagonista BQ-123 receptora ET inhibuje bronchokonstrikciu a kontrakciu tracheálneho hladkého svalu alergickej ovce, ktoré sú indukované ET-1, čo predstavuje dôkaz očakávanej účinnosti pri bronchopulmonálnych chorobách, akou je astma (Noguchi et al., Am. Rev. Respir. Dis, 1992, 145 (4 časť 2), A858).
Hladina cirkulujúceho endotelínu je zvýšená u žien s preeklampsiou a dobre koreluje s hladinou kyseliny močovej v
sére, takže ukazujú, že preeklampsii je mierou dysfunkcie obličiek. Tieto pozorovania ET má svoju úlohu pri renálnej konstrikcii pri (Clark, B. A. et al., Am. J. Obstet. Gynecol.,
1992, 166, 962 až 968) .
Imunoreaktívne kontrakcie endotelínu-1 v plazme sú zvýšené u pacientov so sepsou a korelujú so stupňom choroby a znížením srdcového výkonu (Pittett, J. et al., Ann. Surg., 1991, 213(3), 262) .
Antagonista BQ-123 endotelínu-1 bol tiež vyhodnocovaný pri modelovom endotoxickom šoku myši. Tento antagonista ETa podstatne zvyšuje pomer prežitia tohto modelu (Toshiaki, M. et al., 20.12.90, EP 0 436 189 Al).
Endotelín je silný agonista v pečeni, kde vyvoláva ako dlhodobú vazokonstrikciu hepatickej vaskulatúry, tak aj podstatné zvýšenie produkcie glukózy v pečeni (Gandhi, C. B. et al., Journal of Biological Chemistry, 1990, 265(29), 17432). Zvýšená hladina ET-1 v plazme bola tiež pozorovaná u pacientov, ktorí trpia mikroalbuminurickou inzulín-dependentnou diabetes melitus, čo ukazuje, že ET má svoju úlohu pri endokrinných poruchách, ako je diabetes (Collier, A. et al., Diabetes Čare, 1992, 15(8), 1038) .
Blokáda receptora antagonistami ETa má za následok antihypertenzný účinok pri normálnych až nízkorenínových modeloch hypertenzie, pričom časový priebeh je podobný ako pri inhibičnej odpovedi ET-1 presora (Basil, M. K. et al., J. Hypertension, 1992, 10(Suppl.4), S49). Bolo tiež zistené, že endotelíny majú arytmogénny účinok a pozitívny chronotropický účinok. Dá sa teda očakávať, že zablokovanie receptora ET môže byť tiež užitočné pri arytmii a iných kardiovaskulárnych chorobách (Han, S.-P. et al., Life Sci. 1990, 46, 767) .
Bolo tiež konštatované značné rozšírenie endotelínov a ich receptorov v centrálnom nervovom systéme a cerebrovaskulárnom obehu (Nikolov, R. K., et al., Drugs of Today, 1992, 28(5), 303 až 310). Intracerebroventrikulárne podanie ET-1 potkanom vyvoláva niekoľko účinkov ich chovania. Tieto faktory silne podporujú predpoklad, že endotelíny majú svoju úlohu pri neurologických poruchách. Silný vazokonstrikčný účinok endotelínov na izolované cerebrálne arterioly podporuje predpoklad, že sú tieto peptidy dôležité pri regulácii cerebrovaskulárneho tonusu. Pri niektorých poruchách centrálneho nervového systému, tj. pri CSF pacientoch so subarachnoidálnym krvácaním a tiež v plazme žien s preeklampsiou boli oznámené zvýšené hladiny ET. Stimulácia pomocou ET-3 pri podmienkach hypoglykémie urýchľuje vznik striacálneho poškodenia v dôsledku influxu extracelulárneho vápnika. Existuje predpoklad, že cirkulácia lokálne produkovaného ET prispieva k regulácii rovnováhy mozgovej tekutiny tým, že pôsobí na chorioidný plexus a ovplyvňuje produkciu CSF. Bol tiež popísaný vývoj lézií indukovaných ET-1 v novom modele lokálnej ischémie mozgu.
Cirkulačná a tkanivová imunoreaktivita pacientov s pokročilou aterosklerózou je zvýšená viac ako dvojnásobne (Lerman, A. et al., New England J. Med., 1991, 325, 997-1001). Zvýšená imunoreaktivita endotelínu je tiež spájaná s Buergerovou chorobou (Kanno, K. et al., J. Amer. Med. Assoc. 1990, 264,
2868) a Raynaudovou chorobou (Zamora, M. R. et al., Lancet, 1990, 336, 1144- 1147).
Zvýšenie hladiny cirkulujúceho endotelínu bolo tiež pozorované u pacientov, ktorí prekonali perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (PTCA) (Tahara, A., et al., Metab. Clin. Exp., 1991, 40, 1235 až 1237).
Zvýšená hladina endotelínu v plazme bola nameraná tiež u potkana a človeka (Stewart, D. J. et al., Ann. Internal Medicíne, 1991, 114 464-469) s pulmonálnou hypertenziou.
Zvýšená hladina endotelínu bola ďalej tiež zistená u pacientov, ktorí trpia ischemickou chorobou srdcovou (Yasuda, M. et al., Amer. Heart J., 1990, 119, 801 až 806) a buď stabilnou alebo nestabilnou angínou (Stewart, J. T. et al., Br. Heart J., 1991, 66, 7 až 9).
Bolo zistené, že infúzia endotelínovej protilátky jednu hodinu pred a jednu hodinu po 60-minútovom období renálnej ischémie spôsobuje zmeny funkcie obličiek v porovnaní s kontrolou. Okrem toho sa endotelínu pripisuje zvýšenie glomerulárneho faktora aktivujúceho krvné doštičky (Lopez-Farre, A. et al., J. Physiology, 1991, 444, 513 až 522). Je tiež podstatne zvýšená hladiny endotelínu v plazme pacientov s chronickým zlyhávaním obličiek a tiež pacientov, ktorí podstupujú pravidelnú hemodialýzu (Stockenhuber, F. et al., Clin. Sci (Londýn), 1992, 82, 255 až 258).
Lokálne intraarteriálne podávanie endotelínu indukuje poškodenie sliznice tenkého čreva potkana, ktoré je úmerné veľkosti dávky (Mirua, S. et al., Digestion, 1991, 48, 163 až 172). Ďalej bolo ukázané, že anti-ET-1 protilátka znižuje vazokonstrikciu vyvolanú etanolom spôsobom, ktorý je závislý od koncentrácie (Masuda, E. et al., Am. J. Physiol., 1992, 262, G785- G790). Zvýšená hladina endotelínu bola tiež pozorovaná u pacientov, ktorí trpia Crohnovou chorobou a vredovou kolitídou (Murch, S. H. et al., Lancet, 1992, 339, 381 až 384).
Nedávno bolo na 3. medzinárodnej konferencii o endotelíne, v Houstne, Texas, vo februári, oznámené, že nepeptidový antagonista endotelínu označený názvom RO 46 2005, je účinný na modeloch akútnej renálnej ischémie a subarachnoidového krvácania potkana (Closel M. et al., Pathophysiological Role of Endothelin Revealed by the First Orally Activ Endothelin Receptor Antagonist, Náture, 1993; 365: 759). Okrem toho bolo publikované, že ETa antagonista BQ-123 zabraňuje, aby nastal skorý cerebrálny vazospazmus po subarachnoidovom krvácaní (Clozel, M. a Watanabe, H., Life Sci, 52: 825 až 834 (1993)).
Veľmi nedávno bolo zistené, že selektívny antagonista ETa vykazuje orálny antiheprtenzný účinok (Stein P. D. et al., The Discovery of Sulfonamide Endothelin Antagonists and the Development of the Orally Active ΕΤχ Antagonist 5-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naftalensulfonamide, J. Med. Chem., 1994; 37:329 až 331).
Koncentrácia ET-1 v humánnej plazme
Choroba Normálna Oznámená kontrola hladina ET v plazme [pg/ml]
Ateroskleróza 1,4 3,2 pmol/1
Chirurgický zákrok 1,5 7,3
Buergerova choroba 1,6 4,8
Takayasuhova arteritis 1,6 5,3
Kardiogénny šok 0,3 3,7
Kongestívne srdcové zlyhanie
(CHF) 9,7 20,4
Slabé CHF 7,1 11,1
Silné CHF 7,1 13,8
Dilatovaná kardiomyopatia 1,6 7,1
Preeklampsia 10,4 pmol/1 22,6 pmol/1
Pulmonárna hypertenzia 1,45 3,5
Akútny infarkt myokardu 1,5 3,3
(niekoľko správ) 6,0 11,0
0,76 4,95
0,50 3,8
Subarachnoidové krvácanie 0,4 2,2
Crohnova choroba 0-24 fmol/mg 4-64 fmol/mg
Vredová kolitída 0-24 fmol/mg 20-50 fmol/mg
Skúška presora za chladu 1,2 8,4
Raynaudov jav 1,7 5,3
Raynaudov jav/chladenie ruky 2,8 5,0
Hemodialýza < 7 10,9
(niekoľko správ) 1,88 4,59
Chronické renálne zlyhanie 1,88 10,1
Akútne renálne zlyhanie 1,5 10,4
Urémia pred hemodialýzou 0,96 1,49
Urémia po hemodialýze 0,96 2,19
Esenciálna hypertenzia 18,5 33,9
Syndróm sepsy 6,1 19,9
Pooperačný stav srdca 6,1 11,9
Zápalové artridídy 1,5 4,2
Malígny hemangioendothelióm 4,3 16,2
(po odstránení)
V publikácii Alien C.F.H, Frame G.F., Can. J. Research 1932; 6:605 sa uvádza, že kondenzáciou metyla etyl- -fenyl- -(para-substituovaného)benzyl)propionátu s benzaldehydom a piperonalom za prítomnosti metoxidu sodného a nasledujúcim okyslením vznikajú cyklické zlúčeniny.
V publikácii Alien C.F.H., Frame G.F., Normington J.B., Wilson C. V., Can. J. Research 1933; 8:137 sa uvádza, že kondenzáciou benzaldehydu s metyl- a etyl- -aryl- benzoylpropionátom za prítomnosti metoxidu sodného a nasledujúcim okyslením vznikajú nenasýtené ketokyseliny.
V publikácii Alien, C.F., Normington, J.B., Wilson,. C.V., Can. J. Research 1934; 11:382 je popísané množstvo vysoko substituovaných akrylových kyselín ich laktolov.
V publikácii Alien, C.F.H., Davis, T.J., Stewart, D.W., VanAllan, J.A., Can. J. Chem. 1956,-34:926 je ukázané, že -aryl- -aroylpropiónové kyseliny majú konfiguráciu s otvoreným reťazcom, pričom kondenzačné produkty týchto kyselín s aromatickými aldehydmi sú laktoly, čo vyvracia tvrdenie uvedené v ich predchádzajúcom článku Can. J. Research, 1933; 8:137.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom IA
(IA) kde
f enyl f enyl f enyl
f enyl f enyl p-chlórfenyl
f enyl .fenyl p-brómfenyl
piperonyl f enyl p-chlórfenyl
f enyl o-chlórfenyl fenyl
fenyl fenyl p-fenylfenyl
anizyl
(p-metoxyfenyl) fenyl fenyl
anizyl -furyl fenyl
fenyl piperonyl p-chlórfenyl
anizyl o-chlórfenyl fenyl
anizyl o-metoxyfenyl fenyl
fenyl fenyl mezityl
fenyl fenyl p-metylfenyl
fenyl o-chlórfenyl p-chlórfenyl
fenyl fenyl p-metoxyfenyl
anizyl o-metylfenyl fenyl *
fenyl piperonyl p-brómfenyl
fenyl piperonyl p-metoxyfenyl
sú všetky známe z vyššie uvedených štyroch literárnych odkazov
Spôsoby použitia 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5
-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)-furanónu (ďalej zlúčeniny A) a farmaceutické prostriedky obsahujúce túto látku sú však nové.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované deriváty 2(5H)furanónu, (I)
2(5Η)tiofenónu a 2(5H)pyrolónu s všeobecným vzorcom I
kde
predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka s raťazcom priamym alebo rozvetveným; poprípade substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka; fenylskupinu, ktorá je substituovaná 1
až 5 substituentmi; naftylskupinu, ktorá je
nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5
substituentmi; alebo heteroarylskupinu, ktorá je
nesubstituovaná substituentmi; alebo substituovaná 1 až 5
predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka s raťazcom priamym alebo rozvetveným, poprípade substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka; arylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi; alebo heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo subsituovaná 1 až 3 substituentmi;
R3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka s raúazcom priamym alebo rozvetveným, poprípade substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka; arylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi; heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo subsituovaná 1 až 3 substituentmi;
R^ predstavuje atóm vodíka; hydroxyskupinu; atóm halogénu;
skupinu so vzorcom SRs alebo 0Rs, kde Rs predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; skupinu so vzorcom NRgR7, kde Rg a R? predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, poprípade substituovanú alkylskupinu alebo poprípade substituovanú fenylskupinu; alebo skupinu so vzorcom (CH2)nORs, kde n predstavuje celé číslo od 1 do 3;
X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu so vzorcom NR , kde R predstavuje atóm vodíka alebo 8 8 poprípade substituovanú alkylskupinu;
pričom ak R predstavuje monosubstituovanú fenylskupinu, kde substituent je p-metoxyskupina, potom R3 nepredstavuje nesubstituovanú fenylskupinu, monosubstituovanú fenylskupinu alebo mezitylskupinu a pričom ďalej ak R2 predstavuje substituovanú alkylskupinu, potom tento substituent nie je kyslík v -polohe furanónového kruhu a pričom ďalej Rx a R3 v rovnakej molekule nepredstavujú obidva alkylskupiny alebo substituované alkylskupiny,
a ich farmaceutický vhodné soli.
Prednostné zlúčeniny podl'a vynálezu všeobecným vzorcom I, kde sú zlúčeniny s
R predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná 1 až substituentmi; naftylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi; alebo heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi;
R2 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka s raťazcom priamym alebo rozvetveným,
R 3 predstavuje poprípade substituovanú arylskupinu alebo poprípade substituovanú heteroarylskupinu,
R predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu so vzorcom SRs alebo OR , a
X predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
pričom
ak R predstavuje monosubstituovanú fenylskupinu, kde substituent je p-metoxyskupina, potom Ra nepredstavuje nesubstituovanú fenylskupinu, monosubstituovanú fenylskupinu alebo mezitylsjcupinu a pričom ďalej ak R2 predstavuje substituovanú alkylskupinu, potom tento substituent v -polohe furanónového kruhu nie je kyslík.
Prednostné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde
R predstavuje 4-piperonylskupinu, 3,4-dichlórfenylskupinu,
3-metoxyfenylskupinu, 3,5-dimetoxyfenylskupinu alebo skupinu so vzorcom
3- metoxy-4,5-metyléndioxyfenylskupinu;
R2 predstavuje benzylskupinu, 4-piperonylmetylskupinu,
4- izopropylbenzylskupinu, 1-naftylmetylskupinu, 2-naf- tylmetylskupinu, 3-tienylmetylskupinu, 2-tienylmetylskupinu, 3,4-dichlórbenzylskupinu, 3-(N-metylindolyl)metylskupinu, 3,4-dimetoxybenzylskupinu,
4-(dimetylamino)benzylskupinu, 4-izopropylbenzylskupinu, 4-chlórbenzylskupinu, 4-metoxybenzylskupinu, 4-metylbenzylskupinu, 3-metylbenzylskupinu, 4-izopropoxybenzylskupinu, 4-acetamidobenzylskupinu, 4-metylsulfonylbenzylskupinu, 3-metyl-4-metoxybenzy1skupinu, 3-alyloxy-4-metoxybenzylskupinu, 3,4,5-trimetoxybenzy1skupinu, 3-n-propoxybenzylskupinu, 4-1 iometylbenzylskupinu, 3 -etoxykarbonylbenzy1skupinu, 4-etoxykarbonylbenzylskupinu, 3-metoxybenzylskupinu,
2-metoxybenzylskupinu alebo 3-chlórbenzylskupinu;
predstavuje fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu, 2-metylfenylskupinu, 3-metylfenylskupinu,
3-metoxyf enylskupinu, 3-metyl-4-metoxyf enylskupinu, 3,4-dimetoxyfenylskupinu alebo 2,4-dimetoxyfenylskupinu;
R4 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu so vzorcom OCHa,
OCH2CHO, OCH2COOH, OCH2CH(OH)CH2OH alebo OCH2(m-OH-fenyl) a
X predstavuje atóm kyslíku.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým sa dáva väčšia prednosť, sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde
predstavuje 4-piperonylskupinu, 3,5-dimetoxyfenylskupinu alebo 3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenylskupinu;
R2 predstavuje 4-piperonylmetylskupinu, 4-izopropylbenzylskupinu, 2-naftylmetylskupinu, 1-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, 2-tienylmetylskupinu, 3-tienylmetylskupinu, 3-(N-metylindolyl)metylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu, 4-metylfenylskupinu,
4-i zopropoxybenzylskupinu, 4-acetamidobenzylskupinu,
4-metylsulfonylbenzylskupinu, 3-metyl-4-metoxybenzy1skupinu, 3-alyloxy-4-metoxybenzylskupinu, 3,4,5-trimetoxybenzylskupinu, 3 -n-propoxybenzylskupinu,
4-tiometylbenzylskupinu, 3-etoxykarbonylbenzylskupinu,
4-etoxykarbonylbenzylskupinu, 2-me toxybenzylskupinu,
3-metoxybenzylskupinu alebo 3-chlórbenzylskupinu;
R3 predstavuje 4-metoxyfenylskupinu, 3,4-dimetoxyfenylskupinu, 3-metyl-4-metoxyfenylskupinu alebo 2,4-dimetoxyf eny 1 skúp inu ;
predstavuje hydroxyskupinu;
X predstavuje atóm kyslíka.
Ešte väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám podľa vynálezu, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho (±) -5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (1)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl) -5-(2-propenyloxy)-2(5H)furanón, (i)-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-5-oxo-3-(fenylmetyl)-2-furyl]oxo]acetaldehyd,
(i)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (í)-[14-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-3-(fenylmetyl)-5-oxo-2-furyl]oxy]octovú kyselinu, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-[(3-hydroxyfenyl)metoxy]-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, ¢+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl-5-(fenylamino)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)17
-5-[(fenylmetyl)amino]-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metylfenyl)-4-
-(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(2-tienylmetyl)-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(3-tienylmetyl)-2(5H)furanón,
5-(4-chlórfenyl)-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(4-chlorfenyl)metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metylJ-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(4-metylfenyl)metyl]-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(3-metylfenyl)metyl]-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(2-tienylmetyl)-2(5H)furanón, (1.)-5 - (4-chlórfenyl) -5-hydroxy-3- [4- (1-metyletyl) fenyl] -4-(1-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (1)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-4-(2-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (Ž)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-2(5H)furanón, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(2-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(1-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón,
(+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(3-metoxyfenyl)metyl]-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(3-tienylmetyl)-2(5H)furanón,
(±)-5-(4-chlórfenyl)-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (t)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(4-dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (i)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3 -[4-(dimetylamino) fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (í)-5-(4-chlórfenyl)-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-[[4-(dimetylamino) fenyl]metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (+)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxyfenyl)metyl]-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón,
5-(4-chlórfenyl)-3-[(4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-4-
-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón, (+)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (t)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón,
(+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(1-metyl-lH-indol-3-yl)metyl]-2(5H)furanón, (Ť)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[(3,4-dimetoxyfenyl) metyl] -5-hydroxy-2(5H)furanón,
(+)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón, (i)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón, ( + )_5_(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[[4-(dimetylamino) fenyl]metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)-5-propoxy-2(5H)furanón, (+)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-3-(3,4-dimetoxyfenyl) -5-hydroxy-2(5H)furanón,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3-chlórfenyl)metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-terc.butylbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-1rifluórmetylbenzyl)-5H-furán-2 -ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-brómbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(izopoproxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzo[1,3-dioxol-5-ylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-trifluórmetylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metyl-benzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-etyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[2,3]dioxol-5-yl-4-(3-chlór-4-metoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-butoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-3,5-bis(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-3-p-tolyl-5H-furan-2-ón,
5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-3-fenyl-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón,
3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-isopropylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5H-furán-2-ón,
4-benzyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy22 fenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-
-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
4-(3-chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-trifluórmetylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(3-fluórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4- (3,5-dichlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-pyridin-3-ylmetyl-5H-furán-2 -ón,
3- [4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofurán-3-ylmetyl]benzaldehyd,
4- (3-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-3-(3,4-difluórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,4-difluórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,4-difluórfenyl)-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-3-(3,5-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón,
4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(2,6-difluórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-pyridin-3-ylmetyl-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-izochinolin-4-ylmetyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-bifenyl-4-ylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-(3-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, (ΐ)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-4-(4-izochinolinyl)-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)furanón, mohohydrochlorid, (í)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-pyridinylmetyl)-2(5H)furanón, monohydrochlorid, (t)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4(3-pyridinylmetyl)-2(5H)furanón, monohydrochlorid,
4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(1-metyl)-1H-indol-3-yl)-5H-furan-2-ón,
2-hydroxy-N,N,N-trimetyletánamóniovú soľ (1 : 1) (Z)-2-
-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3(fenylmetyl)-2-buténovej kyseliny,
2-hydroxy-N,N,N-trimetyletánamóniovú soľ (1 : 1) (Z) -
-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(4-metoxy-3-metylfenyl)metyl]-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-buténovej kyseliny,
2-hydroxy-N,N,N-trimetyletánamóniovú soľ (1 : 1) (Z)-
-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3[[4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]-(Z)-2-buténovej kyseliny,
4'-benzyl-5'-hydroxy-5'-(4-metoxyfenyl)-5’H[2,3'jbifuranyl - 2 ' - ón,
4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-tiofen-2-yl-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H[3,3']bifuranyl-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dimetoxyfenyl)25
-5-hydroxy-5Η-furan-2 -ón,
3- benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón, metylester 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)benzoovej kyseliny,
4- (4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)benzoovú kyselinu,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-izopropylfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dimetylfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-o-tolyl-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-metoxy-fenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklohexylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-metoxy-5-(4-metoxy-fenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-m-tolyl-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3-chlórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylsulfonylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metánsulfonylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3,5-bisbenzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(2-metoxy-fenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-naftalen-l-ylmetyl-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-2,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-(fenylmetyl)-2-furylester [R-(R*,S’)]- a [S-(R~,R~)]~ -1-fenyletylkarbámovej kyseliny,
2-hydroxy-N,N,N-trimetyletánamóniovú soľ (1 : 1) (Z) -2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3-[(3-propoxyfenyl)metyl]-2-buténovej kyseliny,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-2,3-dimetyl27 benzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-(3-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-1,5-dihydropyrol-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-fenoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,5-dihydro-5-hydroxy-4,5-bis(4-metoxyfenyl)-2H-pyrol-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-etylfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
3-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovú kyselinu,
4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovú kyselinu,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-
-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
4- (4-chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-(cyklohexylmetyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)furanón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(2-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-
-(2-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
4- (2-chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl-5H-furán-2-ón,
4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovú kyselinu,
-[2-[(4-karboxyfenyl)metyl]-2-(4-metoxybenzyl)etylidén]-1,3-benzodioxol-5-octovú kyselinu, dvojsodnú soľ,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(2-metoxybenzyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4,5-bis(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, metylester 3-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-furyl]metyl]benzoovej kyseliny,
3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(fenylmetyl)-2(5H)-furanón, (+/-), metylester {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,4-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl]octové kyseliny, metylester {3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}octové kyseliny,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-benzyl-5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-
-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,5-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2,3,4-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2,5-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2,3-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-benzyloxy-3-metoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklopentylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
2- (3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-4H-nafto[2, 3-b]pyran-4-ón,
3- benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklohex-3-enylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklopentyl-2-fenyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzyl]-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
4-(2-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxyfenyl) -4-oxobut-2-enoát, cholínová soľ (Z)- -[2-(4-metoxyfenyl)-1-[[4-(1-metyletoxy)fenyl]metyl]-2-oxoetylén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny,
natrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(4-izopropoxybenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát, PD 157779-E356,
5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl) -4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
4- benzyl-5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
5- hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-meto
xy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón, etylester {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy}octovej kyseliny, etylester {5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,3-dimetoxyfenoxy}octovej kyseliny, {5-[4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-ΟΧΟ-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,3-dimetoxyfenoxy}octovú kyselinu, {5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-ΟΧΟ-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,3-dimetoxyfenoxy}octovú kyselinu, kálium-3-(4-acetylaminobenzyl)-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3-dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzoyl)-4-(4-metoxy-2,5-dimety1fenyl)but-2 -enoát,
nátrium-3-benzyl-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(4-metoxy-3-metylbenzoyl-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)but-2-enoát, nátrium-3-benzyl-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl) -4-ΟΧΟ-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)but-2-enoát, nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxy
fenyl)-4-oxo-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)but-2-enoát, nátrium-3-cyklohexylmetyl-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
N-{4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}acetamid,
N-{4-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl]acetamid,
kálium-3-(4-acetylaminobenzyl)-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxo-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)but-2-enoát,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-on
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-cyklohexyloxy-3-metylbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmetyl)-5H-furan-2-ón, metylester 3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklopropylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
-[1-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetylén]-1,3-benzodioxol-5-octovú kyselinu, monodraselnú soľ,
4-benzyl-3-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
3-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
3-[4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-2-ylmetyl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu,
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón a
2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzoyl)-4-(2-metoxyfenyl)but-2-énovú kyselinu.
Predpokladá sa, že zvýšená hladina endotelínu má účasť, v množstve patofyziologických stavov, ako sú choroby kardiovaskulárneho systému a rôzne metabolické a endokrinologické poruchy. Ako antagonisti endotelínu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I užitočné najmä pri znižovaní zvýšenej hladiny endotelínu, pri liečbe hypertenzie, infarktu myokardu, diabetes, cerebrálnych vazospazmov, cirhózy, septického šoku, chronického srdcového krvácania, zlyhania, zlyhania, endotoxického šoku, subarachnoidového arytmií, astmy, chronického a akútneho obličkového preeklampsie, aterosklerotických porúch, vrátane
Raynaudovej choroby, restenózy, angíny, rakoviny, pulmonárnej hypertenzie, ischemickej choroby, poškodenia žalúdočnej sliznice, hemoragického šoku, mŕtvice, úrazu hlavy a ischemickej choroby.
Pri liečení vyššie uvedených chorôb je užitočná tiež zlúčenina so vzorcom IA, kde R predstavuje piperonylskupinu, R2 predstavuje benzylskupinu a R^ predstavuje p-chlórfenylskupinu (pozri Alien, vyššie uvedené citácie) .
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky na podávanie účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I v jednotkovej forme pri liečení vyššie uvedených chorôb.
Ďalej sú predmetom vynálezu tiež spôsoby výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I.
V zlúčeninách s všeobecným vzorcom I sa pod označením alkylskupina, ak nie je uvedené niečo iné, rozumie uhľovodíkový
zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, izobutyl, terc.butyl, alyl, . n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl a dodecyl. Alkylové skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu, alkoxyskupinu, tioalkoxyskupinu, z ktorých všetky zodpovedajú definícii uvedenej v tomto popise, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, halogén, aminoskupinu, formylskupinu, karboxyskupinu, nitrilovú skupinu, skupinu so vzorcom -NH-C(O)alkyl, -C(0)-NH-alkyl, -C(0)-O-alkyl alebo -C(0)-alkyl, arylskupinu a heteroarylskupinu, pričom vyššie uvedené alkyl-, aryl- a heteroarylskupiny majú zloženie zodpovedajúce definíciám uvedeným v tomto popise.
Pod označením cykloalkylskupinu sa, ak nie je uvedené niečo iné, rozumie nasýtený uhľovodíkový cyklický zvyšok obsahujúci 3 až 12 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, a adamantyl. Cykloalkylový kruh je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a tioalkoxyskupinu, z ktorých všetky zodpovedajú definícii uvedenej v tomto popise, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, halogén, aminoskupinu, formylskupinu, karboxyskupinu, nitrilovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, skupinu so vzorcom -NH-C(0)alkyl, -C(0)-NH-alkyl, -C(0)-O-alkyl alebo -C(0)-alkyl, arylskupinu a heteroarylskupinu, pričom vyššie uvedené alkyl-, aryl- a heteroarylskupiny majú zloženie zodpovedajúce definíciám uvedeným v tomto popise.
Pod označením alkoxyskupina a tioalkoxyskupina se rozumie O-alkylskupina alebo S-alkylskupina, kde alkylskupina je definovaná vyššie.
Pod označením arylskupina se rozumie aromatický zvyšok, ktorým je fenylskupina, benzylskupina, naftylskupina, bifenylylskupina, pyrenylskupina, antrylskupina, alebo fluórenylskupina a pod., pričom každá z týchto skupín je poprípade substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupiny definované -vyššie, alkoxyskupiny definované vyššie, tioalkoxyskupiny definované vyššie, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, halogén, aminoskupinu, formylskupinu, karboxyskupinu, nitrilovú skupinu, aryl sul f oxy skupinu, alkylsulfonylskupinu, skupinu so vzorcom alky1sulf oxyskupinu, arylsulfony1skupinu,
skupinu so vzorcom skupinu so vzorcom
II -NH-C-alkyl,
II -C-NH-alkyl,
II -C-O-alkyl, skupinu so vzorcom
II -C-alkyl, arylskupinu a heteroarylskupinu, kde výrazy alkyl, aryl a heteroaryl majú vyššie uvedený význam.
Pod označením heteroarylskupina se rozumie heteroaromatický zvyšok, ktorým je 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 3- alebo 5-(1,2,4-triazolyl), 4- alebo 5-(1,2,3-triazolyl), tetrazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3-, 4alebo 5-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, alebo 8-izochinolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- alebo 7-benzo[b]tienyl alebo 2-, 4-, 5-, 6- alebo
7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzimidazolyl, 2-, 4-,
5- , 6- alebo 7-benzotiazolyl, pričom každý z týchto zvyškov je poprípade substituovaný jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupiny definované vyššie, arylskupiny definované vyššie, alkoxyskupiny definované vyššie, tioalkoxyskupiny definované vyššie, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, halogén, formylskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, nitrilovú skupinu, skupinu so vzorcom
II
-NH-C-alkyl, skupinu so vzorcom
O
II
-C-O-alkyl, skupinu so vzorcom
II
-C-alkyl, kde alkyl je definovaný vyššie, alebo fenylskupinu.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.
Niektoré zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú ďalej schopné tvoriť farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a/alebo bázami. Všetky tieto formy patria do rozsahu tohto vynálezu.
Farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín s všeobecným vzorcom I s kyselinami zahrnujú soli netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina fosforečná a pod. a soli netoxických organických kyselín, ako napríklad alifatických monokarboxylových a dikarboxylových
kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín atď. Tieto soli teda zahrnujú sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzénsulfonáty, toluénsulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, metánsulfonáty a pod. Do rozsahu solí spadajú tiež soli odvodené od aminokyselín, ako sú argináty a pod. a glukonáty a galakturonáty (pozri napríklad Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adičné soli s kyselinami odvodené od týchto bázických zlúčenín sa pripravujú pomocou obvyklého spôsobu, tj. tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej bázy uvádza do styku s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby vznikla soľ.
Farmaceutický vhodné adičné soli s bázami vznikajú s kovmi alebo amínmi, ako napríklad s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako príklady kovov, ktoré sa môžu používal: ako katióny, je možné uviesť, sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Ako príklady vhodných amínov je možné uviesť. N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adičné soli s bázami odvodené od týchto kyslých zlúčenín sa pripravujú pomocou obvyklého spôsobu, tj. tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej kyseliny uvádza do styku s dostatočným množstvom požadovanej bázy, aby vznikla soľ.
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách aj v solvátovaných formách, ako sú napríklad hydratované formy. Všeobecne sú solvátované formy, vrátane hydratovaných foriem, ekvivalentné nesovlátovaným formám a patria do rozsahu tohto vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu obsahujú jedno alebo viac centier chirality a každé z týchto centier môže existovať v konfigurácii R(D) alebo S(L). Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky enantiomérne a epimérne formy, ako aj ich zmesi.
Niektoré z cyklických foriem s všeobecným vzorcom I a zlúčenina A sa okrem toho môžu vyskytovať vo forme tauto.mérnej ketokyseliny s otvoreným reťazcom so vzorcom II, v závislosti od druhu prítomných substituentov v polohách R , R2 a R3 alebo od hodnoty pH.
alebo
V takýchto prípadoch sa môže rovnovážny pomer meniť a účinnosť môže teda sídliť v ktoromkoľvek z tautomérov.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I a zlúčenina A sú cenní antagonisti endotelínu. Antagonistickú účinnosť proti endotelínu je možné dokázať pomocou biologických testov. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a zlúčenina A boli skúšané na svoju schopnosť inhibovať väzbu [125I]-ET-1- ([125I]-endotelín-1) pri receptorových skúškach. Zvolené zlúčeniny boli tiež skúšané na svoju antagonistickú účinnosť na základe inhibície ET-1-stimulovaného uvoľňovania arachnoidónovej kyseliny a ET-1-stimulovanej vazokonstrikcie. Boli tiež použité postupy uvedené v publikácii Doherty, A. M. et al., Design of C-Terminal Peptide Antagonists of Endothelin: Structure-Activity Relationships of EP-1 [16-21, D-HisxeJ, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1993; 3:497 - 502.
Skúška-A (Erba-A) väzby na receptor endotelínu Väzba [12SI]-ET-1 intaktnými bunkami
Pri skúške sa používajú tieto materiály:
Bunky
Ako bunky sa používajú bunky králičieho renálneho arteriálneho vaskulárneho hladkého svalu, pestované v miske s 48 jamkami (1 cm2) (Konfluentné bunky).
Rastové médium
Ako rastové médium sa používa Dulbeccom modifikované Eagles/Hamove médium F12 obsahujúce 10 % fetálneho hovädzieho séra a antibiotiká (penicilín, streptomycín a fungizon).
Skúškový pufer
Ako skúškový pufer sa používa médium 199 obsahujúce Hankove soli a 25mM pufra Hepes (Gibco 380-2350AJ), doplnené zmesou penicilínu, streptomycínu a fungizónu (0.5%) a hovädzím sérovým albumínom (1 mg/ml).
[125I]-ET-1
Používa sa rádioaktívnym jódom jódovaný endotelín-1, [12ΞΙ]-ET-1 (Amersham) v konečnej koncentrácii 20 000 cpm/0,25 ml (25pM).
Protokol
0,5 ml teplého skúškového pufra (popísaného vyššie) sa pridá
k odsatému rastovému médiu a uskutoční sa preinkubácia počas 2 až 3 hodín vo vodnom kúpeli s teplotou 37 C (zmes sa nevracia do atmosféry s obsahom 5 % oxidu uhličitého). Potom sa odstránia skúškové pufre, miska sa položí na ľad a do každej jamky sa prenesie 150 1 chladného skúškového pufra, ktorý bol popísaný vyššie. Potom sa k roztoku pridá vždy 50 ml jednak chladného roztoku [12ΞΙ]-ET-1 a jednak konkurenčného ligandu (ak to je možné, tak naraz). Ďalej sa miska umiesti na asi 2 hodiny do vodného kúpeľa s teplotou 37 C a každých 15 minút sa miska jemne premieša. Rádioaktívny inkubačná zmes sa zlikviduje vo výlevke a jamky sa trikrát premyjú vždy 1 ml chladného roztoku chloridu sodného pufrovaného fosforečnanom. Nakoniec sa pridá 250 ml 0,25M roztoku hydroxidu sodného, zmes sa 1 hodinu mieša v rotačnom zariadení a potom sa extrakt v hydroxide sodnom prenesie do skúmaviek kvôli počítaniu gamarozpadov a stanoví sa rádioaktivita.
Skúška-B (Erba-B) väzby na receptor endotelínu Väzba [X2SI]-ET-l na potkanie cerebelárne membrány
Pri skúške sa používajú tieto matierály:
Tkaninový pufer
Ako tkanivový pufer sa použije 20mM tris(hydroxymetyl)aminometánhydrochloridového (Trizrna) pufra s obsahom etyléndiamíntetraacetátu (2mM) a fenylmetylsulfonylfluoridu (100 M).
Tkaninový prípravok
Jeden alikvotný diel zmrazených potkaních cerebelárnych membrán (2 mg proteínu v 0,5 ml) sa nechá roztopiť. Potom sa 0,5ml membránový alikvot pridá k 4,5 ml chladného tkanivového pufra, zmes sa 10 sekúnd spracúva v zariadení Polytron pri frekvencii otáčania 7 500 min_x a nakoniec sa tkanivová suspenzia zriedi v pomere 1:100 (0,1 ml suspenzie +9,9 ml tkanivového pufra). Zmes sa opäť spracuje v Polytrone a umiesti na ľad.
Riediaci pufer
Ako riediaci pufer sa používa médium 199 s Hankovymi soľami, ktoré je doplnené 25mM Hepes a 1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu.
[X2SI]-ET-1
Používá sa [X2SI]-ET-1 (alikvóty 2xl06 cpm na 100 ml alikvútu [125I]-ET-1 (Amersham) s 5,2 ml riediaceho pufra se umiesti na ľad až do použitia, konečná koncentrácia je 20 000 cpm na skúmavku, tj. 25pM).
Protokol
Do skúmaviek na ľade sa pridá vždy 50 1 jednak chladného roztoku [125I]-ET-1 a jednak konkurečného ligandu. Do každej skúmavky sa pridá 150 1 tkanivového prípravku, zmes sa krátko premieša vírením, potom sa poklepom všetky kvapalné zložky prevedú na dno (celkový objem skúšobnej zmesi je 250 1). Potom sa skúmavky na 2 hodiny umiestia do vodného kúpeľa s teplotou 37 C.
Do každej 2,5 ml chladného premývacieho pufra (50mM Trizmapufer), obsah skúmaviek sa prefiltruje, skúmavky sa premyjú ďalšími 2,5 ml premývacieho pufra, pričom premývacia kvapalina sa tiež prevedie na filter. Nakoniec sa filtre premyjú ďalšími 2,5 ml chladného pufra.
Rádioaktivita na filtroch sa stanoví v počítači gammarozpadov.
Vyššie uvedený postup sa tiež modifikuje pre použitie s humánnymi rekombinantnými bunakmi CHO-K1. Ako tkanivo pre humánny ETB sa použije rekombinantný humánny receptor ETB exprimovaný v bunkách CH0-K1 (bunky ovárií čínskeho chrčka). Gén pre humánny receptor ETB sa klonuje a vloží do expresného vektora pRc-CMW a potom tranfkuje do bunky CHO-K1 elektroporáciou. Na väzbové skúšky sa použijú membrány (0,7 mg proteínu) buniek CHO-K1 exprimujúcich rekombinantný humánny receptor ETB.
In vitro inhibícia ET-l-stimulovaného uvoľňovania arachidónovej kysliny (AAR) v kultivovaných bunkách králičieho vaskulárneho hladkého svalu (ETa) pomocou zlúčenín podľa vynálezu
Antagonistická účinnosť sa meria na základe schopnosti pridaných zlúčenín znižovať uvoľňovanie arachidónovej kyseliny (AAR), ktoré je stimulované endotelínom v kultivovaných bunkách vaskulárneho hladkého svalu. Ako médium [3H] Arachidonic Acid Loading Média (LM) sa použije DME/F12 + 0,5% FCS x 0,25 mCi/ml [3H] arachidonónová kyselina (Amersham). Konfluentné monovrstvy kultivovaných buneik králičieho renálneho arteriálneho vaskulárneho hladkého svalu sa inkubujú v 0,5 ml média LM 18 hodín pri 37 C v atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého. LM sa odsaje a bunky sa raz premyjú skúškovým pufrom (Hankov BSS + lOmM Hepes + BSA bez mastných kyselín (1 mg/ml)) a prípravok sa inkubuje 5 mint s 1 ml predhriateho skúškového pufra. Tento roztok sa odsaje a pridá sa ďalší 1 ml predhriateho skúškového pufra a potom nasleduje inkubácia ďalších 5 minút. Záverečná päťminútová inkubácia sa uskutočňuje podobným spôsobom. Rovnaký postup sa opakuje s tým rozdielom, že sa pridá 10 1 skúšanej zlúčeniny (lnM až 1 M) a 10 1 ET-1 (0,3nM), pričom inkubácia sa predĺži na 30 minút. Tento roztok sa zhromaždí, pridá sa 10 1 scintilačného koktejlu a množstvo [3H] arachidónovej kyseliny sa stanoví v kvapalinovom scintilačnom počítači.
In vitro antagonizmus voči ET-1-stimulovanej vazokonstrikcii (VERA-A) králičej femorálnej artérie (ETa) a voči vazokonstrikcii stimulovanej sarafotoxínom 6c králičej pulmonárnej artérie (ΕΤθ)
Samci novozélandského králika sa usmrtia pomocou cervikálnej
dislokácie a exsanguinácie. Izoluje sa femorálna a pulmonárna artéria, očistí sa od spojivového tkaniva a nareže sa na 4mm krúžky. Endotelium sa obnaží umiestením vznknutých krúžkov na hypodermické rúrky (s veľkosťou 32 v prípade femorálnych krúžkov a 28 v prípade pulmonárnch krúžkov, Small Parts Inc., Miami, Florida, USA) a jemne sa zaroluje. Obnažené krúžky sa upevnia v 20ml kúpeľoch pre orgány s obsahom Krebs-hydrogenuhličitanového pufra (zloženie v mM: chlorid sodný 118,2, hydrogenuhličitan sodný 24,8, chlorid draselný 4,6, heptahydrát síranu horečnatého 1,2, dihydrogenfosforečnan draselný 1,2, dihydrát chloridu vápenatého, vápenatá a dvojsodná soľ EDTA 0,026, dextróza 10,0), udržiavaného pri teplote 37 C a kontinuálne zaplyňovaného 5% oxidom uhličitým v kyslíku (pH 7,4). Zvyškové napätie sa nastaví na 3,8 g v prípade femorálnej artérie a na 4,0 g v prípade pulmonárnej artérie. Krúžky sa nechajú ekvilibrovať 90 minút. Vaskulárne krúžky sa skúšajú na stratu funkčného endotelia (tj. stratu relaxačnej odpovede, závislej od endotelia, na karbachol (1,0 M) u krúžkov s kontrakciou -vyvolanú norepinefrínom (0,03 M). Peptidový agonisti, ET-1 (femorálny) a S6c (pulmonárny) sa kumulatívne pridávajú v 10-minútových intervaloch. ET antagonisti sa pridajú 30 minút pred prídavkom agonistu a vypočítajú sa hodnoty pA 2 (tabuľka II).
Dáta uvedené v tabuľke II zlúčenín podľa vynálezu na antagonistickú účinnosť.
popisuje väzbu reprezentatívnych receptor endotelínu a ich
Tabuľka II
Príklad ERBA-Aa ERBA-Ba AAR-AC VERA-Ato
4 34% 52%
7 20 11
9 24 19
10 7,9
16 1,2 4,55
20 0,05 0,5 0,15 6,4
24 1,3 26
Príklad ERBA-Aa ERBA-B® AAR-AC VERA-Ato
25 1,7 15,6
26 0,79 15,5
30 7,9 13
31 9,9 9,1
32 1,0 6,3
33 3,5 5,7
34 1,3 7
35 1,1 3,3
39 2,2 4,2 3,8
40 10% 22%
41 37% 9
42 36% 54%
43 2,7 7
44 2,8 35%
45 1,5 9,1
46 3,6 6,4
47 3,9 7,8
48 1,2 6,2
54 18
55 21
56 14
57 11
61 11 11
65 9,3 6,0
66 2,4 7,4
67 7,1 6,3
68 1,7 9,8
69 9,1 8,4
70 9,3 15
71 4,2
72 36% 19%
73 21 13
74 2,5 12
75 0,016 1,2 .0,071
76 0,05 0,39 0,52
Príklad ERBA-Aa ERBA-Ba AAR-A° VERA-Ato
77 0,009 0,22 0,031 6,2
78 0,24 0,89
79 0,084 0,52
80 0,0014 0,88* 7,2
81 0,14 0,72
82 0,02 1,3 0,14 5,6
83 0,071 0,5
84 0,0033 1,4* 6,8
85 0,023 1,6* 0,20 6,4
86 0,31
87 0,063 1,5*
88 0,25
89 0,006 1,14* 0,039 6,3
90 0,02 3,5* 0,088
91 0,53 15*
92 0,004 1,4* 6,6
93 0,0052 0,22* 6,0
97 0,97
101 0,31
105 0,75
109 2,0
113 0,3 25*
117 0,31 2,7*
118 0,54 13
119 5,8 4,1
120 0,85
121 0,074
125 0,029 0,2
126 0,01 1,5* 0,086 6,7
127 0,013 1,2* 0,150 6,2
128 0,023 1,6* 0,210 5,9
129 0,072 2,3*
130 0,097 1,2* 0,030 6,7
131 0,015 1,35* 6,3
132 0,07 2,75*
Príklad ERBA-Aa ERBA-Ba AAR-AC VERA-A1
133 0,03 6,8* 0,076
134 0,024 1,2
135 0,009 0,33 6,9
143 1,9
144 0,29
145 1,7
149 0,6
153 0,36 2
154 0,1 2,1
158 2,3 21
159 0,012 0,56 0,036 7,0
160 0,35 0,055
161 0,04 3,2*
162 0,39 1,9*
163 0,02 0,88* 6,9
164 0,05 4*
165 0,04 25*
166 0,04 >2,5*
170 1,3 0,9
171 0,039 2,2 6,2
172 7,2 >2,5*
182 0,016 2Ä 0,050
190 0,065 0,75 0,78
194 0,56
198 0,41
204 1,05 10*
208 1,2 5,4*
212 1,3
216 0,29 8
220 0,3 1,5
221 0,02 0,24* 0,120 6,4
223 0,35
235 0,67 >2,5*
236 0,23 >2,5* 6,5
237 0,011 >2,5* 6,2
VERA-Ab
Príklad ERBA-Aa
ERBA-Ba
AAR-A°
241 0,035 >2,5^ 6,2
245 0,11 2,0^
249 0,5 >2,5d
250 0,013 >2,5^
251 0,006 >2,5^
252 0,052 >2,5* 6,1
253 0,017 0,9d 7,0
254 0,017 2,9* 6,7
255 0,0083 1,4Λ
256 24 23
261 0,16 3,9ä
266 0,6 >2,5λ
267 0,71 >2,5d
271 0,39 >2,5^
272 0,0064 0,76d
273
274 0,14 >2,5^
275 0,012
281 0,0006 7,7
286 0,0046 6ä
290 0,012 1,75*
291 0,04 l,4ä
292 0,083 >2,5^
293 >2,5 >2,5^
294 0,0034 0,78ä
295 0,13 >2,5^
296 0,006 0,58d
297 0,064 0,87ΰ
301 0,0056 0,66^ 7,0
302 2,3 2ä
303 0,0027 0,76d
304 0,0048 0,95ä
305 0,033 2ώ
306 0,002 0,85ä
307 0,0059 ld
Príklad ERBA-A® ERBA-Ba AAR-AC VERA-A1
308 0,016 2,2°1
309 0,018 0,86°1
310 0,54 8,8°1
313 0,099 >2,5°1
314 0,0084 0,64°1
315 0,04 11,76°1
316 0,0081 0,69°1
319 0,0056 0,18°1
322 3,3 4ä
324 0,0084 5,3°1 329
329 0,11 0,11 >2,5”
337 2,5 >2 5°1
339 0,24 1,3°1
340 0,069 0,63°1
341 0,08 >2,51
343 0,01 2,21
344 0,38 >2 5°1
348 7,1 >2 5°1
349 0,51 25°1
350 0,29 >2,5ΰ
351 0,016 >0,25°1 0,049 6,2
352 0,005 1,25°1 7,2
353 0,0044 >0,25°1
354 0,0008 0,91°1 <0,001 7,5
355 0,042 1,6°1
356 0,00025 0,34°1 7,7
360 0,0099 1,35°1 7,0
361 0,002 0,22°1 7,4
362 0,026 1,2°1
363 <0,0025 1,1*
366 0,0073 4,9°1
367
368 <0,025 0,96°1
369 0,328°1
370 0,01 1,53°1
Príklad ERBA-Aa ERBA-Ba AAR-AC VERA-A13
371 0,00039 0,328*
380 0,024 2*
381 0,068 0,57*
382 0,0009 >0,25* 6,8
383 0,0005 0,29* 7,4
384 0,001 0,76* 0,00027 7,3
385 0,0008 0,69*
386 0,005 2, 1* 6,9
388 0,0014 1,1* 0,00026 7,0
289 0,0036 1,1* 0,0024
390 0,007 0,82*
391 0,0018 >0,25*
392 3,8 14*
393 0,24 0,83*
394 0,068 0,42*
395 0,013 0,84*
396 0,047 1,2*
397 0,61 2,6*
398 0,83 >2,5*
399 0,02 1,1*
400 0,039 >2,5*
403 0,25 3*
404 0,058 >2,5*
405 0,0074 2,7* 6,6
406 6,6
a hodnoty ICso v M alebo percento inhibítora pri 10_5M 13 hodnoty pA2 c M * dáta humánneho klonovaného receptora
Ako je zrejmé z tabuľky II, zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa viažu k receptorom endotelínu ETa (ERBA-A) a ETb (ERBA-B) v rozmedzí od M do nM.
Štúdia in vivo
Stanoví sa relatívna účinnosť zlúčenín č. 171 a 253 na ganglionicky blokované potkany (samci Sprague Dawley s hmotnsoťou 300 až 500 g) anestetizované Inactinom v dávke 120 mg/kg p.t. pri inhibícii depresorovej a presorovej odpovede vyvolanej ET-1 (1,0 nmol/kg, i.v. bolus). Antagonisti sa podajú vo forme i.v. bolusu (3, 10, 30, 100 mol/kg, i.v. bolus). Separátnym skupinám [5 minút pred provokáciou ET-1 (pozri Haleen et al., J. Cardiovasc. Pharm., 22 (Supp. 8): 598 - 5102 (1993))]. Dĺžka pôsobenia antagonistu sa stanoví pri vedomí chronicky pripravených normotenzívnych potkanov. Potkany sa provokujú ET-1 (1,0 nmol/kg, i.v. bolus) 5 po sebe idúcich dní; 1 deň je kontrolný a 2 až 5 deň sa podáva ET-1 po 5, 20, 60 al20 minútach po podaní antagonistu. Na každú liečbu antagonistom sa použije separátna skupina potkanov. Výsledky sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
In vivo účinnosľ nepeptidových antagonistov ET
zlúče- Inhibícia (%) odpovede presora indukovanej ET-1 nina z (1 nmol/kg, i.v.) pri dávke X ( mol/kg, i.v.) príkla- -----------------------------------------------------du č. 3 10 30 100
171 21 26
253 22 42
Tieto zlúčeniny tiež znižujú uvoľňovanie arachidónovej kyseliny (AAR) stimulovanej endotelínom a sú preto antagonistami.
In vitro účinnosť je ďalej demonštrovaná antagonizmom voči endotelínom stimulovanej vazokonstrikcii králičej femorálnej artérie.
Nasleduje popis všeobecného postupu prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom I.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I a zlúčeninu A je možné pripraviť pomocou rôznych spôsobov. Pri postupe podľa schémy I sa kondenzuje aldehyd so zlúčeninou typu acetofenónu v bázickom roztoku, ako napríklad alkoholickom roztoku hydroxidu sodného. Pritom sa získa chalkónový derivát, na ktorý sa pôsobí kyanovodíkom v rozpúšťadle, ako je vhodný alkohol, pričom vznikne nitril. Tento nitril sa hydrolyzuje na ester v kyslom roztoku, ako napríklad roztoku kyseliny chlorovodíkovej, metanolu a vody. Vzniknutý ester sa kondenzuje a cyklizuje s iným aldehydom v rozpúšťadle, ako je metanol, použitím bázy, napríklad metoxidu sodného.
Ďalšia derivátizácia alkoholu sa môže uskutočniť chloráciou hydroxyskupiny použitím tionylchlorid. Ešte ďalšia vytesnením chloridového iónu chloračného činidla, ako je derivatizácia sa môže uskutočniť pomocou nukleofilných činidiel, ako sú alkoholy, iné halogény, amíny a tioly.
Pri postupe znázornenom v schéme II sa anión substituovaného acetonitrilu kondenzuje s derivátom benzilu v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom I.
Pri postupe podľa schémy III sa chlakón zo schémy I nechá reagovať s aniónom trifenylortotioformiátu v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Táto zlúčenina sa potom prevedie pomocou zmesi solí ortuti zahrievaním v alkoholickom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol. Ketoester sa potom môže previesť na zlúčeninu s všeobecným vzorcom I a zlúčeninu A pomocou postupu znázorneného v schéme I.
Schéma I
O
II
R3—CCHj +
KCN . II II··
Ri— CHO
HC1
---------*
MeOH
0 0 z^OMe ©Θ Na 0 Me
\ Ri R-CHO
R predstavuje atóm vodíka alebo R2
Schéma II
Schéma III
εφ + —εφ εφ
(βφ3)
HgCl2, HgO
------------->
EtOH
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracúvať, na rôzne orálne a parenterálne dávkovacie formy, ktoré sa dajú podávať rôznymi spôsobmi. Tak sa dajú zlúčeniny podľa vynálezu podávať vo forme injekcií, tj. intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Tiež je možné ich podávať vo forme inhalácií, napríklad intranazálne. Okrem toho sa dajú zlúčeniny podľa vynálezu podávať tiež transdermálne. Odborníkom v tomto obore je zrejmé, že ďalej uvedené dávkovacie formy môžu ako účinnú prísadu obsahovať buď zlúčeninu so vzorcom I alebo zodpovedajúcu farmaceutický vhodnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom I.
Pri výrobe farmaceutických prípravkov zo zlúčenín podľa vynálezu sa môžu používať pevné alebo kvapalné farmaceutický vhodné nosiče. Z pevných farmaceutických prostriedkov je možné uviesť prášky, tablety, piluly, kapsuly, oblátky, čapíky a dispergovateľné granuly. Ako pevný nosič sa môže používať, jedna alebo viac látok, ktoré tiež môžu pôsobiť ako riedidlá, aromatizačné prísady, spojivá, kondenzačné látky, činidlá spôsobujúce rozpad tabliet alebo zapuzdrovacie látky.
V práškoch sa ako nosič používa jemne rozrobená pevná látka, ktorá sa zmieša s jemne rozrobenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má potrebné väzbové vlastnosti a výsledná zmes je zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety prednostne obsahujú 5 alebo 10 až asi 70 % účinnej zlúčeniny. Ako vhodné nosiče je možné uviesť uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod. Pod pojmom prostriedok sa v tomto popise rozumie tiež taká forma, v ktorej je účinná zlúčenina obalená zapuzdrovacím materiálom, ako nosičom, za vzniku kapsuly, v ktorej môžu byť okrem účinnej zložky prítomné tiež nosiče. Podobne sa do rozsahu prostriedkov zahrnujú tiež oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky, piluly, oblátky a pastilky sú pevné dávkovacie formy, ktoré sú vhodné pri orálnom podávaní.
Pri výrobe čapíkov sa najprv roztaví nízkotopiaci sa vosk, ako je napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a potom sa v tejto tavenine homogénne disperguje (napríklad miešaním) účinná zložka. Vzniknutá roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem s vhodnou veľkosťou a nechá sa schladiť, čím dôjde k jej stuhnutiu.
Prostriedky v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vo vode alebo v zmesi vody a propylénglykolu. Ako parenterálne injekčné kvapalné prostriedky sa môžu používať roztoky vo vodnom polyetylénglykole.
Vodné roztoky, ktoré sú vhodné pri orálnom podávaní, je možné pripravovať rozpustením účinnej zložky vo vode a prípadným pridaním farbiacich činidiel, aromatizačných prísad, stabilizátorov a zahusťovadiel.
Vodné suspenzie, ktoré sú vhodné pri orálnom podávaní, je možné vyrábať dispergáciou jemne rozrobenej účinnej zložky vo vode za prítomnosti viskóznej látky, ako sú napríklad prírodné alebo syntetické živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a iné dobre známe suspenzné činidlá.
Do rozsahu pevných prostriedkov patria tiež prostriedky, ktoré sa krátko pred použitím prevádzajú na kvapalnú formu vhodnú na orálne suspenzie účinnej stabilizátory, prostriedky, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
kvapalné formy zahrnujú roztoky, prostriedky môžu obsahovať okrem látky, aromatizačné prísady, a prírodné sladidlá, dispergačné podávanie. Takéto a emulzie. Tieto prísady farbiace pufre, umelé
Farmaceutické prostriedky sa prednostne vyrábajú v podobe jednotkových dávkovacích foriem. Takéto prostriedky sú rozdelené do jednotkových dávok, ktoré obsahujú vhodné množstvo účinnej zložky. Jednotkovú dávkovaciu formu môže predstavovať zabalený prípravok, tj. balenie obsahujúce oddelené množstvá prostriedku, ako je napríklad balenie tabliet, kapsúl alebo práškov vo fľaštičke alebo ampuliach. Jednotkovú dávkovaciu formu môže však tiež predstavovať samá kapsula, tableta, oblátka alebo pastilka alebo akýkoľvek počet takých foriem zabalených spolu.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávkovacej forme prostriedku sa môže meniť a môže sa napríklad nastaviť v rozmedzí od 0,1 do 100 mg, prednostne od 0,5 do 100 mg, v závislosti od konkrétnej aplikácie a účinnosti účinnej zložky. Prostriedok môže poprípade obsahovať tiež iné kompatibilné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití sa ako antagonisti endotelínu zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú v začiatočnej dávke asi
0,01 až asi 100 mg/kg za deň. Prednosť sa dáva dennej dávke v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg. Dávkovanie sa však môže meniť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti choroby a použitej zlúčeniny. Stanovenie vhodného dávkovania pri každej konkrétnej situácii je v rozsahu skúseností odborníka v tomto obore. Obvykle sa liečba začína s nižšími dávkami zlúčeniny, ktoré sú menšie ako dávky optimálne. Potom sa dávkovanie po malých prírastkoch zvýši až do dosiahnutia optimálneho efektu pri daných podmienkach. Celkovú dennú dávku je možné účelne deliť a podávať v niekoľkých čiastkových dávkach počas dňa.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady, ktoré popisujú prednostné spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu, majú výlučne ilustratívny charakter a vynález v žiadnom ohľade neobmedzujú. Príklady 1 až 3, 5, 13 až 15, 17 až 19, 21 až 23, 27 až 29, 36 až 38, 49 až 51, 58 až 60, 62 až 64, 94 až 96, 98 až 100, 102 až 104, 106 až 108, 110 až 112, 114 až 116, 122 až 124, 136 až 138, 140 až 142, 146 až 148, 150 až 152, 155 až 157, 167 až 169, 174 až 176, 178 až 180, 183 až 185, 187 až 189, 191 až 193, 195 až 197, 200 až 203, 205 až 207, 209 až 211, 213 až 215, 217 až 219, 224 až 226, 228 až 230, 232 až 234, 238 až 240, 242 až 244, 246 až 248, 258 až 260, 263 až 265, 268 až 270, 287 až 289, 298 až 300, 311 až 312, 317 až 318, 320 až 321, 323, 325 až 328, 331 až 332, 334 až 336, 342, 345 až 347, 357 až 359 a 372 až 377 sa týkajú medziproduktov užitočných pri výrobe konečných produktov.
V ďalej uvedených príkladoch sa pod pojmom vírenie rozumie premiešavanie zmesi krúživým pohybom banky.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
K 4-chlóracetofenónu (18,3 g, 118 mmol) v absolútnom etanole v Erlenmeyerovej banke sa pridá 4-izopropylbenzaldehyd (25,0 ml, 165 mmol) . vzniknutý roztok sa ochladí na 10 C a pomaly sa .k nemu pridá 10% hydroxid sodný vo vode (7,8 ml) . Roztokom sa 10 minút neustále víri, pričom sa oddelí olej. Trením sklenenej tyčinky o stenu banky sa vyvolá kryštalizácia. Po dvoch hodinách prerušovaného miešania sa pomocou filtrácie zhromaždí pevná látka, ktorá sa premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší na vzduchu. Získa sa 33,5 g (99 %) svetložltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 2
K chalkónu 1 (33,5 g,
188 mmol) v absolútnom etanole (425 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (14 K získanej zmesi sa potom pomaly pridá kyanid ml, 236 mmol). draselný (20 g,
308 mmol) vo vode (60 ml) .
Po 6 hodinách analýza pomocou chromátografie na tenké vrstve ukáže, že zmes už neobsahuje žiadny východiskový chalkón a k zmesi sa pridá voda (50 ml). Vodná zmes sa ochladí na 0 C a po 2 hodinách sa vyzráža pevná látka. Táto pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 75% etanolom (2 x 50 ml), vysuší najprv na vzduchu a potom pri tlaku 67 Pa. Získa sa nitril (29,0 g, 79 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 3
K nitrilu 2 (29 g, 93 mmol) , rozrobenému na prášok tl'čikom v trecej miske, sa pridá metanol (150 ml). Metanolická zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ analýza pomocou chromatografie na tenkej vrstve neukáže, že zmes už neobsahuje žiadny východiskový nitril. Potom sa k zmesi pridá voda (30 ml) a reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Vylúčená pevná látka sa odstráni pomocou filtrácie, premyje 75% metanolom (50 ml) a vysuší pri tlaku 67 Pa. Získaný ester (20,5 g, 64 %) vo forme bezfarebnej pevné látky sa identifikuje TH NMR, IR a MS.
Príklad 4
(±) -5- (4-Chlórfenyl) -5-hydroxy-3- [4- (1-metyletýl) fenyl] -4- (fenylmetyl) -2 (5H) furanón
Ku kovovému sodíku (70 mg, 3,05 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá benzaldehyd (0,325 ml, 3,20 mmol) a potom ester 3 (1,0 g, 2,90 mmol). Získaná zmes sa zahrieva na spätný tok , dokiaľ analýza pomocou chromátografie na tenkej vrstve neukáže, že ester bol už spotrebovaný. K zmesi sa pridá kyselina octová a v zahrievaní až na spätný tok sa pokračuje 16 hodín. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa podrobí bleskovej chromatografii použitím zmesi hexánu a etylacetátu 4 : 1, ako
elučného činidla. Získa sa produkt 4 (816 mg, 67 %) vo forme
• peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a [M+H]* = 419 Da.
Príklad 5
Alkohol 39 (1,0 g, 2,37 mmol) v tionylchloride sa zahrieva 16 hodín na 55 C. Prebytok tionylchloridu sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa olej . Tento olej sa vyberie do malého množstva dietyléteru a pridá sa hexán, čím sa dosiahne vyzrážanie produktu vo forme zlatohnedej pevnej látky. Rozpúšťadlo sa dekantuje a produkt sa vysuší pod prúdom dusíka. Získa sa asi 1 g (95 %) produktu, ktorý sa použije v surovom stave.
Príklad 6
(+)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)-5-(2-propenyloxy)-2(5H)-furanón
Chlorid (750 mg), vyrobený postupom popísaným v príklade 5 sa 2 hodiny zahrieva s alylalkoholom (5 ml) na spätný tok. Prebytok alkoholu sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1, ako elučného činidla. Získa sa bezfarebný olej (783 mg, 95 %), ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 7
(+)-[[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-5-oxo-3-(fenylmetyl)-2-furanyl]oxo]acetaldehyd,
Vinyléter 6 : 1, 5 ml) sa a metajodistanom (516 mg, 1,11 mmol) v zmesi dioxánu a vody (4 zmieša s oxidom osmičelým (2%, 0,022 mmol) sodným (502 mg, 2,31 mmol). Po 6 hodinách
analýza pomocou chromatografie na tenkej vrstve ukáže, že zmes už neobsahuje žiadny východiskový éter. K zmesi sa pridá etylacetát a vzniknutá zmes sa premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa bezfarebný olej (324 mg, 63 %), ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR a [M+H]* = 463 Da.
Príklad 8
(f)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Vinyléter 6 (259 mg, 0,56 mmol) v zmesi dioxánu a vody (8 : 1, 9 ml) sa zmieša s oxidom osmičelým (5%, 0,028 mmol) a N-metylmorfolín-N-oxidom (132 mg, 1,12 mmol). Po 4 hodinách analýza pomocou chromatografie na tenkej vrstve ukáže, že zmes už neobsahuje žiadny východiskový éter. K zmesi sa pridá etylacetát a vzniknutý roztok sa premyje 10% kyselinou sírovou a potom roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéle použitím 30% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme bezfarebnej peny (176 mg, 63 %), ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR a [M+H]* = 494 Da.
(í) -[[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2- (4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-3-(fenylmetyl)-5-oxo-2-furanyl]oxy]octová kyselina
Na aldehyd 7 (220 mg, 0,47 mmol) v acetóne sa pri 0 C pôsobí Jonesovým činidlom, dokiaľ hnedé sfarbenie nie je počas 10 minút stabilné. Prebytok oxidačného činidla sa odstráni prídavkom metanolu. K zmesi sa potom pridá etylacetát a etylacetátový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Získa sa žltý olej (114 mg, 51 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, a [M+H]* = 467 Da.
Príklad 10 (í)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-[(3-hydroxyfenyl)metoxy]-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Os
C
0‘ Ό ‘Ό
K chloridu (500 mg, 1,1 mmol), ktorý bol získaný pomocou
postupu podľa príkladu 5, v dichlóretáne (5 ml) sa pridá
3-hydroxybenzylalkohol Vzniknutý roztok sa zahrieva na spätný
tok. Po 16 hodinách sa roztok ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3, ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme bezfarebnej peny (471 mg, 81 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 526 Da.
Príklad 11
(Í)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl-5-(fenylamino)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
K chloridu (350 mg, 0,79 mmol), ktorý bol vyrobený pomocou postupu popísaného v príklade 5, v toluéne (7 ml) sa pridá alinín (145 1, 1,6 mmol). Vzniknutý roztok sa 16 hodín zahrieva na 90 C a potom ochladí. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 70 : 30, ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme peny (310 mg, 79 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]+ = 496 Da.
Príklad 12
O (t)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)-5-[(fenylmetyl)amino]-2(5H)furanón
K alkoholu 39 (420 mg, 1,0 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridá benzylamín (0,5 ml). vzniknutý roztok sa 24 hodín zahrieva až na spätný tok a potom ochladí. Rozpúšťadlo sa odparí a olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 3:1, ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme bezfarebnej pevnej látky (123 mg, 24 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 510 Da.
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale pri použití 4-metylacetofenónu (14,76 g) a piperonalu (23,1 g). Získa sa pevná látka (26,1 g, 89 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny 13 (25,5 g). Získa sa nitril vo forme tmavej pevnej látky (17,6 g, 63 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 15
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale pri použití nitrilu 14 (17,4 g). Získa sa metylester vo forme pevnej látky (18,7 g, 96 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 16
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metylfenyl)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 15 (1,30 g), sodíka (97 mg) a benzaldehydu (467 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme pevnej látky (0,85 g, 53 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 400 Da a mikroanalýzou.
6Ί
Pri klad 1 7
U O
Postupuje sa podľa príkladu I, ale pri použití
4-metoxyacetofenónu (16,5 g) a piperonalu (23,12 g). Získa sa
pevná látka 31,1 g (99 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu (31 g). Získa sa nitril vo %), ktorý sa identifikuje XH forme tmavej
NMR, IR, MS pri použití zlúčeniny pevnej látky (31,9 g, a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale pri použití nitrilu 18 (27,6 g). Získa sa metylester vo forme pevnej látky (28,1 g, 92 %) , ktorý sa identifikuje NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 20
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 19 (1,36 g), sodíka (97 mg) a benzaldehydu (467 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (0,850 g, 51 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 416 Da a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale pri použití acetofenónu (13,2 g) a piperonalu (23,12 g). Získa sa svetložltá pevná látka (27,2 g, 98 %) , ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 22
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny 21 (26,1 g). Získa sa nitril vo forme bezfarebnej pevnej látky (26,9 g, 94 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale pri použití nitrilu 22 (24,09 g). Získa sa metylester vo forme zlatohnedej pevnej látky (19,9 g, 74 %) , ktorý sa identifikuje NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl) -5-hydroxy-5-fenyl-4- (fenylmetyl) -2 (5H) furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 23 (1,25 g), sodíka (97 mg) a benzaldehydu (467 mg, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (1,516 g, 98 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 386 Da a mikroanalýzou.
Príklad 25
3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -5-hydroxy-5-fenyl-4- (2-tienylmetyl) -2 (5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 23 (1,25 g), sodíka (97 mg) a 2-tiofénkarboxaldehydu (493 mg), ako aldehydu, získa sa laktón vo forme peny (1,15 g, 73 %) , ktorý sa identifikuje NMR, IR, [M+H] + = 392 Da a mikroanalýzou.
Príklad 26
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(3-tienylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 23 (1,25 g), sodíka (97 mg) a 3-tiofénkarboxaldehydu (493 mg), ako aldehydu, získa sa laktón vo forme peny (0,800 g, 51 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 392 Da a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale pri použití 4-chlóracetofenónu (10,4 g) a 1,4-benzodioxán-6-karboxaldehydu (15,49 g). Získa sa bezfarebná pevná látka (18,9 g, 82 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny 27 (12,25 g). Získa sa nitril vo forme bezfarebnej pevnej látky (11,9 g, 89 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
0'
Postupuje sa (10 g). Získa sa metylester %), ktorý sa identifikuje XH podľa príkladu 3, vo forme
NMR, IR ale pri použití nitrilu 28 pevnej látky (10,1 g, 92 MS.
4-(5-Chlórfenyl)-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 29 (1,44 g), sodíka (97 mg) a benzaldehydu (467 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (0,495 g, 28 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 434 Da a mikroanalýzou.
Príklad 31
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(4-chlórfenyl) metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru (1,39 g), sodíka (97 mg) a p-chlórbenzaldehydu (0,619 g), ako aldehydu .
Získa sa laktón vo forme zlatohnedej pevnej látky
0,865 g, 48 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H] * = 454 Da a mikroanalýzou.
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 37 (1,39 g), sodíka (97 mg) a p-anizaldehydu (0,60 g), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme zlatohnedej pevné látky (0,410 g, 23 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 450 Da a mikroanalýzou.
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(4-metylfenyl)metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru (1,39 g), sodíka (97 mg) a p-tolylaldehydu (528 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (0,50 g, 29 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 434 Da.
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4[(3-metylfenyl)metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 37 (1,39 g), sodíka (97 mg) a m-tolylaldehydu (529 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (1,19 g, 68 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 434 Da,
Príklad 35
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(2-tienylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru (1,39 g), sodíka (97 mg) a 2-tiofénkarboxaldehydu (493 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (0,730 g, 43 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, [M+H]* = 426 Da.
Príklad 36
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale pri použití piperonalu. Získa sa bezfarebná pevná látka (35,25 g, 104 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a zistí sa, že obsahuje stopy etanolu.
Príklad 37
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny
36. Získa sa nitril vo forme bezfarebnej pevnej látky (30 g, 81 %), ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 38
Postupuje sa podľa príkladu
37. Získa sa nitril vo forme bezfarebnej pri použití pevné látky (12 zlúčeniny g, 36
%) , ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 39
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 38 a benzaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (4,29 g, 59 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 40
(±)-5-(4-Chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl] -4-(1-naftylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru a 1-naftaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (816 mg, 60 %), ktorý sa identifikujexH NMR, IR a [M+H]* = 468
Da.
(±) -5-(4-Chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl] -4-(2-naftylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 3 a 2-naftaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (784 mg, 58 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H] * = 468 Da.
Príklad 42
( + ) -4- (1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl) -5- (4-chlórfenyl) -5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru a piperonalu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme pevnej látky (687 mg, 51 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 462 Da.
(t)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(2-naftylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podl'a príkladu 4, ale pri použití metylesteru 38 a 2-naf t aldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme pevnej látky (861 mg, 63 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H] * = 462 Da.
(t)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(1-naftylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru a 1-naftaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (1,02 g, 75 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 470
Da.
( + ) - 3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) - 5- (4-chlórfenyl) -5-hydroxy-4- [ [4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 38 a 4-izopropylbenzaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (743 mg, 56 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 463 Da.
(Í)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru a piperonalu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (815 mg, 61 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 47
‘C1
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4[(3-metoxyfenyl)metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podl'a príkladu 4, ale pri použití metyLesteru 37 (1,39 g), sodíka (97 mg) a m-anizaldehydu (0,60 g), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme svetlo žltej pevné látky (1,21 g, 67 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H] * = 450
Da.
Príklad
c
C1
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(3-tienylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru (1,39 g), sodíka (97 mg) a 3-tiofenylaldehydu (493 mg), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme svetloružovej pevnej látky (0,690 g, 40 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H] * = 426
Da.
Príklad 49
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale pri použití 4-(dimetylamino)benzaldehydu. Získa sa žltá pevná látka (7,60 g, 83 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 50 ch3
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny 49. Získa sa nitril vo forme svetlo hnedej pevné látky (7,10 g, 87 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 51
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale pri použití nitrilu 50.
Získa sa metylester vo forme žltej pevné látky (5,67 g, 72 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
(t)-5-(4-Chlórfenyl)-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 51 a benzaldehydu, ako aldehydu. Po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:9a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme svetložltej pevnej látky (0,300 g, 26 %), ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR a [M+H] * = 420 Da.
Príklad 53
(t)-5-(4-Chlórfenyl)-4-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(4-dimetylamino) fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru a 3,4-dichlórbenzaldehydu, ako aldehydu. Po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3:7a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme svetložltej pevné látky (0,150 g, 30 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+HK = 488 Da.
Príklad 54
(±)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl) - 3- [4- (dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podl'a príkladu 4, ale pri použití metylesteru 51 a piperonalu, ako aldehydu. Po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4 a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme žltej pevnej látky (0,18 g, 43 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 464 Da.
Príklad 55
(i) -5- (4-Chlórfenyl) -3- [4- (dimetylamino) fenyl] -4- [ [4- (dimetylamino)fenyl]metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 51 a p-dimetylaminobenzaldehydu, ako aldehydu. Po chromatografickom prečistení na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme žltej pevnej látky (0,40 g, 59 %), ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR a [M+H]* = 463 Da.
(±)-5-(4-Chlórfenyl)-4- [ (3,4-dimetoxyfenyl)metyl]-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy~2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 51 a 3,4-dimetoxybenzaldehydu, ako aldehydu. Po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu
v pomere 1:9a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme žltej peny (0,300 g, 43 %), ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR a [M+H]* = 480 Da.
Príklad 57
(±)-5-(4-Chlórfenyl)-3-[(4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 51 a 4-izopropylbenzaldehydu, ako aldehydu. Po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3:7a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme žltej pevnej látky (0,150 g, 27 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 462 Da.
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale pri použití 3,4-dichlôrbenzaldehydu. Získa sa bezfarebná pevná látka (35,9 g, 80 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 59
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny
58. Získa sa nitril vo forme bezfarebnej pevné látky (16,2 g, 42
%), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 60
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale pri použití nitrilu 59. Po chromatografii na silikagéle použitím zmesi dichlormetánu a hexánu v pomere 4 : 1 sa získa metylester vo forme svetlohnedého oleja (8,0 g, 44 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad
(±)-5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 60 a benzaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme pevnej látky (948 mg, 78 %), ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR a [M+H]* = 445 Da.
Príklad 62
OMe
Postupuje sa podľa príkladu 1,
3,4-dimetox.ybenzaldehydu. Získa sa bezfarebná 86 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 63
ale pri použití pevná látka (31 g,
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale pri použití zlúčeniny 62. Získa sa nitril vo forme bezfarebnej pevnej látky (32,0 g, 95 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 64
Postupuje sa podľa príkladu 3, ale pri použití nitrilu 63. Získa sa metylester vo forme svetlo zelenej pevnej látky (18,8 g, 53 %), ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR a MS.
Príklad 65
(±)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podl'a príkladu 4, ale pri použití metylesteru 64 a piperonalu, ako aldehydu. Po prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme peny (663 mg, 46 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 480 Da.
Príklad 66
Me
(+)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[(l-metyl-lH-indol-3-yl)metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 37 a l-metylindol-3-karboxaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (276 mg, 20 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 474 Da.
Príklad 67
(i)-5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 64 a benzaldehydu, ako aldehydu. Po prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme peny (692 mg, 53 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]+ = 436 Da.
Príklad 68
(t)-5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[(3,4-dimetoxyfenyl ) metyl] -5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 64 a 3,4-dimetoxybenzaldehydu, ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme peny (810 mg, 54 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 496 Da.
(±)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3 -(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 60 a piperonalu, ako aldehydu. Po prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme peny (1,11 g, 85 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 488 Da.
(±)-5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 64 a 4-izopropylbenzaldehydu, ako aldehydu. Po prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme peny (635 mg, 44 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 478 Da.
C1 (t)-5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[(4-(dimetylamino)fenyljmetyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 64 a 4-(dimetylamino)benzaldehydu, ako aldehydu. Po prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme peny (511 mg, 34 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 480 Da.
(i)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl) -5-propoxy-2(5H)furanón
Roztokom zlúčeniny 39 (50 mg, 0,12 mmol) v propanole (15 ml) sa vedie plynný chlorovodík, dokiaľ sa roztok nenasýti. Po 18 hodinách sa k roztoku pridá toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Oranžový olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa 34 mg (62 %) bezfarebného oleja, ktorý sa identifikuje XH NMR a [M+H]* = 463 Da.
Príklad 73
(ž) -5-(4-Chlórfenyl)-4-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-3-(3,4-dimetoxyf enyl) -5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podl'a príkladu 4, ale pri použití metylesteru 64 a 3,4-dichlórbenzaldehydu, ako aldehydu. Po chromatografii na silikagéle použitím 6% etylacetátu v dichlórmetáne a prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa laktón vo forme pevnej látky (0,517 g, 34 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 507 Da.
Príklad 74
(í) - 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3-chlórfenyl)metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale pri použití metylesteru 37 (1,387 g), sodíka (97 mg) a m-chlórbenzaldehydu (0,619 g), ako aldehydu. Získa sa laktón vo forme svetložltej pevnej látky (1,16 g, 64 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR a [M+H]* = 439
Da.
Príklad 75
o
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (2 ml) sa pridá metoxid sodný (37 mg, 0,685 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, dokiaľ sa metoxid nerozpustí. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (0,2 g, 0,585 mmol a potom 3-chlórbenzaldehyd (95 mg, 0,685 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva až na spätný tok. Vytvorený roztok sa zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa zahrieva až na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadla sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odp.arí do sucha. Surový produkt sa potom prečistí bleskovou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia, čím sa získa butenolid (179 mg, 65 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje NMR, IR, MS, [M+H]* = 451 Da a mikroanalýzou.
Príklad 76
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón
K roztoku metoxidu sodného (37 mg, 0,685 mmol) v metanolu (2 ml) sa pridá ester 19 (0,2 g, 585 mmol) a potom 4-tolualdehyd (0,07 ml, 0,685 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva až na spätný tok. K vytvorenému roztoku sa pridá kyselina octová (0,5 ml) a okyslená zmes sa zahrieva až na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Organická fáza sa premyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IN, 80 ml) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (80 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa potom prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme peny (120 mg, 48 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, [M+H]* = 431 Da, IR a elementárnou analýzou.
Príklad 77
3- Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxybenzyl)-5-
-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K roztoku metoxidu sodného (122 mg, 2,26 mmol) v metanolu (7 ml) sa pridá ester 19 (0,7 g, 2,05 mmol) a potom
4- metoxybenzaldehyd (0,3 ml, 2,26 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva až na spätný tok. K vytvorenému roztoku sa pridá kyselina octová (2 ml) a okyslená zmes sa zahrieva až na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (300 ml). Organická fáza sa premyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IN, 100 ml) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere : 1, ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme peny (255 mg, 28 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, [M+H]- = 447 Da, IR a elementárnou analýzou.
Príklad 78
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-(3,4-dichlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K roztoku metoxidu sodného (174 mg, 3,22 mmol) v metanolu (10 ml) sa pridá ester 19 (1,0 g, 2,924 mmol) a potom 3,4-dichlórbenzaldehyd (563 mg, 3,22 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva až na spätný tok. K vytvorenému roztoku sa pridá
kyselina octová (2 ml) a okyslená zmes sa zahrieva až na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (300 ml). Organická fáza sa premyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IN, 100 ml) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší síranom horečnatým a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme peny (838 mg, 60 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, [M+H]- = 485 Da, IR a elementárnou analýzou.
Príklad 79
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-terc.butylbenzyl)-5-hydroxy- 5 -(4-metoxyfenyl)-5H-furán-2-ón
K metanolu (7 ml) sa pridá metoxid sodný (0,122 g, 2,26 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-terc.butylbenzaldehyd (0,365 g, 2,26 .mmol) a potom ester 19 (0,7 g, 2,5 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 16 hodín. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovú (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), potom vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na - 25 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexánu, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia, čím sa
izoluje butenolid (0,2 g, 20 %) vo forme bielej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 474 Da.
Príklad 80
N-{4-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}acetamid
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (253 mg, 11 mmól) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (3,42 g, 10 mmol) a potom 4-acetamidobenzaldehyd (1,63 g, 10 mmol). Získaná zmes sa 20 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (120 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 500 g.silikagélu použitím zmesi etylacetátu a metylénchloridu v pomere 1 : 1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (2,90 g, 61 %) vo forme žltej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 474 Da a mikroanalýzou.
Príklad 81
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (2 ml) sa pridá metoxid sodný (0,037 g, 0,685 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
roztoku sa pridá 4-chlórbenzaldehyd (0,095 g, 0,685 mmol) a potom ester 19 (0,2 g, 0,585 mmol) . Získaná zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 16 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovú (100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 25 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexánu, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (0,179 g, 65 %) vo forme svetložltej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 451 Da a mikroanalýzou.
Príklad 82
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -4-(3-trifluórmetylbenzyl)-5H-furán-2-ón
K dimetoxyetánu (7 ml) sa pridá terc.butoxid draselný (0,252 g, 2,25 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-trifluórmetylbenzaldehyd (0,39 g, 2,24 mmol) a potom ester 19 (0,7 g, 2,0 mmol). Získaná zmes sa 4,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 18 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a 1N kyselinu chlorovodíkovú (90 ml) a potom roztok chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (0,184 g, 19 %) vo forme žltej peny. Butenolid sa identifikuje
H NMR, IR, MS a [H+H]* = 485 Da.
P r í k 1 a d 8 3 \ 0
O
Λ \—OH
/°
AJ
o 'r 0
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-brómbenzyl)-5-hydroxy-5- (4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (7 ml) sa pridá kovový sodík (0,122 g, 2,26 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-brómbenzaldehyd (0,416 g, 2,2 mmol) a potom ester 19 (0,7 g, 2,0 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 16 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšúadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovú (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), potom vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo
100 zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (0,28 g, 28 %) vo forme bielych kryštálov
Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H] * = 496 Da.
Príklad 84
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(izopoproxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (0,22 g, 9,6 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-izopropoxybenzaldehyd (1,59 g, 9,6 mmol) a potom ester 19 (3 g, 8,77 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (6 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 120 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (1,6 g, 38 %) vo forme bielej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]- = 475 Da a mikroanalýzou.
101
Príklad 85
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy
-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,12 g, 5,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-dimetylaminobenzaldehyd (0,48 g, 3,2 mmol) a potom ester 19 (1 g, 2,9 mmol). Získaná zmes sa 16 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 18 hodín. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadla a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), potom vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 80 g silikagélu použitím 22% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (0,38 g, 28 %) vo forme žltej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 460 Da.
Príklad 86
102
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (0,22 g, 9,6. mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-benzyloxybenzaldehyd (2,05 g, 9,6 mmol) a potom ester 19 (3 g, 8,8 mmol). Získaná zmes sa 8 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (6 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 18 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje z izopropyléteru, čím sa izoluje butenolid (2,4 g, 22 %) vo forme svetlomodrej pevnej látky. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 523 Da a mikroanalýzou.
Príklad 87
o
103
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzo[1,3-dioxol-5-ylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K izopropylalkoholu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,078 g, 3,4 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá piperonal (0,483 g, 3,2 mmol) a potom ester 19 (1 g, 2,9 mmol). Získaná zmes sa 8 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 18 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) . Organická vrstva sa pjremyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 70 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (0,28 g, 21 %) vo forme bielych kryštálov. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 461 Da.
Príklad 88
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4104
-(4-trifluórmetylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (0,164 g, 7,1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-trifluórmetylbenzaldehyd (1,475 g, 6,6 mmol) a potom ester 19 (2 g, 5,8 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 18 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadla a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (500 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (2,25 g, 80 %) vo forme bielej pevnej látky. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H] = 485 Da a mikroanalýzou.
Príklad 89
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
105
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (0,37 g, 16 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-metyl-p-anizaldehyd (2,46 g, 16,4 mmol) a potom ester 19 (5 g, 14,6 mmol) . Získaná zmes sa 16 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (6 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) . Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (3,2 g, 47 %) vo forme bielych kryštálov . Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 444 Da a mikroanalýzou.
Príklad 90
3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-5-hydroxy-5- (4-metoxyfenyl) -4-(3-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón
K terc.butanolu (3 ml) sa pridá terc.butoxid draselný (0,36 g, 3,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá m-tolualdehyd (0,386 g, 3,2 mmol)
106 a potom ester 19 (1 g, 2,9 mmol). Získaná zmes sa 5 hodín zahrieva na 63 C. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa zahrieva na 63 C ďalších 18 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a roztok chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 35 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (0,489 g, 39 %) vo forme bielej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad 91
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-etyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K dimetylformamidu (5 ml) a metanolu (1 ml) sa pridá metoxid sodný (0,157 g, 2,9 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá acetaldehyd (2,5 g, 62,5 mmol) a potom ester 19 (1 g, 2,9 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 4 hodiny pri 0 C, zahreje na teplotu miestnosti a pri tejto teplote udržuje 16 hodín. Získaný roztok sa zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a potom 18 hodín varí pod spätným chladičom. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovú (100 ml) a zmes sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva sa potom
107 vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 30 g silikagélu použitím 22% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (0,1 g, 10 %) vo forme žltej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 355 Da.
Príklad92
3-Benzo[2,3]dioxol-5-yl-4-(3-chlór-4-metoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu sa pridá kovový sodík (0,2 g, 8,7 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-chlór-4-metoxybenzaldehyd (1,65 g, 8,8 mmol) a potom ester 19 (3 g, 8,8 mmol). Získaná zmes sa 16 hodín varí, pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom mieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší, síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru
108 a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (1,71 g, 41 %) vo forme bielych kryštálov. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H] = 481 Da a mikroanalýzou.
Príklad 93
3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-4- (4-butoxybenzyl) -5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (0,22 g, 9,6 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-butoxybenzaldehyd (1,7 g, 9,6 mmol) a potom ester 19 (3 g, 8,8 mmol) . Získaná zmes sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom mieša s kyselinou octovou (3 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím
109
sa izoluje butenolid (2 g, Butenolid sa identifikuje a mikroanalýzou.
%) vo forme bielych kryštálov.
XH NMR, IR, MS, [H+H]- = 489 Da
Príklad 94
CHjO
K 4-metoxyacetofenónu (21,4 g, 142 mmol) v absolútnom etanole (35 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 4-chlórbenzaldehyd (20 g, 142 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (6 ml). Získaná zmes sa víri 1 hodinu a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 35 g (90 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 95
C1
110
K chalkónu 94 (35 g, 129 mmol) v 2-etoxyetanole (200 ml) sa pri 105 C pridá kyselina octová (8,1 ml) a potom pomaly kyanid draselný (12,53 g, 193 mmol) vo vode (25 ml), vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C a ochladí, pričom vykryštalizuje produkt. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (200 ml), -vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (29,62 g, 77 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 96
CI^O
K nitrilu 95 (5 g, 16,7 mmol) sa pridá metanol (180 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenké vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v horúcom etanole. Vytvorený roztok sa mieša s aktívnym uhlím a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom vykryštalizuje ester 96 (4,2 g, 76 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
111
3-(4-Chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (0,15 g, 6,6 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá p-anizaldehyd (0,9 g, 6,6 mmol) a potom ester 96 (2 g, 6 mmol) . Získaná zmes sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom mieša s kyselinou octovou (4 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (1,5 g, 60 %) vo forme bielych kryštálov. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 437 Da a mikroanalýzou.
112
Príklad 98
K 4-metoxyacetofenónu (13 g, 86 mmol) v absolútnom etanole (70 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá p-anizaldehyd (11,78 g, 86 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (8 ml) . Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 14,66 g (63 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 99
113
K chalkónu 98 (14,66 g, 54,7 mmol) v 2-etoxyetanole (90 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (3,3 ml) a potom pomaly kyanid draselný (5,34 g, 82 mmol) vo vode (15 ml). vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C a ochladí, pričom vykryštalizuje produkt. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (200 ml) , vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (14,42 g, 89 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 100
K nitrilu 99 (10,1 g, 34,2 mmol) sa pridá metanol (200 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v horúcom metanolu. Vytvorený roztok sa zmieša s aktívnym uhlím a získaná zmes sa prefiltruje. Filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom vykryštalizuje ester 100 (1,76 g, 16 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
114
Príklad 101
5-Hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-3,5-bis(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,12 g, 5,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá p-anizaldehyd (0,72 g, 5,3 mmol) a potom ester 100 (1,5 g, 4,6 mmol) . Získaná zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodnéhoj (200 ml) . Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexane, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (0,63 g, 32 %) vo forme bielych kryštálov. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H] * = 433 Da a mikroanalýzou.
Príklad 102
115
K 4-metoxyacetofenónu (12,23 g, 80 mmol) v absolútnom etanole (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá tolualdehyd (9,6 g, 80 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (8 ml). Získaná zmes sa víri 1 hodinu a potom nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 19 g (92 %) pevné látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
P r í k 1 ad
3
K chalkónu 102 (25,4 g, 100 mmol) v 2-etoxyetanole (90 ml) sa pri 105 C pridá kyselina octová (6,4 ml) a potom pomaly kyanid draselný (9,83 g, 150 mmol) vo vode (20 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C a ochladí, pričom vykryštalizuje produkt. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (200 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (24 g, 85 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad
4
116
K nitrilu 103 (10,7 g, 38,4 mmol) sa pridá metanol (200 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v horúcom etanole. Vytvorený roztok sa zmieša s aktívnym uhlím a takto vyrobená zmes sa prefiltruje. Filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom vykryštalizuje ester 104 (6,25 g, 52 %), ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 105
5-Hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-3-p-tolyl-5H-furan-2-ón
K meťanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (0,16 g, 7 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá p-anizaldehyd (0,96 g, 7 mmol) a potom ester 104 (2 g, 6,4 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi
117 etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) . Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (1 g, 37,5 %) ve forme bielych kryštálov. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]- = 417 Da a mikroanalýzou.
Príklad 106
K 4-metoxyacetofenónu (12 g, 80 mmol) v absolútnom etanolu (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá benzaldehyd (8,13 g, 80 mmol) . K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (5 ml) . Získaná zmes sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu.
Získa sa 15,34 g (80 %) bielej pevnej identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
látky, ktorá sa
Príklad
7
/ — \ 0
CH3°—4 Z>- CN
//
118
K chalkónu 106 (15,34 g, 64 mmol) v 2-etoxyetanole (90 ml) sa pri 105 C pridá kyselina octová (4,1 ml) a potom pomaly kyanid draselný (6,3 g, 96,6 mmol) vo vode (15 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C a ochladí, pričom vykryštalizuje produkt. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (200 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (11,6 g, 66 %), ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 108
K nitrilu 107 (10,5 g, 39,6 mmol) sa pridá metanol (200 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v horúcom etanolu. Vytvorený roztok sa zmieša s aktívnym uhlím a takto vyrobená zmes sa prefiltruje. Filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom vykryštalizuje ester 108 (4,8 g, 40 %), ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
119
Príklad 109
5-Hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-3-fenyl-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (0,18 g, 8,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá p-anizaldehyd (0,96 g, 8,2 mmol) a potom ester 108 (1,9 g, 6,3 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (1,03 g, 40 %) ve forme žltej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]- = 403 Da a mikroanalýzou.
MeO
Príklad 110
OMe
OMe
120
K 2,4-dimetoxybenzaldehydu (12,17 g, 72 mmol) v absolútnom etanolu (30 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 4-metoxyacetofenón (10,0 g, 66,6 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (4,5 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (70
ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 17,1 g (86 %) žltej pevnej
látky, ktorá sa identifikuje ΧΗ NMR, IR a MS.
Príklad 111
MeO
OMe
K chalkónu 110 (17,0 g, 57 mmol) ve zmesi etanolu a chloroformu (5 : 1, 240 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (6,5 ml) a potom pomaly kyanid draselný (9,26 g, 143 mmol) vo vode (20 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 48 hodín pri 55 C. Chloroform sa odparí a roztok sa nechá 14 hodín stáť, pričom sa vylúči pevná látka. Táto pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a potom rozpustí v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu. Vytvorený roztok sa odfarbí noritom, prefiltruje a odparí za vzniku zlatohnedej pevnej látky (13,0 g, 70 %). Získaný nitril sa identifikuje 1H NMR, IR a MS.
Príklad 112
MeO
OMe
OMe
121
K nitrilu 111 (2,0 g, 5,6 mmol) sa pridá metanol (20 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Potom sa zmes ochladí a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zelený olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa ester (945 mg, 47 %) ve forme bezfarebnej pevné látky.
Príklad 113
4-Benzyl-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (67 mg, 2,9 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (300 mg, 2,9 mol) a potom ester 112 (950 mg, 2,65 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva až na spätný tok a rozdelí. Polovina zmesi sa nechá reagovať, s kyselinou octovou (5 ml) a okyslená zmes sa zahrieva až na spätný tok ďalších 30 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 200 g silikagélu použitím 3% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa butenolid (118 mg, 10 %) ve forme pevné látky, ktorá sa identifikuje TH NMR, IR, MS, [M+H]*
122 = 433 Da a mikroanalýzou.
Príklad
114
K 3,4-dichlórbenzaldehydu (18,3 g, 105 mmol) v absolútnom etanolu (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 4-metoxyacetofenón (15,0 g, 100 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (7 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (70
ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 31,7 g (103 %) svetložltej
pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 115
cen 0
1 1 II
1 l
ci 'OMe
Cl
K chalkónu 114 (31,7 g, 103 mmol) v zmesi etanolu a chloroformu (5 : 1, 420 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (11,8 ml) a potom pomaly kyanid draselný (16,8 g, 255 mmol) vo vode (50 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 6 hodín pri 60 C, ochladí a chloroform sa odparí v rotačnom odparovači. K zbytku sa pridá voda (100 ml) a vodný roztok sa ochladí na 0 C. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí pomocou filtrácie, vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (33,6 g, 98 %) ve forme
123 svetlohnedej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 116
K nitrilu 115 (16,0 g, 47,9 mmol) sa pridá metanol (300 ml) . Získaná zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Vzniknutý roztok sa ochladí a zmieša s vodou (60 ml). Živicová zrazenina sa vyberie do dichlórmetánu, extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa rozpúšťadlo. Získaná hnedá pena sa chromatografuje na silikagéle použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 4 : 1, ako elučného činidla. Získa sa ester (8,75 g, 49 %) ve forme pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 117
C1
124
3-(3,4-Dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (0,14 g, 6,1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá p-anizaldehyd (0,84 g, 6,1 mmol) a potom ester 116 (2 g, 5,5 mmol) . Získaná zmes sa 20 hodín varí pod spätným chladičom. Vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml) a okyslená zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 24 hodín. Zo zmesi sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surová látka sa prečistí bleskovou chromatografiou na 40 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a metylénchloridu, čím sa izoluje butenolid (1,4 g, 55 %) ve forme bielych kryštálov. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [H+H]* = 472 Da a mikroanalýzou.
Príklad
118
5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5H-furan-2-ón
125
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (68 mg, 2,9 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá kumínaldehyd (0,45 ml, 2,9 mmol) a potom ester 60 (1,0 g, 2,7 mmol). Získaná zmes sa 16 hodín zahrieva na spätný tok . Vzniknutý roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (7 ml) a okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 6 hodín. Rozpúšťadla sa odparí a surový produkt sa potom prečistí bleskovou chromatografiou na 250 g silikagélu použitím 2% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (840 mg, 65 %) ve forme bezfarebnej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 488 Da a mikroanalýzou.
Príklad 119
C1
C1
5-(4-Chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (68 mg, 2,9 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-(dimetylamino)benzaldehyd (440 mg, 2,9 mmol) a potom ester 60 (1,0 g, 2,7 mmol). Získaná zmes sa 16 hodín zahrieva na spätný tok . Vzniknutý roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (7 ml) a okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa potom prečistí bleskovou chromatografiou na 250 g silikagélu použitím 4% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
126
Vhodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (290 mg, 22 %) ve forme svetložltej peny. Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 489 Da a mikroanalýzou.
Príklad 120 ci
o—4-Benzyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (35 mg, 1,5 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (152 1, 1,5 mmol) a potom ester 115 (500 mg, 1,36 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (7 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadla sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 250 g silikagéle použitím 4% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (479 mg, 80 %) ve forme bezfarebnej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 442 Da a mikroanalýzou.
127
Príklad 121
3-(3,4-Dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (35 mg, 1,5 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá kumínaldehyd (228 1, 1,5 mmol) a potom ester 115 (500 mg, 1,36 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (7 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 250 g silikagéle použitím 4% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (489 mg, 74 %) ve forme bezfarebnej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 484 Da a mikroanalýzou.
Príklad 122
128
K 3,5-dimetoxyacetofenónu (15,0 g, 99,88 mmol) v absolútnom etanolu (70 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá
4-metoxybenzaldehyd (23,24 g, 139,83 mmol). K vzniknutému roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (10 ml). Získaná zmes sa víri 1 hodinu zrazenina. Pevná látka a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje
80% etanolom (2 x 200 ml) a vysuší pri g (95 %) svetložltej pevnej latky, ktorá sa vákuu. Získa identifikuje sa 28,5 XH NMR.
Príklad 123
K chalkónu 122 (10 g, 33,52 mmol) v 2-etoxyetanole (50 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (3,80 ml) a potom pomaly kyanid draselný (5,45 g, 83,80 mmol) vo vode (10 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 10 hodín pri 105 C, ochladí a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 500 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Prečistený produkt sa vysuší pri vákuu. Získa sa nitril (7,60 g, 69 %) ve forme tmavozelenej pevnej látky, ktorý sa sa identifikuje XH NMR.
Príklad 124
H3CO2C
H,CCk Á
och3
129
K nitrilu 123 (3 g, 9,22 mmol) sa pridá metanol (30 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 80 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Potom sa roztok ochladí a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na 300 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa ester (1,10 g, 33 %) ve forme hnedej polotuhej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
4-Benzyl-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,021 g, 0,92 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,10 g, 0,92 mmol) a potom ester 124 (0,3 g, 0,84 mmol). Získaná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva k spätnému toku ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,20 g, 55 %) ve forme svetlohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR, MS, [M+H]* = 433 Da a mikroanalýzou.
130
Príklad 126
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,03 g, 1,20 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-O-propylbenzaldehyd (0,18 g, 1,10 mmol) a potom ester 124 (0,35 g, 0,98 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,26 g, 54 %) ve forme amorfného skla, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* '= 491 Da a HPLC = 97,97 %.
Príklad 127
131
4-(3-Chlórbenzyl)-3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,017 g, 0,75 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-chlórbenzaldehyd (0,078 g, 0,55 mmol) a potom ester 124 (0,18 g, 0,5 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 8 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,13 g, 55 %) ve forme -pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 467 Da a HPLC = 98,76 %.
Príklad 128
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -4-(3-trifluórmetylbenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,014 g, 0,614 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
132 roztoku sa pridá 3-trifluórmetylbenzaldehyd (0,107 g, 0,614 mmol) a potom ester 124 (0,20 g, 0,56 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 8 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,15 g, 53 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 501 Da a HPLC = 99,5 %.
Príklad 129
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-4-(3-fluórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,023 g, 1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-fluórbenzaldehyd (0,114 g, 0,92 mmol) a potom ester 124 (0,30 g, 0,837 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva na spätný octovou (5 12 hodín, etylacetát horečnatým tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších
Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí
133 bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,24 g, 63 %) ve forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]- = 451 Da a mikroanalýzou.
Príklad 130
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,023 g, 1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
roztoku sa pridá 3-metoxybenzaldehyd (0,125 g, 0,92 mmol) a potom ester 124 (0,30 g, 0,834 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších hodín.
Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a horečnatým a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,30 g, 77 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 463 Da a mikroanalýzou.
134
Príklad 131
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl) - 5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,023 g, 1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-metoxybenzaldehyd (0,125 g, 0,92 mmol) a potom ester 124 (0,30 g, 0,837 mmol). Získaná zmes sa 72 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou. Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,10 g, 26 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 463 Da a HPLC = 95 %.
Príklad 132
C1
o o
135
4-(3,5-Dichlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,03 g, 1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3,5-dichlórbenzaldehyd (0,161 g, 0,92 mmol) a potom ester 124 (0,30 g, 0,837 mmol). Získaná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalšie 3 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,24 g, 57 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 501 Da a mikroanalýzou.
Príklad 133
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-pyridin-3-ylmetyl-5H-furán-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,038 g, 1,68 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-pyridylkarboxaldehyd (0,164 g, 1,53 mmol) a potom ester 124 (0,5 g, 1,40 mmol). Získaná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša
136 s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 5 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 25% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,50 g, 82 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 434 Da a HPLC = 98,74 %.
Príklad 134
-[4 -(3,5-Dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,4-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzaldehyd
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,023 g, 1,00 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-formylbenzaldehyd (0,225 g, 1,67 mmol) a potom ester 124 (0,30 g, 0,837 mmol). Získaná zmes sa 1 hodinu zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 8 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,28 g, 72 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 461 Da a mikroanalýzou.
Príklad 135
137
4-(3-Alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,023 g, 1,00. mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-alyloxy-p-anizaldehyd (0,295 g, 1,53 mmol) a potom ester 124 (0,5 g, 1,40 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,30 g, 41 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 519 Da a mikroanalýzou.
Príklad 136
och3 p-metoxyacetofenónu (2,74
18,22 mmol)
138 v tetrahydrofuráne (60 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá pentafluórbenzaldehyd (5,0 g, 25,50 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (20 ml). Získanou zmesou sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 2,61 g (31 %) svetlohnedej pevnej látky, ktorá sa identifikuje ΧΗ NMR.
Príklad 137
och3
K chalkónu 136 (2,61 g, 7,35 mmol) v 2-etoxyetanole (30 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (5 ml) a potom pomaly kyanid draselný (1,19 g, 18,37 mmol) vo vode (5 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 12 hodín pri 105 C, ochladí a odparí. Surový produkt sa prečistí na 170 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa nitril (0,4 g, 15 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad
8
OCH3
F
139
K nitrilu 137 (0,4 g, 1,12 mmol) sa pridá metanol (1,0 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (5 ml), pričom sa vylúči olejovitá živicová látka. Rozpúšťadlo sa dekantuje a zvyšok sa vysuší pri vákuu. Získa sa ester (0,37 g, 85 %) , ve forme svetlohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 139
4-Benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,026 g, 1,14 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,111 g, 1,05 mmol) a potom ester 138 (0,37 g, 0,953 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné a izoluje sa butenolid (0,10 g,
%) frakcie sa odparia ve forme purpurovo sfarbenej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 463 Da a mikroanalýzou.
Príklad
0
140
och3
41,13 mmol) v absolútnom
Erlenmeyerovej banke sa
57,6 mmol). K roztoku pridá sa pri
K 4-metoxyacetofenónu etanolu (40 ml)
3,4-difluórbenzaldehyd (8,18 g, súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (4 ml). Získanou zmesou sa víri 10 látka sa ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa pevnej látky, ktorá sa identifikuje minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 10,50 g (93 %) svetložltej XH NMR.
och3
K chalkónu 140 (5,05 g, 18,23 mmol) v 2-etoxyetanole (40 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (2,10 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,0 g, 45,6 mmol) vo vode (5 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 12 hodín pri 105 C, ochladí a zmieša s vodou (5 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí pevná látka. Táto látka sa premyje niekoľkokrát 70% etanolom (2 x 100 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (4,2 g, 76 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 142
141
OCHj
K nitrilu 141 (1,57 g, 5,20 mmol) sa pridá metanol (40 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (5 ml). Vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom (2 x 250 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (1,5 g, 86 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 143
4-Benzyl-3-(3,4-difluórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,024 g, 1,04 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,105 g, 0,987 mmol) a potom ester 142 (0,3 g, 0,90 mmol) . Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu
142 v hexáne, ako elučného činidla, a izoluje sa butenolid (0,25 g, pevnej látky, ktorý sa identifikuje Da a mikroanalýzou.
Vodné frakcie sa odparia
%) ve forme svetlohnedej XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 409
Príklad 144
3-(3,4-Difluórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,024 g, 1,04 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá kumínaldehyd (0,146 g, 0,987 mmol) a potom ester 142 (0,3 g, 0,897 mmol). Získaná zmes sa 8 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,20 g, 49 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 451 Da a mikroanalýzou.
Príklad 145
143
3-(3,4-Difluórfenyl)-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,016 g, 0,72 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-dimetylaminobenzaldehyd (0,10 g, 0,66 mmol) a potom ester 142 (0,2 g, 0,60 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,06 g, 22 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 452 Da a HPLC = 90 %.
Príklad
6
K 4-metoxyacetofenónu (3,064 g, 20,40 mmol) v absolútnom etanolu (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 3,5-dichlórbenzaldehyd (5,0 g, 28,57 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (5 ml). Získanou zmesou sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 6,44 g (73 %) svetložltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR.
Príklad 147
144
K chalkónu 146 (6,44 g, 20,96 mmol) v 2-etoxyetanole (50 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (1,33 ml) a potom pomaly kyanid draselný (2,044 g, 31,44 mmol) vo vode (5 ml) . Vzniknutý roztok sa mieša 12 hodín pri 105 C,.ochladí a zmieša s vodou. Vodná zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí pevná látka. Táto látka sa premyje niekoľkokrát 70% etanolom (2 x 100 ml) , vysuší na vzduchu a. potom pri vákuu. Získa sa nitril (6,51 g, 92 %) ve forme tmavozelenej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 148
K nitrilu 147 (2,2 g, 6,60 mmol) sa pridá metanol (70 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 80 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa ester (0,35 g, 15 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 149
145
4-Benzyl-3-(3,5-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,015 g, 0,65 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K .tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,064 g, 0,60 mmol) a potom ester 148 (0,2 g, 0,544 mmol). Získaná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,12 g, 50 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 441 Da a mikroanalýzou.
Príklad 150
K 4-metoxyacetofenónu (15 g, 97,88 mmol) v absolútnom etanole (70 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá aldehyd (19,10 g, 139,84 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid
146 sodný (10 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (2 x 100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 24,70 g (92 %) svetložltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR.
Príklad 151
K chalkónu 150 (10,0 g, 37,27 mmol) v 2-etoxyetanole (50 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (2,35 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,64 g, 55,90 mmol) vo vode (1,0 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 12 hodín pri 105 C, ochladí a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na 400 g silikagélu použitím 30% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa nitril (9,48 g, 86 %) ve forme tmavozeleného oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 152
K nitrilu 151 (3 g, 10,16 mmol) sa pridá metanol (20 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 80 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (10 ml). vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom (2 x 20 ml) a vysuší pri vákuu.
147
Získa sa ester (3,10 g, 92 %) ve forme sivej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
4-Benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,042 g, 1,82 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,177 g, 1,70 mmol) a potom ester 152 (0,5 g, 1,52 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,35 g) ve forme tmavooranžovej polotuhej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 403 Da a mikroanalýzou.
Príklad 154
o
148
5-Hydroxy-5- (4-metoxyfenyl) -3- (3-metoxyfenyl) -4- (3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,03 g, 1,28 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,193 g, 1,20 mmol) a potom ester
152 (0,35 g, 1,066 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné' frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,27 g, 55 %) ve forme hnedej polotuhé látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 461 Da a mikroanalýzou.
K 2,6-difluóracetofenónu (10,0 g, 64 mmol) v absolútnom etanole (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá aldehyd (13,46 g, 89,66 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (5 ml) . Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 18,27 g (99 %) špinavobielej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR.
Príklad 156
149
K chalkónu 155 (10,0 g, 34,70 mmol) v absolútnom etanolu (40 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (4,0 ml) a potom pomaly kyanid draselný (5,64 g, 86,73 mmol) vo vode (13 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 12 hodín pri 100 C, ochladí a zmieša s vodou (20 ml). Vyzráža sa živicová pevná látka a rozpúšťadlo sa dekantuje. Živicový zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml), roztok sa premyje vodou (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prečistí na 400 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa nitril (1,5 g, 14 %) ve forme hnedastej pevné látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 157
K nitrilu 156 (1,5 g, 4,75 mmol) sa pridá metanol (20 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a odparí do sucha. K zbytku sa pridá éter (20 ml) . vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Surový produkt sa prečistí na 200 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa ester (1,0 g, 54 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 158
150
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(2,6-difluórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,022 g, 0,94 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,091 g, 0,86 mmol) a potom ester 157 (0,3 g, 0,78 mmol). Získaná zmes sa 5 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,20 g, 60 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 422 Da a mikroanalýzou.
Príklad 159
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,030 g, 1,227 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-O-propoxybenzaldehyd (0,184 g, 1,124 mmol) a potom ester 15 (0,35 g, 1,022 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (6 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný
151 tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,20 g, 41 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 475 Da a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -4-pyridin-3-ylmetyl-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,024 g, 1,05 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-pyridylkarboxaldehyd (0,103 g, 0,964 mmol) a potom ester 15 (0,30 g, 0,876 mmol). Získaná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,16 g, 43 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]·*· = 418 Da a HPLC = 97 %.
Príklad 161
o
152
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-izochinolin-4-ylmetyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,024 g, 1,05 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-izochinolylkarboxaldehyd (0,15 g, 0,964 mmol) a potom ester 15 (0,30 g, 0,876 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,12 g, 29 %) vo . forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 468 Da a HPLC = 99 %.
Príklad 162
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-bifenyl-4-ylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,024 g, 1,05 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 4-fenylbenzaldehyd (0,176 g, 0,964 mmol) a potom ester 15 (0,30 g, 0,876 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva
153 na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,18 g, 41 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 493 Da a HPLC = 97 %.
Príklad 163
4-(3-Alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,04 g, 1,75 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-alyloxy-4-metoxybenzaldehyd (0,30 g, 1,60 mmol) a potom ester 15 (0,50 g, 1,46 mmol). Získaná zmes sa 12 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,20 g, 27 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 503 Da a mikroanalýzou.
154
Príklad 164
Monohydrochlorid (i)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-4- . -(4-izochinolyl)-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)furanónu
K zlúčenine 161 (0,050 g, 0,107 mmol) v dioxáne (1 ml) sa pri 50 C pridá 0,026 ml 4N roztoku chlorovodíka v dioxáne (0,97 ekvivalentu, 0,1036 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 2 minúty, potom odparí do sucha a 15 minút suší pri vákuu. Získa sa 0,06 g pevnej látky, ktorá sa identifikuje 1H NMR, MS a [M+H]* = 468 Da.
Príklad 165
155
Monohydrochlorid (í) - 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-pyridinylmetyl)-2(5H)furanónu
K zlúčenine 160 (0,05 g, 0,12 mmol) v dioxáne (1 ml) sa pridá 0,029 ml 4N roztoku chlorovodíka v dioxáne (0,97 g, 0,1161 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 2 minúty, potom odparí do sucha a 15 minút suší pri vákuu. Získa sa 0,055 g (100 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje MS a [M+H]* = 418 Da.
Príklad 166
( )-3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4- (3-pyridinylmetyl)-2(5H)furanónmonohydrochlorid,
K zlúčenine 133 (0,0524 g, 0,1208 mmol) v dioxáne sa pridá
4N roztok chlorovodíka v dioxáne (0,029 ml, 0,970 g, 0,1171 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 2 minúty, potom odparí do sucha a vysuší pri vákuu. Získa sa 0,055 g (100 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, MS a [M+H]* = 434 Da.
156
Príklad 167
g, 98,82
K 4-metoxyacetofenónu (14,84 etanole (40 ml) v Erlenmeyerovej N-metylindolyl-3-karboxaldehyd (20 g, 125,66 pri súčasnom vírení sa víri 10 minút a mmol) v absolútnom banke mmol).
(8 ml) .
pridá
K roztoku sa sa
Získaná zmes látka sa zhromaždí pridá 10% hydroxid sodný nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina.. Pevná pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (2 x 100 ml) a vysuší pri špinavobielej pevnej látky, vákuu.
ktorá sa
Získa sa 17,58 g (62 identifikuje XH NMR.
Pri klad
och3
K chalkónu 167 (7,0 g, 24,0 mmol) v absolútnom etanole (15 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (2,75 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,90 g, 60,0 mmol) vo vode (15 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 12 hodín pri 70 C, ochladí a zmieša s vodou (30 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí pevná látka, ktorá sa opakovane premyje 70% etanolom (2 x 50 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (5,22 g, 68 %) ve forme hnedastej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 169
157
och3
K nitrílu 168 (5,22 g, 16,40 mmol) sa pridá metanol (40 ml).
Vzniknutá zmes sa nasýti plynným 80 C, dokiaľ chromatografia na neobsahuje žiadny nitril. Získaný s vodou (20 ml). Vylúčená pevná filtrácie a premyje 80% metanolom chlorovodíkom a zahrieva na tenkej vrstve neukáže, že roztok sa ochladí a zmieša látka sa zhromaždí pomocou (100 ml). Surový produkt sa prečistí na 3,00 g silikagélu použitím 30% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (1,0 g, 17 %) ve forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
4-Benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(1-metyl)-1H-indol-3-yl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (0,029 g, 1,25 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá aldehyd (0,133 g, 1,25 mmol) a potom ester 169 (0,4 g, 1,14 mmol). Získaná zmes sa 5 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (8 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na.spätný tok ďalších 12 hodín.
158
Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 170 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,24 g, 49 %) ve forme špinavobielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 425 Da a mikroanalýzou.
Príklad 171
2-Hydroxyetyl-N,N,N-trimetylamóniová soľ (1 : 1) (Z)-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3-(fenylmetyl)-2-buténovej kyseliny
Zlúčenina 20 (0,661 g, 1,59 mmol) sa rozpustí v metanole (20 ml). K metanolickému roztoku sa pridá 45% roztok cholínhydroxidu [2-hydroxyetyltrimetylamóniumhydroxidu] v metanole (0,43 ml, 1,55 mmol) a vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom odparí pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a roztok sa lyofilizuje. Získa sa vzorcom (4) vo forme žltého prášku (0,66 identifikuje XH NMR, IR, MS a [M+H] zlúčenina so
%). Soľ sa
9/
159
2-Hydroxyetyl-N,N,N-trimetylamóniová soľ (1 : 1) (Z)-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(4-metoxy-3-metylfenyl)metyl]-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-buténovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny 89 (1,147 g, 2,50 mmol) v metanolu (20 ml) a tetrahydrofuránu (4 ml) sa pridá cholínhydroxid v metanole (45%, hmôt., 0,68 ml, 2,45 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 minút a potom pri vákuu odparí. Olej ovitý zvyšok sa rozpustí v.o vode (200 ml) a premyje éterom (50 ml). Vodná vrstva sa lyofilizuje, čím sa získa soľ (1,27 g, 90 %) , ktorá sa identifikuje XH NMR, MS a [M+H]* = 417 Da.
Príklad 173
2-Hydroxyetyl-N,N,N-trimetylamóniová soľ (1 : 1) (Z)-2-(1,3-,
-benzodioxol-5-yl)-4-(metoxyfenyl)-4-oxo-3-[[4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]-2-buténovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny 88 (0,048 g, 0,1 mmol) v metanolu (2 ml) sa pridá cholínhydroxid v metanole (45% hmôt., 0,025 ml, 0,09 mmol). Metanolický roztok sa odparí, čím sa získa bezfarebný
160 viskózny olej. Tento olej vykryštalizuje z metanolu (0,5 ml) a éteru (3 ml). Produkt so vzorcom (2) sa zhromaždí a premyje éterom (2 x 10 ml). Získa sa soľ (0,046 g, 78 %) s teplotou topenia 150 až 158 C (za rozkladu), ktorá sa identifikuje XH NMR, MS a [M+H]* = 441 Da.
Príklad
4
K p-metoxyacetofenónu (5,0 g, 33 mmol) v absolútnom etanole (9 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 2-furaldehyd (2,73 ml, 33 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (1,5 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie,
premyje 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa 5,52 g (73 %)
pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS
a mikroanalýzou. P ríklad 175
—o—( O 0 // CN
oO
K chalkónu 174 (5,52 g, 24 mmol) v etanolu (50 ml) sa pri
55 C pridá kyselina octová (1,92 ml) a potom pomaly kyanid
draselný (3,84 g, 59 mmol) vo vode (10 ml). Vzniknutý roztok sa
161
teplote spätného sa prefiltruje, mieša 1 hodinu pri s vodou. Vodná zmes ktorá sa opakovane premyje a potom pri vákuu. Získa sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
P r í k 1 toku, ochladí a zmieša čím sa oddelí pevná látka, 70% etanolom, vysuší na vzduchu nitril (3,61 g, 59 %) , ktorý sa ad 17 6
Zmes zlúčeniny 175 (1,0 g, 3,9 mmol), monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,74 g, 3,9 mmol) ve 20 ml metanolu sa 6 hodín zahrieva na spätný tok , pričom sa nevytvorí žiadna zrazenina. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým
a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou 60 g silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3, ako elučného činidla. Získa
sa svetložltý viskózny olej (0,52 g, 46 %). Produkt sa
identifikuje XH NMR, MS a 13C NMR •
P r í k 1 a d 17 7
o
162
4'-Benzyl-5'-hydroxy-5'-(4-metoxyfenyl)-5 ' H [2,3 1 ]bifuranyl-2'-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (44 mg, 1,9 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,20 g, 2,0 mmol) a potom ester 176 (0,51 g, 1,8 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia
a izoluje sa butenolid (0,46 g, 71 %) VO forme pevnej látky,
ktorý sa identifikuje a mikroanalýzou. XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 363 Da
P r í k 1 a d 17 8
K 4-metoxyacetofenónu (5,0 g, 33 mmol) v absolútnom etanole (15 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 2-tiofénkarboxaldehyd (3,08 ml, 33 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (15 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa 5,34 g (66 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR a MS.
Príklad 179
163
K chalkónu 178 (5,34 g, 22 mmol) v etanole (50 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (1,74 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,51 g, 54 mmol) vo vode (8 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa
skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa dôkladne premyje, vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Surová látka sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 7 : 3, ako elučného činidla. Získa sa olej (4,38 g, 73 %). Vyrobený nitril sa identifikuje XH NMR, MS a IR.
Príklad 180
Roztok zlúčeniny 179 (4,33 g, 16 mmol), monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (3,04 g, 0,016 mmol) v 80 ml metanolu sa 6 hodín zahrieva na spätný tok . Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát ’ sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou 60 g silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7:3,
164 ako elučného činidla. Získa sa žltý viskózny olej (3,18 g, 65 %). Produkt sa identifikuje XH NMR a MS.
Príklad 181
4-Benzyl-5-hydroxy-5- (4-metoxyfenyl) - 3-tiofen-2-yl-5H-furan-2-ón
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (250 mg, 11 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (1,16 g, 11,6 mmol) a potom ester 180 (3,18 g, 10,4 mmol). Získaná zmes sa 3,5 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (10 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,65 g, 16,5 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 379 Da a mikroanalýzou.
Príklad 182
165
Metylester 4- [4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl) -5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (56 mg, 2,4. mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá metyl-4-formylbenzoát (415 mg, 2,5 mmol) a potom ester 19 (0,8 g, 2,3 mmol). Získaná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších hodín, etylacetát horečnatým bleskovou a etylacetátu v pomere 3 :
Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi a vodu. Organická a odparí do chromatograf iou fáza sa sucha. Surový na silikagéle
2, ako elučného oddelí, vysuší síranom produkt sa prečistí použitím zmesi hexánu činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid látky, ktorý sa identifikuje XH a mikroanalýzou.
(0,63 g, 57 %) vo forme pevnej NMR, IR, MS, [M+H]* = 475 Da
K 4-metoxyacetofenónu (5,0 g, 33 mmol) v absolútnom etanole
166 (9 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 3-furaldehyd (2,9 ml, 33 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (15 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa 5,52 g (73 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR a MS.
Príklad 184
K chalkónu 183 (5,52 g, 2,4 mmol) v etanole (50 ml) sa pri
C pridá kyselina octová (1,92 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,84 g, 59 mmol) vo vode (10 ml), Vzniknutý roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakční zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa dôkladne premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Organická vrstva sa odparí a surová látka sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu, ako elučného činidla. Získa sa nitril (3,60 g, 59 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 185
Roztok zlúčeniny 184 (3,0 g, 0,012 mmol), monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (2,82 g, 0,012 mmol) v 60 ml metanolu
167 sa 6 hodín zahrieva na spätný tok . Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou 60 g silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3, ako elučného činidla. Získa sa žltý olej, ktorý počas státia vykryštalizuje (2,18 g, 63 %). Produkt sa identifikuje XH NMR a MS.
Príklad 186
4-Benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H[3,3']bifuranyl- 2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (175 mg, 7,6 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,80 g, 8,0 mmol) a potom ester 185 (2,07 g, 7,2 mmol). Získaná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (20 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,64 g, 25 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 363 Da a mikroanalýzou.
Príklad 187
168
K 3 ' , 4'-dimetoxyacetofenónu (12,5 g, 69 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (10 g, 67 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (35 ml) . Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť., aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 18,3
g (87 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 188
K chalkónu 187 (17,95 g, 54,7 mmol) v 2-etoxyetanole (150 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (4 ml) a potom pomaly kyanid draselný (5,3 g, 81 mmol) vo vode. Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C, ochladí a zmieša s vodou (25 ml) . Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml) , vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (12,7 g, 68 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 189
169
K nitrilu 188 (10 g, 29,4 mmol) sa pridá metanol (150 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (200 ml). vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 80% metanolom a pri vákuu vysuší. Získaný ester (8,9 g, 81 %) vo forme bielej pevnej látky sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (100 ml) sa pridá kovový sodík (0,9 g, 39 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (4 g, 37 mmol) a potom ester 189 (8,3 g, 22,3 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (18 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 1 000 g silikagélu použitím zmesi trichlórmetánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (4,7 g, 47 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR, IR, MS, [M+H]* = 447 Da a mikroanalýzou.
170
Príklad 191
K 3',41-dichlóracetofenónu (12,6 g, 69 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (10 g, 67 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (35 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, -aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 17,8 g (86 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR a MS.
Príklad 192
C1
C1
K chalkónu 191 (17,3 g, 54 mmol) v 2-etoxyetanole (150 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (3,5 ml) a potom pomaly kyanid draselný (5,3 g, 81 mmol) vo vode (5 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C, ochladí a zmieša s vodou (15 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (16,7 g, 89 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
171
Príklad
3
C1
C1
K nitrilu 192 (10 g, 28,8 mmol) sa pridá metanol (200 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa ester (10,2 g, 98 %), vo forme hnedého oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 194
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dichlórfenyl) -5-hydroxy-5H-furán-2-ón
K metanolu (100 ml) sa pridá kovový sodík (0,65 g, 28 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (3 g, 28 mmol) a potom ester 193
172 (8,6 g, 22,5 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (20 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 1 000 g silikagélu použitím zmesi trichlórmetánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (3,6 g, 35 %) vo forme oranžovej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 457 Da a mikroanalýzou.
Príklad 195
K 4'-kyanoacetofenónu (9,7 g, 67 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (10 g, 67 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný
(35 ml). Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 13,5 g (73 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad
6
173
115 mmol) vo vode (10 ochladí pevná ) ,
K chalkónu 195 (12,5 g, 45,8 sa pri 55 C pridá kyselina octová draselný (7,5 g, mieša 0,25 hodiny pri 105 C, Vodná zmes sa prefiltruje, niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml vákuu. Získa sa nitril (8,6 g, 62 ktorý sa identifikuje TH NMR, IR,
P r í k 1 a mmol) v 2-etoxyetanole (50 ml) (3,5 ml) a potom pomaly kyanid ml). Vzniknutý roztok sa a zmieša s vodou (10 ml).
látka sa zhromaždí, premyje vysuší na vzduchu a potom pri %) vo forme žltej pevnej látky, MS a mikroanalýzou.
d 19 7
CO2CH3
K nitrilu 196 (6,2 g, 20,3 mmol) sa pridá metanol (50 ml).
Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na
C, dokiaľ chromatografia na tenkej neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok s vodou (100 ml). vylúčená pevná látka vrstve neukáže, že sa ochladí a zmieša sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu.
Získa sa ester (6,1 g, 81 %) , vo forme svetlohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 198
174
Metylester 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)benzoovej kyseliny
K metanolu (50 ml) sa pridá kovový sodík (0,2 g, 8,7 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,6 g, 5,7 mmol) a potom ester 197 (1,5 g, 4 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí
bleskovou chromatografiou na 300 g silikagélu použitím zmesi trichlórmetánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,85 g, 48 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR, MS, [M+H]* = 445 Da a mikroanalýzou.
o
175
4- (4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)benzoová kyselina
K roztoku butenolidu 198 (0,5 g, 1,1 mmol) v metanolu (10 ml) sa pri 0 C pridá 1,1 ml IN hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa udržuje 1 hodinu pri teplote miestnosti, a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml) a vodný roztok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa vysuší pri vákuu, čím sa získa kyselina (0,35 g, 74 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad 200
K 4'-hydroxyacetofenónu (9,1 g, 69 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (10 g, 67 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (35 ml) . Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 16,5 g (91 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
176
Príklad 201
Zmes chalkónu 200 (5,35 g, 19,7 izopropylbromidu hodiny rozpúšťadlo.
1000 g
(3 g, 20 mmol) a dimetylformamidu sa a potom sa odparí chromatografiou na trichlórmetánu a etylacetátu v činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím 78,5 %) , ktorý sa identifikuje XH a mikroanalýzou.
uhličitanu draselného mmol) v 100 ml do spätného toku, prečistí bleskovou použitím ' zmesi : 1, ako elučného g, až sa mmol), (3 zahrieva
Zvyšok silikagélu pomere 200 sa získa produkt (4,8 g,
IR, MS, [M+H]* = 311,1 Da
NMR,
Príklad 202
K chalkónu 201 (4,0 g, 12,9 mmol) v 2-etoxyetanole (50 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (1 ml) a potom pomaly kyanid draselný (1,3 g, 1,994 mmol) vo vode (1 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C, ochladí a zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (3,85 g, 88,6 %) vo forme hnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR a MS.
177
Príklad 203
K nitrilu
plynným chlorovodíkom a zahrieva na
Vzniknutá zmes 45 C, dokiaľ neobsahuje žiadny nitril. s vodou (100 ml). filtrácie, premyje tenkej roztok vrstve neukáže, že sa ochladí a zmieša sa nasýti chromatografia na
Získaný vylúčená pevná látka 80% metanolom (10 ml) sa zhromaždí pomocou a vysuší pri vákuu.
K metanolu (60 ml) sa pridá kovový sodík (0,15 g, 4,5 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (1 g, 9,4 mmol) a potom ester 203 (1,5 g, 4 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100
178 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 300 g silikagélu použitím zmesi trichlórmetánu a etylacetátu v pomere 100 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,46 g, 26 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 445 Da a mikroanalýzou.
Príklad 205
Zmes chalkónu 200 (5,25 g,
19,6 mmol), uhličitanu draselného (3 g, 20 mmol) a dimetylformamidu sa a potom sa odparí chromatografiou ha trichlórmetánu a etylacetátu v pomere (3,4 benzylbromidu hodiny zahrieva rozpúšťadlo.
1000 g
9/ až Zvyšok sa silikagélu
200 mmol) v 100 ml do spätného toku, prečistí bleskovou použitím zmesi : 1, ako elučného
činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa produkt (6,2 g, 88 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 359,1 Da a mikroanalýzou.
Príklad 206
K chalkónu 205 (5,3 g,
14,8 mmol) v 2-etoxyetanole (100 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (1,5 ml) a potom pomaly kyanid
179 draselný (2,7 g, 41,5 mmol) vo vode (1,5 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C, ochladí a zmieša s vodou (25 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (4,7 g, 82,5 %) vo forme hnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR a MS.
Príklad
nitrilu
sa
206 (3,4 g, 8,8 mmol) sa nasýti plynným chromatografia na pridá metanol (25 ml). chlorovodíkom a zahrieva na tenkej roztok vrstve neukáže, že sa ochladí a zmieša
Vzniknutá zmes
C, dokiaľ neobsahuje žiadny nitril. Získaný s vodou (100 ml). vylúčená pevná látka filtrácie, premyje 80% metanolom (20 ml) sa zhromaždí pomocou a vysuší pri vákuu.
Získa sa ester (2,7 g, 73 %), vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 208
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
180
K metanolu (50 ml) sa pridá kovový sodík (0,15 g, 4,5 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
roztoku sa pridá benzaldehyd (1 g, 9,4 mmol) a potom ester 207 (1,5 g, 3,6 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 300 g silikagélu použitím zmesi trichlórmetánu a etylacetátu v pomere 100 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,96 g, 54 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje ΧΉ NMR, IR, MS, [M+H]* = 493 Da a mikroanalýzou.
Príklad 2 0 9
0
| I T
1 1 x.
0 / 0 Me
K 3',4'-dimetylacetofenónu (11,5 g,
77,6 mmol) v absolútnom
etanolu (200 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (10 g, mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (35 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 18,6 g (99 %) svetložltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 210
CN O
181
K chalkónu 209 (17,61 g, 62,9 mmol) v 2-etoxyetanole (200 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (4 ml) a potom pomaly kyanid draselný (5,7 g, 87,7 mmol) vo vode (6 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 0,25 hodiny pri 105 C, a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na 1,5 kg silikagélu použitím trichlórmetánu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje sa nitril (19,08 g, 98 %) vo forme hnedého oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR.
Príklad 211
K nitrilu 209 (12,5 g, 40,67 mmol) sa pridá metanol (50 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (100 ml) a etylacetátom (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na stĺpci s náplňou 1000 g silikagélu použitím zmesi trichlóretánu a etylacetátu v pomere 200 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa ester (11,2 g, 81 %) vo forme hnedého oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR.
182
3-Benzo[1,3]dioxol- 5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dimetylfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (60 ml) sa pridá kovový sodík (0,5 g, 22 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (2,6 g, 24,5 mmol) a potom ester 211 (5,6 g, 16,5 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (10 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 1000 g silikagélu použitím zmesi trichlórmetánu a etylacetátu v pomere 100 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (4,6 g, 67 %) vo forme oranžovej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 415 Da a mikroanalýzou.
Príklad 213
K o-metylacetofenónu (10,1 g, 75 mmol) v absolútnom etanole (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (15 g, 100 mmol). Pri súčasnom vírení sa k roztoku pridá 10% hydroxid sodný (5 ml). Zmes sa víri 10 minút a nechá sa stať, aby sa vyzrážala. K žiadnemu vylúčeniu pevnej látky však nedôjde. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou citrónovou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný produkt sa použije priamo v ďalšej reakcii.
183
K chalkónu 213 (24,5 g, 92 mmol) v etanole (350 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (11,4 ml) a potom pomaly kyanid draselný (15 g, 230 mmol) vo vode (60 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 18 hodín pri 60 C, ochladí a zmieša s vodou (150 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom, vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (18,5 g, 69 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 215
K nitrilu 214 (3,8 g, 12,95 mmol) sa pridá metanol
Vzniknutá zmes sa nasýti plynným 45 C, dokiaľ chromatografia na neobsahuje žiadny nitril. Získaný s vodou (70 ml). Vodná zmes sa chlorovodíkom a zahrieva na tenkej vrstve neukáže, že roztok sa ochladí a zmieša odparí pri zníženom tlaku a rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáze sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa ester (3,7 g, 88 %), vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
184
Príklad 216
3-Benzo[1,3-dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-o-tolyl-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester
215 (1,31 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 4,5 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,5 ml). Okyslená hodín. Rozpúšťadlá etylacetát (70 ml) zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 16 sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatym a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 200 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (305 mg, 19 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH a mikroanalýzou.
P r í k 1 a
NMR, IR, MS, [M+H]* = 401 Da d 2 17
K m-metoxyacetofenónu (11,3 g, 75 mmol) v absolútnom etanole (30 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (13,5 g, 90 mmol). Pri súčasnom vírení sa k roztoku pridá 10% hydroxid sodný (5 ml). Zmes sa víri 10 minút a nechá sa stáť, aby sa vyzrážala.
185
Vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa 19,35 g (92 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K chalkónu 217 (17,85 g, 63,2 mmol) v etanole (300 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (7,6 ml) a potom pomaly -kyanid draselný (10,29 g, 158 mmol) vo vode (50 ml) . Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri 75 až 90 C, ochladí a zmieša s vodou (100 ml).
Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom, vysuší na vzduchu a potom pri vákuu.
Získa sa nitril (17,7 g, 91 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K nitrilu
218
plynným
mmol)
Vzniknutá zmes
C, dokiaľ neobsahuje s vodou sa pridá metanol (200 ml). chlorovodíkom a zahrieva na fáze sa chloridu (17 g, nasýti chromatografia na žiadny (50 ml).
dekantuje sodného.
tenkej roztok vrstve neukáže, že sa ochladí a zmieša nitril. Získaný
Zlúčenina sa vylúči ve a olej sa rozdelí medzi etylacetát a roztok Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým forme oleje. Kvapalná
186 a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa ester (15,1 g, 80 %) , vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 220 /
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester 219 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 250 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v. metylénchloride, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (545 mg, 33 %) ve forme svetložltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 417 Da a mikroanalýzou.
Príklad 221
187
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklohexylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K etanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá cyklohexánkarboxaldehyd (494 mg, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 90 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím činidla.
11,%) vo
IR, MS,
10% etylacetátu v metylenchloride, ako elucneho frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (190 mg, svetlo žltého oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, až
Vodné forme [M+H]- = 417 Da a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-metoxy-5-(4-metoxy fenyl)-5H-furan-2-ón
Roztok butenolidu 20 (205 mg, 0,5 mmol) v metanole (15 ml) sa nasýti plynným chlorovodíkom. Nasýtený roztok sa 18 hodín zahrieva na 50 C, ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 120 g silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 3 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa spoja a odparia, čím sa získa nový butenolid (119 mg, 55 %) ve forme čírej pevnej látky. Zlúčenina
188 sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H- furan-2-ón sa pri 0 C pod prúdom (416 mg, 1,0 mmol) mmol). Vzniknutý sa z neho odparí vodou (2 0 Organická a odparí.
silikagélu
K trifluóroctovej kyseline (8 ml) dusíka po častiach pridá zmes butenolidu a tetrahydroboritanu sodného (378 mg, 10 temnozelený roztok sa 5 minút mieša, a potom kyselina trifluóroctová. Zvyšok sa opatrne zmieša s ml) . Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (25 ml) . vrstva sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného Surový produkt sa prečistí chromatografiou na 70 g použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla.
Vodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa nový butenolid vo forme žltej pevnej látky (282 mg, 70 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 401 Da a mikroanalýzou.
K m-metylacetofenónu (10,06 g, 75 mmol) v absolut- ním etanolu (30 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá pipero- nal (13,5 g, 90 mmol) . Pri súčasnom vírení sa k roztoku pridá 10%
189 hydroxid sodný (5 ml). Zmes sa víri 10 minút a nechá sa stáť, aby sa vyzrážala, vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (2 x 100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 19,1 g (96 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K chalkónu 224 (16,0 g, 60 mmol) v etanole (300 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (8,1 ml) a potom pomaly kyanid draselný (9,8 g, 150 mmol) vo vode (50 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri 70 C, ochladí a zmieša s vodou (125 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (200 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (15,1 g, 86 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K nitrilu 225 (10 g, 34,1 mmol) sa pridá metanol (120 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (30 ml). vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou
190 filtrácie, premyje 80% ester (6,7 g, 60 %), vo metanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa forme zlatohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR,
IR, MS a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-m-tolyl-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester 226 (1,31 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (980 mg, 61 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 401 Da a mikroanalýzou.
Príklad 228
O
O
191
K p-metoxyacetofenónu (10,5 g, 70 mmol) v absolútnom etanole (65 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (16,7 g, 85 mmol). Pri súčasnom vírení sa k roztoku pridá 10% hydroxid sodný (3 ml) . Zmes sa víri 10 minút a nechá sa stáť, aby sa vyzrážala. Vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa 22,4 g (97 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K chalkónu 228 (13,93 g, 42,4 mmol) v etanole (250 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (5,8 ml) a potom pomaly kyanid draselný (6,9 g, 106 mmol) vo vode (50 ml). táto zmes sa zmieša s chloroformom (50 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri 60 C a vytvorená zmes sa zmieša s ďalším množstvom kyanidu draselného (6,9 g, 106 mmol) a kyselinou octovou (5,8 g) . Reakčná zmes sa zahreje na spätný tok , 24 hodín mieša, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10% kyselinou citrónovou (75 ml) , nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a roztokom chloridu sodného (75 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku na olej (8,6 g, 57 %). Získaný nitril sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 230
192
mmol) sa pridá metanol (120 ml) . chlorovodíkom a tenkej roztok látka vysuší pri
K nitrilu 229 (8,3 g, 23,4 zmes sa nasýti plynným chromatografia na
Získaný pevná metanolom a forme zlatohnedej pevnej látky, ktorý sa MS
Vzniknutá
C, dokiaľ neobsahuje žiadny nitril.
s vodou (75 ml). vylúčená filtrácie, premyje 80% ester (3,7 g, 40 %), vo identifikuje XH NMR, IR, zahrieva na vrstve neukáže, že sa ochladí a zmieša sa zhromaždí pomocou vákuu. Získa sa mikroanalýzou.
Príklad 231
4-Benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester 230 (1,55 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 8 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu a metylénchloridu v pomere 1 : 3, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (690 mg, 37 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR,
193
IR, MS, [M+H]* = 463 Da a mikroanalýzou.
Príklad 2 32
O
K m-chlóracetofenónu (6,8 g, 50 mmol) v absolútnom etanole (30 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (10,1 g, 67,5 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (32 ml) . Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 12,7 g (89 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 233
O > o
K chalkónu 232 (11,3 g, 39,4 mmol) v etanole (300 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (4,7 ml) a potom pomaly kyanid draselný (6,4 g, 98 mmol) vo vode (40 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 18 hodín pri 60 až 70 C, ochladí a zmieša s vodou (100 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (9,95 g, 80 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 234
194
K nitrilu 233 (9,65 g, 30,8 mmol) sa pridá metanol (100 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (75 ml). vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (7,0 g, 65 %), vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3-chlórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester 234 (1,39 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 7
195 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 200 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,1 g, 65 %) ve forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 421
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -4-(4-metylsulfanylbenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (25 ml) sa pridá kovový sodík (301 mg, 13,1 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá
4-tiometylbenzaldehyd (2,09 g,
13,75 mmol) a potom ester 19 (4,48 g, 12,5 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša
s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (75 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla.
Vhodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (2,3 g, 39 %) ve forme skla, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 463 Da a mikroanalýzou.
Príklad 237
196
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metánsulfonylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
V chloroformu (45 ml) sa rozpustí butenolid 1,54 mmol) a 50% m-chlórperoxobenzoová kyselina mmol). Vzniknutý roztok sa 24 sa prefiltruje, aby sa odstránili sa premyje postupne vodou sodného (40 ml)
Organická fáza sa vysuší zníženom tlaku. Surový zmes
Organický filtrát roztokom sodného a odparí chromátograf iou
236 (1,38
C.
(735 mg,
9, 4,0 Z'ískaná látky.
hodín zahrieva na nerozpustné (100 ml), nasýteným a roztokom chloridu síranom horečnatým tlaku. Surový produkt sa prečistí na 150 g silikagélu použitím 20% etylacetátu hydrogenuhli č i t anu (40 ml) pri v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa svetložltá pena (295 mg,
%). Požadovaný bute- nolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 495 a mikroanalýzou.
Príklad 2 3 8
? °
1 1 ^0 \
1 Λχ. > II _ / 0
0 I
K 2,4-dimetoxyacetofenónu (12,6 <3, 75 mmol) v absolútnom
etanolu (50 ml) v Erlenmeyerovej banke sa . pridá piperonal (11,26
g, 75 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (3 ml). Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá
197
stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (2 x
Získa sa 21,1 g (96 %) pevnej
NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
100 ml) ktorá a vysuší pri vákuu, sa identifikuje XH
v látky,
K chalkónu 238
C pridá kyselina draselný (8,14 g, 125 mieša 96 hodín pri 70 mmol) (7,0 ml) vode (50 etanole (300 ml) sa pri a potom pomaly kyanid ml). Vzniknutý roztok sa (15,6 g, octová mmol) vo
C, ochladí a zmieša s vodou (100 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom, vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (9,9 g, 58 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad
K nitrilu 239 (9,06 g, 26,7 mmol) sa pridá metanol (50 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (30 ml). vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom (2 x 100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (4,9 g, 49 %) , vo forme pevnej látky, ktorý sa
198 identifikuje XH NMR,
IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 241
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl) -5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 g, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 g, 4,4 mmol) a potom ester 240 (1,49 g, 4,0 mmol) . Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné
frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (501 mg, 28 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 447 Da a mikroanalýzou.
Príklad 242
O
K 3,4-metyléndioxyacetofenónu (16,4 g, 100 mmol) v absolútnom etanolu (80 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá
199 piperonal (16,5 g, 110 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (5 ml). Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (2 x 100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 21,2 g (72 %) pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K chalkónu 242 (20,85 g, 70,4 mmol) v etanole (400 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (9,2 ml) a potom pomaly kyanid draselný (11,45 g, 176 mmol) vo vode (50 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku, ochladí a zmieša s vodou (350 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom, vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (22,2 g, 97 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
K nitrilu 243 (21,2 g, 65,6 mmol) sa pridá metanol (150 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na
200
C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (150 ml). vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom (100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (6,1 g, 26 %), vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 245
3,4-Bisbenzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5H- furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (101 mg, 4,4 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (488 mg, 4,6 mmol) a potom ester 244 (1,43 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom
I horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetatu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (595 mg, 35 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad 246
201
K o-metoxyacetofenónu (10,5 g, 70 mmol) v absolútnom etanolu (35 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (11,26 g, 75 mmol) . K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (2 ml) . Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou
filtrácie a premyje 19,1 g (96 %) pevnej a mikroanalýzou. 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa
látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS
Pri klad 247
J.
11 1
1 0
II
K chalkónu 246 ( 18,3 g, 64,8 mmol) v etanole (200 ml) sa pri
55 C pridá kyselina octová (8,6 ml) a potom pomaly kyanid
draselný (10,5 g, 162 mmol) vo vode (20 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 18 hodín pri 60 C, ochladí a zmieša s vodou (120 ml) . Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom, vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (11,55 g, 58 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 248
O
202
K nitrilu 247 (11,17 g, 36,1 mmol) sa pridá metanol (125 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na
C, dokiaľ chromatografia na tenkej neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok s vodou (120 ml). vylúčená pevná látka vrstve neukáže, že sa ochladí a zmieša sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% metanolom (2 x 100 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (7,7 g, 63 %), vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(2-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 g, 4,4 mmol) a potom ester 248 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (75 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (605 mg, 38 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 417 Da a mikroanalýzou.
203
Príklad 250
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-naftalen-l-ylmetyl-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloridu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,50 g, 80 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 467 Da a mikroanalýzou.
Príklad 251
204
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-2,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 2,5-dimetyl-4-metoxybenzaldehyd (722 mg, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (340 mg, 18 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje V * * * * XH NMR, IR, MS, [M+H]*
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-(4-metoxyfenyl) -5-oxo-3-(fenylmetyl)-2-furanylester [R-(R*,S*)]- a [S-(R‘,R‘)]-1-fenyletylkarbámovej kyseliny,
V metylénchloride (5 ml) sa rozpustí butenolid 20 (416 mg,
1,0 mmol). Vzniknutý roztok sa zmieša s (S)-&-fenetylizokyanátom (162 mg, 1,1 mmol). Získaná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa zmieša s DMAP (15 mg) a ďalším (S)-fenyletylizokyanátom (162 mg, 1,1 mmol). Tento roztok sa mieša ďalších 24 hodín a potom rozloží vodou (20 ml). Zriedený roztok
205 sa zmieša s etylacetátom (10 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Olej ovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromátografiou na 70 g silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, ako elučného činidla. Získaný butenolid (310 mg, 55 %) sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 564 Da a mikroanalýzou.
2-Hydroxyetyl-N, N, N-trimetylamóniová sol' (1 : 1) (Z)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl) -4- (4-metoxyfenyl) - 4-oxo-3- [ (3-propoxyfenyl) metyl]-2-buténovej kyseliny
Butenolid 159 (5,0 g, 10,54 mmol) sa rozpustí v metanolu (100 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s cholínhydroxidom (45% roztok v metanole, 1,28 g, 10,54 mmol). Získaný roztok sa mieša 0,5 hodiny a odparí pri zníženom tlaku na penu, táto pena sa rozpustí vo vode (150 ml) a vodný roztok sa premyje raz éterom (100 ml) a pri zníženom tlaku sa odparia organické látky. Zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa 5,2 g (87 %) soli, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 578 Da a mikroanalýzou.
Príklad 254
206
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-2,3-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 2,3-dimetyl-4-metoxybenzaldehyd (722 mg, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,8 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (198 g, 10 %) vo forme svetložltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 475 Da a mikroanalýzou.
Príklad 255
o o
207
4-(3-Alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (101 mg, 4,4 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 3-alyloxy-4-metoxybenzaldehyd (865 mg, 4,5 mmol) a potom ester 240 (1,61 g, 4,3 mmol) . Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 72 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (185 mg, 8 %) vo forme svetložltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 533 Da a mikroanalýzou.
Príklad 256
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-1,5-dihydropyrol-2 -ón
Roztok zlúčeniny 39 (100 mg, 0,228 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) sa zmieša s hydroxidom amónnym (0,3 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátová zmes sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa rozpúšťadlo. Sklovitý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu
208 a etylacetátu. Získa sa produkt vo forme hnedých kryštálov (80,0 mg, 83 %) ktorý sa charakterizuje XH NMR, MS, (M+H) = 420, IR a C NMR.
Príklad
5 7
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-fenoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (30 ml) sa pridá kovový sodík (0,125 g g, 5,46 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá O-fenoxybenzaldehyd (1,28 g, 6,4 mmol) a potom ester 19 (1,70 g, 4,96 mmol). Získaná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 25 : 75, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,78 g, 70 %) vo forme.zelenej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 509 Da a mikroanalýzou.
Príklad 258
209
K 4-metoxyacetofenónu (10,5 g, 70 mmol) v absolútnom etanole (40 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 3,4-dimetoxybenzaldehyd (14,0 g, 90 mmol). Pri súčasnom vírení sa k roztoku pridá 10% hydroxid sodný (4 ml). Zmes sa víri 10 minút a nechá sa stáť. Vzniknutý roztok sa odparí na malý objem a zriedi etylacetátom (200 ml) . Zriedený roztok sa postupne premyje 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), 15% roztokom hydrogensíričitanu sodného (2 x 150 ml) a roztokom chloridu sodného (150 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získaný hustý olej (21,3 g, 100 %) sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 259
K chalkónu 258 (16,2 g, 54,2 mmol) v etanole (300 ml) sa pri
C pridá kyselina octová (7,1 ml) a potom pomaly kyanid draselný (8,84 g, 136 mmol) vo vode (50 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri 60 C, ochladí a zmieša s vodou (250 ml) . Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (100 ml), vysuší na vzduchu a potom pri
210 vákuu. Získa sa nitril (11,3 g, 64 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 260
K nitrilu 259 (8,9 g, 27,4 mmol) sa pridá metanol (110 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (100 ml). Produkt sa vylúči ve forme oleje a zvyšná kvapalina sa od oleja oddelí dekantáciou. Olej sa rozpustí v etylacetáte (150 ml) a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (70 ml) . Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa hustý olej (7,1 g, 72 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 261.
211
4-Benzyl-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol) a potom ester 260 (1,43 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 175 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. .Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,980 g, 57 %) vo forme svetlozelenej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 433 Da a mikroanalýzou.
Príklad 262
( )-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,5-dihydro-5-hydroxy-4,5-bis(4-metoxyfenyl)-2H-pyrol-2-ón
60% olejová suspenzia nátriumhydridu (0,42 g, 10,5 mmol) sa premytím suchým tetrahydrofuránom zbaví oleje. Získaná pevná látka sa suspenduje v 5 ml dimetylsulfoxidu, suspenzia sa krátko zahreje na 60 C a potom mieša 1 hodinu pri 25 C za vzniku homogénneho hnedého oleja. Tento roztok sa zriedi 75 ml suchého
212 tetrahydrofuránu a k zriedenému roztoku 3,4-(metyléndioxy)fenylacetonitrilu (1,61 g, tetrahydrofuránu. Po 3 minútach pri 25 C sa pridá roztok mmol) v 25 ml sa k zmesi pridá
4,4'-dimetoxybenzyl (2,7 g, 19 mmol) a zmes sa potom mieša cez noc pri 25 C.
Rozpúšťadlá sa odparia a oranžový olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografií na 450 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu a trichlórmetánu v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje z etyléteru. Získa sa 1,04 g (24 %). žltej pevnej látky. Produkt sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 263
K 4'-etylacetofenónu (14 g,
94,5 mmol) v absolútno metanolu (200 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (14 g, 93,3 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (41 ml) . Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 21 g (80 %) špinavobielej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 264
213
g,
263 (10 kyselina octová 92,3 mmol) vo vode ochladí pevná
35,7 mmol) v 2-etoxyetanole (75 ml) sa (3,5 ml) a potom pomaly kyanid (10 ml). Vzniknutý roztok sa a zmieša s vodou (200 ml).
látka sa zhromaždí, premyje
K chalkónu pri 55 C pridá draselný (6 g, mieša 0,5 hodiny pri 105 C, Vodná zmes sa prefiltruje, niekoľkokrát 70% etanolom (100 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (5,9 sa identifikuje XH
NMR, IR, g, 54 %) vo forme pevnej látky, ktorý MS a mikroanalýzou.
K nitrilu 264 (5,6 g, 18,2 mmol) sa pridá metanol (100 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (10 ml) a z vodnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa znovu rozpustí v dichlórmetáne (25 ml) a dichlórmetánový roztok sa prefiltruje cez krátku plnenú kolónu. Získa sa metylester vo forme oleje. Tento ester (6,0 g, 96 %) vo forme hnedého oleja sa identifikuje XH NMR.
Príklad 266
214
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-etylfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón
K metanolu (50 ml) sa pridá kovový sodík (0,75 g, 32,6 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (3 g, 18,7 mmol) a potom est.er 265 (5,42 g, 15,9 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalšiu 0,5 hodinu. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 500 g silikagélu použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,65 g, 25 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 415 Da a mikroanalýzou.
Príklad 267
215
3-[4-(3,5-Dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2 -(4-metoxyfenyl) -5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoová kyselina
K zlúčenine 134 (100 mg, 0,217 mmol) v acetóne (10 ml) sa pri 0 C po kvapkách pridá Jonesovo činidlo (2,39 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri 0 C a reakcia sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití 30% etylacetátu v hexánu, ako elučného činidla. Po 4 hodinách už zmes neobsahuje žiadnu východiskovú látku. Potom sa zmes zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje vodou (2 x 30 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí na 170 g silikagélu použitím 3% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného
činidla. Získa sa 0,03 g požadovaného produktu, ktorý sa identifikuje NMR, IR a HPLC = 81 %.
Príklad
K 4'-metyltioacetofenónu (15,5 g, 93,3 mmol) v absolútnom etanolu (250 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (14 g, 93,3 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (41 ml) . Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 27 g (97 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 269
SMe
216
Na trifenylortotioformiát (6,8 g, 20 mmol) sa pri -78 C pod atmosférou dusíka počas 30 minút pôsobí roztokom n-butyllítia (2,IM, 10 ml). Potom sa k zmesi pridá chalkón 268 (5,4 g, 18,1 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuránu a vzniknutá zmes sa 30 minút udržuje pri -78 C, odparí v kúpeli zo suchého l'adu a 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa zmieša s nasýteným chloridom amónnym (5 ml) a nechá prejsť, cez krátky stĺpec silikagélu (200 g). Produkt sa odparí do sucha a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a éteru. Získa sa biela pevná látka (7,2 g), ktorá sa identifikuje H NMR (výťažok 62 %) .
Ortotioester 269 (3,7 g, 5,8 mmol), g, 28,7 mmol), oxid ortuťnatý (2,5 g,
chlorid ortuťnatý (7,8
11,5 mmol) ve 150 ml etanolu (95%) sa 7 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok . Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zriedi vodou (75 ml). Vodná zmes sa extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spojí, premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a roztokom chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 500 g silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 200 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje etylester (1,05 g, 48,6 %), ktorý sa identifikuje H NMR.
Príklad 271
217
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metylsulfanylfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (0,2 g, 8,7 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá benzaldehyd (0,8 g, 7,5 mmol) a potom ester 270 (0,8 g, 2,1 mmol). Získaná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 'spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (5 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 200 g silikagélu použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,28 g, 31 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 433 Da a mikroanalýzou.
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol)
218 a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g, 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 661 mg (4,4 mmol) 3-metyl-4-metoxybenzaldehydu. Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok odparia a zvyšok sa rozdelí (150 ml). Organická fáza sa a odparí do sucha. Surový chromatografiou na 150 ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa medzi etylacetát (150 ml) a vodu oddelí, vysuší síranom horečnatým produkt sa prečistí bleskovou (38 až 63 m) použitím 10% g silikagélu
etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (550 mg, 28,8 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 477 Da a mikroanalýzou.
Príklad 273
3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík' (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g, 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 529 mg (4,4 mmol) 4-metylbenzaldehydu. Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml) .
219
Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu (38 až 63 m) použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (517 mg, 28,9 %) vo forme zlatohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 447 Da a mikroanalýzou.
4-(4-Chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g, 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 638 mg (4,4 mmol) 4-chlórbenzaldehydu. Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu (38 až 63 m) použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (900 mg, 47,9 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 470 Da a mikroanalýzou.
220
Príklad 275
4-(Cyklohexylmetyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)furanón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g, 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 504 mg (4,4 mmol) cyklohexánkarboxaldehydu. Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 36 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí (150 ml). Organická fáza sa medzi etylacetát (150 ml) a vodu oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu (38 až 63 m) použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako
elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (513 mg, 29,0 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje 1H NMR, MS, [M+H]* = 439 Da a mikroanalýzou.
O
221
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(2-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g, 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 611 mg (4,4 mmol) anizaldehydu. Získaná zmes sa 36 hodín zahrieva až do spätného toku a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 36 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml) . Organická fáza
sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu (38 až 63 m) použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (644 mg, 34,8 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 463 Da a mikroanalýzou.
Príklad 277
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -4-(2-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g; 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 540 mg (4,4 mmol) o-tolualdehydu. Získaná zmes
222 sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu (38 až 63 m) použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (585 mg, 32,7 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje
[M+H]* = 447 Da a mikroanalýzou.
Príklad XH NMR,
MS,
4-(2-Chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4
-metoxyfenyl-5H-furan-2-ón
K metanolu (5 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok esteru 124 (1,43 g, 4,0 mmol) v 10 ml metanolu a potom 620 mg (4,4 mmol) o-chlórbenzaldehydu. Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml) . Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu (38 až 63 m) pri použití 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (782 mg, 41,6 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 470 Da a mikroanalýzou.
223
Príklad 279
4-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoová kyselina
K suspenzii zlúčeniny 182 (2,31 g, 4,9 mmol) v metanole (30 ml) sa pridá 9,8 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa 19 hodín zahrieva na teplotu spätného toku a zriedi vodou. Vodná zmes sa raz premyje etylacetátom. Vodná fáze sa okyslí l,0N kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a potom extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí, čím sa získa špinavobiela pevná látka (2,31 g, 100 %). Produkt sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 461 a mikroanalýzou.
Príklad 280
Dvojsodná soľ - [2-[ (4-karboxyfenyl)metyl]-2-(4-metoxybenzoyl)etyliden]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny
224
K roztoku zlúčeniny 279 (0,27 g, 0,59 mmol) v 5,0 ml metanolu sa po kvapkách pridá 2,34 ml (1,17 mmol) 0,5017N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes cez noc nechá stáť pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa lyofilizuje. Získa sa asi 300 mg produktu. Vyrobená zlúčenina sa identifikuje XH NMR, IR,
MS, [M+H]* = 460 Da
a mikroanalýzou.
--O
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (6 ml) sa pridá kovový sodík (57 mg, 2,5 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (0,50 g, 2,5 mmol) a potom ester (0,822 g, 2,4 mmol). Získaná zmes sa 16 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša
s kyselinou octovou (1,5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v metyíénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,719 g, 59 %) ve forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* 507 Da a mikroanalýzou.
Príklad 282
225
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4
-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 2-chlórbenzaldehyd (0,619 g, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,925 g, 51 %) ve forme svetložltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 451 Da a mikroanalýzou.
Príklad 283
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón
226
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 2-metylbenzaldehyd (529 mg, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená hodín. Rozpúšťadlá etylacetát (50 ml) zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa
prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,30 g, 76 %) ve forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad 284
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(2-metoxybenzyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá 2-metoxybenzaldehyd (599 mg, 4,4 mmol) a potom ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí,
227 vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,730 g, 40 %) ve forme zlatohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 447 Da a mikroanalýzou.
Príklad 285
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4,5-bis(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
Roztok butyllítia v hexáne (1,6M, 6,25 ml, 10 mmol) sa pridá k 50 ml suchého tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa ochladí na
-60 C, a potom sa k nej pridá diizopropylamín (1,4 ml, 10 mmol). Po 30-minútovom miešania sa k zmesi pridá 3,4-(metyléndioxy)fenyloctová kyselina (0,9 g, 5,0 mmol) rozpustená ve 20 ml suchého tetrahydrofuránu. V miešaní zmesi sa pokračuje 1 hodinu pri 25 C a potom sa k nej pridá 4,4'-dimetoxybenzyl (1,35 g, 5,0 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín pri 25 C.
Rozpúšťadlo sa odparí a pevný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a IN kyselinu citrónovú. Organická fáze sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha.
chromatografiou na 50 a hexánu v pomere 10
Surový produkt sa prečistí bleskovou g silikagélu použitím zmesi etylacetátu
90. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje produkt (1,0 g) vo forme žltej pevnej látky, táto pevná látka sa niekoľkokrát prekryštalizuje z etyléteru a pentánu,
228 pričom sa získa 50 mg žltej pevnej látky.
Takto vyrobená pevná látka sa ďalej prečistí bleskovou chromatografiou na 15 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje produkt (21,3 mg, 0,98 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Metylester 3-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-furanyl]metyl]benzoovej kyseliny
K metanolu (30 ml) sa pridá kovový sodík (0,3 g, 14,3 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (4,69 g, 13,7 mmol) a potom metyl-3-formylbenzoát (2,45 g, 14,9 mmol). Získaná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (30 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 23 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím hexánu a etylacetátu v pomere 7:3, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (4,90 g, 75 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 475 Da a mikroanalýzou.
229
Príklad 287
O
K 3-metyl-4-metoxyacetofenónu (7,2 g, 43,8 mmol) v absolútnom etanole (30 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (6,76 g, 45 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (2 ml). Vzniknutou zmesou sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie a premyje 80% etanolom a vysuší pri vákuu. Získa sa 11,9 g (92 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 288
O CN
K chalkónu 287 (5,77 g, 19,5 mmol) v etanole (200 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (2,6 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,17 g, 48,7 mmol) vo vode (30 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 42 hodín pri teplote spätného toku, ochladí a zmieša s vodou (200 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (100 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (6,0 g, 95 %) vo forme tmavej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 289
230
Ο >
ο
K nitrilu 288 (5,75 g, 17,8 mmol) sa pridá metanol (70 ml). Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a z hustej olejovitej fázy sa dekantuje kvapalina. Olej sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a roztok sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci Prep 500A pri použití jedného objemu stĺpca zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8:3, pričom rýchlosť elúcie je 100 ml/min. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa ester (3,71 g, 59 %) ve forme hustého oleje, ktorý sa identifikuje 1H NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad
9 0
(+/-)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metyl
-fenyl)-4-(fenylmetyl)-2(5H)-furanón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol)
231
a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 289 (1,4 g, 4,0 mmol) a potom benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,0 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 5% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (595 mg, 35 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad 291
Metylester {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl) -5-oxo-2,4-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}octovej kyseliny
K metanolu (30 ml) sa pridá kovový sodík (0,19 g, 8,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,67 g, 7,8 mmol) a potom metyl-(4-formylfenyl)acetát (1,8 g, 10,1 mmol). Získaná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (25 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší
232 síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím hexánu a etylacetátu v pomere 3:2, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,05 g, 27 %) vo forme oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 489 Da a mikroanalýzou.
Príklad 292
O
{3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Roztok zlúčeniny 286 (3,0 g, 6,3 mmol) v metanole (30 ml) sa zmieša s IN hydroxidom sodným (12,6 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 47 hodín pri teplote spätného toku a potom odparí na vodnú hmotu, ktorá sa zriedi vodou a premyje etylacetátom . Organické premývacie lúhy sa zahodia a vodná fáze sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa butenolid (2,59 g, 89 %) vo forme špinavobielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 460 Da a mikroanalýzou.
Príklad 293
233
{4-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2 -(4metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}octová kyselina
Butenolid uvedený v nadpisu sa vyrobí zo zlúčeniny 291 (0,87 g, 1,8 mmol) pomocou postupu popísaného v príklade 292. Získa sa 0,80 g (94 %) butenolidu vo forme bielej peny, ktorý sa
metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyljoctovej kyseliny
K metanolu (30 ml) sa pridá kovový sodík (190 mg, 8,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,67 g, 7,8 mmol) a potom metyl-(3-formylfenyl)acetát (1,8 g, 10,1 mmol). Získaná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom
234 zmieša s kyselinou octovou (30 ml). Okyslena zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí
bleskovou chromatografíou na a etylacetátu v pomere 7:3, ako sa odparia a izoluje sa butenolid oleja, ktorý sa identifikuje XH a mikroanalýzou.
P r í k 1 a silikagele použitím hexanu elučného činidla. Vodné frakcie (0,52 g, 14 %) vo forme hustého
NMR, IR, MS, [M+H]* = 489 Da
{3-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4metoxyfenyl) -5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl] fenyljoctová kyselina
Butenolid uvedený v nadpisu sa vyrobí zo zlúčeniny 294 (0,29 g, 0,59 mmol) pomocou postupu popísaného v príklade 292. Získa sa 0,27 g (96 %) butenolidu vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 475 Da a mikroanalýzou.
Príklad
235
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (99 mg, 4,3 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K .tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom
3,5-dimetyl-4-metoxybenzaldehyd (722 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový
produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu pri použití 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,03 g, 55 %) vo forme svetložltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 475 Da a mikroanalýzou.
236
3-Benzo[l,3-dioxol-5-yl-4-(3,5-dimetyl-4-oktyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (55 mg, 2,4 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (0,79 g, 4,0 mmol) a potom
3,5-dimetyl-4-izopropoxybenzaldehyd (480 mg, 2,5 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a 10% kyselinu citrónovú (75 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do .sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu pri použití 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (313 mg, 27 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 503 Da a mikroanalýzou.
mmol) v absolútnom
etanole
4-metoxyacetofenónu (100 ml) banke sa pridá g, 0,1 mmol).
(15,0
Erlenmeyerovej
3-metoxy-4,5-metyléndioxybenzaldehyd (18,0
K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (8 ml). Získaná zmes sa zrazenina. Pevná
80% etanolom (2 g (87 %) pevnej a mikroanalýzou.
víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 27,2 ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS látka x 200 látky,
237
Príklad 299
K chalkónu 298 (25,05 g, 80 mmol) v etoxyetanole (100 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (5,8 g) a potom pomaly kyanid draselný (7,81 g, 120 mmol) vo vode (30 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 16 hodín pri 105 C, ochladí a zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa prefiltruje a zhromaždená pevná látka sa niekoľkokrát premyje 10% zmesou vody a etoxyetanolu (150 ml) , vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (19,9 g, 73 %), ktorý sa identifikuje XH NMR , IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 300
•
K nitrilu 299 (18,4 g, 54,2 mmol) sa pridá metanol (100 ml) . Metanolická zmes sa zmieša s p-toluénsulfónovou kyselinou (10,31 g, 54,2 mmol) a dioxánom (50 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a odparí na malý objem. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zmieša s aktívnym uhlím. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa ester vo forme vlhkej peny (14,1 g, 70 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
238
Príklad
4-Benzyl-5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,3' mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 300 (1,48 g, 4,0 mmol) a potom benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 7% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (518 mg, 29 %) vo forme svetlooranžovej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 447 Da a mikroanalýzou.
Príklad 302
O
239
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,5-dimetyl-4-oktyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,3 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom
3,5-dimetyl-4-n-oktyloxybenzaldehyd (1,15 g, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu pri použití 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,985 g, 43 %) vo forme olejovitého vosku, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 573 Da a mikroanalýzou.
Príklad 303
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,5-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,3 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom
3,5-dimetoxybenzaldehyd (681 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa 18
240 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 7% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (714 mg, 37 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H·] x = 477 Da a mikroanalýzou.
Príklad 304
3-benzo [1,3] dioxol-5-yl-4- (3,4-dimetoxybenzyl) -5-hydroxy-5-. -(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom 3,4-dimetoxybenzaldehyd (681 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (7 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu (30 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografioU na 150 g silikagélu použitím 15% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (655 mg, 34 %) vo forme béžovej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* =
241
477 Da a mikroanalýzou.
Príklad 305
3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-5-hydroxy-5- (4-metoxyfenyl) -4-(2,3,4-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom
2,3,4-trimetoxybenzaldehyd (804 mg, 4,1 mmol) . Získaná zmes sa hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou spätný tok ďalších octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa
rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (819 mg, 40 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H] * = 506 Da a mikroanalýzou.
Príklad
242
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom
2,4,5-trimetoxybenzaldehyd (804 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou spätný tok ďalších octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa
rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 2 až 20% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (375 mg, 18 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 507 Da a mikroanalýzou.
Príklad 307
243
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom
2,5-dimetoxybenzaldehyd (681 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (1,15 g, 60 %) vo forme svetložltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 477 Da a mikroanalýzou.
Príklad
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2,3-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
244
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom 2,3-dimetoxybenzaldehyd (681 mg, 4,1 mmol) . Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 72 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (0,825 g, 43 %) vo forme hustého oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 477 Da a mikroanalýzou.
Príklad 309
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-benzyloxy-3-metoxybenzyl) -5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (8 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom 3-metoxy-4-benzyloxybenzaldehyd (993 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom
245 zmieša s kyselinou octovou (2 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 72 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (70 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (710 mg, 32 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 553 Da a mikroanalýzou.
Príklad 310
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4- (6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmetyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (30 ml) sa pridá kovový sodík (0,074 g, 3,21 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,0 g, 2,92 mmol) a potom (ÍR)-(-)-myrtenol (0,57 g, 3,76 mmol). Získaná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 25 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (25 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu
246 použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid (38 mg, 2,8 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H] - = 461 Da a mikroanalýzou.
Príklad 311
2-Fenoxy-N-metyl-N-metoxybenzamid
K o-fenoxybenzoovej kyseline (50 g, 0,23 mol) v 500 ml dichlormetánu sa pridá karbonyldiimidazol (39 g, 0,24 mol). Vzniknutý roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 25 C, a potom sa k nemu pridá roztok 29 ml N-metylpiperidínu (0,816 mol) a hydrochloridu 0,N-dimetylhydroxylamínu (22,77 g, 0,233 mol) ve 300 ml dichlormetánu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 25 C a odparí. Olej ovitý zvyšok sa resuspenduje v etylacetáte. Získaný roztok sa premyje IN kyselinou citrónovú, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Takto vyrobený roztok sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa olej (53,44 g, 93 %). Požadovaný amid sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 258 Da a mikroanalýzou.
Príklad
12
247
-Fenoxybenzaldehyd
K zlúčenine tetrahydrofuránu sa lítiumalumíniumhydrid mieša 1 hodinu pri hydrogensíranu sodného nastaví na zmes sa prefiltruje. roztokom hydrogenuhličitanu sodného vysuší síranom horečnatým a odparí olejovitý produkt (38 g) sa prečistí 700 g silikagélu pri použití 10 : 90, získa olej (32 g, 78 %) MS, [M+H]* = 197,2 Da a
311 . (53,25 počas (10,16 g, -5 C, a (75 g) v prídavkom 12% kyseliny chlorovodíkovej a okyslená Filtrát sa extrahuje etylacetátom, premyje a roztokom chloridu sodného, pri zníženom tlaku. Surový bleskovou chromatografiou na zmesi etylacetátu a hexánu v pomere čím sa XH NMR, g, minút mol) . sa k
0,268 potom 700 ml
0,206 mol) v 600 ml pri -10 C pridá Vzniknutá zmes sa nej pridá roztok
Hodnota pH zmesi sa vody.
ako elučného činidla. Vodné frakcie
Titulný aldehyd sa mikroanalýzou.
sa odparia, identifikuj e
3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-fenoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (30 ml) sa pridá kovový sodík (0,125 g g, 5,46 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
248 roztoku sa pridá ester 19 (1,70 g, 4,96 mmol) a potom 2-fenoxybenzaldehyd (1,28 g, 6,4 mmol). Získaná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 25 : 75, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a izoluje sa butenolid
(1,78 g, 70 %) vo identifikuje XH NMR, forme svetlozelenej
IR, MS, [M+H]* = 509
Príklad 31 pevnej látky, ktorý sa Da a mikroanalýzou.
3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-4-cyklopentylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (40 ml) sa pridá kovový sodík (0,124 g g, 5,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,69 g, 4,93 mmol) a potom cyklopentanal (0,60 g, 6,1 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (40 ml) a IN hydroxid sodný (15 ml) . Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kýslý
249 roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Získa sa butenolid (100 mg, 5 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý po identifikuje ΧΗ NMR, IR, MS, [M+H]* = 409 Da a mikroanalýzou.
Príklad 315
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-etylbutyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (40 ml) sa pridá kovový sodík (0,124 g g, 5,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,69 g, 4,93 mmol) a potom 2-etylbutyraldehyd (0,74 g, 7,39 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (40 ml) a IN hydroxid sodný (15 ml). Vodná fáza sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi
250 dietyléteru a pentánu. Získa sa butenolid (25 mg, 1,23 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje TH NMR a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklohex-3-enylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (35 ml) sa pridá kovový sodík (0,124 g g, 5,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,68 g, 4,93 mmol) a potom 1,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd (0,81 g, 7,39 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (50 ml) a IN hydroxid sodný (15 ml) . Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a olej ovitý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a pentánu. Získa sa butenolid (0,45 g, 24 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]*
251 = 421 DA a mikroanalýzou.
Príklad
17
NMe
OMe
2-Cyklopentyl-2 -fenyl-N-metyl-N-metoxyacetamid
K 2-cyklopentyl-2-fenyloctovej kyseline (17 g, 0,083 πχοί) sa pridá tionylchlorid (150 ml) . Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri 25 C a potom odparí na olej (18,4 g) . Olej ovitý zvyšok sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu, roztok sa ochladí na -20 C, a potom sa k nemu pridá roztok N-metylpiperidínu (17,39 g, 0,174 mol) a hydrochloridu O,N-dimetylhydroxylamínu (8,5 g, 0,087 mol) v 200 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa 24 hodín mieša pri 25 C a odparí. Pastovitý zvyšok sa resuspenduje v etyléteri a vytvorený roztok sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Olej ovitá zmes sa prekryštalizuje z chladného hexánu. Získa sa amid (18,5 g, 90 %) , ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H] * = 248 Da a mikroanalýzou.
Príklad 318
252
2-Cyklopentyl-2 - fenylacetaldehyd
K zlúčenine 317 (18,32 g, 0,074 mol) ve 400 ml dietyléteru sa počas 5 minút pri -40 C pridá lítiumalumíniumhydrid (2,92 g, 0,077 mol). Vzniknutá zmes sa mieša 6 hodín pri 25 C, a potom sa k nej pridá 125 ml 12% kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Surový olej sa prečistí bleskovou chromatografiou na 120 g silikagélu použitím hexánu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa aldehyd (11,2 g, 80 %) vo forme oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 189 Da a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklopentyl-2-fenyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (35 ml) sa pridá kovový sodík (0,074 g g, 3,21 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,0 g, 2,92 mmol) a potom 2-cyklopentyl-2-fenylacetaldehyd (0,69 g, 3,65 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (50 ml) a IN hydróxid sodný (15 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou.
253
Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu.Organická fáza sa. oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Z vhodných frakcií sa odparí dietyléter, čím sa získa butenolid (50 mg, 3,4 %) vo forme tuhej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 499 Da a mikroanalýzou.
N-metyl-N-metoxycyklohexyloctová kyselina
K cyklohexyloctovej kyseline (20 g, 0,14 mol) sa pridá tionylchlorid (150 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 48 hodín pri 25 C a potom odparí na olej (19,16 g) . Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu, roztok sa ochladí na 0 C, a potom sa k nemu pridá roztok N-metylpiperidínu (25,45 g, 0,255 mol) a hydrochloridu 0,N-dimetylhydroxylamínu (12,27 g, 0,125 mol) v 200 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa 2 hodiny mieša pri 25 C a odparí. Pastovitý zvyšok sa resuspenduje v etyléteri a vytvorený roztok sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Olejovitá zmes (24,57 g) sa predestiluje pri tlaku 100 Pa (teplota varu 83 až 92 C). Získa sa amín (18,73 g, 85 %), ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 186 Da a mikroanalýzou.
Príklad
2 1
254
Cyklohexylacetaldehyd
K zlúčenine 320 (18,46 g, 0,099 mol) ve 400 ml dietyléteru sa počas 5 minút pri -50 C pridá lítiumalumíniumhydrid (4,0 g, 0,104 mol). Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri -10 C, a potom sa k nej pridá 125 ml 12% kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a roztok sa odparí pri zníženom tlaku (10,5 g). Surový olej (2,2 g) sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím hexánu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa aldehyd (0,75 g, 28 % vztiahnuté na vzorku) vo forme oleje, ktorý sa použije v ďalších reakciách bez ďalšej identifikácie.
Príklad 322
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklohexyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (35 ml) sa pridá kovový sodík (0,124 g g, 5,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,68 g, 4,93 mmol) a potom cyklohexylacetaldehyd (0,93 g, 7,39 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša
255
s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (40 ml) a IN hydroxid sodný (15 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a olej ovitý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Získa sa butenolid (0,149 g, 6,9 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 437 Da a mikroanalýzou.
2-[(3',4'-Metyléndioxy)fenoxy]benzaldehyd
K roztoku 60% suspenzie nátriumhydridu (4 g, 0,1 mol) v 20 ml dimetylsulfoxidu sa pridá roztok sezamolu (13,8 g, 0,1 mol) v 20 ml dimetylsulfoxidu. Získaná zmes sa mieša 30 minút pri 25 C, a potom sa k nej pridá 2-fluórbenzaldehyd (12,4 g, 0,1 mol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva na 90 C, ochladí a naleje do ľadovej vody. Vodná zmes sa extrahuje etyléterom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, prefiltruje cez vrstvu aktívneho uhlí a filtrát sa vysuší síranom sodným. Vzniknutý roztok sa pri zníženom tlaku odparí na olej, ktorý sa prečistí bleskovou chromatografiou na 600 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 20 : 80, ako elučného
256 činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa aldehyd (3,35 g) vo forme oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzyl]-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (35 ml) sa pridá kovový sodík (0,074 g g, 3,21 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,0 g, 2,92 mmol) a potom 2-[ (3',41-metyléndioxy)fenoxy]benzaldehyd (0,88 g, 3,65 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva až do spätného toku a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalšie 3 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (50 ml) a IN hydroxid sodný (20 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a olej ovitý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu pri -60 C. Získa sa butenolid (0,145 g, 9 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 553 Da a mikroanalýzou.
Príklad 325
257
2-Alyloxy-4-metoxyacetofenón
K 2-hydroxy-4-metoxyacetofenónu (20 g, 120 mmol) v acetóne (400 ml) sa pridá alylbromid (37 g, 300 mmol) a potom uhličitan draselný (19 g, 132 mmol) . Vzniknutá zmes sa 30 hodín zahrieva na spätný tok a potom odparí. Olej ovitý zvyšok sa znovu rozpustí v etyléteri. Získaný roztok sa premyje IN roztokom hydroxidu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Vytvorená pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Získa sa acetofenón (16,02 g, 65 ' %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 207 Da a mikroanalýzou.
Príklad 326
O
K zlúčenine 325 (16 g, 77,6 mmol) v absolútnom etanole (50 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá piperonal (12,81 g, 85 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (5 ml) . Získaná zmes sa víri 3 hodiny a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (150 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 23,4 g (89 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 327
O >
o
258
K chalkónu 326 (23 g, 68 mmol) v absolútnom etanolu (400 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (8,8 ml) a potom pomaly kyanid draselný (11 g, 167 mmol) vo vode (50 ml) . Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku, ochladí a zmieša s vodou (150 ml). Vodná zmes sa prefiltruje a zhromaždená pevná látka sa rozpustí v 750 ml etylacetátu. Získaný roztok sa prefiltruje cez vrstvu aktívneho uhlia. Filtrát sa odparí na polovičný objem a pridá sa k nemu hexán. Získa sa nitril (17,1 g, 69 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje ΧΉ NMR, MS a mikroanalýzou.
P ríklad 328
0 co2ch3
I 1 _-0 \
1 1 )
& 1 -O
K nitrilu 327 (17 g, 46,9 mmol) sa pridá metanol (40 ml)
a dioxán (20 ml). Získaná zmes sa zmieša s p-toluénsulfónovou
kyselinou (8,98 g, 46 mmol) . Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva na
spätný tok , ochladí a odparí. Pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Pomocou filtrácie sa oddelí pevný zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa ester (13,2 g, 71 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 329
259
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-metoxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (60 ml) sa pridá kovový sodík (0,5 g g, 26 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 328 (6,84 g, 17,1 mmol) a potom benzaldehyd (2,76 g, 26 mmol). Získaná zmes sa 10 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (9 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (150 ml) a IN hydroxid sodný (40 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 350 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 20 : 80, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia z dietyléteru. Získa sa butenolid (3,35 g, 41 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 473 Da a mikroanalýzou.
Príklad 330
O
260
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4 -(2-cyklohexyl- 2 - fenyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K zlúčenine 281 (2,5 g, 4,93 mmol) v metanole (100 ml) sa pridáva bezvodý plynný chlorovodík, dokiaľ zmes nedosiahne spätný tok. Potom sa zmes zahrieva 24 hodín na 70 C a vzniknutý roztok sa odparí na penu. Tento postup sa opakuje a získaná pena sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím gradientu zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90 až 20 : 80, ako elučného činidla. Z vhodných frakcií sa odparí dietyléter, čím sa získa butenolid (1,85 g, 72 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 521 Da a mikroanalýzou.
Príklad 331
NMe
I
OMe
-Cyklohexyl-2 - fenyl-M-metyl-N-metoxyacetamid
K 2-cyklohexyl-2-fenyloctovej kyseline (14 g, 0,0645 mol) sa pridá tionylchlorid (40 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri 25 C a potom odparí na olej. Olej ovitý zvyšok sa rozpustí ve 100 ml dichlórmetánu, roztok sa ochladí na -10 C, a potom sa k nemu pridá roztok N- metylpiperidínu (14,75 g, 0,134 mol) a hydrochloridu O,N-dimetylhydroxylamínu (6,48 g, 0,0664 mol) ve 300 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa 5 hodín mieša pri 25 C a odparí. Pastovitý zvyšok sa resuspenduje v etylacetáte a vytvorený roztok sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Získaný roztok sa pri
261 zníženom tlaku odparí na olej (17,14 g) . Vyrobený amid sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistení.
Príklad 332
-Cyklohexyl-2 - fenylacetaldehyd
K zlúčenine 331 (16,8 g, 0,0644 mol) v 350 ml dietyléferu sa počas 5 minút pri 0 C pridá lítiumalumíniumhydrid (2,6 g, 0,0685 mol) . Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri 25 C, a potom sa k nej pridá 120 ml 12% kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Surový olej sa prečistí bleskovou chromatografiou % vztiahnuté na 250 g silikagélu použitím hexánu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa aldehyd (8,28 g, 63 na vzorku) vo forme oleje, ktorý sa identifikuje [M+H]* = 203 Da a mikroanalýzou.
Príklad
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-
/
262
-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (40 ml) sa pridá kovový sodík (0,154 g g, 6,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,0 g, 5,84 mmol) a potom 2-cyklohexyl-2-fenylacetaldehyd (1,48 g, 7,30 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (6 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (70 ml) a IN hydroxid sodný (20 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia s dietyléterom, čím sa získa butenolid (0,22 g, 7,4 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 513 Da a mikroanalýzou.
Príklad 334
g, 53,6 mmol) (8,05
Erlenmeyerovej
2-alyloxy-4-metoxybenzaldehyd (11,3 g, 58,8 pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný sa víri 4 hodiny, a potom sa odparí na sirup. Vzniknutá zmes sa etanole
4-metoxyacetofenónu (35 ml) banke mmol).
denaturovanom pridá
K roztoku sa sa
Získaná zmes znovu rozpustí v dietyléteri, roztok sa premyje IN kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného,
263 roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Potom sa odfiltruje kryštalická pevná látka, ktorá sa vysuší pri vákuu. Získa sa 16,32 g (94 %) žltej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 335
(14 sa pri 55 draselný mieša 24
K chalkónu 334 kyselina
118 mmol) vo pri teplote (150 ml). Vodná zmes
C pridá (7,68 g, hodín s vodou v absolútnom etanole (250 ml) mmol) octová (6,17 ml) a potom pomaly kyanid vode (30 ml). Vzniknutý roztok sa spätného toku, ochladí a zmieša sa odparí a zvyšok sa rozpustí
v etylacetáte. Etylacetátový premyje IN kyselinou hydrogenuhličitanu sodného, roztok sa prefiltruje a filtrát sa citrónovou, nasýteným roztokom roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Olej ovitý zvyšok sa suspenduje v dietyléteri, suspenzia sa prefiltruje cez celit a tritúruje s hexánom. Získaná pevná látka sa vysuší pri vákuu, čím sa získa
10,72 g (71 %) nitrilu vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 336
264
K mtrilu 335 (10,5 g, 27 mmol) sa pridá metanol (25 ml) a dioxán (30 ml) . Vzniknutá zmes sa zmieša s p-toluénsulfdnovou kyselinou (5,7 g, 30 mmol) . Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok , ochladí a odparí na pevný zvyšok. Tento zvyšok sa suspenduje v etylacetáte, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa premyje nasýteným IN roztokom kyseliny citrónovej, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší
síranom horečnatým a odparí. bleskovou chromatografiou na etylacetátu a hexánu v pomere Z vhodných frakcií sa odparí (6,68 g, 58 %) vo forme oleje, a mikroanalýzou.
P r í k 1
Olejovitý zvyšok sa prečistí 400 g silikagélu použitím zmesi : 95, ako elučného činidla.
dietyléter, čím sa získa ester ktorý sa identifikuje XH NMR, MS ad 3 3 7
3-(2-Alyloxy-5-metoxyfenyl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (55 ml) sa pridá kovový sodík. (0,37 g g, 160 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 326 (4,8 g, 125 mmol) a potom benzaldehyd (2,01 g, 189 mmol) . Získaná zmes sa 32 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (10 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín.
265
Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (75 ml) a IN hydroxid sodný (30 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 75 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru a oddelí sa pomocou filtrácie. Získa sa butenolid (3,6 g, 63 %) vo forme svetložltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 458 Da a mikroanalýzou.
Príklad 338
O {2-[4-Benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]-4-metoxyfenoxy}octová kyselina
K butenolidu 337 (3,3 g, 7,2 mmol) v dioxáne (90 ml) sa pridá 2,5% roztok oxidu osmičelého v 2-metyl-2-propanole (2,58 ml). K vzniklé zmesi sa pridá roztok jodistanu sodného (6,5 g, 30 mmol) ve 40 ml vody. Získaná zmes sa 6 hodín mieša pri 25 C a odparí. Zvyšok sa .resuspenduje v etylacetátu a suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Vzniknutá pena (2,84 g) sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 0,997 g (36 %) intermediárneho butenolidaldehydu, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* =
266
461 Da a mikroanalýzou.
K intermediárnemu butenolidaldehydu (1,25 g, 2,71 mmol) v acetóne (60 ml) sa pridá 8N Jonesovo činidlo (1,0 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 45 minút, a potom sa k nej pridá izopropylalkohol (2 ml). Alkoholická zmes sa odparí na pevnú látku, ktorá sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím gradientu zmesi trichlórmetánu a metanolu 100 : 0 až 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 0,355 g (27 %) butenolidu vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cykloheptylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (40 ml) sa pridá kovový sodík (0,147 g g, 6,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,0 g, 5,84 mmol) a potom cykloheptylaldehyd (110 mg, 8,76 mmol). Získaná zmes.sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (50 ml) a IN hydroxid sodný (15 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou
267 chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Z vhodných frakcií odparí dietyléter a vznikne olej ovitý zvyšok, ktorý počas státia stuhne. Získa sa butenolid (121 mg, 4,7 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 437 Da a mikroanalýzou.
Príklad 340
K metanolu (40 ml) sa pridá kovový sodík (0,147 g g, 6,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,0 g, 5,84 mmol) a potom valeraldehyd (0,93 g, 8,76 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (40 ml) a IN hydroxid sodný (15 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový butenolid sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu v hexáne v pomere 5 : 95, ako elučného činidla, z vhodných frakcií sa odparí dietyléter a vznikne olejovitý zvyšok. Získa sa butenolid (264 mg, 1,14 %) vo forme oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 397,2 Da a mikroanalýzou.
Príklad 341
268
[2-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-5-metoxyfenoxy]octová kyselina
K butenolidu 329 (2,74 g, 6,19 mmol) v dioxáne (50 ml) sa pridá 2,5% roztok oxidu osmičelého v 2-metyl-2-propanole (1,65 ml). K vzniklé zmesi sa pridá roztok jodistanu sodného (4,14 g, 19,3 mmol) v 15 ml vody. Keď zmes zhustne, pridá sa k nej dioxán (20 ml) . Získaná zmes sa 5 hodín mieša pri 25 C a odparí. Zvyšok
sa resuspenduje v etylacetátu a suspenzia sa prefiltruje, filtrát chlorovodíkovou a roztokom chloridu horečnatým a odparí. Vzniknutá pena bleskovou chromatografiou na 250 hexánu v pomere 10 pevný g (34 %) ‘ XH NMR, kyselinou síranom prečistí použití zmesi etylacetátu a činidla. Vodné frakcie sa odparia a z dietyléteru. Získa sa 1,03 sa identifikuje sa premyj e IN sodného, vysuší (2,75 g) sa g silikagélu pri : 90, ako elučného zvyšok sa prekryštalizuje intermediárneho butenolidaldehydu, ktorý MS, [M+H]* = 475 Da a mikroanalýzou.
K intermediárnemu butenolidaldehydu (1,12 g, 2,36 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá 8N Jonesovo činidlo (0,87 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 45 minút, a potom sa k nej pridá izopropylalkohol (3 ml) . Alkoholická zmes sa odparí na olej . Olej ovitá zmes sa rozpustí v trichlórmetáne, roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na objem 5 ml. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu použitím gradientu zmesi trichlórmetánu a metanolu 100 : 0 až 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia z'
269 a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 0,493 g (42 %) butenolidu vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 491 Da a mikroanalýzou.
Príklad 342
2-Alyloxy-4-metoxybenzaldehyd
K 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu (25 g, 164 mmol) v acetóne (500 ml) sa pridá alylbromid (49,6 g, 410 mmol) a potom uhličitan draselný (34 g, 246 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a potom odparí. Olejovitý zvyšok sa znovu rozpustí v etyléteri. Získaný roztok sa premyje IN roztokom hydroxidu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Získa sa aldehyd 14,54 g (46 %) vo forme bielej pevnej látky. Vyrobený acetofenón sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 193 Da a mikroanalýzou.
Príklad 343
o
270
4-(2-Alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (40 ml) sa pridá kovový sodík (0,295 g g, 128 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (4,0 g, 117 mmol) a potom zlúčenina 342 (2,92 g, 150 mmol). Získaná zmes sa 8 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (9 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 5 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi éter (100 ml) a IN hydroxid sodný (30 ml). Vodná fáze sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tento kyslý roztok sa extrahuje 75 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový olej sa prečistí bleskovou chromatografiou na 350 g silikagélu použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 20 : 80, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa sa butenolid (0,72 g, 12,5 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa
identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 503 Da a mikroanalýzou
P r í k 1 a c 1 3 4 4
-—0 X 0
O o
TO-/'“' OH
W 0 1 O 1 ✓
CO 3
{2-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-5-metoxyfenoxy}octová kyselina
K butenolidu 343 (2,86 g, 5,69 mmol) v dioxáne (70 ml) sa pridá 2,5% roztok oxidu osmičelého v 2-metyl-2-propanole (2,15
271 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok jodistanu sodného (5 g, 23,3 mmol) v 28 ml vody. Získaná zmes sa 5,5 hodiny mieša pri 25 C a odparí. Zvyšok sa resuspenduje v etylacetáte a suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličtanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší (2,83 g) sa g silikagélu pri síranom horečnatým a odparí. Vzniknutá pena prečistí bleskovou chromatografiou na 150 použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparením zbavia dietyléteru, pričom sa získa tuhá pena. Tak sa získa 1,72 g (60 %) intermediárneho butenolidaldehydu, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 505,2 Da a mikroanalýzou.
K intermediárnemu butenolidaldehydu (1,60 g, 3,27. mmol) v acetóne (70 ml) sa pridá 8N Jonesovo činidlo (1,2 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 45 minút, a potom sa k nej pridá izopropylalkohol (2 ml) . Alkoholická zmes sa odparí na pevný zvyšok. Takto pripravená zmes sa resuspenduje v etylacetátu, suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Vytvorená pena (1,6 g) sa prečistí bleskovou chromatografiou na 75 g silikagélu použitím gradientu zmesi trichlórmetánu a metanolu 100 : 0 až 5 : 95, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 0,374 g (23 %) butenolidu, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 521 Da a mikroanalýzou.
K 4 -(1-imadazol)acetofenónu etanole (400 ml) v Erlenmeyerovej
(13,0 mmol) v absolútnom sa pridá piperonal
272 (12,01 g, 80 mmol). Pri súčasnom vírení sa k roztoku pridá 10% hydroxid sodný (3 ml) . Vzniknutá zmes sa víri 10 minút a potom sa nechá stáť, aby sa vylúčila zhromaždí pomocou filtrácie, zrazenina. Vylúčená pevná látka sa premyje 80% etanolom a vysuší pri
vákuu.
XH
NMR,
Získa sa 18,3 g (82 %) ir, r-° - ~J’------Ί'55 pevnej MS a mikroanalýzou.
látky, ktorá
mmol) v
K
C pridá kyselina octová (7,5 g) a potom pomaly
chalkónu 345 (17,7 g, etanole sa identifikuje (400 ml) sa pri kyanid draselný (9,1 g, 140 mmol) vo vode. Vzniknutý roztok sa mieša 18 hodín pri teplote spätného toku, ochladí a zmieša s vodou (200 ml) . Vodná zmes sa prefiltruje, pevná látka sa zhromaždí, premyje niekoľkokrát 70% etanolom (50 ml) , vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (13,3 g, 69 %) vo forme pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 347
K nitrilu 346 (10,8 g, 31,3 mmol) sa pridá metanol (80 ml) . Vzniknutá zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na 45 C, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že
273 neobsahuje žiadny nitril. Získaný roztok sa ochladí a zmieša s vodou (70 ml). Vylúčená pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 10% metanolom (50 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa ester (4,0 g, 34 %), vo forme tmavej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 348
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-(lH-imidazol-1-yl)fenyl]-4-oxo-3-(fenylmetyl)-2-buténová kyselina
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (101 mg, 4,4 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
roztoku sa pridá ester 347 (1,52 g, 4,0 mmol) a potom benzaldehyd (467 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 120 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (1 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 sa na •omatografiou na metylénchloride, zmieša s rovnakou silikagélu frakcie sa %) vo forme
200 g
Vodné
Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom i sucha. Surový produkt sa potom prečistí g silikagélu použitím 5% elučného činidla. Surový z druhého použitím odparia, žltej peny,
140 ako látkou činidla.
pokusu a ďalej metanolu sa izoluje ktorý sa
3% čím ml) a vodu horečnatým bleskovou metanolu butenolid prečistí v metylénchloride. butenolid (221 mg, 6 identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 452 Da a mikroanalýzou.
274
Príklad 349
2-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-4- (4-metoxyfenyl) -3- [4- (2-morfolin--4-yletylkarbamoyl)benzyl]-4-oxobut-2-énová kyselina
V dimetylformamidu (12 ml) sa rozpustí zlúčenina 279 (1,52 g, 3,3 mmol) a HOBt (459 mg, 3,4 mmol) . K vzniknutému roztoku sa pridá N-(2-aminoetyl)morfolin (456 mg, 3,5 mmol) a DCC (702 mg, 3,4 mmol) . Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pomocou filtrácie sa z nej oddelí zrazenina a z filtrátu sa odparí dimetylformamid. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (75 ml) a roztok sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného (vždy 100 ml) . Organická fáza sa odparí pri zníženom tlaku za vzniku peny. Surový butenolid sa prečistí chromatografiou na 250 g silikagélu použitím 5% metanolu v metylénchloride. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa 695 mg (37 %) butenolidu, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 571 Da, IR a mikroanalýzou.
Príklad 350
275
Monohydrochlorid ( + /-) -4- [ [4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2,5-dih.ydro-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-furyl]metyl] -N- [2- (4-morfolinyl)etyl]benzamidu,
V dioxáne (5 ml) sa rozpustí zlúčenina 349 (519 mg, 0,90 mmol). Vzniknutý roztok sa zmieša sa 4N roztokom chlorovodíka v dioxáne (225 1, 0,9 mmol) . Získaná zmes sa 5 minút mieša a potom odparí pri zníženom tlaku. Získa sa butenolid vo forme bielej pevnej látky (535 mg, 97 %) , ktorý sa identifikuje V * * * * XH NMR,
IR, MS, [M+H]* = 610 Da a mikroanalýzou.
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát
276
Butenolid 20 (6,6 g, 15,8 mmol) sa rozpustí v metanolu (150 ml) a metanolický roztok sa zmieša s 0,4930N vodným roztokom hydroxidu sodného (31,8 ml, 15,7 mmol). Vzniknutý roztok sa 0,25 hodiny mieša, a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (200 ml) a destilovanú vodu (200 ml). Éterová fáze sa zahodí a z vodnej fázy sa odparia zvyšky organických rozpúšťadiel. Zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu vo forme bielej pevnej látky (6,41 g, 93 %) , ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 417 Da a mikroanalýzou.
Príklad 352
2-Hydroxyetyltrimetylamóniová soľ (Z)- -[2-(4-metoxyfenyl)-1-[[4-(1-metyletoxy)fenyl]metyl]-2-oxoetylén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny
Butenolid 84 (2,4 g, 5,06 mmol) sa rozpustí v metanolu (75 ml) a metanolický roztok sa zmieša s 45% vodným roztokom cholínhydroxidu (1,36 ml, 5,06 mmol). Zo vzniknutej zmesi sa odparí metanol a zvyšok sa rozpustí v destilované vode (100 ml).
277
Z vodného roztoku sa odparí zvyšný metanol a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa butenolid (2,55 g, 87 %) vo forme hygroskopickej bielej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]- =475 Da a mikroanalýzou.
Príklad 3 5.3
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3 -(4-izopropoxybenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát
Butenolid 84 (4,0 g, 8,42 mmol) sa rozpustí y metanole (70 ml) a metanolický roztok sa zmieša s 0,493ON vodným roztokom hydroxidu sodného (16,2 ml, 8,0 mmol). Vzniknutý roztok sa 5 minút mieša, a potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (50 ml) a destilovanú vodu (100 ml). Vodná fáza sa oddelí a odparí sa z nej zvyšky organických rozpúšťadiel. Zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu (2,53 g, 64 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]- = 475 Da a mikroanalýzou.
Príklad 354
278
Na
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3-(3,4,5-trimetylbenzyl)but-2-enoát
Butenolid 281 (4,04 g, 7,97 mmol) sa rozpustí v metanolu (100 ml) a metanolický roztok sa zmieša s 0,4930N vodným roztokom hydroxidu sodného (15,8 ml, 7,8 mmol). Vzniknutý roztok sa 5 minút mieša, a potom sa pri zníženom tlaku odparí. Pastovitý zvyšok sa rozdelí medzi éter (100 ml) a destilovanú vodu (100 ml) . Vodná fáza sa oddelí a odparí sa z nej zvyšky organických rozpúšťadiel. Zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ (3,65 g, 88 %), ktorá sa a mikroanalýzou.
identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 505 Da
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4 -(4-metoxy-3
-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát
279
Butenolid 212 (5,2 g, 12,0 mmol) sa rozpustí v metanolu (350 ml) a metanolický roztok sa zmieša s Ι,ΟΙΟΝ vodným roztokom hydroxidu sodného (10,9 ml, 11,0 mmol). Vzniknutý roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi éter (250 ml) a destilovanú vodu (400 ml). Vodná fáza sa oddelí a odparia sa z nej zvyšky organických rozpúšťadiel. Zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu (4,45 g, 89 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 431 Da a mikroanalýzou.
Príklad 356
5-Hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl) -4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 300 (1,48 g, 4,0 mmol) a potom
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (800 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou spätný tok ďalších octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (75 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 20% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa surový butenolid vo forme
280 peny. Táto pena sa rozdelí medzi éter (120 ml) a IN hydroxid sodný (40 ml). Vodná fáza sa oddelí a okyslí. Kyslý roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného, -vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa butenolid (610 mg, 28 %) vo forme žltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR MS, [M+H]* = 537 Da a mikroanalýzou.
Príklad 357
K 3-metyl-4-metoxyacetofenónu (34,4 g, 210 mmol) v absolútnom etanole (120 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá
3-metoxypiperonal (38,6 g, 214 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (12 ml). Získaná zmes sa víri 10 minút a nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina. Pevná látka sa zhromaždí pomocou filtrácie, premyje 80% etanolom (3 x 300 ml) a vysuší pri vákuu. Získa sa 45 g (65 %) špinavobielej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad
5 8
>
o
K chalkónu 357 (32,6 g,
100 mmol) v 2-etoxyetanole (150 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (7,21 g) a potom pomaly kyanid draselný (9,8 g, 150 mmol) vo vode (30 ml). Vzniknutý roztok sa
281 mieša 18 hodín pri 105 C, ochladí a prefiltruje. Zhromaždená pevná látka sa niekoľkokrát premyje 10% zmesou vody a etoxyetanolu (2 x 150 ml), vysuší na vzduchu a potom pri vákuu. Získa sa nitril (29,5 g, 84 %), ktorý sa identifikuje XH NMR , IR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 359
K nitrilu 358 (23,6 g, 66,8 a dioxán (75 ml) a hydrát mmol) sa pridá metanol (150 ml) p-toluénsulfónovej kyseliny (12,7 g,
66,8 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín spätný tok za miešania zahrieva na ochladí na teplotu miestnosti a odparí do sucha.
Zvyšok sa rozpustí v éteri (250 ml) a premyje postupne vodou (200 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a roztokom chloridu sodného (150 ml). Éterický roztok sa zmieša s aktívnym uhlím, vysuší a odparí. Získa sa 20,9 g (81 %) esteru, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a [M+H]* = 387 Da.
4-Benzyl-5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)
-5-(4-metoxy-3“metylfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol)
282
a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 359 (1,55 g, 4,0 mmol) a potom benzaldehyd (414 mg, 4,0 mmol) . Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (2 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (75 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu použitím 10% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa surový butenolid vo forme oleje. Tento olej sa rozdelí medzi éter (100 ml) a IN hydroxid sodný (25 ml). Vodná fáza sa okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) . Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa butenolid (520 mg, 28 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR MS, [M+H] * = 461 Da a mikroanalýzou.
5-Hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 359 (1,55 g, 4,0 mmol) a potom
283 (800 mg, 4,1 mmol). Získaná zmes sa na spätný tok a vytvorený roztok sa potom octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd hodín zahrieva zmieša s kyselinou spätný tok ďalších rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, · rozpustí v hydroxidom a extrahuje pri
Surový produkt g silikagélu elučného butenolid identifikuje vysuší síranom éteri sodným etylacetátom zníženom tlaku odparia sa prečistí použitím činidla. Vodné (279 mg, 13 XH NMR, IR MS, (150 (70 horečnatým a odparí do ml) .
ml) .
(2 x sucha. Zvyšok sa sa extrahuje 1N oddelí, okyslí
Éterický Vodná ml).
rozpúšťadlá, bleskovou 20% etylacetátu frakcie sa
%) vo forme
551 vo [M+H] * = roztok fáza sa
Z organického extraktu sa pričom vznikne olej.
chromatografiou na 150 v metylénchloride, ako odparia, čím sa získa bielej peny, ktorý sa Da a mikroanalýzou.
Etylester {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy}octovej kyseliny
K etanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom 4-(etylacetoxy)-3,5-dimetoxybenzaldehyd (1,10 g, 4,1 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený
284 roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok odparia a zvyšok sa rozdelí (100 ml). Organická fáza sa a odparí do sucha. Surový ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa medzi etylacetát (100 ml) a vodu oddelí, vysuší síranom horečnatým produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na v metylénchloride,
200 g silikagélu pri použití 20% etylacetátu ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (356 mg, 15 %) vo forme hustého oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 579 Da a mikroanalýzou.
Etylester {5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy}octovej kyseliny
K etanolu (10 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom 3-(etylacetoxy)-4,5-dimetoxybenzaldehyd (1,10 g, 4,1 mmol). Získaná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (3 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (75 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí
285 do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na 150 g silikagélu pri použití 20% etylacetátu v metylénchloride, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (410 mg, 18 %) vo forme oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 579 Da a mikroanalýzou.
Príklad 364
{4- [4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-hydroxy-2- (4-metoxyfenyl) -5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy} octová kyselina
V metanole (5 ml) sa rozpustí butenolid 362. Metanolický roztok sa zmieša s Ι,ΟΙΟΝ vodným roztokom hydroxidu sodného (467
1, 0,471 mmol) . Vzniknutá zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a 24 hodín pri teplote spätného toku, ochladí na teplotu miestnosti a odparí. Pastovitý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (20 ml) . Vodná fáza sa okyslí a extrahuje čerstvým etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparia rozpúšťadlá. Získa sa butenolid (97 mg, 37 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje V * * * * XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 551 Da a mikroanalýzou.
Príklad 365
286
{5-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy)octová kyselina
V metanole (15 ml) sa rozpustí butenolid 363. Metan'olický roztok sa zmieša s Ι,ΟΙΟΝ vodným roztokom hydroxidu sodného (1,13 ml, 1,14 mmol). Vzniknutý roztok sa 24 hodín zahrieva na teplotu spätného toku, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z neho metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a éter (50 ml). Vodná fáza sa oddelí a premyje éterom (50 ml) a etylacetátom (50 ml), okyslí a extrahuje čerstvým etylacetátom (2 x 30 ml). Fázy zo záverečnej extrakcie sa spoja ä* odparia pri zníženom tlaku na olej (295 mg, 94 %). Butenolid sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 551 Da a mikroanalýzou.
Príklad 366
O
287
Kálium-3-(4-acetylaminobenzyl)-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát
Butenolid 80 (917 mg, 1,94 mmol) sa rozpustí v metanolu (25 ml). Metanolický roztok sa zmieša s l,018N metanolickým roztokom hydroxidu draselného (1,86 ml, 1,9 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 5 minút a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (100 ml) a destilovanú vodu (100 ml). Vodný roztok sa oddelí, odparia sa zvyšky organických rozpúšťadiel a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje.
Získa sa soľ butenolidu (0,86 g, 88 %),
ktorá sa identifikuje XH NMR, a mikroanalýzou.
Príklad
Nátrium-2-benzo[1,3-dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzyl)-4-(4
-me toxy-2,5-dimety1f enyl)but-2 -enoát
Butenolid 251 (2,66 g, 5,60 mmol) sa rozpustí v metanolu (100 ml). Metanolický roztok sa zmieša s l,010N vodným roztokom hydroxidu sodného (5,26 ml, 5,32 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 5 minút a potom sa z neho Odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (200 ml) a destilovanú vodu (200 ml) . Vodný roztok sa oddelí, odparia sa zvyšky organických rozpúšťadiel a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu (2,19 g, 83 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] * = 473 Da a mikroanalýzou.
Príklad 368
288
Butenolid 301 (1,066 g, 2,39 mmol) sa rozpustí v metanolu (25 ml). Metanolický roztok sa zmieša s l,010N vodným roztokom hydroxidu sodného (2,20 ml, 2,27 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 10 minút a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (100 ml) a destilovanú vodu (100 ml). Vodný roztok sa oddelí, odparia sa zvyšky organických rozpúšťadiel a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu (1,08 g, 100 %) , ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 445 Da a mikroanalýzou.
Príklad 369
289
Nátrium-2- (7-metoxybenzo [1,3] dioxol-5-yl) -3- (4-metoxy-3-metylbenzoyl-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)but-2-enoát'
Butenolid 361 (3,0 g, 5,44 mmol) sa rozpustí v metanolu (60 ml). Metanolický roztok sa zmieša s l,010N vodným roztokom hydroxidu sodného (5,12 ml, 5,17 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 5 minút a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (200 ml) a destilovanú vodu (120 ml) . Vodný roztok sa oddelí, odparia sa zvyšky organických rozpúšťadiel a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu (2,91 g, 98 %) , ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H] - = 549 Da a mikroanalýzou.
Príklad 370
Nátrium-3-benzyl-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl) -4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát
Butenolid 360 (3,2 g, 6,95 mmol) sa rozpustí v metanolu (60 ml). Metanolický hydroxidu sodného roztok sa zmieša (6,5 ml, 6,6 mmol).
s l,010N vodným roztokom
Vzniknutý roztok sa mieša minúty a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (150 ml) a destilovanú vodu (150 ml) . Vodný roztok sa oddelí, odparia sa zvyšky organických rozpúšťadiel a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ butenolidu (1,23 g, 38 %) , ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]- = 459 Da
290 a mikroanalýzou.
Nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl) -4-ΟΧΟ-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)but-2-enoát
Butenolid 356 (3,35 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v metanole (60 ml). Metanolický roztok sa zmieša s Ι,ΟΙΟΝ vodným roztokom hydroxidu sodného (5,87 ml, 5,93 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 3 minúty a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (200 ml) a destilovanú vodu (150 ml). Vodný roztok sa oddelí, odparia sa zvyšky organických rozpúšťadiel a zvyšok sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa sol' butenolidu (3,1 g, 94 %) , ktorá sa identifikuje TH NMR, IR, MS, [M+H]* = 535 Da a mikroanalýzou.
Príklad 372
K 4-metoxyacetofenónu (4,6 g, 30 mmol) v absolútnom etanole (25 ml) v Erlenmeyerovej banke sa pridá 2,5-dimetoxybenzaldehyd (6,84 g, 41,60 mmol). K roztoku sa pri súčasnom vírení pridá 10% hydroxid sodný (2 ml). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu, bez toho
291 aby sa vyzrážala, a potom sa z nej odparí etanol. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml) a etylacetátový roztok sa premyje vodou (2 x 100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 11,1 g surového žltého oleje, ktorý sa chromatografuje použitím 100% dichlormetánu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa získa 6,5 g (73 %) produktu vo forme zlatohnedého skla, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 373
OCH3
K chalkónu 372 (6,5 g, 21,79 mmol) v absolútnom etanole (120 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (2,8 ml) a potom pomaly kyanid draselný (3,55 g, 54,48 mmol) vo vode (25 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku, tj. 80 C, ochladí a zmieša s vodou (150 ml). Vodná zmes sa dekantuje a olej ovitá pevná látka sa rozpustí ve 150 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 6,02 g tmavoolej ovitej pevnej látky. Prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa nitril (2,78 g, 39 %) vo forme svetlozelenej pevnej látky, ktorý sa identifikuje TH NMR a MS.
Príklad 374
292
K nitrilu 373 (2,78 g, 8,55 mmol) sa pridá metanol (50 ml). Zmes sa nasýti plynným chlorovodíkom a zahrieva na spätný tok , dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že už neobsahuje žiadny nitril. Vzniknutý roztok sa ochladí a zmieša s vodou (50 ml) . Z olej ovitej tmavej zrazeniny sa dekantuje roztok a zrazenina sa rozpustí v 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou (2 x 100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší a odparí. Získa sa ester (2,75 g, 90 %) vo forme zeleného oleje, ktorý sa identifikuje ΧΗ NMR a MS.
Príklad 375
3-metyl-4-metoxyacetofenónu (25,0 g, 152,24 v absolútnom etanole (110 ml) v Erlenmeyerovej banke sa
3,5-dimetoxybenzaldehyd (35,42 g, 208,88 súčasnom vírení mieša hodinu mmol) pridá mmol). K roztoku sa pri hydroxid sodný (11 ml). Získaná zmes sa nechá stáť, aby sa vylúčila zrazenina, pomocou filtrácie, pri vákuu.
látky, pridá 10% a potom zhromaždí látka sa ml) a vysuší špinavobielej pevnej a mikroanalýzou.
Pevná x 200 ktorá premyje etanolom
Získa sa 37,12 g (78 identifikuje XH NMR, (3
%) sa
MS
293
K chalkónu 375 (37,1 g, 119 mmol) v absolútnom etanole (575 ml) sa pri 55 C pridá kyselina octová (15,5 ml) a potom pomaly kyanid draselný (19,34 g, 297 mmol) ve vode (80 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri teplote spätného toku, tj. asi 80 C, ochladí a zmieša s vodou (225 ml). Vodná zmes sa dekantuje a olej ovitá pevná látka sa vyberie do etylacetátu (600 ml) . Etylacetátový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 31,53 g (78 %) olejovitej pevnej látky. Vyrobený nitril sa identifikuje XH NMR, MS a mikroanalýzou.
Príklad 377
och3 (31,53 plynným pridá metanol (275 spätný že už zmieša oddelí
92,91 mmol) sa chlorovodíkom na tenkej
K nitrilu 376 ml) . Zmes sa nasýti tok , dokiaľ chromatografia neobsahuje žiadny nitril. Vzniknutý roztok olej ovitá pevná 400 ml etylacetátu. Etylacetátový 150 ml) . vrstva (29,15 ' ktorý sa gs vodou (200 ml). Získaná φ dekantáciou a rozpustí ve roztok sa premyje vodou (2 x (2 x a odparí. Získa olejovitej pevnej a mikroanalýzou.
100 ml). Etylacetátová sa ester látky, a zahrieva na vrstve neukáže, sa ochladí a látka sa a roztokom chloridu sodného sa vysuší síranom horečnatým g, 84 %) vo forme tmavej identifikuje XH NMR, MS
Príklad 378
294
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-cyklohexylmetyl-(4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát
K metanolu (50 ml) sa pridá čistý butenolid 221 (1,58 g, 3,74 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá 3,55 ml Ι,ΟΙΟΝ roztoku hydroxidu sodného (3,59 mmol). Získaný roztok sa mieša 10 minút, a potom sa pomocou filtrácie cez sklenú vatu zbaví malého množstva nerozpustných látok. Z filtrátu sa odparí metanol a zvyšok sa vyberie do destilované vody (250 ml). Vodný roztok sa premyje etyléterom (100 ml) a skoncentruje, aby sa odstránil éter. Zvyšok sa zmrazí v kúpeli pri -80 C. Zmrazená látka sa lyófilizuje, čím sa získa 1,33 g (80 %) páperistej bielej pevnej látky. Vyrobená soľ butenolidu sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H] “ = 422 Da a mikroanalýzou, vrátane analýzy na vodu a sodík.
Príklad 379
Nátrium-3-cykohexylmetyl-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-4- (4295
-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát butenolid 275 (1,67 g, . K vzniknutej suspenzii sa pridá 3,62 ml Ι,ΟΙΟΝ roztoku sodného (3,66 látok.. Získaný filtrácie cez mmol), roztok sklenú filtrátu vody (250 pričom dôjde k rozpusteniu sa mieša 10 minút, a potom sa vatu zbaví malého množstva sa odparí metanol a zvyšok sa ml). Vodný roztok sa premyje sa odstránil éter. Zvyšok látka sa lyofilizuje, čím zlatohnedej pevnej látky.
XH NMR, MS, [M+H]* = 438
K^-metanolu (50 ml) sa pridá čistý
3,81 mmol) hydroxidu všetkých pomocou nerozpustných látok. Z vyberie do destilované etyléterom (125 ml) a skoncentruje, aby sa zmrazí v kúpeli pri -80 C. Zmrazená sa získa 1,25 g (71,4 %) páperistej
φ) Vyrobená soľ butenolidu sa identifikuje
Da a mikroanalýzou, vrátane analýzy na vodu a sodík.
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát
K metanolu (215 ml) sa pridá čistý butenolid 77 (7,54 g, 16,89 mmol). K vzniknutej suspenzii sa pridá 15,89 ml Ι,ΟΙΟΝ roztoku hydroxidu sodného (16,045 miliekvivalentu HO-), pričom dôjde k rozpusteniu všetkých látok. Získaný roztok sa mieša 10 minút, a potom sa pomocou filtrácie cez sklenú vatu zbaví malého množstva nerozpustných látok. Z filtrátu sa odparí metanol
296 a zvyšok sa vyberie do destilované vody (350 ml). Vodný roztok sa premyje etyléterom (150 ml) a skoncentruje, aby sa odstránil éter. Zvyšok sa zmrazí v kúpeli pri -80 C. Zmrazená látka sa lyofilizuje, čím sa získa 7,05 g (89 %) páperistej bielej pevnej látky. Vyrobená soľ butenolidu sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 446 Da a mikroanalýzou, vrátane analýzy na vodu a sodík.
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (88 mg, 3,81 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 124 (1,30 g, 3,63 mmol) a potom 3-metoxy-4-O-oktylbenzaldehyd (1,06 g, 3,99 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (323 mg, 15,1 %) vo forme oranžového oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS,
297 [M+H]* = 591 Da a mikroanalýzou.
Príklad 382
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 377 (1,49 g, 4,0 mmol) a potom
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (881 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom
zmieša s kyselinou spätný tok ďalších octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 15% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (720 mg, 33,5 %) vo forme zlatohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 537 Da a mikroanalýzou.
Príklad 383
298
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (14 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 289 (1,43 g, 4,0 mmol) a potom
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (881 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa hodín zahrieva zmieša s kyselinou spätný tok ďalších na spätný tok a vytvorený roztok sa potom octovou (4 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza
sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa suspenduje ve 100 ml 10% etylacetátu v dichlórmetáne a suspenzia sa prefiltruje. Získa sa 1,31 g (63 %) špinavobielej pevnej látky. Vyrobený butenolid sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 521 Da a mikroanalýzou.
Príklad
299
N-{4-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}- acetamid
K metanolu (22 ml) sa pridá kovový sodík (148 mg, 6,42 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 289 (2,18 g, 6,12 mmol) a potom 4-acetamidobenzaldehyd (1,15 g, 7,04 mmol). Získaný roztok sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a potom zmieša s kyselinou octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a IN hydroxid sodný (40 ml). Vodná fáza sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý roztok sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje pri použití 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa spojí a odparí. Získa sa butenolid (2,05 g, 70 %) vo forme žltej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR,MS, [M+H]* = 488 Da a mikroanalýzou.
N-{4-[4-(3,5-Dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl] - acetamid
300
K metanolu (21 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 377 (1,49 g, 4,0 mmol) a potom 4-acetamidobenzaldehyd (719 mg, 4,4 mmol). Získaný roztok sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a IN hydroxid sodný (100 ml). Vodná fáza sa oddelí a okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje pri použití 30% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa spojí a odparí. Získa sa butenolid (561 mg, 27,9. %) vo forme zlatohnedej. peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 504 Da a mikroanalýzou.
Kálium-3-(4-acetylaminobenzyl)-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát
K metanolu (80 ml) sa pridá čistý butenolid 385 (3,26 g, 6,474 mmol). K vzniknutej suspenzii sa pridá 5,76 ml l,018N roztoku hydroxidu draselného (5,66 mmol), pričom dôjde
301 k rozpusteniu všetkých látok.. Získaný roztok sa mieša 10 minút, a potom sa pomocou filtrácie cez sklenú vatu zbaví malého množstva nerozpustných látok. Z filtrátu sa odparí metanol a zvyšok sa vyberie do destilované vody (100 ml). Vodný roztok sa premyje etyléterom (100 ml) a skoncentruje, aby sa odstránil éter. Zvyšok sa zmrazí v kúpeli pri -80 C. Zmrazená látka sa lyofilizuje, čím sa získa 2,93 g (93,9 %) páperistej bielej pevnej látky. Vyrobená soľ butenolidu sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 503 Da a mikroanalýzou, vrátane analýzy na vodu a draslík.
Nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxo-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)but-2-enoát
K metanolu (110 ml) sa pridá čistý butenolid 383 (3,45 g, 6,63 mmol). K vzniknutej suspenzii sa pridá 6,23 ml l,010N roztoku hydroxidu sodného (6,30 mmol). pričom dôjde k rozpusteniu všetkých látok.. Získaný roztok sa mieša 10 minút, a potom sa pomocou filtrácie cez sklenú vatu zbaví malého množstva nerozpustných látok. Z filtrátu sa odparí metanol a zvyšok sa vyberie do destilované vody (120 ml) . Vodný roztok sa premyje etyléterom (120 ml) a skoncentruje, aby sa odstránil éter. Zvyšok sa zmrazí v kúpeli pri -80 C. Zmrazená látka sa lyofilizuje, čím
302 sa získa 3,09 g (85,8 %) páperistej bielej pevnej látky. Vyrobená sol' butenolidu sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 520 Da a mikroanalýzou, vrátane analýzy na vodu a sodík.
Príklad 388
O
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (17 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 124 (1,43 g, 4,0 mmol) a potom
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (881 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 15% etylacetátu v dichlórmetánu, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (687 mg, 32,7 %) vo forme zlatohnedej pevnej látky, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 523 Da a mikroanalýzou.
Príklad 389
303
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (17 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 124 (1,43 g, 4,0 mmol) a potom 3-metoxy-4-0-izopropylbenzaldehyd (855 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 20% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (527 mg, 25,1 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 521 Da a mikroanalýzou.
Príklad 390
304
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (17 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 377 (1,49 g, 4,0 mmol) a potom 3-metoxy-4-0-izopropylbenzaldehyd (855 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 72 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (540 mg, 25,2 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 535 Da a mikroanalýzou.
Príklad 391
305
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (23 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 289 (1,43 g, 4,0 mmol) a potom 3-metoxy-4-0-izopropylbenzaldehyd (855 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (849 mg, 41 %) vo forme špinavobielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 519 Da a mikroanalýzou.
Príklad 392
306
2-(3,5-Dimetoxyfenyl)-3-(4-metoxy-3-metylbenzoylkarbonyl) -4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)but-2-énová kyselina
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,0 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 377 (1,49 g, 4,0 mmol) a potom
2,4,6-trimetoxybenzaldehyd (881 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa hodín zahrieva na spätný tok a -vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou spätný tok ďalších octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový
produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím 50% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (240 mg) vo forme zlatohnedej pevnej látky. Chromatografie na tenkej vrstve ukáže, že v produktu je ešte prítomné nepatrné množstvo nečistôt. Pevná látka sa tritúruje s 50 ml dietyléteru, a potom sa pomocou filtrácie oddelí 103 mg (4,8 %) zlatohnedej pevnej látky. Vyrobený butenolid sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 537 Da a mikroanalýzou.
Príklad 393
307
3-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa roztoku sa pridá ester 377 (1,49
3-metoxy-4-0-oktylbenzaldehyd (1,16 g, hodín zahrieva zmieša s kyselinou spätný tok ďalších na spätný vytvoril roztok. K tomuto g, 4,0 mmol) a potom
4,4 mmol). Získaná zmes sa tok a vytvorený roztok sa potom octovou (4 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle použitím
10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (458 mg, 18,9 %) vo forme oranžového oleje, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 605 Da a mikroanalýzou.
Príklad
9 4
308
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5 -(4-metoxy-3-metylfenyl) -3-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 289 (1,43 g, 4,0 mmol) a potom 3-metoxy-4-0-oktylbenzaldehyd (1,16 g, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 48 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle pri použití 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (830 mg, 35 %) vo forme zlatohnedého skla, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 589 Da a mikroanalýzou.
Príklad 395
309
3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-5-hydroxy-4- (4-izopropoxy-3-metyl benzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2. mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 289 (1,43 g, 4,0 mmol) a potom 3-metyl-4-0-izopropylbenzaldehyd (7,85 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 72 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle použitím 5% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia,, čím sa izoluje butenolid (786 mg, 38 %) vo forme svetlo žltého skla, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 503 Da a mikroanalýzou.
O
310
3-(3,5-Dimetoxyfenyl) -5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 377 (1,49 g, 4,0 mmol) a potom 3-metyl-4-0-izopropylbenzaldehyd (785 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 48 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle pri použití 7% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (454 mg, 22 %) vo forme zlatohnedej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 519 Da a mikroanalýzou.
Príklad 397
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-cyklohexyloxy-3-metylbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
311
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (39,3 mg, 1,71 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (559 mg, 1,63 mmol) a potom 3-metyl-4-0-cyklohexylbenzaldehyd (392 mg, 1,80 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle pri použití 5% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (117,8 mg, 13,6 %) vo forme svetlo žltého oleja,, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 529 Da a mikroanalýzou.
Príklad 398
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylmetyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (12 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto
312
roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom -tetrahydronaftaldehyd (715 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 36 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 48 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle použitím 5% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (470 mg, 25 %) vo forme bielej peny ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 471 Da a mikroanalýzou.
Príklad 399
Metylester 3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom etyl-3-formylcyklohexánkarboxylát (810,7 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 36 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 48 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia
313 a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle pri použití 7% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (340 mg, 17,2 %) vo forme svetložltej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]+ = 481 Da a mikroanalýzou.
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklopropylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (15 ml) sa pridá kovový sodík (97 mg, 4,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (1,37 g, 4,0 mmol) a potom cyklopropylkarboxaldehyd (315 mg, 4,4 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 48 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, -vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle použitím 7% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (163 mg, 10,7 %) vo forme bielej peny ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 381 Da a mikroanalýzou.
314
4-Benzyl-3-(2 ,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (24 ml) sa pridá kovový sodík (76,5 mg, 3,33 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K 'tomuto roztoku sa pridá ester 374 (1,37 g, 3,17 mmol) a potom benzaldehyd (377,4 mg, 3,49 mmol). Získaná zmes sa 72 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (4,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle použitím 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (630 mg, 43,8 %) vo forme bielej peny ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 433 Da a mikroanalýzou.
Príklad
O
315
3-(2,5-Dimetoxyfenyl)- 5-hydroxy-5 -(4-metoxyfenyl)-4- (3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (84,2 mg, 3,66 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, roztoku sa pridá ester 374
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd (769 aby sa vytvoril roztok. K tomuto (1,25 g, 3,49 mmol) a potom mg, 3,84 mmol). Získaná zmes sa hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou spätný tok ďalších octovou (5 ml) . Okyslená zmes sa zahrieva na hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa
rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle použitím 15% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (1,13 g, 62 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 523 Da a mikroanalýzou.
Príklad 403
3- [4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl) -5-ΟΧΟ-2,5-dihydrofuran-2-ylmetyl]cyklohexánkarboxylová kyselina
K absolútnemu etanolu (23 ml) sa pridá kovový sodík (142,5 mg, 6,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok.
316
K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,05 g, 6,0 mmol) a potom etyl-3-formylcyklohexánkarboxylát (1179 mg, 6,4 mmol). Získaná zmes sa 48 hodín zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (5,5 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát. (150 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí MPL chromatografiou na silikagéle pri použití 10% etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje etylester butenolidu (887 mg, 30 %) vo forme bielej peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]* = 495 Da a mikroanalýzou.
495 mg (1,0 mmol) etylesteru butenolidu v 8 ml metanolu sa za miešania zmieša s 1,98 ml l,010N roztoku hydroxidu sodného (2,0 mmol). Vzniknutý roztok sa 96 hodín zahrieva na spätný tok , a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml dietyléteru a 150 ml vody. Vodná vrstva sa okyslí 12% kyselinou chlorovodíkovou a okyslená zmes sa extrahuje 150 ml etylacetátu. Etylacetátový extrakt sa premyje 100 ml vody a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 420 mg požadovaného produktu, ktorý sa identifikuje [M+H]* = 467 Da, XH NMR a mikroanalýzou.
Príklad
O
317
3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón
K metanolu (50 ml) sa pridá kovový sodík (190 mg, 8,2 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša, aby sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridá ester 19 (2,67 g, 7,8 mmol) a potom 4-izopropylbenzaldehyd (1,53 ml, 10,1 mmol). Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a vytvorený roztok sa potom zmieša s kyselinou octovou (30 ml). Okyslená zmes sa zahrieva na spätný tok ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7:3, ako elučného činidla. Vodné frakcie sa odparia, čím sa izoluje butenolid (0,50 g, 14 %) vo forme peny, ktorý sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]- = 459 Da a mikroanalýzou.
Monodraselná soľ &-[1-[[3-(metoxykarbonyl)fenyl] metyl]-2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetylén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny
317 - pokračovanie
Butenolid 286 (500 mg, 1,05 mmol) sa 1 minútu mieša v 0,498N metanolickom roztoku hydroxidu draselného (2,11 ml, 1,05 mmol), a potom sa pri zníženom tlaku odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Vodná fáza sa zmrazí a lyofilizuje. Získa sa soľ (510 mg, 95 %), ktorá sa identifikuje XH NMR, IR, MS, [M+H]* = 473 Da a mikroanalýzou.
Príklad 406
Monosodná soľ (Z)-[1-(4-metoxybenzoyl)-2-(2-metoxyfenyl)etylidén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny
K zlúčenine 284 (1,46 g, 3,27 mmol) v metanole (30 ml) sa pridá 1,010N vodný roztok hydroxidu sodného (3,05 ml, 3,07 mmol). Vzniknutý roztok sa 5 minút mieša, a potom sa z neho odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (150 ml) a destilovanú vodu (100 ml) . Vodná fáza sa oddelí, odparí sa z nej zvyšky organických rozpúšťadiel, zmrazí a lyofilizuje. Získa sa 1,21 g (85 %) soli butenolidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa identifikuje XH NMR, MS, [M+H]( ) = 447 Da, IR a mikroanalýzou.
PV 203 ->?6

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty 2(5H)furanónu, 2(5H)tiofenónu a 2(5H)pyrolónu s všeobecným vzorcom I kde (I) predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným; poprípade substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka; fenylskupinu, ktorá je substituovaná 1 až 5 substituentmi;
    naftylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná
    1 až 5 substituentmi;
    alebo heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná
    1 až 5 substituentmi, predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným, poprípade substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka; arylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi; alebo heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituenty;
    K3 predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až
    12 atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným, poprípade substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka; arylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi; heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituenty;
    319
    R 4 predstavuje atóm vodíka; hydroxyskupinu; atóm halogénu; skupinu so vzorcom SRs alebo 0Rs, kde Rs predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; skupinu so vzorcom NRgR7, kde Rg a R7 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, poprípade substituovanú alkylskupinu alebo poprípade substituovanú fenylskupinu; alebo skupinu so vzorcom (CHz)nORs, kde n predstavuje celé číslo od 1 do 3; X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu so vzorcom NR , kde R predstavuje atóm vodíka alebo poprípade substituovanú alkylskupinu;
    pričom keď R predstavuje monosubstituovanú fenylskupinu, kde substituent je p-metoxyskupina, potom R3 nepredstavuje nesubstituovanú fenylskupinu, monosubstituovanú fenylskupinu alebo mezitylskupinu a pričom ďalej keď R2 predstavuje substituovanú alkylskupinu, potom tento substituent nie je kyslík v &-polohe furanónového kruhu a pričom ďalej
    R a R3 v rovnakej molekule nepredstavujú obidva alkylskupiny alebo substituované alkylskupiny;
    alebo ich tautomérne ketokyselinové formy s otvoreným reťazcom a farmaceutický vhodné soli všetkých vyššie uvedených zlúčenín.
  2. 2. Substituované deriváty 2(5H)furanónu, 2(5H)tiofenónu a 2(5H)pyrolónu podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde
    R 1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná 1 až 5 substituentmi; naftylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi; alebo heteroarylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo
    320 substituovaná 1 až 5 substituentmi;
    predstavuje poprípade substituovanú alkylskupinu s 1 až
    7 atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným;
    predstavuje poprípade substituovanú arylskupin alebo poprípade substituovanú heteroarylskupinu;
    r^ predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu so vzorcom 0R5 alebo SR ; a
    S ' predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    pričom keď Ri predstavuje monosubstituovanú fenylskupinu, kde substituent je p-metoxyskupina, potom R3 nepredstavuje nesubstituovanú fenylskupinu, monosubstiuovanú fenylskupinu alebo myzitylskupinu a pričom ďalej keď Rz predstavuje substituovanú alkylskupinu, potom tento substituent nie je kyslík v &-polohe furanónového kruhu alebo ich tautomérne ketokyselinové formy s otvoreným reťazcom a farmaceutický vhodné soli všetkých vyššie uvedených zlúčenín.
  3. 3. Substituované deriváty 2(5H)furanónu, 2(5H)tiofenónu a 2(5H)pyrolónu podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde R predstavuje 4-piperonylskupinu, 3,4-dichlórfenylskupinu,
    3-metoxyfenylskupinu, 3,5-dimetoxyfenylskupinu alebo skupinu so vzorcom alebo
    321
    3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenylskupinu;
    predstavuje benzylskupinu, 4-piperonylmetylskupinu,
  4. 4-izopropylbenzylskupinu, 1-naftylmetylskupinu,
    2-naftylmetylskupinu, 3-tienylmetylskupinu, 2-tienylmetylskupinu, 3,4-dichlórbenzylskupinu, 3-(N-metylindolyl)metylskupinu, 3,4-dimetoxybenzylskupinu,
    4-(dimetylamino)benzylskupinu, 4-izopropylbenzylskupinu, 4-chlórbenzylskupinu, 4-metoxybenzylskupinu,
    4-metylbenzylskupinu, 3-metylbenzylskupinu, 4-izopropoxybenzylskupinu, 4 -acetamidobenzylskupinu,
    4-metylsulfonylbenzylskupinu, 3-metyl-4-metoxybenzylskupinu, 3-alyloxy-4-metoxybenzylskupinu, 3,4,5-trimetoxybenzyl skupinu, 3-n-propoxybenzylskupinu,
    4-1iometylbenzylskupinu, 3 -etoxykarbonylbenzylskupinu,
    4-etoxykarbonylbenzylskupinu, 3-metoxybenzylskupinu,
    2-metoxybenzylskupinu alebo 3-chlórbenzylskupinu;
    R3 predstavuje fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 4-metoxyfenyl skupinu, 2-metylfenylskupinu, 3-metylfenylskupinu, 3-metoxyfenylskupinu, 3-metyl-4-metoxyfenylskupinu,
    3,4-dimetoxyfenylskupinu alebo 2,4-dimetoxyfenylskupinu;
    predstavuje hydroxyskupinu, skupinu so vzorcom OCH3, OCH2CHO, OCH2COOH, OCH2CH(OH)CH2OH alebo
    OCH2(m-OH-fenyl) a
    X predstavuje atóm kyslíka;
    alebo ich tautomérne ketokyselinové formy s otvoreným reťazcom a farmaceutický vhodné soli všetkých vyššie uvedených zlúčenín.
    4. Substituované deriváty 2(5H)furanónu, 2(5H)tiofenónu a 2(5H)pyrolónu podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde
    Rx predstavuje 4-piperonylskupinu, 3,5-dimetoxyfenylskupinu alebo 3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenylskupinu;
    322 predstavuje 4-piperonylmetylskupinu, 4-izopropylbenzylskupinu, 2-naftylmetylskupinu, 1-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, 2-tienylmetylskupinu, 3-tienylmetylskupinu, 3-(N-metylindolyl)metylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 4-izopropoxybenzylskupinu, 4-acetamidobenzylskupinu, 4-metylsulfonylbenzylskupinu, 3-metyl-4-metoxybenzylskupinu, 3-alyloxy-4-metoxybenzylskupinu, 3,4,5-trimetoxybenzylskupinu, 3-n-propoxybenzylskupinu, 4-tiometylbenzylskupinu, 3-etoxykarbonylbenzylskupinu, 4-etoxykarbonylbenzylskupinu, 2-metoxybenzyl skupinu, 3-metoxybenzylskupinu alebo 3-chlórbenzylskupinu;
    predstavuje 4-metoxyfenylskupinu, 3,4-dimetoxyfenylskupinu, 3-metyl-4-metoxyfenylskupinu alebo 2,4-dimetoxyfenylskupinu;
    predstavuje hydroxyskupinu; a predstavuje atóm kyslíka;
    ich tautomérne ketokyselinové formy s otvoreným reťazcom alebo a farmaceutický vhodné soli všetkých vyššie uvedených zlúčenín.
  5. 5. Zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúceho (t)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (1)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)-5-(2-propenyloxy)-2(5H)furanón, (t)-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-5-oxo-3-(fenylmetyl)-2-furyl]oxo]acetaldehyd, (t)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-(2,3-dihydroxy323 propoxy)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (1)-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-3-(fenylmetyl)-5-oxo-2-furyl]oxy]octovú kyselinu, (Ť)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-[(3-hydroxyfenyl)metoxy]-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl-5-(fenylamino)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)-5-[(fenylmetyl)amino]-2(5H)furanón, •
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metylfenyl)-4-
    -(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(fenylmetyl)-
    -2(5H)furanón,
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(2-tienylmetyl)-2(5H)furanón,
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-fenyl-4-(3-tienylmetyl)-2(5H)furanón,
    5-(4-chlórfenyl)-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(2-tienylmetyl)-2(5H)furanón, (1)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-4-(1-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-4-(2-naftylmetyl)-2(5H)furanón,
    324 (i)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(1-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-3-[4-(1-metyletyl)fenyl]-2(5H)furanón, (i)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(2-naftylmetyl)-2(5H)furanón, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón, (1)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón,
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(3-tienylmetyl)-2(5H)furanón, (i)-5-(4-chlórfenyl)-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (i.) - 5- (4-chlórfenyl) -4- [ (3,4-dichlórfenyl)metyl] -3- [ (4-dimetylamino) fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (ď)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-[4-(dimetylamino) fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (Ť)-5-(4-chlórfenyl)-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-[[4-(dimetylamino) fenyl]metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (±)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]-3-[4-(dimetylamino) fenyl]-5-hydroxyfenyl)metyl]-3-[4-(dimetylamino) fenyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (+) -5- (4-chlórfenyl) -3- (3,4-dichlórfenyl) -5-hydroxy-4- (fenylmetyl) -2(5H)furanón,
    325 (+) -4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón, (i)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón, (i)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[(3,4-dimetoxyfenyl ) metyl] -5-hydroxy-2(5H)furanón,· (+)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-2(5H)furanón, (ΐ)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón, (+)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-[[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl]-2(5H)furanón, (t)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[[4-(dimetylamino)fenyl]metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (+)-5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[[4-(dimetylamino)fenyl]metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón, (í)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(fenylmetyl)-5-propoxy-2(5H)furanón, (+)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-3-(3,4-dimetoxyf enyl) -5-hydroxy-2(5H)furanón,
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-chlórfenyl)-4-[(3-chlórfenyl)metyl]-5-hydroxy-2(5H)furanón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    326
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-brómbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-trifluórmetylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-etyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-3,5-bis(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-3-p-tolyl-5H-furan-2-ón,
    5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-3-fenyl-5H-furan-2-ón,
    4-benzyl-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl) -5H-furan-2-ón,
    3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    5-(4-chlórfenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5H-furán-2-ón,
    4-benzyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)327
    -5H-furan-2-ón,
    4-(3,5-dichlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón;
    4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4-benzyl-3-(3,4-difluórfenyl)-5rhydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,4-difluórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3- (3,4-difluórfenyl)-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4- benzyl-3-(3,5-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furán-2 -ón,
    4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-5H-furán-2-ón,
    5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(2,6-difluórfenyl)-5hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-pyridin-3-ylmetyl-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-izochinolin-4-ylmetyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-bifenyl-4-ylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    328 (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-4-(4-izochinolyl)-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)furanónmohohydrochlorid, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-pyridylmetyl)-2(5H)furanónmonohydrochlorid,
    4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(1-metyl)-1H-indol-3-yl)-5H-furan-2-ón,
    2-hydroxy-N,N,N-trimetyletanamóniová soľ (1 : 1) (Z)-2(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(4-metoxy-4-metylfenyl)metyl]-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-2-buténovej kyseliny,
    2-hydroxy-N,N,N-trimetyletanamóniová soľ (1 : 1) (Z)-2(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]-2-buténovej kyseliny,
    4'-benzyl-5'-hydroxy-5'-(4-metoxyfenyl)-5 Ή[2,3']bifuranyl-2'-ón,
    4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-tiofen-2-yl-5H-furan-2-ón,
    4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H[3,3']bifuranyl-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón, metylester 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)benzoovej kyseliny,
    4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5329
    -dihydrofuran-2-yl)benzoovú kyselinu,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-izopropylfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3,4-dimetylfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-o-tolyl-5H-furán-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-metoxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-m-tolyl-5H-furan-2-ón,
    4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(3-chlórfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylsulfanylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3,5-bisbenzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    330
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(2-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-naftalen-l-ylmetyl-5H-furan-2-ón,
    4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-(fenylmetyl)-2-furylester [R-(R*,S*)]- a [S-(R*,R*)]-(1-fenyletyl)karbámovej kyseliny,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-1,5-d ihydropyrol-2 -ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-fenoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    4-benzyl-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, (i)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,5-dihydro-5-hydroxy-4,5-bis(4-metoxyfenyl)-2H-pyrol-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(4-etylfenyl)-5-hydroxy-5H-furán-2-ón,
    3-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovú kyselinu,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metylsulfanylfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    331
    4-(4-chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4-(cyklohexylmetyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)furanón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(2-metoxybenzyl)-5-
    -(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-
    -(2-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    4- (2-chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl-5H-furán-2-ón,
    4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-ΟΧΟ-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovú kyselinu, dvoj sodnú soľ -[2-[(4-karboxyfenyl)metyl]-2-(4-metoxybenzoyl)etylidén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(2-metoxybenzyl-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4,5-bis(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)332
    -5-οχο-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovú kyselinu, {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyljoctovú kyselinu, {3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyljoctovú kyselinu,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,5-dimetyl-4-oktyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmetyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan- 2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2-fenoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklohexyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-metoxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklohexyl-2-fenyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklohexyl-2-fenyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cykloheptylmetyl-5-hydroxy-53-(2-alyloxy-5-metoxyfenyl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    333
    -(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-pentyl-5H-furan-2-ón, [2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-5-metoxyfenoxy]octovú kyselinu, {2-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-ΟΧΟ-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-5-metoxyfenoxy}octovú kyselinu,
    2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-oxo-3-(fenylmetyl)-2-buténovú kyselinu,
    2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzyl]-4-oxobut-2-énovú kyselinu, (+/-)-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-furyl]metyl]-N-[2-(4-morfolinyl)etyl]benzamidmonohydrochlorid, {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy}octovú kyselinu,
    2- (3,5-dimetoxyfenyl)-3-(4-metoxy-3-metylbenzoylkarbonyl)-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)but-2-énovú kyselinu,
    3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-cyklohexyloxy-3-metylbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    334
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmetyl)-5H-furan-2-ón,
    3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón.
  6. 6. Zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúceho
    3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(fenylmetyl)-2(5H)furanón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3-chlórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-terc.butylbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-1rifluórmetylbenzyl)-5H-furán-2 -ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(izopropoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    335
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-dimetylaminobenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzo[1,3-dioxol-5-ylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-métylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3-chlór-4-metoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-butoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3- (3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropylbenzyl)-5-
    -(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4- benzyl-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    4-(3-chlórbenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-trifluórmetylbenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(3-fluórbenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(3-metoxybenzyl)-5336
    -(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-pyridin-3-ylmetyl-5H-furan-2-ón,
    3- [4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzaldehyd,
    4- (3-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3- benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-propoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    4- (3-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, (+/-)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3-pyridylmetyl)-2(5H)-furanónmonohydrochlorid,
    2-hydroxy-N,N,N-trimetyletánamóniová soľ (1 : 1) (Z)-2(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3-(fenylmetyl)-2-buténovej kyseliny, metylester 4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2 -(4-metoxyfenyl) -5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklohexylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metánsulfonyl-benzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    337
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-benzyl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-2,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    2-hydroxy-N,N,N-trimetyletánamóniovú soľ (1 : 1) (Z)-2(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3-[(3-propoxyfenyl)metyl]-2-buténovej kyseliny,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-2,3-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4-(3-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(2,4-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5H-furan-2-ón,
    3- (3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4- (cyklohexylmetyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-2(5H)-furanón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón metylester 3-[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,5-dihydro-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-3-furyl]metyl]benzoovej kyseliny, (+/-)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(fenylmetyl)-2(5H)-furanón, metylester {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenylJoctovej kyseliny, metylester {3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4338
    -metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenyl}octovej kyseliny,
    3- benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-metoxy-3,5-dimetylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4- benzyl-5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-
    -5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,5-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4- (2,3,4-t.rimetoxybenzyl) -5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(2,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2,5-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2,3-dimetoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(4-benzyloxy-3-metoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklopentylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    2- (3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-4H-nafto[2,3- ]pyran-4-ón,
    3- benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklohex-3-enylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    339
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-(2-cyklopentyl-2-fenyletyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3- benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzyl]-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    4- (2-alyloxy-4-metoxybenzyl)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, cholínová soľ (Z)- -[2-(4-metoxyfenyl)-l-[[4-(l-metyletoxy)fenyl]metyl]-2-oxoetylén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2 -enoát, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát,
    5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxyf enyl) -4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    4-benzyl-5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
    5-hydroxy-3-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón, etylester {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,6-dimetoxyfenoxy}octovej kyseliny, etylester {5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4340
    -metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,3-dimetoxyfenoxy}octovej kyseliny, {5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-OXO-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]-2,3-dimetoxyfenoxy}octovú kyselinu, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3-dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzoyl)-4-(4-metoxy-2,5-dimetylfeny1)but-2 -enoát, nátrium-3-benzyl-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(4-metoxy-3-metylbenzoyl-4-(3,4,5-1rimetoxyfenyl)but-2 -enoát, nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(4-metoxy-3-metylbenzoyl-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)but-2-enoát, nátrium-2-(7-metoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-OXO-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)but-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3-dioxol-5-yl-3-cyklohexylmetyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-3-cyklohexylmetyl-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát, nátrium-2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(4-metoxybenzyl)-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobut-2-enoát,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(3-metoxy-4-oktyloxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    341
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    N-{4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenylJacetamid,
    N-{4-[4-3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]fenylJacetamid, kálium-3-(4-acetylaminobenzyl)-2-(3,5-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-metylfenyl)-4-oxobut-2-enoát,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metoxybenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón, metylester 3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmetyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny,
    3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-hydroxy-4-(4-izopropoxy-3-metylbenzyl)-5-(4-metoxy-3-metylfenyl)-5H-furan-2-ón,
    342
    3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-cyklopropylmetyl-5-hydroxy-5-(4-metoxyfenyl)-5H-furan-2-ón, monodraselná soľ -[1-[[3-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl]-2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetylén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny a monosodná soľ (Z)-[1-(4-metoxybenzoyl)-2-(2-metoxyfenyl) etylidén]-1,3-benzodioxol-5-octovej kyseliny.
  7. 7. Zlúčenina zvolená zo súboru zahrnujúceho 2-benzo-[1,3]dioxol- 5-yl-4 -(4-metoxyfenyl)-4-oxo-3 -(3,4,5 -trimetoxybenzyl)but-2énovú kyselinu a jej farmakologicky vhodné soli.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tím, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného derivátu 2 (5H) furanónu, .2 (5H) tiofenónu alebo 2 (5H)pyrolónu podľa nároku 1 v zmesi s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom a/alebo nosičom.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj tím, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo všeobecným vzorcom IA ú c i sa zlúčeniny s (IA) kde Rx predstavuje piperonylskupinu, R_, predstavuje fenylskupinu a R3 predstavuje p-chlórfénylskupinu, alebo jej farmaceutický vhodnej soli v zmesi s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom a/alebo nosičom.
  10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na inhibíciu zvýšenej hladiny endotelínu.
    343
    11. Zlúčeniny podľa nároku 7, ako liečivá na inhibíciu zvýšenej hladiny endotelínu • 12. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie hypertenzie. 13. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie diabetes. 14. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie chronického srdcového zlyhania a infarktu myokardu alebo ischemickej choroby myokardu. 15. Zlúčeniny podľa nároku i, ako liečivá na liečenie endotoxického šoku. 16. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie
    subarachnoidového krvácania.
    17. Zlúčeniny podľa nároku 7, ako liečivá na liečenie subarachnoidového krvácania. 18. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie arytmií. 19. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie astmy. 20. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie akútneho a chronického renálneho zlyhania. 21. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie preeklampsie. 22. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie cerebrálnej ischémie a/alebo cerebrálneho infarktu.
    344
    23. Zlúčeniny podľa nároku 7, ako liečivá na liečenie cerebrálnej ischémie a/alebo cerebrálneho infarktu.
    24. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na liečenie pulmonárnej hypertenzie.
    25. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 8 na liečenie ischemickej choroby.
    26. Zlúčeniny podľa nároku 1, ako liečivá na ochranu proti poškodeniu žalúdkovej sliznice alebo liečenie ischemickej choroby čriev.
SK203-96A 1993-08-19 1994-08-09 Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base SK20396A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10975193A 1993-08-19 1993-08-19
US21757894A 1994-03-24 1994-03-24
US27888294A 1994-07-26 1994-07-26
PCT/US1994/009091 WO1995005376A1 (en) 1993-08-19 1994-08-09 Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK20396A3 true SK20396A3 (en) 1997-03-05

Family

ID=27380718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK203-96A SK20396A3 (en) 1993-08-19 1994-08-09 Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5691373A (sk)
EP (1) EP0714391A1 (sk)
JP (1) JPH09501920A (sk)
KR (1) KR960703901A (sk)
AU (1) AU693110B2 (sk)
CA (1) CA2165567A1 (sk)
CZ (1) CZ40996A3 (sk)
FI (1) FI960671A (sk)
HU (1) HUT74179A (sk)
NO (1) NO960629L (sk)
NZ (1) NZ271833A (sk)
SK (1) SK20396A3 (sk)
WO (1) WO1995005376A1 (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1995018799A1 (en) * 1994-01-10 1995-07-13 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
WO1997002265A1 (en) * 1995-07-06 1997-01-23 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5922759A (en) * 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US6017952A (en) * 1995-08-02 2000-01-25 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5998468A (en) * 1995-08-24 1999-12-07 Warner-Lambert Company Furanone endothelin antagonists
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DE19607096A1 (de) * 1996-02-24 1997-08-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AU2077897A (en) * 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists with increased water solubility
AU2529297A (en) * 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
WO1997037986A1 (en) * 1996-04-10 1997-10-16 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
AU3459697A (en) * 1996-07-23 1998-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyrimidine compounds and drug compositions
DE19653037A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
DE19711428A1 (de) * 1997-03-19 1998-09-24 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EE04156B1 (et) 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
DE19731571A1 (de) * 1997-07-23 1999-01-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
WO1999052888A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Washington Odur Ayuko Butenolide derivatives as anti-cancer agents
DE19818732A1 (de) * 1998-04-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
JP3850596B2 (ja) * 1999-02-25 2006-11-29 本州化学工業株式会社 新規な部分保護トリスフェノール類とその製造方法
CN1093539C (zh) * 1999-11-02 2002-10-30 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成β一卤代丁烯酸内酯的方法
AU2464301A (en) 1999-12-31 2001-07-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB0003671D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Univ Cardiff Diphenyl-substituted lower alkanes
GB0007401D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Cancer Res Campaign Tech Substituted chalcones as therapeeutic compounds
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
WO2002018333A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Limited Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US7329782B2 (en) * 2001-06-12 2008-02-12 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0123777D0 (en) * 2001-10-03 2001-11-21 Cancer Res Ventures Ltd Substituted chalcones as therapeutic agents
GB0123780D0 (en) 2001-10-03 2001-11-21 Cancer Res Ventures Ltd Substituted chalcones as therapeutic agents
US7235580B2 (en) * 2002-10-18 2007-06-26 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CN1328271C (zh) * 2005-06-21 2007-07-25 浙江大学 一种合成β－碘代丁烯酸内酯的方法
WO2006136423A2 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Dsm Ip Assets B.V. Medicament for the treatment of impaired glucose metabolism
US20090203773A1 (en) * 2005-06-24 2009-08-13 D Orazio Daniel Compounds for the Treatment of Non-Autoimmune Type 2 Diabetes Mellitus and/or Syndrome X
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
RU2435585C2 (ru) * 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
US9221751B2 (en) 2009-11-26 2015-12-29 Genfit Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders
US10722575B2 (en) 2009-11-26 2020-07-28 Genfit Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders
ES2681794T3 (es) * 2009-11-26 2018-09-17 Genfit Uso de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona para tratar trastornos hepáticos
FR3026607A1 (fr) * 2014-10-03 2016-04-08 Centre Nat Rech Scient Composes permettant la conservation de cellules, tissus et organes, compositions et utilisations
CN110963932B (zh) * 2019-11-25 2021-06-04 中南大学 查尔酮衍生物及其制备方法和在抗弓形虫中的应用
CN111393421B (zh) * 2020-04-07 2021-08-31 自然资源部第三海洋研究所 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
CN111925281B (zh) * 2020-09-04 2022-04-15 江苏恩华药业股份有限公司 一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ190995A (en) * 1978-09-05 1982-03-09 American Cyanamid Co Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
IT1169783B (it) * 1983-08-25 1987-06-03 Roussel Maestretti Spa Derivati dell' acido 4-fenil 4-osso-buten 2-oico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
DE3920271A1 (de) * 1989-06-21 1991-01-03 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
CA2032559C (en) * 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
WO1991016055A1 (en) * 1990-04-17 1991-10-31 Allergan, Inc. 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
US5183906A (en) * 1991-04-30 1993-02-02 Allergan, Inc. 2- and 5-alkyl and phenyl substituted 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy or 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2 (5h)-furanones as anti-inflammatory agents
JPH05178706A (ja) * 1991-12-27 1993-07-20 Sumitomo Chem Co Ltd 有害節足動物忌避剤
AU4547896A (en) * 1995-02-03 1996-08-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-oxo-2-butenoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT74179A (en) 1996-11-28
JPH09501920A (ja) 1997-02-25
FI960671A (fi) 1996-04-19
NO960629D0 (no) 1996-02-16
US5691373A (en) 1997-11-25
EP0714391A1 (en) 1996-06-05
NZ271833A (en) 1997-08-22
CA2165567A1 (en) 1995-02-23
HU9600365D0 (en) 1996-04-29
AU693110B2 (en) 1998-06-25
WO1995005376A1 (en) 1995-02-23
CZ40996A3 (en) 1996-09-11
US6017916A (en) 2000-01-25
AU7561794A (en) 1995-03-14
FI960671A0 (fi) 1996-02-14
KR960703901A (ko) 1996-08-31
NO960629L (no) 1996-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK20396A3 (en) Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base
US4689339A (en) 4-dihydroinden-2-yl-, 4-tetrahydronaphth-2-yl-, and 4-dihydrobenzofuran-2-ylimidazoles, useful to block α2 -adrenergic receptors
US4757084A (en) 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
US6211234B1 (en) Substituted phenyl compounds
FR2639942A1 (fr) Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5922759A (en) Butenolide endothelin antagonists
JPS6222985B2 (sk)
US6043241A (en) Ketoacid endothelin antagonists
US5998468A (en) Furanone endothelin antagonists
HUT53073A (en) Process for producing substituted indole, benzofurane and benzothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6133263A (en) Endothelin antagonists with ether-linked groups
EP0114850B1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
WO1993020045A1 (fr) Derives d&#39;indane-1,3-dione et d&#39;indane-1,2,3-trione, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
SK3702001A3 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
EP0117771A1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
US4255575A (en) 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives
US6297274B1 (en) Nonpeptide endothelin antagonists with increased water solubility
US3657229A (en) 1 3-diaza-2 3-cycloalkene derivatives
JPH0337549B2 (sk)
US3897431A (en) 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines
WO1997002265A1 (en) Butenolide endothelin antagonists
FR2531706A1 (fr) Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0534856B1 (fr) Ethers d&#39;oximes de thiénocyclopentanones, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4980472A (en) Method of making (3-amino-1H-pyrazol-4-yl) (aryl)methanones
JPH04234872A (ja) 新規のイソクロマン誘導体