HUT74179A - Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists - Google Patents
Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74179A HUT74179A HU9600365A HU9600365A HUT74179A HU T74179 A HUT74179 A HU T74179A HU 9600365 A HU9600365 A HU 9600365A HU 9600365 A HU9600365 A HU 9600365A HU T74179 A HUT74179 A HU T74179A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- methoxyphenyl
- furan
- dioxol
- benzo
- Prior art date
Links
- JFRSCIQWOHQHGS-NMWGTECJSA-N COC1=CCCC=C1C/C(/C(c(cc1)ccc1O)=O)=C(\C1C=C2OCOC2CC1)/C(O)=O Chemical compound COC1=CCCC=C1C/C(/C(c(cc1)ccc1O)=O)=C(\C1C=C2OCOC2CC1)/C(O)=O JFRSCIQWOHQHGS-NMWGTECJSA-N 0.000 description 1
- YZAMXPYFOLHWCM-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(C(Cc(cc2)cc(OCC=C)c2OC)=C2c(cc3)cc4c3OCO4)(O)OC2=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(C(C(Cc(cc2)cc(OCC=C)c2OC)=C2c(cc3)cc4c3OCO4)(O)OC2=O)cc1 YZAMXPYFOLHWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQUTAPWIOSUQU-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(C(Cc(cc2)ccc2-c2ccccc2)=C2c(cc3)cc4c3OCO4)(O)OC2=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(C(C(Cc(cc2)ccc2-c2ccccc2)=C2c(cc3)cc4c3OCO4)(O)OC2=O)cc1 PSQUTAPWIOSUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVLRSZQEWKUHEF-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(C(Cc2c(cccc3)c3cnc2)=C2c3ccc4OCOc4c3)(O)OC2=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(C(C(Cc2c(cccc3)c3cnc2)=C2c3ccc4OCOc4c3)(O)OC2=O)cc1 ZVLRSZQEWKUHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRFRMHOSYHNAR-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(C(Cc2cc(cccc3)c3nc2)=C2c(cc3)cc4c3OCO4)(O)OC2=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(C(C(Cc2cc(cccc3)c3nc2)=C2c(cc3)cc4c3OCO4)(O)OC2=O)cc1 FTRFRMHOSYHNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
- C07C47/105—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing rings
- C07C47/11—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing rings monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
(I) általános képletü vegyületek, ezek tautomer nyíltláncú ketosav formái, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, ahol az (I) általános képletben
R]_ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, [egyeno-n vmgyáíágaz’cr^s-zén-l-áaGÚ 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil -csoport ,
1-5 helyettesítő csoportot viselő fenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő naftilcsoport, vagy helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő heteroaril -csoport ;
R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, (egyene-s—vagy
p. 1 ágazó 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil -csoport , helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő arilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-3 helyettesítő csoportot viselő heteroaril -csoport ;
R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, Anps-^vagy_ρΊ ágazó, szánláncúi 1-12 szénatomos alkilcsoport, • ·
- 3 « «···· ·« · · ···· · ·· “· ·· helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő arilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-3 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom,
SR5 vagy
0R5 általános képletű csoport,
Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport, /' /
NRgR7 általános képletű csoport, ahol
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, vagy (CH2)nOR5 általános képletű csoport, ahol
~je len-t-é-se—1-,—2.. vagy
jelentése oxigénatom, kénatom vagy NRg általános képletű csoport, •jethol— j^Leabéee—hidrogénat om7~aifciie söpört—vagy helyet te s í JLett-eik± lesöpört,/ azzal a megkötéssel, hogy ha
R]_ jelentése egyszeresen helyettesített fenilcsoport és a helyettesítő p-metoxi-csoport, akkor
R3 jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól, egyszeresen helyettesített fenilcsoporttól vagy mezitilcsoporttól csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
R2 jelentése helyettesített alkilcsoport, akkor a helyettesítő nem a furanongyűrúhöz képest α-helyzetben kapcsolódó oxigénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy egyazon molekulán belül
R^_ és R3 jelentése nem lehet egyidejűleg alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport.
()c&ae±ésére~i /amely—abban álÍy
ászati készítményt adagoljuk, a gyógyászati hatás kifejfgpphpz szükséges mpnnvi .qpghpn// any szerinti valamely vegyületet vagy
• ·
ü
61.805/SZE
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrassy út 113. Telefon: 34-24-950. Fax: 34-24-3Í3
Helyettesített 2(5H)-furánon-, 2(5H)-tiofén- és 2(5H)-pirrolon-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint endotelin antagonistákként való alkalmazásukra
Warner-Lambert Company, ANN ARBOR, MI,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
BERRYMAN, Kent Alán, ANN ARBOR,
EDMUNDS, Jeremy John, YPSILANTI,
PLUMMER, Mark Stephen, DEXTER,
DOHERTY, Annette Marian, ANN ARBOR,
PATT, William Chester, CHELSEA,
REPINE, Joseph Thomas, ANN ARBOR,
Michigan, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A ÉcmzctJ'Í&z-^ bejelentés napja: 1994. 08. 09.
| Elsőbbségei: 1993. | 08 . | 19 . | (08/109,751), |
| 1994 . | 03 . | 24 . | (08/217,578) , |
| 1994 . | 07. | 26 . | (08/278,882), |
| AMERIKAI | EGYESÜLT ÁLLAMOK |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/09091.
A nemzetközi közzététel száma:
wo • : . : : ’·· ··: .:..··:········ ··
A jelen bejelentés részlegesen folytatólagos bejelentése az 1994. március 24-én benyújtott 08/217,578 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek, amely viszont részlegesen folytatólagos bejelentése az 1993. augusztus 19-én benyújtott, ám azóta elejtett 08/109,751 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek.
A jelen találmány tárgyát az endotelin - gyógyászati hatóanyagként használható - új antagonistái (az endotelinnel ellentétesen ható vegyületek), valamint az ezen vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, továbbá eljárás e vegyületek előállítására és gyógyászati alkalmazásukra. Részletesebben, a jelen találmány szerinti vegyületek az endotelin antagonistái, amelyeket az endotelinnek a szokásosnál magasabb szintje, a heveny vagy idült veseelégtelenség, magas vérnyomás, szívizom infarktus és szívizom iszkémia (vérellátási zavar), agyi érgörcs, cirrózis (máj zsugorodás) , szeptikus (vérmérgezéses) sokk, dekompenzált szívbaj, endotoxikus (endotoxin által kiváltott) sokk, subarachnoid hemorrhagia (az agynak a pókhálóhártya alatti részeit érintő agyvérzés), az arritmia különböző formái, asztma, preeclampsia (a rángógörcsöt megelőző állapot), atheroszklerotikus (az artéria falának megkeményedésével járó érelmeszesedéses) rendellenességek pl. Raynaud-kór és az erek újraelzáródása, angina, kis vérköri magas vérnyomás, iszkémiás betegség, a gyomor nyálkahártyájának károsodása, hemorrhágiás (vérzéses) sokk, iszkémiás bélbetegség és a cukorbaj kezelésére használhatunk.
- 3 Továbbá e vegyületek hasznosak lehetnek agyi iszkémiában vagy agyi infarktusban, amelyek többféle állapotból eredhetnek; ilyen állapotok pl. a tromboemboliás (vérrög okozta elzáródással járó) vagy hemorrhagiás (agyvérzéses eredetű) stroke (szélütés), agyi érgörcs, fejsérülés, alacsony vércukorszint, szívmegállás, epilepsziás állapot, újszülöttkori fulladás, továbbá pl. vízbefulás, tüdőműtét vagy agyi sérülés által előidézett oxigénhiány.
Több tanulmány is megjelent mind peptid, - mind nem peptid szerkezetű endotelin antagonistákról, amely antagonisták hatásosnak mutatkoztak a subarachnoid hemorrhagia különféle modelljeiben. Példul a BQ-123 jelzésű vegyület különféle patkány [Clozel M. és munkatársai, Life Sci. 52 , 825. (1993)] és nyúl [Lee
K.S. és munkatársai, Cerebral Vasospasm 1993, 217. és Neurosurgery 34, 108. (1994)] modelleken gátolta a subarachnoid hemorrhagiát követő korai agyi érgörcsöt. Az FR 139317 jelzésű vegyület a subarachnoid hemorrhagia egyik két-agyvérzéses modelljében kutyán, 7 nap elteltével szignifikáns módon gátolta a baziláris (agyalapi) artéria érösszehúzódását [Nirei H. és munkatársai, Life Sci. 52 , 1869. (1993)] . A BQ-485 jelzésű vegyület szintén szignifikáns módon gátolta a subarachnoid hemorrhagia egyik, két-agyvérzéses modelljében kutyán, 7 nap elteltével a baziláris artéria érösszehúzódását [Yano és munkatársai Biochem. Biophys. Rés. Commun. 195, 969. (1993)]. Az Ro 46-2005 jelzésű vegyületről kimutatták [Clozel és munkatársai, Natúré 365, 759. (1993)], hogy patkányon gátolja a subarachnoid hemorrhagiát követő korai agyi érgörcsöt és eközben nem gyakorol szignifikáns hatást a • ·
- 4 szisztémás (az egész szervezetet érintő) artériás vérnyomásra. Ha subarachnoid hemorrhagiában szenvedő nyulakat az Ro 47-0203 jelzésű vegyülettel (Bosentan) kezelnek [Clozel és munkatársai, Circulation 88 (4) 2. rész, 0907. (1993)], akkor ennek hatására a baziláris artéria keresztmetszetének területe az álműtött nyulakhoz képest 36 ± 7%-kai csökken. Ezek a tanulmányok mind azt mutatják, hogy az endotelin antagonisták in vivő hatásosak a subarachnoid hemorrhagiából eredő agyi érgörcs ellen.
Az endotelin-1 (rövidítése: ET-1), amely hatásos érösszehúzó szer, 21 aminosavból álló, biciklusos (két gyűrűből álló) peptid, amelyet először sertés aorta endotél sejtek (az ér belső falának laphám sejtjei) tenyészetéből különítettek el. Az endotelin-1 több, szerkezetileg hasonló biciklusos peptidből álló vegyületcsalád egyik tagja, e családhoz tartozik még az endotelin-2, endotelin-3, a belekből származó érösszehúzó anyag (angol neve: vasoactive intestinal contractor, rövidítése: VIC) és a szaraiotoxinok (rövidítésük: SRTX).
Az endotelin szerepet játszik számos humán (emberi) betegségben és állapotban.
Több tanulmány jelent meg, amelyek szerint in vivő betegség modellekben vizsgálták az endotelin antitestek hatását. A bal oldali koronária artéria (szív-koszorúér) lekötése, majd reperfúziója (a véráram újraindítása), amely a patkány szívében szívizom infarktust vált ki, 4-7-szeresre növelik az endogén (a szervezetben keletkező) endotelin szintjét. Leírták, hogy endotelin antitest adagolása dózisfüggő módon csökkenti az infarktus mértékét [Watanabe T. és munkatársai, Endothelin in Myocardial • ·
- 5 Infarction (Az endotelin szerepe szívizom infarktusban) Natúré (London) 344, 114. (1990)]. így az endotelinnek szerepe lehet a dekompenzált szívbaj és a szívizom iszkémia kóroktanában [Margulies K.B. és munkatársai, Increased Endothelin in Experimental Heart Failure (Megnövekedett endotelin szint a kísérletesen előidézett szívbajban), Ciculation 82 , 2226. (1990)].
Egy tanulmányukban Kon és munkatársai egy iszkémiás vese modellben az endogén endotelin dezaktiválására anti-endotelin antitesteket használtak. E szerzők azt jelezték, hogy a szóban forgó peptidnek szerepe van a vese heveny iszkémiás károsodásában [Kon V. és munkatársai, Glomerular Actions of Endothelin In Vivő (Az endotelin in vivő glomeruláris hatásai), J. Clin. Invest. 83 , 1762. (1989)]. A specifikus anti-endotelin antitestek hatásának kitett, majd ciklosporinnal kezelt, elkülönített vesékben a vese perfúziós áramlási sebessége és glomeruláris filtrációs sebessége megnövekedett, a vese ellenállása pedig csökkent a nem-immunizált nyúl szérummal előkezelt, elkülönített vesékben mért értékekhez képest. Az anti-endotelin antitestek hatásosságát és specifikus jellegét megerősíti az a tapasztalat, hogy képes megakadályozni az egyszeri, 150 pmól dózisban beadott szintetikus endotelin által kiváltott vesekárosodást, viszont nem védi ki az angiotenzin II-vei, norepinefrinnel vagy a tromboxán A2 hatását utánzó U-46619 jelzésű vegyület által az elkülönített veséken kiváltott károsodást [Perico N. és munkatársai, Endothelin Mediates the Renal Vasoconstriction Induced by Cyclosporine in the Rat (Az endotelin közvetíti patkányon a ciklosporinnal kiváltott vese-érösszehúzódást), J. Am. Soc. Nephrol. 1 • ·
- 6 76. (1990)] .
Más szerzők arról számoltak be, hogy a patkányból elkülönített mellkasi aortán endotelin-1 vagy endotelin-2 segítségével kiváltott érösszehúzódást az endotelin-1 monoklonális antitestjével gátolták [Koshi T. és munkatársai, Inhibition of Endothelin (ET)-1 and ET-2- Induced Vasoconstriction by Anti-ET-1 Monoclonal Antibody (Az endotelin-1 és endotelin-2 segítségével kiváltott érösszehúzódás gátlása anti-endotelin-1 monoklonális antitesttel), Chem. Pharm. Bull. 3 9 , 1295. (1991)].
Az endotelin-l-et és az endotelin-1 antitestet nyulaknak együttesen adagolva szignifikáns gátlást tapasztaltak azon válaszreakciók tekintetében, amelyek a vérnyomás változásában és a vese véráramlási sebességében mutatkoznak meg [Miyamori I. és munkatársai, Systemic and Régiónál Effects of Endothelin in Rabbits: Effects of Endothelin Antibody (Az endotelin szisztémás és környéki hatásai nyulakon: Az endotelin-antitestek hatásai) , Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 17, 691. (1990)].
Más kutatók arról számoltak be, hogy az endotelinre specifikus antitestek spontán magas vérnyomású patkányoknak adagolva csökkentik az átlagos artériás vérnyomást, továbbá megnövelik a glomerulális filtrációs sebességet és a vese véráramlását. A normális vérnyomású Wistar-Kyoto patkányokkal végzett kontroll vizsgálatban e paraméterek nem mutattak szignifikáns változásokat [Ohno A., Effects of Endothelin-Specific Antibodies and Endothelin in Spontaneously Hypertensive Rats (Az endotelinre specifikus antitestek és az endotelin hatása spontán magas vérnyomású patkányokon), J. Tokyo Women's Med. Coll. 61,
951. (1991)] .
Ezenkívül leírták, hogy az endotelin szintje többféle betegségben és állapotban a szokásosnál magasabb (lásd az alábbi I. táblázatot).
Burnett és munkatársai a közelmúltban kimutatták, hogy ha altatott kutyáknak infúzió útján, 2,5 ng/kg/ml dózisban exogén endotelint adnak, amely a vérben keringő endotelin koncentrációját megkétszerezi, akkor ez valóban kifejt biológiai hatásokat [Lerman A. és munkatársai, Endothelin has Biological Actions at Pathophysiological Concentrations (Az endotelinnek a kórélettani koncentrációkban biológiai hatásai vannak) Circulation 83, 1808. (1991)], így a megnövekedett vese-ellenállással és a szisztémás erek ellenállásával, valamint az antinátriurézissel kapcsolatban csökkent a szívverés sebessége és a szív perctérfogata. E vizsgálatok alátámasztják, hogy az endotelinnek szerepe van a szív- és érrendszer, a vesék és az endokrin rendszer működésében .
Leírták, hogy a dekompenzált szívbajban szenvedő kutyákban és emberekben a keringésben résztvevő endotelin szintje szignifikánsan, 2-3-szorosan nagyobb a szokásosnál [Rodeheffer R.J. és munkatársai, Circulating Plasma Endothelin Correlates With the Severity of Congestive Heart Failure in Humans (A plazmával keringő endotelin szintje összefüggésben áll embereken a dekompenzált szívbaj súlyosságával), Am. J. Hypertension 4, 9A. (1991) ] .
Kiterjedt vizsgálatokat folytattak két klónozott receptor altípus, mégpedig az endotelin-A (rövidítése ETA) és az en- 8 dotelin-B (rövidítése ETg) eloszlására nézve [Arai H. és munkatársai, Natúré 348, 730. (1990); Sakurai T. és munkatársai, Natúré
348, 732. (1990)]. Az ETA receptor, más szóval az erek sima izomzatának receptora kiterjedten előfordul a szív- és érrendszer szöveteiben és az agy bizonyos részeiben [Lin H.Y. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci . 88 , 3185. (1991)] . Az ETg receptort, amelyet eredetileg patkány tüdőből klónoztak, megtalálták a patkányok kisagyában és az endotél sejtekben, bár nem ismeretes, hogy az ugyanezen forrásokból származó ETg receptorok ugyanezek-e. Klónozták és expresszálták a humán endotelin receptor altípusokat is [Sakamoto A. és munkatársai, Biochem. Biophys.
Rés. Comm. 178, 656. (1991); Hosoda K. és munkatársai, FEBS Lett.
287, 23. (1991)]. Az ETA receptor egyértelműen érösszehúzódást idéz elő, és van néhány közlemény arról is, hogy az ETg receptornak szerepe van az endotelinre adott kezdeti, értágulattal járó válaszreakcióban [Takayanagi R. és munkatársai, FEBS Lett. 282, 103. (1991)]. A közelmúltban megjelent adatok azonban azt mutatják, hogy az ETg receptor is közvetít érszűkületet bizonyos szövetekben [Panek R.L. és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 183 (2), 566. (1992)].
Egy közelmúltban megjelent tanulmány kimutatta, hogy a szelektív agonisták a patkány aortagyúrűn csak értágulatot okoznak, feltehetőleg azáltal, hogy az endotéliumból (az érfal belső hártyájából) felszabadítják az érfal· belső hártyájából származó érelernyesztő faktort (angol neve: endothelium derived relaxing factor, rövidítése: EDRF), lásd az előző idézetet. így egyes olyan vegyületek, amelyekről leírták, hogy szelektív ETg agonis• ·
- 9 ták, pl. az endotelin ET[1,3,11,15-Ala] jelzésű lineáris analógja, az ET [6-21,1,3,11,15-Alá] és az ET[8-21,11,15-Alá] jelzésű, rövidebb peptidláncot tartalmazó analógok, továbbá az N-acetil-ET[10-21,11,15-Alá] jelzésű analóg elkülönített, érintetlen endotéliumot tartalmazó sertés tüdő artériákban érelernyedést váltottak ki [Saeki T. és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 179, 286. (1991)] . Bizonyos endotelin analógok azonban erős érösszehúzó hatást fejtenek ki nyúl tüdő artérián, egy olyan szöveten, amely feltehetőleg ETB receptort, tehát egy nem-szelektív típusú receptort tartalmaz, lásd az előző idézetet.
A plazma endotelin-1 szintje drámai mértékben megnövekedett egy rosszindulatú hemangioendotheliomában (főleg endotél sejtek burjánzásával járó kötőszöveti daganatban) szenvedő betegben [Nakagawa K. és munkatársai, Nippon Hifuka Gakkai Zasshi 100, 1453-1456. (1990)].
A BQ-123 jelzésű endotelin receptor antagonistáról kimutatták, hogy allergiás birkákban gátolja az endotelin-1 által kiváltott hörgő-összehúzódást és a légcső sima izomzatának összehúzódását. Ez a megfigyelés az említett vegyület várt hatékonyságát bizonyítja a hörgők és a tüdők bizonyos betegségei, pl. asztma esetében [Noguchi és munkatársai, Am. Rév. Respir. Dis. 145 (4, 2. rész), A858. (1992)].
Preeclampsiás (a rángógörcsöt megelőző állapotban lévő) nők keringésében résztvevő endotelin szintje a szokásosnál magasabb, és szoros összefüggésben van a szérum húgysav szintjével, továbbá a vese működési zavaraira jellemző paraméterek értékeivel. Ezek a megfigyelések azt jelzik, hogy az endotelin közre• · • ·
- 10 játszik a preeclampsiás állapotban a vese összehúzódásában [Clark B.A. és munkatársai, Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 96-968. (1992)] .
A szepszises betegek plazmájának immunreaktív endotelin-1 koncentrációja a szokásosnál magasabb és összefügg a betegség mértékével és a szív perctérfogatának csökkenésével [Pittett J. és munkatársai, Ann Surg. 213 (3) , 262. (1991)].
Ezenkívül a BQ-123 jelzésű endotelin-1 antagonistát vizsgálták egy endotoxikus sokk modellen egéren. E modellen az ETa antagonista szignifikáns módon megnövelte az állatok túlélési idejét (Toshiaki M. és munkatársai, ΕΡ 0 436 189 A1 számú európai szabadalmi bejelentés, a bejelentés napja: 1990. 12. 20.).
Az endotelin a májban hatásos agonistaként működik, elnyújtott érösszehúzódást vált ki a máj érrendszerében, továbbá szignifikáns módon megnöveli a máj glükóz kibocsátását [Gandhi C.B. és munkatársai, Journal of Biological Chemistry 265(29), 17432. (1990)]. Ezenkívül a a mikroalbuminuriás (albumin ürítéssel járó) inzulintól függő cukorbajos betegek plazmájában megnövekedett endotelin-l-szinteket figyeltek meg, ez azt jelzi, hogy az endotelin szerepet játszik olyan a belső elválasztású mirigyeket érintő rendellenességekben, mint pl. a cukorbaj [Collier A. és munkatársai, Diabetes Care 15(8) , 1038. (1992)].
Megfigyelték, hogy az ETA receptor antagonista gátlása normális és alacsony renin szintű magas vérnyomásos modellekben a magas vérnyomást csökkentő hatást vált ki, amelynek időbeli lefutása hasonló az endotelin-1 presszor (vérnyomás emelkedéssel járó) válaszreakció gátlásához [Basil M.K. és munkatársai, J. Hypertension 10 (Supplement 4), S49. (1992)]. Azt is kimutatták, ····
- 11 hogy az endotelinek arritmogének, továbbá pozitív kronotop és inotrop (a szívműködés sebességét növelő és a szív szisztolés összehúzódásának erejét növelő) hatásuk van, így várható, hogy az endotelin receptor gátlását fel lehet majd használni az arritmia és a szív- és érrendszer más rendellenességei esetében [Han S.-P. és munkatársai, Life Sci. 4.6, 767. (1990)] .
Leírták, hogy az endotelinek és receptoraik széles körben előfordulnak a központi idegrendszerben és az agyi keringést biztosító érrendszerben [Nikolov R.K. és munkatársai, Drugs of Today 28(5) , 303-310. (1992)] . Kimutatták, hogy ha a patkányok agykamrájába endotelin-1-et adnak, akkor ez súlyos magatartásbeli hatásokat vált ki. E megfigyelések erőteljesen azt sugallják, hogy az endotelineknek a neurológiai rendellenességekben is szerepük van. Az endotelineknek az elkülönített agyi kis artériákra gyakorolt, erős érösszehúzó hatása e peptideknek az agyi érrendszer tónusának szabályozásában játszott fontos szerepére utal. A központi idegrendszer bizonyos rendellenességei esetében, így a subarachnoid hemorrhagiában szenvedő betegek agy-gerincvelői folyadékában, továbbá preeclampsiás nők plazmájában megnövekedett endotelin szinteket mutattak ki. Alacsony vércukorszinttel járó állapotokban az endotelin-3 segítségével végzett izgató hatásról kimutatták, hogy a sejten kívüli kalcium beáramlásának eredményeképpen meggyorsítja a striatumban a sejtkárosodás kialakulását. Feltételezték, hogy a keringésből eredő vagy helyileg termelt endotelin a choroid plexusra (a 3. és 4. agykamra falán lévő érfonatra), valamint az agy-gerincvelői folyadék termelésére gyakorolt hatásai révén hozzájárul az agy folyadékegyensúly sza• · ·
- 12 bályozásához. Leírták továbbá egy, az endotelin-1 által kiváltott károsodás kifejlődését egy új helyi, agyi iszkémiás modellen.
Előrehaladott állapotú atheroszklerózisban szenvedő betegben a keringésben résztvevő és szöveti endotelin immunreaktivitása a szokásosnak több mint kétszerese [Lerman A. és munkatársai, New England J. Med. 3 2 5, 997-1001. (1991)] . A megnövekedett endotelin immunreaktivitást összefüggésbe hozták a Buergerkórral is [Kanno K. és munkatársai J. Amer. Med. Assoc. 264, 2868. (1990)]. és a Raynaud-jelenséggel [Zamora M.R. és munkatársai Láncét 336, 1144-1147. (1990)].
A keringésben résztvevő endotelin szintjének növekedését figyelték meg olyan betegeknél akiken a bőrön át elvégzett, és az erek belsejébe hatoló koronária érműtétet végeztek [Tahara A. és munkatársai, Metab. Clin. Exp . 40., 1235-1237. (1991)] .
Megnövekedett endotelin plazmaszinteket mértek kis vérköri magas vérnyomásban szenvedő patkányokon és embereken [Stewart D. J. és munkatársai, Ann. Internál Medicine 114, 464-469. (1991)] .
Megnövekedett endotelin szinteket mértek iszkémiás szívbetegségben szenvedő betegeknél is [Yasuda M. és munkatársai, Amer. Heart J. 119, 801-806. (1990)], valamint stabil és nem-stabil angina esetében [Stewart J.T. és munkatársai, Br. Heart J. 66, 7-9. (1991)] .
Egy 60 perces vese iszkémiás állapot előtt 1 órával, majd utána 1 órával egy endotelin antitestet infundálva a kontrolihoz képest változások következtek be a vese működésében. Ezen kívül a glomeruláris vérlemezke aktiváló faktor mennyisé·· · ·· ·· ♦· ·· ······ • *···· ·· · · ·«· · ·· ·*
- 13 gének megnövekedését az endotelinnel tulajdonították [Lopez-Farre A. és munkatársai, J. Physiology 444, 513-522. (1991)]. Az idült veseelégtelenségben szenvedő betegekben, valamint azon betegeknél, akiket rendszeresen hemodializálnak, a plazma endotelin szintje szignifikáns módon magas volt [Stockenhuber F. és munkatársai, Clin. Sci. (London) 8 2 , 255-258. (1992)] .
Bebizonyították, hogy endotelin helyi, intraarteriális adagolásban patkányokon dózisfüggő módon károsítja a vékonybél nyálkahártyáját [Mirua S. és munkatársai, Digestion 48 , 163-172.
(1991)]. Azt is kimutatták, hogy egy anti-endotelin-1 antitest a koncentrációtól függő módon csökkenti az etanollal kiváltott érösszehúzódást [Masuda E. és munkatársai, Am. J. Physiol. 262, G785-G790. (1992)]. Megnövekedett endotelin szinteket figyeltek meg Crohn-kórban és fekélyes vastagbél-gyulladásban szenvedő betegeknél [Murch S.H. és munkatársai, Láncét 339, 381-384. (1992)].
A közelmúltban a 3. Nemzetközi Endotelin Konferencián (Houston, Texas, 1993. február) beszámoltak arról, hogy az RO 46-2005 jelzésű, nem-peptid szerkezetű endotelin antagonista hatásos volt heveny vese iszkémiás modellen és subarachnoid hemorrhagián patkányokon [Clozel M. és munkatársai, Pathophysiological role of endothelin revealed by the first orally acitve endothelin receptor antagonist (Az endotelin kórélettani szerepe, az első orálisan aktív endotelin receptor antagonista segítségével felderítve) , Natúré 365, 759. (1993)] . Ezenkívül azt is kimutatták, hogy a BQ-123 jelzésű ETA antagonista gátolja a subarachnoid hemorrhagiát követő, korai agyi érgörcsöt [Glozel M. és Watanabe H., Life • •V ·· ν« · * • » · · · · · · * • ···· « · · ♦ ♦ ··«· · ·· ** ··
Sci. 52, 825-834 . (1993)] .
Legújabban kimutatták, hogy egy ETA szelektív antagonista orálisan a magas vérnyomást csökkentő hatást fejtett ki [Stein P.D. és munkatársai, The Discovery of Sulfonamide Endothelin Antagonists and The Development of the Orally Active ET^ Antagonist 5 -(Dimethylamino) -M-(3,4-dimethyl- 5 -isoxazolyl) -1 -naphthalenesulfonamide (Szulfonamid típusú endotelin antagonisták felfedezése, és az 5 -(dimetil-amino)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-1-naftalin-szulfonamid mint egy orálisan hatásos ETA antagonista kifejlesztése), J. Med. Chem. 37 , 329-331. (1994)].
• · r—I
I. táblázat
Az endotelin-1 plazma koncentrációja emberekben r*H '0 ε cl '0 ε cl
| (Ν | CO | CO | > | c—1 | CO | r—1 | LO | LG | CN | ||
| LG | o | <—1 | CO | l> | CN | CO | m | ||||
| CN | rH | i—1 | CN |
| LG | LO | <0 | CG | |
| - | - | |||
| r-1 | r-1 | r-1 | rH | O |
l>
| Γ—1 | |
| i—( | |
| Ό | |
| ε | |
| cl | LG |
| co rf |
LT>
ΟΊ Γ' Γ'
ε o <—i
4J C '<15
Λ
I ε -r-> Ο
| o | LG σχ | oo |
| <—1 | m | |
| r—1 |
t—I rH
| CO | o | |
| O | > | LG |
| «» | ||
| CD | o | o |
| ω | m | 05 | N | ω | |||||||||
| '05 | 05 | Χί | -H | '05 | CD | ||||||||
| T5 | X | > | > | ε | C5 | ||||||||
| 05 | > | Ή | Ή | 0 | 4J | ||||||||
| r—1 | Ή | N | N | ÍN | X | ||||||||
| rH | N | ω | CD | C | Cl | ||||||||
| 3 | -rí | ω | Ci | 05 | |||||||||
| ÍN | 05 | 4-> | '0 | '(D | M-l | ||||||||
| CD | Λ | 4J | 1---------1 | Cl | > | a | |||||||
| > | 1—1 | '05 | '05 | •H | |||||||||
| *r—1 | 'rd | '05 | N | -I—> | m | ||||||||
| CD | 4J | 4J | 0 | N | N | c | 05 | ε | ÍN | ||||
| •H | '(D | (D | cd | ω | C | (D | 1--------1 | Cd | 0 | C | |||
| CD | 4J | 1—1 | CD | CL | 05 | 05 | N | '<D | |||||
| 0 | '2 | =2 | 4-> | CL | ε | 4-1 | (ΰ | ε | •H | ε | |||
| Cl | ε | Cl | N | jj | r-H | ε | 0 | 4-1 | •Η | > | (D | ||
| CD | '0 | -H | (D | '05 | 0 | X | 05 | ω | Ή | Ή | 1—1 | ||
| r—1 | •H | X | Ό | N | X | <D | i—1 | 04 | Μ | N | N | ||
| o | 4-1 | 1 | 3 | <D | ΰ | ω | T5 | 5 | Ε | =ο | CQ | =O | |
| 4-1 | CD | CD | Cl | CD | Cl | (D | Ό | m | <ΰ | X | X | ||
| 0 | 0 | N | CD | 05 | CD | CL | Ul | '05 | η-1 | Cl | >. | ||
| CL | Cl | CD | CD | ÍN | ε | (D | 0 | 4-> | ο | '(D | c | X! | |
| 05 | CD | '(D | Cl | 05 | í> | 0 | X | ÍN | > | (D | > | CD | X |
| rH | X | X | (D | X | 'r-1 | X | ÍN | l------1 | Ή | Φ | CD | > | =0 |
| {—1 | jJ | CD | 3 | 05 | N | CD | c | '2 | N | Cl | •rH | (D | 4-1 |
| 'C | CO | CQ | H | ω | Q | w | ω | ω | X | X | - |
I <0 ι—I ι
β -Η
Ν ω σί ε Ν 05 ι—I a
β ra 'β 44 β
3-1 ι—I
U4
Ν '05 ι—I '05 β
4) X)
4) β
4) Λ ε
4) •ι—>
'0 •Η υ '05 β 4—I β
4)
Ο β ο 44 ε
Ν t—I a
β Ή ι—I
4)
Ο Ό β
4) ε r~I
Τ5
Ο β ι-ι r-H ε
σ Q
| CN | öl ε 1—1 Ό ε U-I | σι ε | |
| (—1 Ό ε Μ-Ι | |||
| (Ν | Ο | 00 | |
| <0 | ΙΌ | ||
| Ο | |||
| σ> ε | σι ε | ||
| 1“1 '0 ε | r—1 '0 ε | ||
| 4-1 | η] | ||
| Ο | (Μ 1 Ο | χΤ C4 1 Ο | rH |
| Ολ | |||
| 00 | Ο | cn | ΙΌ |
| - | - | ||
| Ό | Ό | ο ι—1 |
Γ-
ΟΟ (Μ
ΓV
| γΗ | σ> γΗ | σ> | σ> | <Λ | 00 | (Ν | ||
| Ο | ο | I—I | CM | 00 | ΟΊ | ι—1 | L0 | |
| rH | γΗ | 00 | Η | Η | γΗ |
| 00 | οο | LŰ | ||||||
| 00 | C0 | ΙΌ | ΟΊ | ΙΌ | γ—1 | γΗ | ΙΌ | |
| - | - | ·. | ·» | |||||
| »—1 | γ~4 | r-1 | Ο | Ο | C0 | <0 | <0 | γΗ |
β '05 44 β Π '4) 'β ε
ο •Η <—I
Φ
Ο
Τ5 β
4)
Ν
Ο Λ 05
Ν ω
4)
| •Η | ||||||
| ω | 4) | |||||
| '4) | σι | |||||
| τ5 | 'β | |||||
| φ | ω | |||||
| 44 | ||||||
| ι—1 | β | |||||
| 4) | 4) | |||||
| ε | 44 | |||||
| 4) | '41 | |||||
| Ν | ||||||
| ra | β | |||||
| 'β | '4) | |||||
| ω | ε | σι | ||||
| '05 | 0 | 4) | ||||
| Ό | 3-1 | Ό | ||||
| β | β | Ή | ||||
| 05 | ι—1 | β | 44 | |||
| •Η | (—1 | '4) | ||||
| σ> | β | > | Ν | |||
| β | 3-1 | '4) | ||||
| Λ | cn | 4J | 44 | |||
| β | I | 4J | ||||
| β | rH | 0 | β | |||
| 0 | '05 | 4-> | . | |||
| ε | 43 | ι—4 | σι | σ> | ||
| 4) | σι | 'β | '4) | '4) | ||
| Λ | β | 3> | ω | ω | ||
| 4J | -Η | β | β | |||
| 05 | ω | 44 | 4) | 4) | ω | |
| •Η | β | 1--------1 | ι—4 | •r4 | ||
| 0 | > | 1------1 | 4) | 4) | Ν | |
| β | μ | Φ | -γο | -γ~> | Η | |
| 44 | '0 | ω | Μ | I | ι | <—1 |
| Ο | 44 | Φ | CQ | τ! | τ! | β |
| 05 | ι | 3*1 | '05 | β | β | -Η |
| β | β | ι—1 | 4-) | β | β | Τ5 |
| 05 | 44 | '4) | ‘β | β | β | 0 |
| Λ | 0 | 44 | 44 | 3-ι | 3-ι | ε |
| β | β | 4) | 4) | β | β | 4) |
| ω | Ο | ϋ | J | C4 | £4 | 34 |
4-1 '0 ι—I
4>
C0 •Η
Ν -Η
| β | ω | |||||||
| •Η | 'β | ω | ||||||
| Τ3 | ε | φ | ||||||
| 0 | 0 | 44 | ||||||
| ε | β | 3-ι | 44 | |||||
| σι | φ | 'β | β | •β | 44 | |||
| σι | 'Φ | 44 | 44 | β | 3-ι | 0 | ||
| '4) | ω | β | 'Φ | σι | Cb | |||
| ω | β | .—. | > | φ | β | |||
| β | Φ | σ> | ω | 44 | ι—1 | |||
| 4) | Γ—1 | '4) | •Η | ω | Φ | π-1 | ||
| 1--------1 | 4) | ω | Ν | β | β | 'β | ω | |
| 4) | 44 | 'β | •I—1 | σι | •β | 'β | ||
| 3-ι | 44 | σι | β | ι—1 | β | 44 | •Η | Ό |
| β | σ> | 'φ | '4) | (ΰ | ε | β | β | |
| '4) | '4) | Γ“1 | 3> | •Γ-ί | ω | 'β | ι—4 | |
| ε | r-1 | 4) | 3-ι | τ) | ω | φ | 44 | ι—4 |
| 4) | Φ | Φ | σι | 0 | •Η | ω | β | β |
| 1--------1 | 4) | m | 'β | ε | ι—Η | 'Φ | 3-ι | |
| Ν | ω | 4) | 44 | 4) | 'ίΰ | Ν | 44 | σι |
| ο | 4) | > | —' | 44 | •Η | 4) | '41 | |
| 44 | > | υ | σι | 44 | -Η | |||
| β | β | β | β | 'β | 44 | |||
| 43 | 44 | β | •Η | •Η | φ | 'φ | ε | Φ |
| 43 | 1--------1 | 4) | ε | ε | Ν | ε | > | |-Η |
| Ό | :β | > | '41 | 'φ | ω | β | Ή | =2 |
| 4-1 | Τ5 | 4) | β | β | ω | 'φ | Ν | Ν |
| Μ | 34 | 34 | 32 | ω | > | C0 |
ε ο -Η ι—I
4) Λ β
Ο 03 β
4) Ο
Ή ο β 05 ε φ λ 'β 4J 05
I--------1 β τ5 β
Ή Ν ω ω Ο C4 • ·
- 17 Allén C.F.H. és Franie G.F. [Can. J. Research 6, 605. (1932)] leírta, hogy az a-fenil-β-(p helyettesített)-benzoil-propionsav-metil- és etil-észter kondenzációja nátrium-metilát jelenlétében benzaldehiddel és piperonállal, majd az reakcióelegy megsavanyítása gyűrűs vegyületekhez vezet.
Allén C.F.H., Frame G.F., Normington J.B. és Wilson C.V. [Can. J. Research 8., 137. (1933)] arról számolt be, hogy a benzaldehid kondenzációja nátrium-metilát jelenlétében a-aril-β-benzoil-propionsav-metil- és etil-észterekkel, majd a reakcióelegy megsavanyítása telítetlen ketosavakat eredményez.
Allén C.F., Normington J.B. és Wilson C.V. [Can. J. Research 11, 382. (1934)] említ egy sor többszörösen helyettesített akrilsavat és ezek laktoljait.
Allén C.F.H., Davis T.J., Stewart D.W. és VanAllan J.A. [Can. J. Chem. 34 , 926. (1956)] kimutatta, hogy az a-aril-β-aroil-propionsavak nyílt láncú formában léteznek, míg e savak aromás aldehidekkel képzett kondenzációs termékei laktolok, a szerzők ezzel megcáfolták a korábbi közleményükben [Can J. Research 8., 137. (1933)] foglaltakat.
Az (IA) általános képletű, ahol
R-|_, R2 z R3 jelentése az alábbi táblázatban megadott, vegyületek valamennyien ismertek a fenti négy irodalmi közleményből .
• ····· ·· · ···· · ·· ·· ··
| R1 | R2 | R3 |
| f enil | f enil | f enil |
| f enil | f enil | p-klór-fenil |
| f enil | feni! | p-bróm-fenil |
| piperonil | f enil | p-klór-fenil |
| [(a) képletü csoport)] | ||
| f enil | o-klór-fenil | f enil |
| f enil | f enil | p-fenil-fenil |
| anizil (p-metoxi-fenil) | f enil | f enil |
| anizil | a - 1 n i~ 11 | f enil |
| f enil | piperonil | p-klór-fenil |
| anizil | o-klór-fenil | f enil |
| anizil | o-inetoxi - f enil | f enil |
| f enil | f e n 11 | mezitil |
| f enil | feml | p-metil-fenil |
| f enil | o-klór-fenil | p-klór-fenil |
| f enil | f enil | p-metoxi-fenil |
| anizil | o-metil-fenil | f enil |
| f enil | piperonil | p-bróm-fenil |
| f enil | piperonil | p-metoxi-fenil |
Azonban, a 3 -(1,3-benzodixol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon (a továbbiakban: A jelzésű vegyület) alkalmazására szolgáló eljárás, valamint az ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények újak.
A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol • « • ·♦ · · ·· ··· • ····· · · · φ • ···· · *φ ·Φ φφ az (I) általános képletben jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil -csoport ,
1-5 helyettesítő csoportot viselő fenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő naftilcsoport, vagy helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil -csoport , helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő arilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-3 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil -csoport , helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő arilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-3 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
- 2 0 R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom,
SRg vagy
OR5 általános képletü csoport, ahol
R^ jelentése 1-7 szénar.omos alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport,
NRgR7 általános képletü csoport, ahol
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilcsoport, vagy (CH2)nOR5 általános képletü csoport, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NRg általános képletü csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
R-]_ jelentése egyszeresen helyettesített fenilcsoport és a helyettesítő p-metoxi-csoport, akkor
Rg jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól, egyszeresen helyettesített fenilcsoporttól vagy mezitilcsoporttól csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
R2 jelentése helyettesített alkilcsoport, akkor a helyettesítő nem a furanongyűrűhöz képest α-helyzetben kapcsolódó oxigénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy egyazon molekulán belül
R]_ és Rg jelentése nem lehet egyidejűleg alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport /
Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletú vegyületek, ahol
Rj_ jelentése 1-5 helyettesítő csoportot viselő f enilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő naftilcsoport vagy pedig helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R-j jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril-csoport ;
R4 jelentése hidroxilcsoport,
ORg vagy
SRg általános képletú csoport; és
X . j.elentése oxigénatom vagy kénatom;
azzal a megkötéssel, hogy ha
R-|_ jelentése egyszeresen helyettesített fenilcsoport és a helyettesítő p-metoxi-csoport, akkor
R2 jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól, egyszeresen helyettesített fenilcsoporttól vagy mezitilcsoporttól csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
R2 jelentése helyettesített alkilcsoport, akkor a helyettesítő nem a furanongyűrúhöz képest «-helyzetben kapcsolódó oxigénatom.
• · o->
- 22 Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, ahol jelentése 4-piperonil-csoport,
3.4- diklór-feni1-csoport,
3-metoxi-feni1-csoport,
3.5- dimetoxi-fenil-csoport, (b) képletű csoport, vagy
3- metoxi-4,5-metiléndioxi-feni1-csoport,
R2 jelentése benzilcsoport,
4- piperonil-meti1-csoport,
4-izopropil-benzil-csoport,
1- naftil-metil-csoport,
2- naftil-metil-csoport,
3- tienil-metil-csoport,
2- tienil-metil-csoport,
3.4- diklór-benzil-csoport,
3- (N-metil)-indolil-metil-csoport,
3.4- dimetoxi-benzil-csoport,
4- dimetil-amino-benzil-csoport,
4-izopropil-benzil-csoport,
4-klór-benzil-csoport,
4-metoxi-benzil-csoport,
4-metil-benzil-csoport,
3- metil-benzil-csoport,
4- izopropoxi-benzil-csoport,
-acetamido-benzil-csoport,
4-metil- szülfonil-benzil-csoport,
3-metil-4-metoxi-benzil-csoport, • ·
- 23 3-alliloxi-4-metoxi-benzil- csoport,
3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport,
3- n-propoxi-benzil-csoport,
4- metil-tio-benzil-csoport,
3- etoxi-karbonil-benzil-csoport,
4- etoxi-karbonil-benzil-csoport,
3-metoxi-benzil-csoporc,
2- metoxi-benzil-csoport, vagy
3- klór-benzil-csoport;
R3 jelentése fenilcsoport,
4- metil-fenil-csoport,
4-metoxi-fenil-csoport,
2- metil-fenil-csoport,
3- metil-fenil-csoport,
3-metoxi-fenil-csoport,
3-metil-4-metoxi-fenil- csoport,
3.4- dimetoxi-fenil-csoport, vagy
2.4- dimetoxi-fenil-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport, och3 , och2cho, och2cooh,
OCH2CH(OH)CH2OH, vagy
OCH2(m-hidroxi-fenil) képletű csoport; és
X jelentese oxigénatom, • · ί
- 24 Még előnyösebbek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletü vegyületek, ahol /( R-]_ jelentése 4-piperonil-csoport,
3,5-dimetoxi-fenil-csoport, vagy
3-metoxi-4,5-metiléndioxi- feni1-csoport;
R2 jelentése 4-piperonil-metil-csoport,
-izopropil-benzil-csoport,
2-naftil-metil-csoport,
1- naftil-metil-csoport, benzilcsoport,
2- tienil-metil-csoport,
3- tienil-metil-csoport,
3- (N-metil)-indolil-metil-csoport,
4- klór-fenil-csoport,
4-metoxi-fenil-csoport,
4-metil-fenil-csoport,
4-izopropoxi-benzil-csoport,
4-acetamido-benzil-csoport,
4-metil-szülfonil-benzil-csoport,
3-metil-4-metoxi-benzil- csoport,
3-alliloxi-4-metoxi-benzil-csoport,
3,4,5 -trimetoxi-benzil- csoport,
3- n-propoxi-benzil-csoport,
4- metil-tio-benzil-csoport,
3- etoxi-karbonil-benzil- csoport,
4- etoxi-karbonil-benzil- csoport,
2-metoxi-benzil-csoport, ··· ·· · ·· ·· • · · ····· • · · · · ·· . ········« * ···· · ·· ··
- 25 3-metoxi-benzil-csoport, vagy
3-klór-benzil-csoport;
Rg jelentése 4-metoxi-fenil-csoport,
3.4- dimetoxi-fenil-csoport,
3-metil-4-metoxi-fenil- csoport, vagy
2.4- dimetoxi-fenil-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport; és
X jelentése oxigénatom.
A jelen találmány szerinti még előnyösebb vegyületek pl. az alábbiak:
[A jelen bejelentésben a kémiai nevekben alkalmazott 2(5H)-furanon és az 5H-furán-2-on kifejezések a 2,5-dihidro-2-furanon kifejezésnek felelnek meg, továbbá a benzo[1,3]dioxol-5-il és az 1,3-benzodioxol-5-il kifejezések az 1,3-benzodioxolán-5 - il kifejezésnek ‘felelnek meg.] ( + )-5-(4-klór-fenil) - 5-hidroxi-3 -(4-izopropil-fenil)-4-benzil-2(5)-furánon, (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil)-5-(2-propeniloxi)-2(5H)-furanon, (±)-[[(4-(l,3-benzodioxol- 5 -il)-2-(4-klór-fenil)- 2,5-dihidro-5 -oxo-3-benzil-2-furanil]-oxo] -acetaldehid, (±) -3 -(1,3-benzodioxol-5-11) -5-(4-klór-fenil)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-benzil-2(5H)-furanon, (±)-[ [4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-klór-fenil)-2,5-dihidro-3-benzil-5-oxo-furanil]-oxi]-ecetsav, (±)- 3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5 -[(3-hidroxi-fenil) -metoxi]-4-benzil-2(5H)-furanon, • · ( + ) -3 -(1,3-benzodioxol- 5 -il) -5-(4-klór-fenil)-5-(fenil-amino) -4 -benzil-2(5H)-furanon, ( + )- 3-(1,3-benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil-5-(benzil
-amino)-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5-il) -5-hidroxi-5-(4-metil-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol- 5 -il) - 5-hidroxú-5-fenil-4-benzil-2(5H) -furanon ,
-(1,3-benzodioxol- 5 -il)- 5-hidroxi- 5-fenil-4 -(2-t ienil-metil)-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-fenil-4 -(3-tienil-metil)-2(5H)-furanon,
5-(4-klór-fenil)-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6 -il)- 5-hidroxi-
-4-benzil-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4- [(4-klór-fenil)-metil] -5-hidroxi-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4 -[(4-metoxi-fenil)-metil]-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5 -il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 - [(4-metil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5 -il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 - [(3-metil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -(2 -1ienil-metil)-2(5H)-furanon, ( + )-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-3 -(4-izopropil-fenil)-4-(1-naftil
-metil)-2(5H)-furanon, • ·
- 27 ( + )-5-(4-klór-fenil) - 5-hidroxi-3 -(4-izopropil-fenil)-4-(2-naftil-metil)-2(5H)-furanon, ( + ) -4- (1,3-benzodioxol - 5 - il-inetil) - 5- (4 -klór- fenil) - 5-hidroxi- 3 -(4-izopropil-fenil)-2(5H)-furanon, (+) - 3 -(1,3-benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4 -(2-naftil-metil)-2(5H)-furanon, (+) - 3 -(1,3-benzodioxol- 5 -il) - 7 - \4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -(1-naftil-metil)-2(5H)-furanon, (+)-3 -(1,3-benzodioxol-5-il) -5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4 - [ (4-izopropil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon, ( + )-3-(1,3-benzodioxol- 5 -il) -4-(1,3-benzodioxol- 5 -il-metil)-5- (4-klór-fenil) - 5-hidroxi- 2(511) -furanon,
3-(1,3-benzodioxol- 5 -il)- 5 -hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon,
3-(1,3-benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -(3-tienil-metil)-2(5H)-furanon,
5-(4-klór-fenil) -3- [4-(dimetil-amino)-fenil] -5-hidroxi-4-benzil-
-2(5H)-furanon, (±)- 5 -(4-klór-fenil)-4 - [(3,4-diklór-fenil)-metil] -3-[(4-dimetil-amino)-fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (+)-4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-3-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, ( + )-5-(4-klór-fenil)-3- [4-(dimetil-amino) -fenil] -4- [[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, ·· · ·· ·· «· • · · ······ • · · · · ·· ··· .- ·········« • ···· · ·· ·· ..
- 28 (+)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-3-[4-(dimetil-amino)-fenil] - 5-hidroxi-2(5H) -furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-3-[4-(dímetil-amino)-fenil]- 5-hidroxi-4 -[ (4-izopropil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon, (+)- 5 -(4-klór-fenil) -3-(3,4-diklór-fenil)- 5-hidroxi-4-benzil- 2(5H)-furanon, (+)-4 -(1,3-benzodioxol- 5 -il-metil) -5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi - fenil) -5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5 -i1) -5 -(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4- [ (1 -metil-lH-indol-3-il)-metil]-2(5H)-furanon, ( + )- 5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[(3,4 -dimetoxi-fenil)-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, ( + )-4-(1,3-benzodioxol-5 -il-metil)- 5 -(4-klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil) -5-hidroxi-2(5H)-furanon, (+)- 5 -(4-klór-fenil)- 3 -(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4 -[(4-izopropil-fenil) -metil]-2(5H)-furanon, (±)- 5 -(4-klór-fenil)- 3 -(3,4-dimetoxi-fenil)-4 -[[4 -(dimetil-amino) -fenil]-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)- 3 -(1,3-benzodioxol-5 -il)- 5 -(4-klór-fenil)-4-benzil- 5-propoxi-2(5H)-furanon, (±)- 5 -(4-klór-fenil)-4-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon,
-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3-klór-fenil)-metil] -5-hidroxi-2(5H)-furanon, • ·
- 2 9 3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4 -(4 - tercier-bútil-benzil) - 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-11-4- (4 - klór-benzil) - 5 -hidroxi- 5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-trifluor-metil -benzil) -5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4 - (4-bróm-benzil) - 5-hidroxi-5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-5-hidroxi-4 - (izopropoxi-benzil) - 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4 -dímetil-amino-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
- benzo [1,3] dioxol - 5- H- 4- (4 - benz il oxi - benzil) - 5 - hidroxi - 5 - (4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzo[1,3] dioxol-5-il-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(4-trifluor-metil-benzil) -5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi- 3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)- 5H-furán-2-on, ·· · ·· ·· ·· » * · ···««· < < ···· · · ·*'· ”· * ·······«··»
0 3-benzo [2,3]dioxol- 5 -il-4 - (3-klór-4-metoxi-benzil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-bútoxi-benzil)-5-hidroxi-5- (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil) -5H-furán-2-on,
5-hidroxi-4 -(4-metoxi-benzil) -3,5-bisz(4-metoxi-fenil) -5H-furán-
- 2-on,
5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-3-(p-tolil)-5H-
- furán-2-on,
5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-fenil) - 3-fenil-5H-fu- rán-2-on,
4- benzil-3 -(2,4-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-
-fenil)-5H-furán-2-on,
5- (4-klór-fenil)-3- (3,4-diklór-fenil) - 5-hidroxi-4 -(4-izopropil-benzil)-5H-furán-2-on,
-(4-klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-dimetil-amino-benzil) -
- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
4- benzil-3 -(3,4-diklór-fenil) - 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4 -(4 -izopropil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4-benzil-3 -(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
A ····
- 31 3-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-propoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
-(3-klór-benzil)-3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-tri- f luor-metil-benzil) - 5H-f urán-2-on, .·
- (3,5 - dimetoxi - fenil) -4 - Π - i: luor-benzil) - 5 - hidroxi - 5 - (4 - metoxi -fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil) -5-hidroxi-4 -(3-metoxi-benzil) - 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-benzil)- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- (3,5-diklór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 - (4-metoxi-fenil) -4-piridin-3-
-il-metil-5H-furán-2-on,
- [4 -(3,5-dimetoxi-fenil) - 2-hidroxi- 2 - (4-metoxi-fenil)-5-oxo-
- 2,5-dihidro-furán-3-il-metil] -benzaldehid,
-(3-alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-
-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- benzil- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-
-fenil)-5H-furán-2-on,
4-benzil- 3-(3,4-difluor-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-
- furán-2-on,
-(3,4-difluor-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropil-benzil)- 5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,4-difluor-fenil)-4-(4-dimetil-amino-benzil)- 5-hidroxi- 5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- benzil-3 -(3,5-diklór-fenil; -5 -hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)- 5H-
-furán-2-on,
4- benzil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-3-(3-mecoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
5- hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-4-(3-propoxi-
-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil- 5 -(2,6-difluor-fenil) - 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5 -hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-propoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-piridin- 3-il-metil-5H-furán-2-on,
- benzo [1,3] dioxol - 5 - il - 5 -hidro:<i - 4 - izokinolin-4 - il - metil - 5 - (4 -
-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-bifenil-4 -il-metil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3-alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, (±) -3 -(1,3-benzodioxol-5 -il) -5-hidroxi-4 -(4 -izokinolinil) -5- (4 -metoxi-fenil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid, ( + )-3-(1,3-benzodixool-5-il)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-piridinil-metil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid, (+ )- 3 -(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3 -piridinil-metil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid, • ·
4-benzil-5-hidroxi-5 - (4-metoxi-fenil)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-furán-2-on, (Z)- 2 -(1,3-benzodioxol- 5 -il)-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-benzil-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trietil-ammóniumsó (1:1), (Z) - 2 -(1,3-benzodioxol-4 -il) - 3 - [(4-metoxi-3-metil-fenil) -metil] -4-(4-metoxi-fenil) -4-oxo-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1), (Z) -2 - (1,3-benzodioxol- 5 - il) - 4 - (4-metoxi-fenil) -4-oxo-3- [ [4 -trifluor-metil)-fenil] -metil] -2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1), ' -benzil - 5 1 -hidroxi - 5 ' - (4 - me toxi - fenil) - 5Ή- [2,3'] bifuranil - 2 ' -on,
4-benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-tiofén-2-il-5H-furán-2 -on,
4-benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H- [3,3'] bifuranil-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil-5 -(3,4-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5-il-4-benzil- 5 -(3,4-diklór-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
-(4-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 3-benzil- 2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro- furán-2-il)-benzoesav-metil-észter,
-(4-benzo[1,3]dioxol-5-11-3-benzil-2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-furán-2-il)-benzoesav,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(4 -izopropil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil- 5 -(4-benziloxil-fenil) -5-hidroxi -5H-furán-2-on, i
• ·
- 34 3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5 -(3,4-dimetil-fenil) - 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5-hidroxi-5-(o-tolil)-5H-furán-
- 2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-benzil-5-hidroxi- 5 -(3-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 4-ciklohexil-metil- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5-il-4-benzil- 5-metoxi- 5 -(4-metoxi- feni1)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2 -on,
3- benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil- 5-hidroxi-5-(m-tolil)-5H-furán-
- 2-on,
4- benzil-5-hidroxi- 5 - (4-metoxi-fenil)-3-(3,4,5 -1rímetoxi-fenil)-
-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5 -(3-klór-feni1)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-tio-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metán-szülfőni1-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]-dioxol- 5 -il-4-benzil- 5 -(2,4-dimetoxi- feni1)-5-hidroxi-5H-furán-2 -on,
3,4-bisz(benzo[1,3]dioxol-5 -il) -4-benzil-5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-benzil-5-hidroxi- 5 -(2-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, • · ί ·········· ···········
- 3 5 3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-naftalin-1-il-metil-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi- 2,5-dimetil-benzil) -5-(4-metoxi-feni1)-5H-furán-2-on, [R-(R*,S*)] és [S-(R*,R*)]-(1-fenil-etil)-karbaminsav-4-(1,3-benzodixol- 5 -il)-2,5-dihidro-2 -(4-metoxi-fenil) - 5-oxo-3-benzil-2 -furanil-észter, (Z) -2 -(1,3-benzodioxol-5-il) -4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3 - [(3-propoxi-fenil)-metil]-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1) ,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-2,3-dimetil-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3-alliloxi-4-metoxi-benzil) - 3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-5 - (2,4-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil-5 -(4-klór-fenil)-5-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-feni1)-4-(2-fenoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
4- benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5-il) -1,5-dihidro-5-hidroxi-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2H-pirrol-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5 -(4-etil-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
- [4 - (3,5-dimetoxi-fenil) - 2-hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil) -5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-metl]-benzoesav, • ·
6 4 - [4 - benzo[1,3]dioxo1-5-Í1-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil) -5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav,
- (3 ,5-dimetoxi-fenil) - 5 -hidroxi-4 -(4-metoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi- 5 - (4-metoxi-fenil)-4 - (4-metil-benzil)-5H-furán-2-cn,
-(4-klór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi- 5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(ciklohexil-metil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-2(5H-furanon) ,
-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-4 -(2-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4- (2-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
-(2-klór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
- [4-benzo[1,3]dioxol-5-11-2-hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil) - 5-oxo- 2,5-dihidro-furán-3-il-metil] -benzoesav, a-[2-[(4-karboxi-fenil)-metil] -2-(4-metoxi-benzoil)-etilidén-1,3 -benzodioxol- 5-ecetsav-dinátriumsó,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(2-klór-benzil) - 5-hidroxi- 5 - (4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(2-metil-benzil)-5H-furán-2-on, • · · · · · • · · · · • « · · ···· · ·· ·· ··
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il - 5-hidroxi-4 -(2-metoxi-benzil)-5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
- [[4 - (1,3-benzodioxol- 5 -il) - 2,5-dihidro-2-hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-3-furanil] -metii] -benzoesav-metil-észter, (±) -3 - (1,3 -benzodioxol - 5 - il· ) -!; - hidroxi - 5 - (4 - metoxi -3 - metil - fenil) -4-benzil-2(5H)-furanon, {4 - [4-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil}-ecetsav-metil-észter, (3-[4-benzo[1,3-dioxol- 5 -il- 2 -hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil·]-fenil}-ecetsav-metil-észter,
3- benzo[1,3]dioxol- 5-il- 5 -hidroxi-4 -(4-metoxi-3,5-dimetil-ben- <
zil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, /5
4- benzil-5-hidroxi-3 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(3,3-dimetoxi-benzil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(3,4 -dimetoxi-benzil) - 5-hidroxi-5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4 -(2,3,4-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4 -(2,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(2,5 -dimetoxi-benzil)- 5-hidroxi- 5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, • · · · · · · • · · · · ♦ ·· t ········· ···· · ·· ··
-benzo [1,3 ] dioxol -5-il-4-(2, - dimetoxi-benzil) - 5 -hidroxi - 5 - (4 -
-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-benziloxi-3-metoxi-benzil)- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-ciklopentil-metil- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil) -5H-furán-2-on,
-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -4H-nafto[2,3-b]pirán-4-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5-11-4-ciklohex-3-enil-metil-5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4 -(2-ciklopentil- 2 -fenil-etil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-11-4- [2 -(benzo[1,3] dioxol-5-il-oxi)-benzil]
-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(2-alliloxi-4-metoxi-benzil)- 3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi
-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
2-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 3-benzil-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-but-2 -énsav-nátriumsó, (Z)-a- [2-(4-metoxi-fenil) -1- [ (4-izopropoxi-fenil)-metil] -2-oxo-etilén] -1,3-benzodioxol- 5 -ecetsav-kolinsó,
2-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-3-(4-izopropoxi-benzil) -4 -(4-metoxi-feni 1) -4-oxo-but-2-énsav-nátriumsó,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-4 -(4-metoxi- 3-metil-feni1)-4 -oxo-but-2-énsav-nátriumsó PD 15779 - E356,
5-hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-fenil)-
-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil) -5H-furán-2-on,
4- benzil-5-hidroxi-3 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-me- toxi -3-metil- feni1) -5H-furán-2-on, • · · · ·
5-hidroxi-3 - (7-metoxi-benzo[1,3 ]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-3-metil -fenil) -4 - (3,4,5-trímetoxi-benzil) -5H-furán-2-on, {4 -[4-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2 -hidroxi-2-(4-metoxi-fenil) -5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-metilj -2,6-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav-etil-észter, {5-[4-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil) -5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-metil] -2,3-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav-etil-észter, (5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav,
-(4-acetil-amino-benzil)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút - 2-énsav-káliumsó,
2- benzo[1,3]dioxol-5 -il-3 -(4-metoxi-benzoil)-4 -(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-bút-2-énsav-nátriumsó,
3- benzil-2 -(7-metoxi-benzo[1, 3]dioxol-5-il)-4-(4-metoxi-fenil)-4 -oxo-bút-2-énsav-nátriumsó,
2- (7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-4 -(3,4,5 -1rímetoxi-fenil)-bút-2-énsav-nátriumsó,
3- benzil-2 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol- 5-il)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil) -4-oxo-bút - 2-énsav-nátriumsó,
-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol- 5 -il)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3 -
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-bút - 2-énsav-nátriumsó,
3-ciklohexil-metil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó,
2-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-3-(4-metoxi-benzil)-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó, • ·
- 4 Ο 3-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5 -hidroxi- 4 -(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4 -
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5 -hidroxi- 5 -(4-metoxi-3-metil-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
N-{4 -[4-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-metil] -fenil}-acetamid,
N-{4 - [4 -(3,5-dimetoxi-fenil) - 2 -hidroxi-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán - 2 -il-metil] -fenil}-acetamid,
3-(4-acetil-amino-benzil) -2 -(3,5-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi- 3-metil-fenil) -4-oxo-bút - 2-énsav-káliumsó,
2- benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4 -(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-oxo-3-
-(3,4,5-trimetoxi-benzil) -bút -2-énsav-nátriumsó,
3- (3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3,4,5-
-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4 -(4-izopropoxi-3-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropoxi-3-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropoxi-3-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropoxi-3-metil-benzil) -5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4-izopropoxi-3-metil-benzil)
-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on, • · • · ·········· ···· · · · ·· ··
- 4 l· 3 -benzo [1,3] dioxol- 5- Í1-4 - (4 -:·iklohexiloxi -3 - metil -benzil) -5- hidroxi-5-(4-metoxi-fenii)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-il-metil)-5H-furán-2-on,
-[4-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2 -hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-meti L j -ciklohexán-karbonsav-metil-észter,
3- benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-ciklopropil-metil- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, oí- [1- [ [3- (metoxi-karbonil) -fenil] -metil] -2- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-étilén] -1,3 - benzodioxol - '5 -ecetsav-monokáliumsó,
4- benzil-3 -(2,5-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi- 5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
-(2,5-dimetoxi-fenil)- 5 -hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
- [4-benzo[1,3]dioxol-5 -il-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo- 2,5-dihidro-furán-3 -il-metil] -ciklohexán-karbonsav,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropil-benzil) -5-(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on és a
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-3 -(4-metoxi-benzoil) -4 -(2-metoxi-fenil)-but-2-énsav.
Feltételezték, hogy az endotelinnek a szokásosnál magasabb szintje szerepet játszik számos kórélettani állapotban, beleértve olyan betegségeket, amelyek a szív- és érrendszert érintik, továbbá különféle metabolikus (az anyagoknak a szervezetbeli átalakulásával kapcsolatos) és a belső elválasztású mirigyekkel kapcsolatos betegségeket.
•· · ·» ·· ·· ·· ··#>·#·
Az (I) általános képletű vegyületeket, mint az endotelin antagonistáit a magas vérnyomás, szívizom infarktus, cukorbaj, agyi érgörcs, máj zsugorodás, szeptikus sokk, dekonpenzált szívbaj, endotoxikus sokk, subarachnoid hemorrhagia, az arritmia különféle fajtái, asztma, idült és heveny veseelégtelenség, preeclampsia, atheroszkleror. áms rendellenességek, beleértve a Raynaud jelenséget és az erek 11 jraelzáródását, angina, rák, kis vérköri magas vérnyomás, iszkemiás betegség, a gyomor nyálkahártyájának károsodása, vérzéses sokk, stroke, fejsérülés az iszkémiás bélbetegség kezelésére használhatjuk.
Az (IA) általános képletű, ahol
R-j_ jelentése piperonilcsoport,
R2 jelentése benzilcsoport os
R4 jelentése p-klór-fenil-csoport vegyületet szintén használhatjuk a fenti célokra (lásd Allén fent idézett közleményeit).
A találmány tárgyát képezik azon gyógyászati készítmények is, amelyek segítségével egységnyi dózis formájában adagolhatjuk valamely (I) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét a fentiekben említett kezelések során.
Végül a jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő csoportok meghatározásaiban az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, és ha nem adjuk meg másképp, akkor 1-12 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, ilyenek pl. a metilcsoport, • · · ‘ ·········· ···· · ·· ·· ··
- 4 3 etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, szek-butil-csoport, izobutil-csoport, tercier-butil-csoport, allilcsoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport, n-oktil-csoport, n-nonil·-csoport, n-decil-csoport, undecilcsoport és a dodecilcsoport. Az alkilcsoport lehet helyettesítetlen vagy viselhet 1-3 helyettesítő csoportot, pl. alkilcsoportot, alkoxicsoportot vagy alkil-tio-csoportot (amelyek bármelyikének jelentése a jelen leírásban megadott), továbbá hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, aminocsoportot, formilcsoportot, karboxilcsoportot, cianocsoportot, -NH-C(=0)-alkil, -C(=0)-NH-alkil, -C(=O)-O-alkil, -C(=0)-alkil általános képletű csoportot, arilcsoportot és/vagy heteroaril-csoportot, ahol az alkilcsoport, arilcsoport és heteroaril-csoport jelentése a jelen leírásban megadott.
A cikloalkil-csoport kifejezés telített, és ha nem adjuk meg másképp, 3-12 szénatomos szénhidrogén-gyűrűs vegyületből leszármaztatható csoportot jelent, ilyenek pl. a ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport, ciklohexil-csoport, cikloheptil-csoport és az adamantil-csoport. A cikloalkil-gyűrű lehet helyettesítetlen vagy viselhet 1-3 helyettesítő csoportot, pl. alkilcsoportot, cikloalkil-csoportot, cikloalkoxi-csoportot, alkoxicsoportot, alkil-tio-csoportot (amelyek bármelyikének jelentése a jelen leírásban megadott), továbbá hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, aminocsoportot, formilcsoportot, karboxilcsoportot, cianocsoportot, alkil-szulfoxi-csoportot, aril-szulfoxi-csoportot, alkil-szulfonil-csoportot, aril-szulfonil-csoportot, -NH·· · ·· ·· ·· • · · · · · ·· · • · · · · ·· ··· • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 4 4 -C(=0)-alkil, -C(=0)-NH-alkil, -C(=0)-0-alkil, -C(=0)-alkil általános képletű csoportot, arilcsoportot és/vagy heteroaril-csoportot, ahol az alkilcsoport, arilcsoport és heteroaril-csoport jelentése a jelen leírásiján megadott.
Az alkoxicsoport őv az alkil-tio-csoport kifejezések a fentiekben meghatározott alkilcsoportok olyan változatait jelentik, amelyek oxigénatomon vagy kénatomon keresztül kapcsolódnak .
Az arilcsoport kifejezés aromás csoportot jelent, amely lehet pl. fenilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, bifenililcsoport, pirenilcsoport, antracenil-csoport vagy fluorenil-csoport és más hasonlók, amelyek lehetnek helyettesítetlenek vagy viselhetnek 1-3 helyettesítő csoportot, pl. valamely, a fentiekben meghatározott alkilcsoportot, valamely, a fentiekben meghatározott alkoxicsoportot, valamely, a fentiekben meghatározott alkil-tio-csoportot, hidroxilcsoportot, merkapto-csoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, aminocsoportot, formilcsoportot, karboxilcsoportot, cianocsoportot, aril-szulfoxil-csoportot, alkil-szulfoxil-csoporott, aril-szulfonil-csoportot, alkil - szulfonil -csoportot , -NH-C(=0)-alkil, -C(=0)-NH-alkil, -C(=0)-0-alkil, -C(=0)-alkil általános képletű csoportot, arilcsoportot és/vagy heteroaril-csoportot, ahol az alkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaril-csoport jelentése a jelen leírásban megadott.
A heteroaril-csoport k'ifej ezés heteroaromás-csoportot jelent, amely lehet pl. 2- vagy 3-tienil-csoport, 2- vagy 3-furanil-csoport, 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-imidazo···· ···· · ·· ·· • · · • · • · · ·· ·· lil-csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, 2 zolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-csoport
4- vagy 5-tia2, 4 - vagy 5 -oxazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-csoport
-1,2,4-triazolil-csoport, 4- vagy 5-1,2,3-triazolil-csoport, tetrazolil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoport, 2-, 4- vagy
5-piridazinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimi- dinil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ί- vagy 8-kinolinil-csoport,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-csoport, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-indolil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-ben- zo[b]tienil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-csoport,
2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzimidazolil-csoport, 2-, 5-, 5-, 6- vagy
7-benzotiazolil-csoport, amelyek bármelyike lehet helyettesítetlen, vagy viselhet 1-3 helyettesítő csoportot, például valamely, a fentiekben meghatározott alkilcsoportot, valamely, a fentiekben meghatározott arilcsoportot, valamely, a fentiekben meghatározott alkoxicsoportot, valamely, a fentiekben meghatározott alkil-tio-csoportot, továbbá hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, nitro csoportot, halogénatomot, formilcsoportot, aminocsoportot, karboxilcsoportot, cianocsoportot, -NH-C(=0)-alkil, -C(=0)-0-alkil és/vagy -C(=0)-alkil képletü csoportot, ahol az alkilcsoport jelenté a fenti, vagy fenilcsoportot.
A halogénatom kifejezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent.
Egyes (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat és/vagy bázisokkal képzett sókat is alkothatnak. Valamennyi ilyen forma beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
·· · ·· »· ·· • · · · · · ·········· ···· · ·· ·· ··
- 46 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói lehetnek például nem-toxikus szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, fluor-hidrogénsavval, foszforossavval és más, hasonlókkal képzett sók, valamint nem-toxikus szerves savakkal, például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttál helyettesített alkánsavakkal, hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, alkándisavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal és más, hasonlókkal képzett sók. Ilyen sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, iodid, acetát, trifluor-acetát, propionát, kaprilát, izobutivát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, italát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, fenil-acetát, cifrát, laktat, maleát, tartarát, metán-szulfonát és más, hasonlók. Számításba vesszük az aminosavakkal képzett sókat, mint amilyen például az arginát és más, hasonlók, továbbá a glükonátokat, galakturonátokat és más, hasonlókat [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66 , 1-19. (1977)] .
Az említett, bázikus jellegű vegyületek savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel érintkezésbe hozzuk a kívánt sav szükséges mennyiségével.
• · ‘ · ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 47 A gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal képzett addiciós sókat fémekkel és aminokkal, például alkálifémekkel, alkáli- földfémekkel és/vagy szerves aminokkal készíthetünk. A kationokként használható fémek például a nátrium, kálium, magnézium, kalcium és más, hasonlók. Alkalmas aminok például az N,N'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és a prokain [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sáré; , Journal of Pharmaceutical Science, 66 , 1-19. (1977); .
Az említett, savas -jellegű vegyületek bázisokkal képzett addíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel érintkezésbe hozzuk a kívánt bázis szükséges mennyiségivel.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületek nem-szolvatált vagy szolvatált formában, beleértve a hidratált formát is, létezhetnek. A szolvatált formák, így a hidratált formák is, egyenértékűek a nem-szolvatált formákkal, és szándékaink szerint mindezek beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületekben egy vagy több királis centrum van, és bármelyik centrum lehet R(D)- vagy S(L)-konfigurációban. A jelen találmány oltalmi körébe beletartozik valamennyi enantiomer és epimer forma, valamint ezek bármely elegyei. Ezenkívül, egyes (I) általános képletű gyűrűs laktonok, valamint az A jelzésű vegyület a (II) általános képlettel szemléltetett módon a tautomer nyíltláncú ketosav formákban is lehet, a tautomerek aránya az R-L, R2 és R2 helyettesítőktől és/vagy • ·
- 4 8 a közeg pH-jától függ. Ilyen esetekben az egyensúly beállásának sebessége különböző lehet, és így a biológiai aktivitást bármely tautomer hordozhatja.
Az (I) általános képletü vegyületek és az A jelzésű vegyület az endotelin értékes antagonistái. Az általunk alkalmazott tesztek azt jelzik, a jelen találmány szerinti vegyületeknek endotelin antagonista hatásuk van. E hatást azzal jellemezzük, hogy megvizsgáljuk, milyen mértékben képesek e vegyületek egy receptorkötési tesztben meggátolni a 125-ös tömegszámú jód-izotóppal jelzett endotelin-1 ([12^I]-endotelin-1) kötődését. Bizonyos kiválaszcott vegyületek antagonista hatását úgy is kimérjük, hogy megvizsgáljuk, milyen mértékben gátolják e vegyületek az endotelin-1 által kiváltott arachidonsav release-t (felszabadulást), valamint az endotelin-1 által kiváltott érösszehúzódást. Az alábbi vizsgálati eljárásokat használjuk: Doherty, A. M. és munkatársai, Design of C-Terminal Peptide Antagonists of Endothelin: Structure-Activity Relationships of ET-1 [16-21, D-His1^] (Az endotelin C-terminális peptid antagonistáinak tervezése; az ET-1 [16-21, D-His1^] fragmens analógok szerkezet-hatás összefüggései), Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 3., 497-502. (1993) .
« ·
Endotelin receptorkötési vizsgálat, A-változat (rövidítése az angol név alapján: ERBA-A) [125i]-endotelin-1 kötődése ép sejtekben
Anyagok és az alkalmazott kifejezések magyarázata
Sej tek
Az alkalmazott segnel·: nyúl veseartéria érfalának simaizom sejtjei, amelyeket egy i-- Lyukú edényben (1 cmz) a minták megzavarosodásáig tenyésztünk.
Tenyésztő közeg
A tenyésztő közeg Dulbecco-féle módosított Eagles-közeg és Ham-féle F12 jelzésű közeg, amely 10 % borjúmagzat szérumot és antibiotikumokat (penicillint, sztreptomicint és fungizont) tartalmaz.
A meghatározáshoz használt puffer-oldat
A meghatározáshoz használt puffer-oldat a 199 számú közeg, amely Hanks-sókat és 25 mmólos hidroxi-etil-piperazin-etán-szulfonsav puffer-oldator. (Gibco 380-2350AJ) tartalmaz, kiegészítve 0,5 % antibiotikummal (penicillin, sztreptomicin, fungizon) és 1 mg/ml szarvasmarha szérum albuminnal.
|-125j-| -endotelin-1
Amersham-féle rádiójódozott endotelin-l-et használunk, végső koncentrációja: 20.000 cpm/0,25 ml (25 pmól).
A vizsgálat menete
Először a kilevegőztetett tenyésztő közeghez hozzáadunk 0,5 ml meleg, a meghatározáshoz használt és a fentiekben leírt puffer-oldatot, és az elegyet 2-3 órán át 37°C hőmérsékletű vízfürdőben inkubáljuk (nem tesszük vissza az 5 % szén·· · ·· ·· ·· * · · «····· • ···· · · * · · ···· · ·· ·· 4«
- 5 0 -dioxidot tartalmazó atmoszférába). Ezután eltávolítjuk a meghatározáshoz használt puffer-oldatot, az edényt jeges fürdőbe helyezzük, és minden mélyedésbe bemérünk 150 μΐ hideg, a meghatározáshoz használt és a fentiekben leírt puffer-oldatot. Ezt követően az oldathoz lehetőleg egyszerre hozzáadunk 50 ml hideg j-125jj endotel in -1 - et és 50 ml kiszorító ligandumot. Ezután az edényt körülbelül 2 órányi időre 37°C hőmérsékletű vízfürdőbe tesszük, és 15 percenként óvatosan összekeverjük. A radioaktív inkubációs elegyet elöntjük, és a mélyedéseket háromszor 1 ml hideg, foszfáttal pufférőit só-oldattal mossuk. Végül hozzáadunk 250 ml 0,25 mólos nátrium-hidroxid-oldatot, egy forgó berendezésben 1 órán át keverjük, majd a nátrium-hidroxidos kivonatot gamma-számláló csövekbe töltjük, és számláljuk a radioaktivitást.
Endotelin receptorkötési vizsgálat, B-változat (rövidítése az angol elnevezés alapján: ERBA-B) [125I] -endotelin-1 kötődése patkány kisagyi membránokhoz Anyagok és az alkalmazott kifejezések magyarázata A szövetekhez használt puffer-oldat
A szövetekhez használt puffer-oldat 20 mmól trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid (Trizma) puffer-oldatot, 2 mmól etilén-diamin-tetraecetsav-oldatot és 100 μηιόΐ fenil-metil-szulfonil-fluoridot tartalmaz.
Szövetminta
Először a lefagyasztott patkány kisagyi membránkészítmény meghatározott mennyiségét hagyjuk felengedni (2 mg fehérje 0,5 ml térfogatban). Ezután a membránt tartalmazó, 0,5 ml • ·»·· · w · · · ···· · ·· ·» »·
51. ~ térfogatú mintát hozzáadjuk 4,5 ml, a szövethez használt, hideg puffer-oldathoz, az elegyet polytron készülékkel 10 másodpercig 7500 fordulatszámmal homogenizáljuk. Végül a szövetszuszpenziót 1 : 100 arányban hígítjuk (0,1 ml szuszpenzióhoz 9,9 ml, a szövethez használt puffer-oldatot adunk), a polytronnal ismét homogenizáljuk, és jeges fürdőben lehűtjük.
Híqítási puffer-oldat
A 199 jelzésű közeg Hank-féle sókkal, plusz 25 mmól hidroxi-etil-piperazin-etán-szulfonsav és 1 mg/ml szarvasmarha szérum albumin.
[125i]-endotelin-1
Amersham-féle, 100 ml térfogatban 2 x 10^ cpm aktivitású [125I]-endotelin-1 oldat kivett részleteit 5,2 ml hígító puffer-oldattal elegyítjük, majd jeges fürdőbe helyezzük a felhasználásig (végkoncentráció: csövenként 20.000 cpm, ez megfelel 25 pmólnak).
A vizsgálati módszer
Jeges fürdőben tartott csövekbe bemérünk 50 μΐ hideg [125J]_endotelin-l-et és 50 μΐ kiszorító ligandumot. Minden cső tartalmához hozzáadunk 150 μΐ szövetmintát, vortex készüléken röviden összekeverjük, majd ütögetve a folyadékot a csövek aljára kényszerítjük (a meghatározás össztérfogata: 250 μΐ). Ezután a csöveket 2 órán át 37°C hőmérsékletű vízfürdőben tartjuk.
Minden csőhöz hozzáadunk 2,5 ml hideg, mosó puffer-oldatot [50 mmólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid puffer-oldatot], az oldatlan részeket kiszűrjük, majd a csöveket további 2,5 ml mosó puffer-oldattal mossuk, és a mosófolyadékot • ·
- 5 2 is a szűrőre visszük. Végül a szűrőket további 2,5 ml hideg mosó puffer-oldattal kimossuk.
A szűrőkön maradt radioaktivitást gamma-számlálóval mérj ük.
A fenti eljárást megismételjük oly módon is, hogy humán rekombináns CHO-K1 sejteket használunk.
A humán endotelin B meghatározáshoz használt szövet CHO-K1 sejtekben (kínai hörcsög petesejtek) expresszált rekombináns humán endotelin B receptor. A humán endotelin B receptor génjét klónozzuk, és beillesztjük egy pRc-CMW expressziós vektorba, majd ezt elektroporáció útján a CH0-K1 sejtekbe transzfektáljuk. A kötődési vizsgálatokhoz a rekombináns humán endotelin B receptort expresszáló CHO-K1 sejtek membránjait (0,7 mg fehérje) használjuk.
Az endotelin-1 által kiváltott arachidonsav release (felszabadulás in vitro gátlása a jelen találmány szerinti vegyületek által, nyulak ereinek sima izomszövetéből származó sejtek tenyészetében (ETA) (rövidítése az angol elnevezés alapján: AAR)
Az antagonista hatást úgy mérjük, hogy meghatározzuk, milyen mértékben képesek a vizsgált vegyületek csökkenteni az endotelinnel kiváltott arachidonsav release-t (AAR) erek simaizomzatából származó sejtek tenyészetében. A triciált arachidonsav feltöltő közeg Dulbecco-féle módosított Eagles-közeg plusz F12 jelzésű közeg plusz 0,5 % borjúmagzat szérum plusz
9,25 x 106 Bq/ml aktivitású triciált arachidonsav (Amersham).
)
- 5 3Nyulak veseartériájából származó sima izomszövet sejtjeinek tenyészetét (konfluens monolayerek) 0,5 ml arachidonsav feltöltő közeggel 18 órán át 37°C hőmérsékleten, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk. Utána az arachidonsav feltöltő közeget leszivatjuk, és a sejteket a meghatározáshoz használt puffer-oldattal [Hank-féle oldott szarvasmarha szérum albumin plusz 10 mmól hidroxi-etil-pioerazin-etán-szulfonsav plusz zsírsavmentes szarvasmarha szérum albumin (1 mg/ml)] kimossuk, majd 1 ml előre felmelegített, a meghatározáshoz használt puffer-oldattal 5 percig inkubáljuk. Ezután az oldatot leszivatjuk, a mintákhoz hozzáadunk további 1 ml előre felmelegített, a meghatározáshoz használt puffer-oldatot, és további 5 percig inkubáljuk. Hasonló módon végzünk egy végső, ugyancsak 5 perces inkubálást is. Ugyanezt az eljárást úgy is megismételjük, hogy a mintákhoz hozzáadjuk a vizsgált vegyület 10 μΐ térfogatú oldatát (koncentrációja 1 nmól és 1 gmól között) és 10 μΐ endotelin-l-et (0,3 nmól), és az rnkubálási időt 30 percre megnyújtjuk. A kapott oldatokat összegyűjtjük, hozzáadunk 10 μΐ szcintillációs koktélt, és a triciált arachidonsav mennyiségét folyadék-szcintillációs számlálóval határozzuk meg.
Az endotelin-1 által kiváltott érösszehúzódás in vitro antagonizálása nyúl combartérián (ETA) (VERA-A) és a szarafotoxin 6c által kiváltott érösszehúzódás gátlása nyúl tüdőartérián (ETg) Új-zélandi hím nyulakat nyakcsigolyájuk kimozdításával és kivéreztetéssel leölünk. Elkülönítjük a combartériájukat és tüdőartériájukat, az ereket megtisztítjuk a kötőszövettől, és
c. · · ·
mm hosszúságú gyűrűkre felvágjuk. Az endotéliumot úgy hántoljuk le, hogy a gyűrűket injekcióstűkre helyezzük (a combartériából készült gyűrűkhöz a 32-es méretet, a tüdőartériákból készült gyűrűkhöz a 28-as méretet használjuk, Small Parts, Inc., Miami, Florida). A lehántolást úgy végezzük, hogy a gyűrűket óvatosan forgatjuk a tűkön. A lehántolt gyűrűket beillesztjük 20 ml térfogatú szervfürdőkbe, amelyek Krebs-féle hidrogén-karbonátos puffer-oldatot tartalmaznak (összetétele: 118,2 mmól nátrium-klorid, 24,8 mmól nátrium-hidrogén-karbonát, 4,6 mmól kálium-klorid, 1,2 mmól magnézium-szulfát-heptahidrát, 1,2 mmól kálium-
-dihidrogén-foszfát, kalcium-klorid-dihidrát, 0,026 mmól etilén-diamin-tetraecetsav-kalciumsó-dinátriumsó és 10,0 mmól dextróz. A fürdőket 37°C hőmérsékleten tartjuk, és pH = 7,4 értéknél folyamatosan 5 % szén-dioxidból és 95 % oxigénből álló gázelegyet vezetünk át rajtuk. A nyugalmi terhelést a combartériákra 3,0 g értékre, a tüdőartériákra 4,0 g értékre állítjuk be; 90 percen át hagyjuk a gyűrűket egyensúlyba jutni. Ellenőrizzük, hogy az erekből származó gyűrűk valóban nem tartalmaznak már működő endotéliumot, vagyis 1,0 /zmól carbachol hatására nem mutatják a 0,03 gmól norepinefrinnel összehúzódott gyűrűkre jellemző, az endotéliumtól függő elernyedési válaszreakciót. Az agonista peptideket, a combartéria esetében az endotelin-l-et és a tüdőartéria esetében a szarafotoxin S6c-t 10 perces időközönként, kumulatív módon adagoljuk a fürdőkbe. Az endotelin antagonistákat 30 perccel az agonista előtt adjuk a fürdőhöz, és kiszámítjuk a pA2 értékeket (lásd a II. táblázatot).
I
Az alábbi II. táblázat adatai a jelen találmány szerinti jellemző vegyületeknek az endotelin receptorkötésére gyakorolt és antagonista hatását jellemzik.
- 56 II. TÁBLÁZAT
Példa ERBA-a ERB-Aa AAR-AC VERA-Ab száma
| 4 . | 34 % | 52 % |
| 7 . | 20 | 11 |
| 9 . | 24 | 19 |
| 10 . | 7,9 | |
| 16 . | 1,2 | 4,55 |
| 20 . | 0,05 | 0,5 |
| 24 . | 1,3 | 26 |
| 25 . | 1,7 | 15,6 |
| 26 . | 0,79 | 15,5 |
| 30 . | 7,9 | 13 |
| 31. | 9 , 9 | 9,1 |
| 32 . | 1,0 | 6,3 |
| 33 . | 3,5 | 5,7 |
| 34 . | 1,3 | 7 |
| 35 . | 1,1 | 3 , 3 |
| 39 . | 2,2 | 4,2 |
| 40 . | 10 % | 22 % |
| 41 . | 37 % | 9 |
| 42 . | 36 % | 54 % |
| 43 . | 2,7 | 7 |
| 44 . | 2,8 | 35 % |
| 45 . | 1,5 | 9,1 |
| 46 . | 3,6 | 6,4 |
| 47 . | 3,9 | 7,8 |
| 48 . | 1,2 | 6,2 |
| 54 . | 18 | |
| 55 . | 21 | |
| 56 . | 14 | |
| 57 . | 11 | |
| 61 . | 11 | 11 |
| 65 . | 9,3 | 6,0 |
| 66 . | 2,4 | 7,4 |
| 67 . | 7,1 | 6,3 |
| 68 . | 1,7 | 9,8 |
| 69 . | 9,1 | 8,4 |
| 70 . | 9,3 | 15 |
* • ·
f
- 57 ····
II. TÁBLÁZAT (folytatás)
| Példa száma | ERBA-a | ERB-Aa | AAR-AC | VERA-A |
| 71. | 4,2 | |||
| 72 . | 36 % | 19 % | ||
| 73 . | 21 | 13 | ||
| 74 . | 2,5 | 12 | ||
| 75 . | 0 , 016 | 1,2 | 0,071 | |
| 76 . | 0,05 | 0,39 | 0,52 | |
| 77 . | 0 , 009 | 0,22 | 0,031 | 6,2 |
| 78 . | 0,24 | 0,89 | ||
| 79 . | 0,084 | 0,52 | ||
| 80 . | 0,0014 | 0 , 88d | 7,2 | |
| 81 . | 0,14 | 0,72 | ||
| 82 . | 0, 02 | 1,3 | 0,14 | 5,6 |
| 83 . | 0,071 | 0,5 | ||
| 84 . | 0,0033 | 1,4d | 6,8 | |
| 85 . | 0,023 | 1,6d | 0,20 | 6,4 |
| 86 . | 0,31 | |||
| 87 . | 0,063 | 1,5d | ||
| 88 . | 0,25 | |||
| 89 . | 0,006 | 1,14d | 0,039 | 6,3 |
| 90 . | 0,02 | 3,5d | 0,088 | |
| 91. | 0,53 | 15d | ||
| 92 . | 0,004 | 1,4d | 6,6 | |
| 93 . | 0,0052 | 0,22d | 6,0 | |
| 97 . | 0 , 97 | |||
| 101 . | 0,31 | |||
| 105 . | 0,75 | |||
| 109 . | 2,0 | |||
| 113 . | 0,3 | 25d | ||
| 117 . | 0,31 | 2,7d | ||
| 118 . | 0,54 | 13 | ||
| 119 . | 5,8 | 4,1 | ||
| 120 . | 0,85 | |||
| 121. | 0,074 | |||
| 125 . | 0, 029 | 0,2 | ||
| 126 . | 0,01 | 1,5d | 0, 086 | 6,7 |
| 127 . | 0,013 | 1,2d | 0,150 | 6,2 |
• · r
II. TÁBLÁZAT (folytatás)
| Példa száma | ERBA-a | ERB-Aa | AAR-AC | VERA-A' |
| 128 . | 0 , 023 | l,6d | 0,210 | 5,9 |
| 129 . | 0 , 072 | 2,3d | ||
| 130 . | 0,097 | 1, 2d | 0,030 | 6,7 |
| 131 . | 0,015 | l,35d | 6,3 | |
| 132 . | 0 , 07 | 2,75d | ||
| 133 . | 0,03 | 6 , 8d | 0 , 076 | |
| 134 . | 0 , 024 | 1,2 | ||
| 135 . | 0,009 | 0,33 | 6,9 | |
| 143 . | 1,9 | |||
| 144 . | 0,29 | |||
| 145 . | 1,7 | |||
| 149 . | 0,6 | |||
| 153 . | 0,36 | 2 | ||
| 154 . | 0,1 | 2,1 | ||
| 158 . | 2,3 | 21 | ||
| 159 . | 0,012 | 0,56 | 0,036 | 7,0 |
| 160 . | 0 , 35 | 0 , 055 | 6,7 | |
| 161 . | 0 , 04 | 3,2d | ||
| 162 . | 0,39 | 1, 9d | ||
| 163 . | 0,02 | 0 , 88d | 6,9 | |
| 164 . | 0,05 | 4d | ||
| 165 . | 0,04 | 25d | ||
| 166 . | 0, 04 | >2,5d | ||
| 170 . | 1,3 | 0,9 | ||
| 171 . | 0,039 | 2,2 | 6,2 | |
| 172 . | 7,2 | >2,5d | ||
| 182 . | 0,016 | 2d | 0,050 | |
| 190 . | 0,065 | 0,75 | 0,78 | |
| 194 . | 0,56 | |||
| 198 . | 0,41 | |||
| 204 . | 1,05 | 10d | ||
| 208 . | 1,2 | 5,4d | ||
| 212 . | 1,3 | |||
| 216 . | 0,29 | 8 | ||
| 220 . | 0,3 | 1,5 | ||
| 221 . | 0,02 | 0,24d | 0,120 | 6,4 |
• · ·
- 59 • · · · · ♦ · ··· · ·
II. TÁBLÁZAT (folytatás)
| Példa száma | ERBA-a | ERB-Aa | AAR-AC | VERA-Ab |
| 223 . | 0,35 | |||
| 235 . | 0,67 | >2,5d | ||
| 236 . | 0,23 | >2 , 5d | 6,5 | |
| 237 . | 0,011 | >2 , 5d | 6,2 | |
| 241 . | 0,035 | >2,5d | 6,2 | |
| 245 . | 0,11 | 2 , 0d | ||
| 249 . | 0,5 | >2 , 5d | ||
| 250 . | 0,013 | >2 , 5d | ||
| 251. | 0,006 | >2 , 5d | ||
| 252 . | 0,052 | >2 , 5d | 6,1 | |
| 253 . | 0,017 | 0, 9d | 7,0 | |
| 254 . | 0,017 | 2 , 9d | 6,7 | |
| 255 . | 0,0083 | 1,4d | ||
| 256 . | 24 | 23 | ||
| 261 . | 0,16 | 3 , 9d | ||
| 266 . | 0,6 | >2,5d | ||
| 267 . | 0,71 | >2 , 5d | ||
| 271 . | 0,39 | >2,5d | ||
| 272 . | 0,0064 | 0 , 76d | ||
| 273 . | ||||
| 274 . | 0,14 | >2 , 5d | ||
| 275 . | 0,12 | |||
| 281. | 0,0006 | 7,7 | ||
| 286 . | 0,0046 | 6d | ||
| 290 . | 0,012 | 1, 75d | ||
| 291 . | 0,04 | 1,4d | ||
| 292 . | 0, 083 | >2,5d | ||
| 293 . | >2,5 | >2 , 5d | ||
| 294 . | 0,0034 | 0,78d | ||
| 295 . | 0,13 | >2,5d | ||
| 296 . | 0,006 | 0, 58d | ||
| 297 . | 0 , 064 | 0 , 87d | ||
| 301 . | 0,0056 | 0,66d | 7,0 | |
| 302 . | 2,3 | 2d | ||
| 303 . | 0,0027 | 0,76d | ||
| 304 . | 0,0048 | 0 , 95d |
• · · r
- 60 II. TÁBLÁZAT (folytatás)
Példa ERBA-a ERB-Aa AAR-AC VERA-Ab száma
| 305 . | 0,033 | 2d | |
| 306 . | 0,002 | 0 , 85d | |
| 307 . | 0,0059 | ld | |
| 308 . | 0,016 | 2,2d | |
| 309 . | 0,018 | 0 , 86d | |
| 310 . | 0,54 | 8 , 8d | |
| 313 . | 0,099 | >2 , 5d | |
| 314 . | 0,0084 | 0,64d | |
| 315 . | 0,04 | 11,76d | |
| 316 . | 0,0081 | 0 , 69d | |
| 319 . | 0,0056 | 0 , 18d | |
| 322 . | 3,3 | 4d | |
| 324 . | 0,0084 | 5 , 3d | |
| 329 . | 0,11 | 0 , 11 | >2,5** |
| 337 . | 2,5 | >25d | |
| 339 . | 0,24 | 1, 3d | |
| 340 . | 0,069 | 0,63d | |
| 341 . | 0,08 | >2,5d | |
| 343 . | 0,01 | 2,2d | |
| 344 . | 0,38 | >25d | |
| 348 . | 7,1 | >25d | |
| 349 . | 0,51 | 25d | |
| 350 . | 0,29 | >2,5d | |
| 351. | 0,016 | >0,25d | 0 , 049 |
| 352 . | 0,005 | 1,25d | |
| 353 . | 0,0044 | 0,25d | |
| 354 . | 0,0008 | 0 , 91d | <0,001 |
| 355 . | 0,042 | l,6d | |
| 356 . | 0,00025 | 0,34d | |
| 360 . | 0,0099 | 1,35d | |
| 361. | 0,002 | 0,22d | |
| 362 . | 0,026 | 1,2d | |
| 363 . | <0,0025 | i,id | |
| 366 . | 0,0073 | 4,9d | |
| 367. | |||
| 368 . | <0,025 | 0 , 96d |
329
6,2
7,2
7,5
7,7
7,0
7,4 • ·
- 61 II. TÁBLÁZAT (folytatás)
| Példa száma | ERBA-a | ERB-Aa | AAR-AC | VERA-A1 |
| 369 . | 0 , 328d | |||
| 370 . | 0,01 | 1, 53d | ||
| 371 . | 0,00039 | 0 , 328d | ||
| 380 . | 0,024 | 2d | ||
| 381 . | 0,068 | 0 , 57d | ||
| 382 . | 0,0009 | >0,25d | 6,8 | |
| 383 . | 0,0005 | 0,29d | 7,4 | |
| 384 . | 0,001 | 0,76d | 0,00027 | 7,3 |
| 385 . | 0,0008 | 0 , 69d | ||
| 386 . | 0,005 | 2 , ld | 6,9 | |
| 388 . | 0,0014 | 1, ld | 0,00026 | 7,0 |
| 389 . | 0,036 | 1, ld | 0,0024 | |
| 390 . | 0,007 | 0,82d | ||
| 391 . | 0,0018 | >0,25d | ||
| 392 . | 3,8 | 14d | ||
| 393 . | 0,24 | 0 , 83d | ||
| 394 . | 0,068 | 0,42d | ||
| 395 . | 0,013 | 0 , 84d | ||
| 396 . | 0,047 | 1, 2d | ||
| 397 . | 0,61 | 2 , 6d | ||
| 398 . | 0,83 | >2,5d | ||
| 399 . | 0,02 | i,id | ||
| 400 . | 0,039 | >2 , 5d | ||
| 403 . | 0,25 | 3d | ||
| 404 . | 0,058 | >2,5d | ||
| 405 . | 0,0074 | 2 , 7d | 6,6 | |
| 406 . | 6,6 |
β ·
2 a; ICgg-érték mikromólban kifejezve, vagy %-os gátlás
10“5 mól koncentrációban b: pA2-érték c: mikromól d: humán klónozott receptorra vonatkozó adatok
Amint ez a fenti II. táblázatból kitűnik, az (I) általános képletú vegyületek a mikromólos és nanomólos közötti tartományban kötődnek az endotelin A receptorhoz (ERBA-A) és az endotelin B receptorhoz (ERBA-B).
IN VIVŐ VIZSGÁLATOK
A (171) és (253) képletű vegyületek relatív hatékonyságát, amellyel gátolják az egyszeri intravénás injekció formájában beadott 1,0 nmól/kg endotelin-L által kiváltott depresszor (vérnyomáscsökkentő) és presszor (vérnyomásfokozó) válaszreakciókat, intraperitoneálisan beadott 120 mg/kg Inactin segítségével elaltatott, ganglion-gátolt, 300 - 500 g testtömegú hím, Sprague-Dawley törzsbeli patkányokon határozzuk meg. Az antagonistákat 5 perccel az endotelin-1 beadása előtt adjuk be a patkányok csoportjainak [lásd Haleen és munkatársai, J. Cardiovasc. Pharm., 22, (Supplement 8), 598-5102. (1993)1, egyszeri intravénás injekció formájában, a dózisok: 3, 10, 30 és 100 pimól/kg. Az antagonisták hatásának időtartamát éber, krónikusan preparált, normális vérnyomású patkányokon határozzuk meg. A patkányoknak öt egymást követő napon, egyszeri intravénás injekció formájában 1,0 nmól/kg
endotelin-1-et adunk. Az 1. nap szolgál kontrollként, majd a
2-5. napig az endotelin-1-et 5, 20, 60, illetve 120 perccel az antagonista beadása után adjuk be. Minden egyes antagonistával való kezeléshez külön patkánycsoportokat használunk. Az eredményeket a III. táblázatban murátjuk be.
ITI. TÁBLÁZAT
Nem-peptid szerkezetű endotelin antagonisták in vivő hatása
Példa Az 1 nmól/kg intravénásán adott endotelin-1 által száma kiváltott presszói' válaszreakció %-os gátlása az antagonista X pmól/kg-os intravénás dózisa által
10 30100
171. 21 26 3557
253. 22 4253
Az említett vegyületek gátolják az endotelin által kiváltott arachidonsav release-t (AAR) is, tehát antagonisták.
Továbbá, e vegyületek in vitro hatását az bizonyítja, hogy nyúl combartérián antagonizálják az endotelinnel kiváltott érösszehúzódást.
·· ♦ ·· **·- .Μ» ♦······ ·φ<· • ····« ·· · · «··· · ·· »· ·· •ο ‘4
A vegyületek előállításának általános módszerei
Az (I) általános képletű vegyületeket és az A jelzésű vegyületet többféle módszerrel is előállíthatjuk. Az A-reakcióvázlaton bemutatott módszer szerint először egy aldehidet bázikus oldatban, például alkoholos nátrium-hidroxid-oldatban egy acetofenon típusú vegyülettel kondenzálunk. így egy kalkon-származékhoz jutunk, amelyet ezután valamely oldószerben, például vizes alkoholban hidrogén-cianidaal kezelünk. Az így kapott nitrilt savas oldatban, például metanolos, vizes sósavban az észterré alakítjuk, majd az észtert valamely oldószerben, például metanolban, egy bázis, például nátrium-metilát jelenlétében egy másik aldehiddel kondenzáljuk, majd gyűrűbe zárjuk.
A kapott alkoholt egyéb származékokká alakíthatjuk, például oly módon, hogy a hidroxilcsoportot klóratomra cseréljük, mégpedig egy klórozószer, például tionil-klorid segítségével. További származékokat úgy állíthatunk elő, hogy a klóratomot nukleofil reagensek segítségével lecseréljük, ilyen reagensek például az alkoholok, a halogének, aminok és tiolok.
A B-reakcióvázlaton bemutatott módszer szerint egy helyettesített acetonitril anionját egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban egy benzil-származékkal kondenzáljuk. Ily módon az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk.
A C-reakcióvázlaton bemutatott módszer szerint az A-reakcióvázlatról ismert balkont egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban az ortotiohangyasav-trifenil-észter anionjával kezeljük. Ezután a kapott vegyületet egy alkohol • ·
- 6 5 típusú oldószerben, például etanolban higanysók keverékével melegítve ketoészterré alakítjuk. Végül a ketoésztert az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon alakíthatjuk át az (1) általános képletű vegyületekké vagy az A jelzésű vegyületté.
A jelen találmány szerinti vegyületeket sokféle, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyszerformában alkalmazhatjuk. így adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket injekciós úton, például intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba), intrakután (bőrbe), szubkután (bőr alá), intraduodenálisan (vékonybélbe) vagy intraperitoneálisan (hasüregbe). Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk belélegeztetés útján is, például az orron át. Ezenkívül a jelen találmány szerinti vegyületeket a bőrön ét is bejuttathatjuk a szervezetbe. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az alábbi gyógyszerformákban hatóanyagként jelen lehet vagy valamely (I) általános képletű vegyület, vagy egy ennek megfelelő, gyógyászatilag elfogadható só.
Ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítményeket állítsunk elő, gyógyászatilag elfogadható, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagokat használunk. A szilárd készítmények lehetnek például porok, tabletták, pilulák, kapszulák, ostyatokok, kúpok vagy diszpergálható granulátumok. A szilárd vivőanyag állhat egy vagy több anyagból, amelyek hígítószerként, ízesítőszerként, kötőanyagként, konzerválószerként, a tabletták szétesését elősegítő
anyagként vagy a hatóanyagot magába foglaló anyagként szolgálhatnak .
A poralakú készítmények esetében a vivőanyag valamely finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal keverünk össze.
A tabletták elkészítése céljából a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük a szükséges kötő tulajdonságokat mutató vivőanyaggal, majd a kívánt alakra és méretre préseljük.
A porok és tabletták előnyösen 5 - 10 %, és körülbelül 70 % közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok például a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, valamely alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más, hasonlók. A készítmény kifejezést úgy értelmezzük, hogy az magában foglalja azon együtteseket is, amelyekben a hatóanyagot egy vivőanyagként szolgáló, a hatóanyagot magában foglaló anyag tartalmazza, és így egy olyan kapszulához jutunk, amelyben a hatóanyag - egyéb vivőanyagokkal együtt, vagy azok nélkül - a hordozó belsejében van, tehát azzal kapcsolatban áll. Hasonló módon, a fenti fogalomba beleértjük az ostyatokokat és szögletes tablettákat is. Orális adagolás céljára szilárd gyógyszerformaként használhatunk tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyatokokat és szögletes tablettákat.
A kúpok előállítása céljából először egy alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsav-gliceridek keverékét vagy
- 6 7 kakaóvajat megolvasztunk, maja a hatóanyagot például keverés útján homogén módon eloszlatjuk az ömledékben. Az olvadék formájú, homogén keveréket ezután alkalmas méretű öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni, és ezáltal megszilárdulni.
A cseppfolyós halmazállapotú készítmények például az oldatok, szuszpenziók és emulziók, például a vizes vagy vizes, propilén-glikolos oldatok. Parenterális injekció formájú, cseppfolyós halmazállapotú készítményeket elkészíthetünk például úgy, hogy a hatóanyagot vizes polietilén-glikol-oldatban oldjuk.
Az orálisan alkalmazható vizes oldatokat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot feloldjuk vízben, és az oldathoz szükség szerint hozzáadunk megfelelő színezőanyagokat, ízesítőszereket, stabilizálószereket és sűrítőszereket.
Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású hatóanyagot egy viszkózus anyaggal együtt vízben diszpergáljuk, alkalmas viszkózus anyagok a természetes és szintetikus mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, önmagában ismert szuszpendálószerek.
A találmány oltalmi körébe beletartoznak olyan, szilárd halmazállapotú készítmények is, amelyekből az orális adagolás céljára közvetlenül felhasználás előtt készítik el a cseppfolyós halmazállapotú készítményeket. Az ilyen cseppfolyós halmazállapotú formák például az oldatok, szuszpenziók és az emulziók.
E készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket, puffer-anyagokat, mesterséges és természetes eredetű édesítőszereket, diszpergáló·« ·· ·· • · · · · · • · ·· ··«
- 6 8 szereket, sűrítőszereket, szolubilizáló (az oldást elősegítő) szereket és más, hasonlókat.
A gyógyászati készítmények általában egységnyi dózist tartalmazó formában készülnek. Az ilyen gyógyszerformákban a készítmény olyan egységnyi dózisokra osztott állapotban van, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazzák. Az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet valamely becsomagolt készítmény, ahol egy-egy csomag a készítmény elkülönített egységeit tartalmazza. Ilyenek a becsomagolt tabletták, kapszulák és porok, mégpedig fiolákban vagy ampullákban. Az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet továbbá maga egy kapszula, kerek vagy szögletes tabletta, ostyátok, vagy pedig lehet ezek tetszés szerinti száma, becsomagolt firmában.
Egy egységnyi dózist tartalmazó készítményben jelenlevő hatóanyag mennyisége 0,1 mg és 100 mg között, és előnyösen 0,5 mg és 100 mg között változhat, az adott alkalmazásnak és a hatóanyag hatáserősségének megfelelően. Kívánt esetben a készítmény tartalmazhat más, a hatóanyaggal összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is.
Ha endotelin antagonistákként kívánjuk ezeket használni, akkor a jelen találmány szerinti gyógyászati eljárásban használt vegyületeket naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti kezdeti dózisban adagoljuk. Naponta és a testtömeg 1 kg-jára számolva előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 10 mg közötti dózist alkalmazunk. A dózisok azonban az adott beteg szükségleteinek, a kezelni kívánt állapot súlyosságának és az alkalmazott hatóanyagnak «··· ··
- 6 9 megfelelően változhatnak. A szakemberek előtt ismeretes, hogyan kell egy adott helyzetben a megfelelő dózist meghatározni. Általában úgy járunk el, hogy a kezelést kisebb dózisokkal kezdjük, mint az adott vegyület optimális (legelőnyösebb) dózisa. Ezután kis lépésenként növeljük a dózist, míg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. Kényelmi okokból, kívánt esetben a teljes napi dózist zöbb részre oszthatjuk, és részletekben is beadhatjuk a nap folyamán.
A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárás előnyös kivitelezési változatait a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemlél-
| tét j | ük . Az | 1 - 3 . , 5 . , | 13 - 1 | 5 . , 17 | - 19. , | 21 - | 23 . , | 27 - 29., |
| 36 - | 38. , | 49 - 51., 58 | - 6 0 . , | 6 2 - | 64., 94 | - 96 | . , 98 | - 100., |
| 102 | - 104 . | , 106 - 108. | , 110 - | 112 . , | 114 - | 116 . , | 122 | - 124 . , |
| 136 | - 138 . | , 140 - 142. | , 14 6 - | 14 8 . , | 150 - | 152 . , | 155 | - 157. , |
| 167 | - 169 . | , 174 - 176. | , 178 - | 180 . , | 183 - | 185 . , | 187 | - 189., |
| 191 | - 193 . | , 195 - 197. | , 200 - | 203 . , | 205 - | 207 . , | 209 | - 211., |
| 213 | - 215. | , 217 - 219. | , 224 - | 226 . , | 228 - | 230 . , | 232 | - 234 . , |
| 238 | - 240 . | , 242 - 244. | , 246 - | 248 . , | 258 - | 260 . , | 263 | - 265., |
| 268 | - 270 . | , 287 - 289. | , 298 - | 3 0 0. , | 311 - | 312 . , | 317 | - 318., |
| 320 | - 321. | , 323., 325 | - 328 . , | 331 - | 332 . , | 334 - | 336 . | , 342., |
| 345 | - 347. | , 357 - 359. | és 372 | - 377 | . példa | szerinti | vegyületek |
a végtermékek előállításához felhasználható köztitermékek.
• · ·«-··
1. példa [(1) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer-lombikban 18,3 g (118 mmól) 4-klór-acetofenon vízmentes etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 25,0 ml (165 mmól) 4-izopropil-benzaldehidet. A kapott oldatot 10°C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadunk 7,8 ml 10 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután az elegyet 10 percig folyamatosan rázogatjuk, ennek során az oldatból olaj válik ki. A lombik belső falát üvegbottal kapargatva az olaj kikristályosodik. Az elegyet 2 órán át időnként összerázzuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és 50 ml 30 %-os etanollal mossuk. A kapott szilárd anyagot levegőn megszárítva 33,5 g (hozam: 99 %) világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
2. példa [(2) képletű vegyület]
33,5 g (188 mmól) (1) képletű kaikon 425 ml etanollal készült elegyéhez 55°C hőmérsékleten hozzáadunk 14 ml (236 mmól) ecetsavat, majd lassan hozzáadjuk 20 g (308 mmól) kálium-cianid 60 ml vízzel készült oldatát. 6 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy az elegyben már nincs több változatlan kiindulási kaikon. Ekkor hozzáadunk 50 ml vizet, és az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. 2 óra múlva a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 50 ml 75 %-os etanollal mossuk, és a kapott szilárd anyagot először levegőn, majd 66,6 Pa nyomáson megszárítjuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában
- 7 I 29,0 g (hozam: 79 %) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét dH-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
3. példa [(3) képletű vegyület] g (93 mmól) kípletú, mozsárban elporított nitrilhez hozzáadunk 150 ml metanolt. Az elegyet gázalakú sósavval telítjük, és 45°C hőmérsékleten mindaddig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint már nem tartalmaz változatlan kiindulási nitrilt. Ekkor hozzáadunk 30 ml vizet, és az elegyet jeges fürdőben lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 75 %-os metanollal mossuk, és 66,6 Pa nyomáson megszárítjuk. A színtelen, szilárd anyag formájában kapott 20,5 g (hozam: 64 %) észter szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
4. példa ( + )-5-(4-Klór-fenil)-5-hidroxi-3 -(4-izopropil-fenil) -4-benzil- 2(5H)-furánon [(4) képletű vegyület] mg (3,05 mmól) fém-nátrium 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,325 ml (3,20 mmól) benzaldehidet, majd 1,0 g (2,90 mmól) (3) képletű észtert. A kapott elegyet mindaddig forraljuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az észter el nem fogy. Utána ecetsavat adunk hozzá, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) mód• ·
- 72 szerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 816 mg (hozam: 67 %) (4) képletű vegyületet kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 419 Da.
5. példa [(5) képletű vegyület]
1,0 g (2,37 mmól) (39) képletű alkohol és tionil-klorid elegyét 16 órán át 55°C hőmérsékleten melegítjük. Utána a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat feloldjuk kismennyiségű dietil-éterben, és az oldathoz hexánt adunk. Ennek 'tatására a termék világosbarna színű, szilárd anyag formájában kiválik. A felülúszót leöntjük, és a terméket nitrogén áramban megszárítjuk. Ily módon körülbelül 1 g (hozam: 95 %) terméket kapunk, amelyet nyers formában használunk fel.
6. példa (+)-3 -(1,3-Benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil- 5 - (2 -propeniloxi)-2(5H)-furanon [(6) képletű vegyület]
750 mg, az 5. példában leírthoz hasonló módon előállított kloridot 5 ml allil-alkohollal 2 órán át forralunk, majd az alkohol feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 783 mg ·· ··. .·*. : : ·.. ···. ·..··..· ··’
- 73 (hozam: 95 %) színtelen olajat kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma bizonyítja.
. -példa ( + )- ΓΓ4-(1,3-Benzodioxol- 5 -il)-2-(4-klór-fenil)-2,5-dihidro-5 -oxo-3-benzil-2-furanil· ] -oxo; -acetaldehid [(7) képletű vegyület]
516 mg (1,11 mmól) vinil-éter, 4 ml dioxán és 1 ml víz elegyét 2 % (0,022 mmól) ozmium-tetroxiddal és 502 mg (2,31 mmól) nátrium-metaperjodáttal kezelünk. 6 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már nem maradt változatlan kiindulási éter. Ezután az elegyhez etil-acetátot adunk, az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 324 mg (hozam: 63 %) színtelen olajat kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
8. példa (+ ) - 3 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-benzil-2(5H)-furanon [(8) képletű vegyület]
259 mg (0,56 mmól) (6) képletű vinil-éter, 8 ml dioxán ···
- 74 és 1 ml víz elegyéhez hozzáadunk 5 % (0,028 mmól) ozmium-tetroxidót és 132 mg (1,12 mmól) N-metil-morfolin-N-oxidot. 4 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy az elegyben már nincs változatlan kiindulási éter. Ekkor etil-acetátot adunk hozzá, az oldatot 10 %-os kénsav-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 30 : 70 arányú elegyét használjuk. Ily módon 176 mg (hozam: 63 %) színtelen, habos anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 494 Da.
9. példa (+-)-((4-(1,3-Benzodioxol-5-il)- 2 -(4-klór-fenil)-2,5-dihidro-3-benzil-5-oxo-2-furanill -oxi] -ecetsav [(9) képletű vegyület]
220 mg (0,47 mmól) (7) képletű aldehid acetonnal készült elegyét 0°C hőmérsékleten addig kezeljük Jones-reagenssel, amíg az elegy barna színe 10 percig meg nem marad. Utána az oxidálószer feleslegét metanol hozzáadásával elbontjuk. Ezt követően etil-acetátot adunk az elegyhez, a kapott oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 114 mg (hozam: 51 %) sárga színű olajat kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 478 Da.
·· ·
10. példa ( + ) - 3 - (1,3-Benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)-5-Γ(3-hidroxi-fenil)-metoxi]-4-benzil-2(5H)-furanon [(10) képletű vegyület]
500 mg (1,1 mmól), az 5. példában leírt módon előállított klorid és 5 ml diklór-etán elegyéhez hozzáadunk 3-hidroxi-benzil-alkoholt, és az oldatot 16 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesz tilláljuk
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 arányú elegyét használjuk
Ily módon
71 mg (hozam: 81 %) színtelen.
habos anyagot kapunk.
A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, iR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 526 Da.
11. példa (+) -3 -(1,3-Benzodioxol-5-il) -5-(4-klór-fenil)-5-(fenil-amino-4-benzil-2(5H)-furanon [(11) képletű vegyület]
350 mg (0,79 mmól), az 5. példában leírthoz hasonló módon előállított klorid és 7 ml toluol elegyéhez hozzáadunk
145 μΐ (1,6 mmól) anilint. A kapott oldatot 16 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 70 : 30 arányú elegyét használjuk. Ily módon 310 mg (hozam: 79 %) habos anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 496 Da.
12. példa (+ ) - 3 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil- 5 -(benzil-amino)-2-(5H)-furanon [(12) képletü vegyület]
420 mg (1,0 mmól) (39) képletü alkohol 10 ml toluollal készült elegyéhez hozzáadunk 0,5 ml benzil-amint. Az oldatot 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 3 : 1 arányú elegyet használjuk.
Ily módon 123 mg (hozam: 24 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 510 Da.
13. példa [(13) képletü vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 14,76 g 4-metil-acetofenont és 23,1 g piperonalt használva 26,1 g (hozam: 89%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
kép• · · · · • ···· ·9 k ···· ···
-7 7 - . példa [(14) képletü vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de 25,5 g (13) letű vegyületből kiindulva sötét színű, szilárd anyag formájában 17,6 g (hozam: 63%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spekruma, IR-spektruma, tömenspektruma és elemi analízise bizonyítja .
15. példa [(15) képletü vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de 17,4 g (14) képletú nitrilból kiindulva szilárd anyag formájában 18,7 g (hozam: 96%) metil-észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
16. példa
-(1,3-Benzodioxol-5-il) -5-hidroxi-5-(4-metil-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon [(16) képletü vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,30 g (15) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 467 mg benzaldehidből kiindulva szilárd anyag formájában 0,85 g (hozam: 53%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[M + H]
400 Da.
·· · ·· · ·· • · · ······ • · · · · ·· ··· • ···· · « · · · ···· · ·· ·· ··
17. példa [(17) képletű vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 16,5 g 4-metoxi-acetofenonból és 23,12 g piperonalból kiindulva 31,1 g (hozam: 99%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
18. példa [(18) képletű vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de 31 g (17) képletű vegyületből kiindulva sötét színű szilárd anyag formájában
31,9 g (hozam: 94%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -'•H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
19. példa [(19) képletű vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de 27,6 g (18) képletű nitrilből kiindulva szilárd anyag formájában 28,1 g (hozam: 92%) metil-észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
20. példa
3-(1,3-Benzodioxol-5-il)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon [(20) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,36 g (19) képe ·
- 79 letű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 467 mg benzaldehidből kiindulva habos anyag formájában 0,850 g (hozam: 51%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 416 Da.
21. példa [(21) képletü vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 13,2 g acetofenonból és 23,12 g piperonalból kiindulva 27,2 g (hozam: 98%) világos sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
22. példa [(22) képletü vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de 26,1 g (21) képletú vegyületből kiindulva színtelen, szilárd anyag formájában
26,9 g (hozam: 94%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
23. példa [(23) képletü vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de 24,09 g (22) képletű nitrilből kiindulva világos barna színű, szilárd anyag formájában 19,9 g (hozam: 74%) metil-észtert kapunk. A termék szer• · · · · ·· ·· • «· · · · · · · • ·········· • ····· ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 80 kezetét 4H-NMR-spektruma, IR- spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
24. példa
-(1,3-Benzodioxol- 5 -il) - 5 -hidroxi-5-fenil-4-benzil-2(5H)-furanon [(24) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,25 g (23) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 467 mg benzaldehidből kiindulva habos anyag formájában 1,516 g (hozam: 98%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 386 Da.
25. példa
-(1,3-Benzodioxol- 5 -il)-5-hidroxi- 5 -fenil-4 -(2-tienil-metil)- 2(5H)-furanon [(25) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,25 g (23) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 493 mg
2-tiofén-karboxaldehidból kiindulva habos anyag formájában 1,15 g (hozam: 73%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
392 Da.
··· ·· · · · · • ·· · · · ·· · ft ·········· • ····· ·· · · ···· · 9 · · · ··
26. példa
- (1,3-Benzodioxol- 5 - il) - 5-hidroxi- 5 -fenil-4 - (3 -1ienil-metil) -2(5H)-furanon [(26) képletü vegyület]
A 4. példában leírt lódon eljárva, de 1,25 g (23) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 493 mg
-tiofén-karboxaldehidből kiindulva habos anyag formájában 0,800 g (hozam: 51%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[M + H]+ = 392 Da.
27. példa [(27) képletü vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 10,4 g 4-klór-acetofenont és 15,49 g 1,4-benzodioxán-6-karboxaldehidet használva 18,9 g (hozam: 82%) színtelen, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -'-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
28. példa [(28) képletü vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de 12,25 g (27) képletű vegyületből kiindulva színtelen, szilárd anyag formájában
11,9 g (hozam: 89%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
• · • ·· · · · ·· · . ·········· • ···*· ·· · · ···· · ·· ·· ··
29. példa [(29) képletú vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de 10 g (28) képletű nitrilből kiindulva szilárd anyag formájában 10,1 g (hozam: 92%) metil-észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
0. példa
5-(4-Klór-fenil)-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6 -il)- 5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon [(30) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,44 g (29) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 467 mg benzaldehidből kiindulva habos anyag formájában 0,495 g (hozam: 28%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 434 Da.
31. példa
-(1,3-Benzodioxol-5 -il)-5- (4-klór-fenil)-4-[(4-klór-fenil)-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [ (31) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 0,619 g p-klór-benzaldehidből kiindulva világos barna színű, szilárd anyag formájában 0,865 g (hozam: 48%) laktont kapunk. A termék szerke- 83 zetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja. [Μ + H]+ = 454 Da.
32. példa
-(1,3-Benzodioxol-5-il) - 5 -(4 - klór-fenil)- 5-hidroxi-4 - [(4-metoxi-fenil)-metill-2(5H)-furanon [(32) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 0,60 g p-ánizsaldehidből kiindulva világos barna színű, szilárd anyag formájában 0,410 g (hozam: 231) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 450 Da.
33. példa
-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-kiőr-fenil) -5-hidroxi-4-[(4-metil-fenil)-metill-2(5H)-furanon [(33) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 528 mg p-tolualdehidből kiindulva habos anyag formájában 0,50 g (hozam: 29%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] +
434 Da.
•· · ·· ·· ·· ♦ · · ······ • ····* ·· · · ···· · ·· ·· · ·
- 8 4 -
34. példa
- (1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 - [(3 -metil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon [(34) képletű vegyület)
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 529 mg m-tolualdehidből kiindulva habos anyag formájában 1,19 g (hozam: 68%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 434 Da.
5. példa
3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4 - klór-fenil)-5-hidroxi-4-(2-tienil-metil)-2(5H)-furanon [(35) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 493 mg
2-tiofén-karboxaldehidből kiindulva habos anyag formájában 0,730 g (hozam: 43%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 426 Da.
36. példa [(36) képletű vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de piperonált használva 35,25 g (hozam: 104%) színtelen, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspekt·· · ·· ·· ·· • ·· · ·· ·· • ····· · · · · ···· · «· · · ··
- 3 5 ruma bizonyítja, valamint azt is jelzi, hogy a termék nyomokban etanolt is tartalmaz.
. példa [(37) képletü vegyület]
A 2. példában leírt: módon eljárva, de a (36) képletü vegyületet használva színtelen, szilárd anyag formájában 30 g (hozam: 81%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma bizonyítja.
8. példa [(38) képletü vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de a (37) képletü vegyületet használva színtelen, szilárd anyag formájában 12 g (hozam: 36%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma bizonyítja.
9. példa
-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon [(39) képletü vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (38) képletü metil-észterből és aldehidként benzaldehidből kiindulva habos anyag formájában 4,29 g (hozam: 59%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
• · ···· ·
- 86 4Ο . példa ( + ) -5-(4-Klór-fenil) - 5-hidroxi-3 -(4-izopropil-fenil)-4- (1-naftil-metil)-2(5H)-furanon [(40) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (3) képletű metil-észterből és aldehidként 1-naftaldehidból kiindulva habos anyag formájában 816 mg (hozam: 60%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítj a.
[Μ + H]+ = 468 Da.
41. példa ( + )-5-(4-Klór-fenil)- 5-hidroxi-3 -(4-izopropil-fenil)-4-(2-naftil-metil) -2 (5H) -furanon [(41) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (3) képletű metil-észterből és aldehidként 2-naftaldehidból kiindulva habos anyag formájában 784 mg (hozam: 58%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 468 Da.
42. példa (+)-4-(1,3-Benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-3-(4-izopropil-fenil)-2(5H)-furanon [(42) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (3) képletű ···· • · metil-észterből és aldehidként piperonalból kiindulva szilárd anyag formájában 687 mg (hozam: 51%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 462 Da.
43. példa (+)- 3 -(1,3-Benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -(2 -naftil-metil)-2(5H)-furanon [(43) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (38) képletű metil-észterből és aldehidként 2-naftaldehidből kiindulva szilárd anyag formájában 861 mg (hozam: 63%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 462 Da.
44. példa (+ )- 3 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-(1-naftil-metil)-2(5H)-furanon [(44) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (38) képletű metil-észterből és aldehidként 1-naftaldehidből kiindulva habos anyag formájában 1,02 g (hozam: 75%) laktont kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítj a.
[Μ + H]+ = 470 Da.
• · ···· ·
8 -
5. példa ( + ) -3 - (1,3-Benzodioxol-5-il) -5-(4-klór-fenil) -5-hidroxi-4- [ (4-izopropil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon [(45) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (38) képletű metil-észterből és aldehidként 4 -izopropil-benzaldehidből kiindulva habos anyag formájában 743 mg (hozam: 56%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
6. példa ( +) -3 -(1,3-Benzodioxol-5 -il)-4 -(1,3-benzodioxol- 5 -il-metil) -5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon [46) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (38) képletű metil-észterből és aldehidként piperonalból kiindulva habos anyag formájában 815 mg (hozam: 61%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
47. példa
-(1,3-Benzodioxol- 5 -il)-5-(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -[(3-metoxi-fenil)-metil]-2(5H)-furanon [(47) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként 0,60 g ·♦·· ·
- 8 9 m-ánizsaldehidből kiindulva világossárga színű anyag formájában 1,21 g (hozam: 67%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 450 Da.
48. példa
-(1,3-Benzodioxol- 5 -il) - 5 -(4 - klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -(3 -tienil-metil)-2(5H)-furanon [(48) képletü vegyület]
A 4. példában leíró módon eljárva, de 1,39 g (37) képletű metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és 493 mg 3-tiofén-aldehidből kiindulva világos rózsaszínű, szilárd anyag formájában 0,690 g (hozam: 40%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 426 Da.
49. példa [(49) képletü vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 4-(dimetil-amino)-benzaldehidet használva 7,60 g (hozam: 83%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR- spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
50. példa [(50) képletü vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de a (49) képletü vegyületet használva világosbarna színű, szilárd anyag formájá• ·
-goban 7,10 g (hozam: 87%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
51. példa [(51) képletű vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de a (50) képletű nitrilt használva sárga színű, szilárd anyag formájában 5,67 g (hozam: 72%) metil-észtert kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
52. példa ( + ) -5-(4-Klór-fenil) -3- [4-(dimetil-amino)-fenil] - 5-hidroxi-4 -benzil)-2(5H)-furanon [(52) képletű vegyület]
A 4. példában leirt módon eljárva, de az (51) képletű metil-észterből és aldehidként benzaldehidből kiindulva, és a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens: etil-acetát és hexán 1 : 9 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályosítva halványsárga színű, szilárd anyag formájában 0,300 g (hozam: 26%) laktont kapunk. A termék szerkezetét •^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 420 Da.
···· ·
53. példa (+)-5-(4-Klór-fenil)-5-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3-Γ(4-dimetil-amino)-fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(53) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de az (51) képletű metil-észterből és aldehidként: 3,4-diklór-benzaldehidből kiindulva, a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens: etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 0,150 g (hozam: 30%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 488 Da.
54. példa (+)-4-(1,3-Benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-feni!)-3-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(54) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de az (51) képletű metil-észterből és aldehidként piperanolból kiindulva, a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens; etil-acetát és hexán 1 : 4 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 0,18 g (hozam: 43%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] +
464 Da.
·· ·· ·· ···· ···· · ··
55. példa ( + ) - 5- (4-Klór-fenil) - 3- [4 - Msme tí 1 -amino) -fenil] -4 - [ [4 - (dimetil-amino)-fenil]-metil]- 5-hidroxi-2(5H)-furanon [(55) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de az (51) képletű metil-észterből és aldehidként p-(dimetil-amino)-benzaldehidből kiindulva, a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens: etil-acetát és hexán 1 : 4 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályos!tva sárga színű, szilárd anyag formájában 0,40 g (hozam: 59%) laktont kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
6. példa (+)-5-(4-Klór-fenil)-4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-3-[4-(dimetil-amino) -fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(56) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de az (51) képletű metil-észterből és aldehidként 3,4-dimetoxi-benzaldehidből kiindulva, a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens: etil-acetát és hexán 1 : 9 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályosítva sárga színű, habos anyag formájában 0,300 g (hozam: 43%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] +
480 Da.
• ·
57. példa ( + )-5-(4-Klór-fenil)-3-[(4-dimetil-amino) -fenil] -5-hidroxi-4- [(4-izopropil-fenil)-metil] -2(5H)-furanon [(57) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de az (51) képletű metil-észterből és aldehidként 4-izopropil-benzaldehidből kiindulva, a terméket Szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens: etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 0,150 g (hozam: 27%) laktont kapunk. A termék szerkezetét l-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 462 Da.
58. példa [(58) képletű vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 3,4-diklór-benzaldehidet használva 35,9 g (hozam: 80%) színtelen, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
59. példa [(59) képletű vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de az (58) képletű vegyületet használva színtelen, szilárd anyag formájában 16,2 g (hozam: 42%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
• ·
Ο, példa [(60) képletü vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de az (59) képletü nitrilt használva, és a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva (eluens: diklór-metán és hexán 4 : 1 arányú elegye) világosbarna színű olaj formájában 8,0 g (hozam: 44%) metil-észtert kapunk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma,
IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
61. példa ( + )- 5-(4-Klór-fenil)-3-(3 ,4-diklór-fenil)- 5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furánon [(61) képletü vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (60) képletü metil-észterből és aldehidként benzaldehidból kiindulva szilárd anyag formájában 948 mg (hozam: 78%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 445 Da.
62. példa [(62) képletü vegyület]
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 3,4-dimetoxi-benzaldehidet használva 31 g (hozam: 86%) színtelen, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
·
- 9 5 63 . példa [(63) képletű vegyület]
A 2. példában leírt módon eljárva, de a (62) képletű vegyületet használva színtelen, szilárd anyag formájában 32,0 g (hozam: 95%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -L-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
64. példa [(64) képletű vegyület]
A 3. példában leírt módon eljárva, de a (63) képletű nitrilt használva világoszöld színű, szilárd anyag formájában 18,8 g (hozam: 53%) metil-észtért kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
65. példa (+)-4 -(1,3-Benzodioxol- 5 -il-metil) -5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(65) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (64) képletű metil-észterből és aldehidként piperonalból kiindulva, a terméket dietiléterből kristályosítva habos anyag formájában 663 mg (hozam: 46%) laktont kapunk. A termék szerkezetét -Lr-nmR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] +
480 Da.
ff ·
66. példa ( + )-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5 -(4-klór-fenil)- 5-hidroxi-4 - [ (1-metil-1H-indol-3-il) -metil] -2(5H)-furanon [(66) képletü vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (37) képletü metil-észterből és aldehidként 1-metilindol-3-karboxaldehidből kiindulva habos anyag formájában 276 mg (hozam: 20%) laktont kapunk. A termék szerkezetét xH-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 474 Da.
67. példa (+)-5-(4-Klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon [(67) képletü vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (64) képletü metil-észterből és aldehidként benzaldehidből kiindulva, a terméket dietiléterből kristályosítva habos anyag formájában 692 mg (hozam: 53%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 436 Da.
68. példa (+ )- 5-(4-Klór-fenil)- 3 -(3,4-dimetoxi-fenil)-4 -[(3,4-dimetoxi-fenil·)-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(68) képletü vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (64) képletü ·· · ·· |t·» • » · »····· • ····· ·· ·β ··*>· · ·· ·· ··
-97 metil-észterből és aldehidként 3,4-dimetoxi-benzaldehidből kiindulva habos anyag formájában 810 mg (hozam: 54%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma, IR~spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 496 Da.
69. példa (+)-4 -(1,3-Benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(69) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (60) képletű metil-észterből és aldehidként piperonalból kiindulva, a terméket dietiléterből kristályosítva habos anyag formájában 1,11 g (hozam: 85%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 488 Da.
70, példa ( + )- 5-(4-Klór-fenil) -3-(3,4-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-4 -[(4-izopropil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon [(70) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (64) képletű metil-észterből és aldehidként 4-izopropil-benzaldehidből kiindulva, a terméket dietiléterből kristályosítva habos anyag formájában 635 mg (hozam: 44%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] +
478 Da.
·· · ·· ·· ·» ········· • · · · · «« ··· • ···· · · · « · »··· · ·· ·« ··
71. példa ( + ) - 5- (4- Klór-fenil) - 3- (3,4-dimetoxi-fenil) - 4- [ [4 - (dimetil- amino)-fenil]-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(71) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (64) képletű metil-észterből és aldehidként 4 -ídimetil-amino)-benzaldehidből kiindulva, a terméket dietilészterből kristályosítva habos anyag formájában 511 mg (hozam: 34%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 480 Da.
72. példa (+)-3 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil-5-propoxi-2(5H)-furanon [(72) képletű vegyület] mg (0,12 mmól) (39) képletű vegyület 15 ml propanollal készült oldatát gázalakú sósavval telítjük. 18 óra múlva toluolt adunk az elegyhez és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott, narancssárga színű olajat szilikagélen kromatografálva (eluens: hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegye) 34 mg (hozam:
62%) színtelen olajat kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
···· ·
W
- 99 - Κ0ΖΖ£τΓτ~τ τ . példa ^ÉLDAjN jf (+)-5-(4-Klór-fenil)-4-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(73) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de a (64) képletű metil-észterből és aldehidként 3,4-diklór-benzaldehidből kiindulva, a terméket szilikagélen végzett kromatografálás útján tisztítva (eluens: etil-acetát és diklór-metán 6 : 94 arányú elegye), majd dietil-éterből kristályosítva szilárd anyag formájában 0,517 g (hozam: 34%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 507 Da.
74. példa
3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3-klór-fenil)-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon [(74) képletű vegyület]
A 4. példában leírt módon eljárva, de 1,387 g (37) képletú metil-észterből, 97 mg fém nátriumból és aldehidként
0,619 g m-klór-benzaldehidből kiindulva halvány sárga színű, szilárd anyag formájában 1,16 g (hozam: 64%) laktont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 439 Da.
• · ··
- 100 -
75. példa
3-Benzo[1,31dioxol- 5 -il-4 -(3-kiőr-benzil) -5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(75) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 37 mg (0,685 mmól) nátrium-metilátot és az elegyet oldódásig keverjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,2 g (0,585 mmól) (19) képletü észtert, majd 95 mg (0,685 mmól) 3-klór-benzaldehidet, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Az így kapott oldathoz 2 ml ecetsavat adunk, majd az elegyet további 16 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 300 ml etilacetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 179 mg (hozam: 65%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 451 Da.
76. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-feni!)-4-(4-metil-benzil)-5H-furán-2-on [(76) képletü vegyület] mg (0,685 mmól) nátrium-metilát 2 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,2 g (0,585 mmól) (19) képletü ész• ·
- 101 tért, majd 0,07 ml (0,685 mmól) 4-tolualdehidet. A kapott elegyet órán át forraljuk, majd hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves részt 80 ml 1 normál vizes sósavval, majd 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 120 mg (hozam: 48%) habos anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma, IR-spektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 431 Da.
77, példa
3-Benzo[1,31dioxol-S-il-ó-hidroxi-á-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(77) képletű vegyület]
122 mg (2,26 mmól) nátrium-metilát 7 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,7 g (2,05 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,3 ml (2,26 mmól) 4-metoxi-benzaldehidet. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetátban. A szerves részt 100 ml 1 normál vizes sósavval, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluensként hexán és etil·· · · · ·· · · • ·« · ·· ·· · • ·« · · ·· «·· « ····· ·· · · ·«·· · ·· ·· ί·
- 102 -acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk). Ily módon 255 mg (hozam: 28%) habos anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma, IR-spektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 447 Da.
8. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-(3,4-diklór-benzil) - 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(78) képletü vegyület]
174 mg (3,22 mmól) nátrium-metilát 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,0 g (2,924 mmól) (19) képletü észtert, majd 563 mg (3,22 mmól) 3,4-diklór-benzaldehidet. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetátban. A szerves részt 100 ml 1 normál vizes sósavval, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 838 mg (hozam: 60%) habos anyagot kapunk. A termék szerkezetét -'-H-NMR-spektruma, tömegspektruma, IR-spektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
485 Da.
*·· ·· ·· ·· » · 4 · ·· ·· · • ·· · · ·· ··· • ····· ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 103 -
79. példa
3-Benzo [1,3]dioxo1-5-Í1-4-(4 - tercier-bútil-benzil)- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(79) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,122 g (2,26 mmól) nátrium-metilátot és az elegyet oldódásig keverjük. Utána hozzáadunk 0,365 g (2,26 mmól) 4-tercier-butil-benzaldehidet, majd 0,7 g (2,05 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Utána az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 100 ml 1 normál sósav között. A szerves részt 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 25 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 0,2 g (hozam: 20%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 474 Da.
80. példa
N-{4 - [4-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi- feni!)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil] -fenil)-acetamid [(80) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 253 mg (11 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a nátrium feloldódásáig keverjük. Utána • · · · ·
- 104 - hozzáadunk 3,42 g (10 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,63 g (10 mmól) 4-acetamido-benzaldehidet. A reakcióelegyet 20 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 120 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyet használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, habos anyag formájában 2,90 g (hozam: 61%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 474 Da.
81. példa
3-Benzo Γ1,3]dioxol-5-il-4 -(4-klór-benzil) -5-hidroxi-5- (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(81) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,037 g (0,685 mmól) nátrium-metilátot, és az elegyet oldódásig keverjük. Utána hozzáadunk 0,095 g (0,685 mmól) 4-klór-benzaldehidet, majd 0,2 g (0,585 mmól) (19) képletű észtert. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 100 ml 1 normál sósav között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton • ····· ·· · · ···· · ·· * ·
- 105 megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket 25 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva világossárga színű, habos anyag formájában 0,179 g (hozam: 65%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét ^H-NMRspektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H]+ = 451 Da.
82, példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-trifluor-metil-benzil) -5H-furán-2-on [(82) képlet vegyület] ml dimetoxi-etánhoz hozzáadunk 0,252 g (2,25 mmól) kálium-tercier-butilátot és az elegyet oldódásig keverjük. Utána hozzáadunk 0,39 g (2,24 mmól) 3-trifluor-metil-benzaldehidet, majd 0,7 g (2,0 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 4,5 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát, 90 ml 1 normál sósav és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról • · · Β ·
- 106 az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva sárga színű, habos anyag formájában 0,184 g (hozam: 19%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 485 Da.
83. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-bróm-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(83) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,122 g (2,26 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,416 g (2,2 mmól) 4-bróm-benzaldehidet, majd 0,7 g (2,0 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 100 ml 1 normál sósav között. A szerves részt elválasztjuk, 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 0,28 g (hozam: 28%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét •· · ·· ·· ·· • · Λ «····· • ····· 9 9 9 « ···· · 9 9 ·· ··
- 107 ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 496 Da.
84. példa
3-Benzo Γ1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4 -(izopropoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(84) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,22 g (9,6 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,59 g (9,6 mmól) 4 -izopropoxi-benzaldehidet, majd 3 g (8,77 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 6 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 120 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 1,6 g (hozam: 38%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
475 Da.
• *
- 108 -
85. példa
3-Benzo [1,31dioxol-5-Í1-4-(4-dimetil-amino-benzil)-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(85) képletü. vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,12 g (5,2 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,48 g (3,2 mmól) 4-dimetil-amino-benzaldehidet, majd lg (2,9 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 6 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 80 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 22 : 78 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, habos anyag formájában 0,38 g (hozam: 28%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 460 Da.
86. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4 -(4-benziloxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(86) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,22 g (9,6 mmól) fém • *
- 109 nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük.
Utána hozzáadunk 2,05 g (9,6 mmól) 4-benziloxi-benzaldehidet, majd 3 g (8,8 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 8 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 6 ml ecetsavat és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláivá és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítva világoskék színű szilárd anyag formájában 2,4 g (hozam: 22%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H]+ = 523 Da.
87, példa
3-Benzo f1,31dioxol-5-Í1-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(87) képletű vegyület] ml izopropanolhoz hozzáadunk 0,078 g (3,4 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,483 g (3,2 mmól) piperonalt, majd 1 g (2,9 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 8 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást to···· · • · · ·· · • ·· · · • «· · • · · ·· ·
- 110 vábbi 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között. A szerves részt kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 0,28 g (hozam: 21%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 461 Da.
88. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-trifluor-metil-benzil)-5H-furán-2-on [(88) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,164 g (7,1 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,475 g (6,6 mmól) 4-trifluor-metil-benzaldehidet, majd 2 g (5,8 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4 ml ecetsavat és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 500 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát···· · ·· · ·
- 111 -oldat között. A szerves részt 2 x 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, szilárd anyag formájában 2,25 g (hozam: 80%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 485 Da.
89. példa
3-Benzo [1,3]dioxol- 5 -il-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(89) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,37 g (16 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,46 g (16,4 mmól) 3-metil-p-ánizsaldehidet, majd 5 g (14,6 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 6 ml ecetsavat és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt kétszer 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ··
- 112 mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű kristályos anyag formájában 3,2 g (hozam: 47%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 444 Da.
90. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-benzil)-5H-furán-2-on [(90) képletű vegyület] ml tercier-butanolhoz hozzáadunk 0,36 g (3,2 mmól) kálium-tercier-butilátot, és az elegyet oldódásig keverjük. Utána hozzáadunk 0,386 g (3,2 mmól) m-tolualdehidet, majd lg (2,9 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 5 órán át 63 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml ecetsavat és a melegítést további 18 órán át 63 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 35 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil- ·· · ·· 44·· • ·· · · · · 4·
4444 · · 4 ·· ·«· · · · ·· ··
- 113 acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószer ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 0,489 g (hozam: 39%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét -Lh-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 431 Da.
91. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(91) képletű vegyület] ml dimetil-formamid és 1 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 0,157 g (2,9 mmól) nátrium-metilátot, és az elegyet oldódásig keverjük. Utána hozzáadunk 2,5 g (62,5 mmól) acetaldehidet, majd 1 g (2,9 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítve 16 órán át keverjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml ecetsavat, majd 18 órán át forraljuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml 1 normál sósav között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 30 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 22 : 78 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, habos anyag formájában 0,1 g (hozam: 10%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma «· · ·· ·· ·· * · · · · · · · · • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 114 bizonyítja .
[Μ + Η] + = 355 Da.
92. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4 -(3 - klór-4-metoxi-benzil)- 5-hidroxi- 5-(4-metoxi-fenil·)-5H-furán-2-on [(92) képletű vegyület]
Metanolhoz hozzáadunk 0,2 g (8,7 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,65 g (8,8 mmól) 3-klór-4-metoxi-benzaldehidet, majd 3 g (8,8 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 1,71 g (hozam: 41%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja [Μ + H] +
481 Da.
··
- 115 93 . példa
3-Benzo [1,3] dioxol - 5- H- 4- (4 - bút oxi -benzil) - 5 - hidroxi - 5 - (4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(93) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,22 g (9,6 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,7 g (9,6 mmól) 4-butoxi-benzaldehidet, majd 3 g (8,8 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 2 g (hozam: 46%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 489 Da.
94. példa [(94) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 21,4 g (142 mmól)
116 ♦ · · ·· ·· ·· • · · ·····« • · · · · ·· ··· • ···· · « « · « ···· · ♦· ·· «·
4-metoxi-acetofenont és 35 ml vízmentes etanolt, és hozzáadunk g (142 mmól) 4-klór-benzaldehidet. A kapott oldathoz rázogatás közben 6 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki belőle. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 35 g (hozam: 90%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
95. példa [(95) képletű vegyület] g (129 mmól) (94) képletű kaikon 200 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 105 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,1 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 12,53 g (193 mmól) kálium-cianid 25 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot negyedórán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. Ennek során a termék a termék kikristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml 70%-os etanollal többször kimossuk, majd először levegőn és ezután csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 29,62 g (hozam: 77%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
96. példa [(96) képletű vegyület] g (16,7 mmól) (95) képletű nitrilhez 180 ml metanolt • · · • ····· · · · · ···· · ·· ·· · ·
- 117 adunk, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk forró metanolban, az oldatot aktív szénnel kezeljük és a szenet kiszűrjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés közben az észter kikristályosodik, ily módon 4,2 g (hozam: 76%) (96) képletű észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
97, példa
3-(4-Klór-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(97) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,15 g (6,6 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,9 g (6,6 mmól) p-ánizsaldehidet, majd 2 g (6 mmól) (96) képletű észtert. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml •· · ·· 9999 ··· ·····« • 9999 9 9 9 9t ···· 9 99 9999
- 118 telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 1,5 g (hozam: 60%) butenolidot kapunk. A butenolid szerkezetét ^-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 437 Da.
98. példa [(98) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 13 g (86 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 70 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 11,78 g (86 mmól) p-ánizsaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 8 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki belőle. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 14,66 g (hozam: 63%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
99. példa [(99) képletü vegyület]
14,66 g (54,7 mmól) (98) képletü kaikon 90 ml 2-etoxi·· · ·· ·· ·· 4·· ······ • ··»· · ♦ · · · ···· · ·· ·· *·
- 119 -etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,3 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagol·juk 5,34 g (82 mmól) kálium-cianid 15 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet negyedórán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk lehűlni, eközben a termék kikristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és ezután csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 14,42 g (hozam: 89%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
100. példa [(100) képletű vegyület]
10,1 g (34,2 mmól) (99) képletű nitrilhez hozzáadunk
200 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk forró metanolban, az oldatot aktív szénnel kezeljük és a szenet kiszűrjük. A szobahőmérsékletre való lehűlés során a termék kikristályosodik az oldatból. Ily módon 1,76 g (hozam: 16%) képletű észtert kapunk. A szerkezetét 'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
·· · ·· 1Í ·· « «· · · ·· · • · · · · ·· ··· • ···· · · · » · •··· · ·· ·· «·
- 120 -
101. példa
5-Hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-3,5-bisz(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2 - on [(101) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,12 g (5,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,72 g (5,3 mmól) p-ánizsaldehidet, majd 1,5 g (4,6 mmól) (100) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláijuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 0,63 g (hozam: 32%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^h-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja. [Μ + H]+ = 433 Da.
102. példa [(102) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 12,23 g (80 mmól) ·· · ·· ·· ·· ··· ··<»··· • · · · · ·· ··· • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ·<
- 121 4-metoxi-acetofenont és 40 mi vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 9,6 g (80 mmól) tolualdehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 8 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet 1 órán át rázogatjuk, majd állni hagyjuk. Ennek során az oldatból csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os eta nollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 19 g (hozam: 92%) terméket kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyít j a.
103. példa [(103) képletű vegyület]
25,4 g (100 mmól) (102) képletű kaikon 90 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 105 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,4 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 9,83 g (150 mmól) kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot negyedórán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, ennek során a termék kikristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk és először levegőn, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 24 g (hozam: 85%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
104. példa [(104) képletű vegyület]
10,7 g (38,4 mmól) (103) képletű nitrilhez hozzáadunk
200 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd • ·
- 122 szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk forró metanolban, az oldatot aktív szénnel kezeljük, és a szenet kiszűrjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés során a termék kikristályosodik az oldatból. Ily módon 6,25 g (hozam: 52%) (104) képletü észtert kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
105. példa
5-Hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-3-(p-tolil)-
-5H-furán-2-on [(105) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,16 g (7 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,96 g (7 mmól) p-ánizsaldehidet, majd 2 g (6,4 mmól) (104) képletü észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton
- 123 - megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 1 g (hozam: 37,5%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 417 Da.
106. példa [(106) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 12 g (80 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 40 ml etanolt, majd hozzáadunk 8,13 g (80 mmól) benzaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, ennek során csapadék válik ki az elegyből. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 15,34 g (hozam: 80%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
107. példa [(107) képletű vegyület]
15,34 g (64 mmól) (106) képletű kaikon, 90 ml 2-etoxi
-etanollal készült elegyéhez 105 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,1 ·· · ·· ·· ·· ··· ······ • ····« · · · · ···· · ·· ·· · ·
- 12 4 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 6,3 g (96,6 mmól) kálium-cianid 15 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot negyedórán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, ennek során a termék kikristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük 200 ml 70%-os etar.ollal ismételten mossuk, majd először levegőn, és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 11,6 g (hozam: 66%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítj a.
108. példa [(108) képletű vegyület]
10,5 g (39,6 mmól) (107) képletű nitrilhez hozzáadunk
200 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk forró metanolban, az oldatot aktívszénnel kezeljük, és a szenet kiszűrjük. A szobahőmérsékletre való lehűlés során a termék kikristályosodik az oldatból. Ily módon 4,8 g (hozam: 40%) (108) képletű észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• · • · • ····· ·· · · ···· · · · ·· ··
- 12 5 -
109. példa
5-Hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-
- furán-2-on [(109) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,18 g (8,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,96 g (8,2 mmól) p-ánizsaldehidet, majd 1,9 g (6,3 mmól) (108) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-kloriddal oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét hasz- náljuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva sárga színű, habos anyag formájában 1,03 g (hozam: 40%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -'-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 403 Da.
110. példa [(110) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 12,17 g (72 mmól) • · • · • *···· · · · · ···· · · · ·· · ·
j. χ 6
2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 30 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10,0 g (66,6 mmól) 4-metoxi-acetofenont. Az oldatot rázogatjuk és eközben 4,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, ennek során csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 70 ml 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 17,1 <j (hozam: 86%) sárga színű szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
111. példa [(111) képletü vegyület]
17,0 g (57 mmól) (110) képletü kaikon, 200 ml etanol és ml kloroform elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 9,26 g (143 mmól) kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 48 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradék oldatot 14 órán át állni hagyjuk. Ennek során szilárd termék válik ki az elegyből. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd feloldjuk etil-acetát és diklór-metán elegyében, az oldatot norittal derítjük, a derítőszert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 13,0 g (hozam: 70%) világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. A kapott nitril szerkezetét 'H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
• · · · · • ·
- 12 7 -
112. példa [(112) képletű vegyület]
2,0 g (5,6 mmól) (111) képletű nitrilhez hozzáadunk 20 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, így zöld színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen szilárd anyag formájában 945 mg (hozam: 47%) észtert kapunk.
113. példa
4-Benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil) -5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(113) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 67 mg (2,9 mmól fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 300 mg (2,9 mmól) benzaldehidet, majd 950 mg (2,65 mmól) (112) képletű észtert. Az elegyet 10 órán át forraljuk, majd két egyenlő részre osztjuk. Az elegyet egyik feléhez 5 ml ecetsavat adunk és további 30 órán át forraljuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 118 mg (hozam: 10%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H • · • ·
- 128 -NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 433 Da.
114. példa [(114) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 18,3 g (105 mmól)
3,4-diklór-benzaldehidet és 40 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 15,0 g (100 mmól) 4-metoxi-acetofenont. Az oldatot rázogatjuk és eközben 7 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 70 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 31,7 g (hozam: 1.03%) világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -‘-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
115. példa [(115) képletű vegyület]
31,7 g (103 mmól) (114) kaikon, 350 ml etanol és 70 ml kloroform elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11,8 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 16,8 g (255 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 6 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és a kloroformot egy forgólombikos desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hútjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd először levegőn és utána • · • ···· · · · · · ···· · · · ·· · · ο 9 csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon világosbarna színű szilárd anyag formájában 33,6 g (hozam: 98%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
116. példa [(116) képletü vegyület]
16,0 g (47,9 mmól) (115) képletü nitrilhez hozzáadunk 300 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük és 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és 60 ml vizet adunk hozzá. A kivált ragacsos csapadékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és oldószert ledesztilláljuk. A kapott barna színű, habos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és hexán 4 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 8,75 g (hozam: 49%) észtert kapunk. A termék szerkezetét -’-H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
117. példa
3-(3,4-Diklór-fenil)-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(117) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,14 g (6,1 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána • ····· · · · · ···· · ·· ·· ··
- 130 hozzáadunk 0,84 g (6,1 mmól) p-ánizsaldehidet, majd 2 g (5,5 mmól) (116) képletű észtert. Az elegyet 20 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztillál·juk. A nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában 1,4 g (hozam: 55%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma bizonyítja és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 472 Da.
118. példa
5- (4-Klór-feni!)-3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4-(4-izopropil-benzil)-5H-furán-2-on [(118) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 68 mg (2,9 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,45 ml (2,9 mmól) kuminaldehidet, majd 1,0 g (2,7 mmól) (60) képletú észtert. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 7 ml ecetsavat, és a forralást további 6 órán át fór • ·
- 131 raljuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva színtelen, habos anyag formájában 840 mg (hozam: 65%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét bH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 488 Da.
119. példa
5-(4-Klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-dimetil-amino-benzil)-
- 5-hidroxi-5H-furán-2-on [(119) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 68 mg (2,9 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 440 mg (2,9 mmól) 4 -(dimetil-amino)-benzaldehidet, majd 1,0 g (2,7 mmól) (60) képletű észtert. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 7 ml ecetsavat, és a forralást további 6 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 4 : 96 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világossárga színű, habos anyag formájában 290 mg (hozam: 22%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyít j a.
[Μ + H] + = 489 Da.
- 132 -
120. példa
4-Benzil-3-(3,4-diklór-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-feni!)-5H- furán-2-on [(120) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 35 mg (1,5 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 152 μ.1 (1,5 mmól) benzaldehidet, majd 500 mg (1,36 mmól) (115) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 7 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 4 : 96 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva színtelen, habos anyag formájában 479 mg (hozam: 80%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 442 Da.
121. példa
3-(3,4-Diklőr-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropil-benzil)- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(121) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 35 mg (1,5 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 228 μΐ (1,5 mmól) kuminaldehidet, majd 500 mg (1,36 mmól) (115) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 7 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át foly• · • ····· ·· · · ···· · · · ·· ··
- 133 tatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 4 : 96 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva színtelen, habos anyag formájában 489 mg (hozam: 74%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 484 Da.
122. példa [(122) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 15,0 g (99,88 mmól)
3,5-dimetoxi-acetofenont és 70 ml vízmentes etanolt és hozzáadunk 23,24 g (139,83 mmól) 4-metoxi-benzaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet további 1 órán át rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük kétszer 200 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 28,5 g (hozam: 95%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma bizonyítja .
123. példa [(123) képletű vegyület] g (33,52 mmól) (122) képletű kaikon 50 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,80 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 5,45 g (83,80 mmól) ·« « ·· «·> ·· ·«· ······ • ···· · · · · · ···· · ·♦ « · ·«
- 134 kálium-cianid 10 ml vízzel készüli oldatát. A kapott oldatot 10 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket csökkentett nyomáson megszárítva sötétzöld színű, szilárd anyag formájában 7,60 g (hozam: 69%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
124. példa [(124) képletű vegyület] g (9,22 mmól) (123) képletű nitrilhez hozzáadunk 30 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 80 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután a kapott oldatot lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. Ily módon világosbarna színű, félszilárd anyag formájában 1,10 g (hozam: 33%) észtert kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
125. példa
4-Benzil-3-(3,5-dimetoxi- feni!)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(125) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,021 g (0,92 mmól) fém
135 • ·· · · ·· ··· • ····· ·· · · ···· · · · ·· · · nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük.
Utána hozzáadunk 0,10 g (0,92 mmól) benzaldehidet, majd 0,3 g (0,84 mmól) (124) képletü észtert. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 170 g szilikagélen tlash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 0,20 g (hozam: 55%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 433 Da.
126. példa
3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5 -hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil) - 4-(3-propoxi-benzil)-5H-furán-2-on .[(126) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,03 g (1,20 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,18 g (1,10 mmól) 3-propoxi-benzaldehidet, majd 0,35 g (0,98 mmól) (124) képletü észtert. Az elegyet 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 5 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot 170 g szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva amorf, üvegszerú anyag formájában 0,26 g (hozam: 54%) butenoli• ·
- 13 6 dót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 491 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 97,97%
127. példa
-(3-Klór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(127) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,017 g (0,75 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,078 g (0,55 mmól) 3-klór-benzaldehidet, majd 0,18 g (0,5 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,13 g (hozam: 55%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 467 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 98,76%
137
128. példa
- (3,5 - Dimet oxi -fenil) - 5 - ti i droxi - 5 - (4 - metoxi - fenil) - 4- (3 - trifluor-metil -benzi )-5H-furán-2-on [(128) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,014 g (0,614 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,107 g (0,614 mmól) 3-trifluor-metil-benzaldehidet, majd 0,20 g (0,56 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,15 g (hozam: 53%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 501 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 99,5%
129. példa
3-(3,5 -Dimetoxi-fenil)-4 -(3 -fluor-benzil)-5-hidroxi-5- (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(129) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,023 g (1,00 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,114 g (0,92 mmól) 3-fluor-benzaldehidet, majd « · • ····· · · « · ···· · ·· ·· · ♦
- 138 0,30 g (0,837 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 0,24 g (hozam: 63%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 451 Da.
130. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(3-metoxi-benzil)- 5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(130) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,023 g (1,0 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,125 g (0,92 mmól) 3-metoxi-benzaldehidet, majd 0,30 g (0,834 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatog• · · · • · · • ····· ·· · · *··· « «· ·· ··
- 139 ráfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,30 g (hozam: 77%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 463 Da.
131. példa
3-(3,5-Dimetoxi-fenil) - 5 -hidroxi-4 -(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(131) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,023 g (1,0 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,125 g (0,92 mmól) 4-metoxi-benzaldehidet, majd 0,3 g (0,837 mmól) (124) képletü észtert. Az elegyet 72 órán át forraljuk, majd ecetsavat adunk hozzá, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláijuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,10 g (hozam: 26%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 95% t* · · · ·· · · »·· ······ • ····· · « · · • ·· · · ·· ·· ··
- 140 -
132. példa
4-(3,5-Diklór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(132) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,03 g (1,0 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,161 g (0,92 mmól) 3,5-diklór-benzaldehidet, majd 0,3 g (0,837 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 3 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,24 g (hozam: 57%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 501 Da.
133. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-piridin3 -il-metil-5H-furán-2-on [(133) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,038 g (1,68 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,164 g (1,53 mmól) 3-piridil-karboxaldehidet, majd 0,5 g (1,40 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást to• ·
- 141 vábbi 5 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot 170 g szilikagéien flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,50 g (hozam: 82%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 434 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 98,74%
134. példa
- [4-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-met il]-benzaldehid [(134) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,023 g (1,00 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,225 g (1,67 mmól) 3-formil-benzaldehidet, majd 0,30 g (0,837 mmmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,28 g (hozam: 72%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét •'•Η-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 461 Da.
• · · · · · · • ·«····
- 142 -
135. példa
4-(3-Alliloxi-4-metoxi-benzil) - 3 - (3,5-dimetoxi- feni!)- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)- 5H-furán-2-on [(135) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,023 g (1,0 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük·. Utána hozzáadunk 0,295 g (1,53 mmól) 3-alliloxi-p-ánizsaldehidet, majd 0,5 g (1,40 mmól) (124) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluenként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,30 g (hozam: 41%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1ii-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 519 Da.
136. példa [(136) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 2,74 g (18,22 mmól) p-metoxi-acetofenont és 60 ml tetrahidrofuránt, majd hozzáadunk 5,0 g (25,50 mmól) pentafluor-benzaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük 100 ml 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson ··· ·· ♦ · ·· • · · · · · « · · • ····· ·· · · ···· · ·« ·· ··
- 14 3 megszárítjuk. Ily módon 2,61 g (hozam: 31%) világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma bizonyítja.
137. példa [(137) képletü vegyület]
2,61 g (7,35 mmól) (136) képletü kaikon 30 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 1,19 g (18,37 mmól) kálium-cianid 5 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 12 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 170 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,4 g (hozam: 15%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja .
138. példa [(138) képletü vegyület]
0,4 g (1,12 mmól (137) képletü nitrílhez hozzáadunk 1,0 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és 5 ml vizet adunk hozzá. Ennek hatására mézgaszerű olajos anyag válik ki. Az oldószert leöntjük és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 0,37 g (hozam: 85%) észtert ka• ···· · ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 14 4 púnk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma bizonyítja.
139. példa
4-Benzil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-5H-furán-2-on [(139) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,026 g (1,14 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,111 g (1,05 mmól) benzaldehidet, majd 0,37 g (0,953 mmól) (138) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást: további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva bíborszínű, szilárd anyag formájában 0,10 g (hozam: 22%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
140. példa [(140) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 7,0 g (41,13 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 40 ml vízmentes etanolt és hozzáadunk 8,18 g (57,6 mmól) 3,4-difluor-benzaldehidet. Az elegyet rázogatjuk és eközben 4 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagy·· • · • ··· ·
- 14 5 juk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 10,50 g (hozam: 93%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma bizonyítja.
141. példa [(141) képletű vegyület]
5,05 g (18,23 mmól) (140) képletű kaikon 40 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,10 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,0 g (45,6 mmól) kálium-cianid 5,0 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 12 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 5 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 70%-os etanollal kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 4,2 g (hozam: 76%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
142, példa [(142) képletű vegyület]
1,57 g (5,20 mmól) (141) képletű nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük és 5 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 250 ml 80%-os metanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag fór• ·
- 146 májában 5 g (hozam: 86%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
143. példa
4-Benzil- 3-(3,4-difluor-fenil) - 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-feni!) -5H- furán-2-on [(143) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,024 g (1,04 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,105 g (0,987 mmól) benzaldehidet, majd 0,3 g (0,90 mmól) (142) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 0,25 g (hozam: 68%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 409 Da.
144. példa
3-(3,4-Difluor-fenil)-5-hidroxi-4 -(4 -izopropil-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(144) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,024 g (1,04 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána •· · ·· ·· • · · ······ • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 14 7 hozzáadunk 0,146 g (0,987 mmól) kuminaldehidet, majd 0,3 g (0,897 mmól) (142) képletű észtert. Az elegyet 8 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 170 g'szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk.
A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,20 g (hozam: 49%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét bH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 451 Da.
145. példa
-(3,4-Difluor-fenil)-4 -(4-dimetil-amino-benzil) - 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(145) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,016 g (0,72 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,10 g (0,60 mmól) 4-(dimetil-amino)-benzaldehidet, majd 0,2 g (0,60 mmól) (142) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,06 g (hozam: 22%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spekt• · ···· • · · · ·· ··
- 14 8 ruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 452 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 90%.
146, példa [(146) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 3,064 g (20,40 mmól)
4-metoxi-acetofenont és 40 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 5,0 g (28,57 mmól) 3,5-diklór-benzaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 6,44 g (hozam: 73%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
147, példa [(147) képletü vegyület]
6,44 g (20,96 mmól) (146) képletü kaikon 50 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk
1,33 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 2,044 g (31,44 mmól) kálium-cianid 5,0 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 12 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 70%-os etanollal mossuk, majd először levegőn és utána csökken- tett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sötétzöld színű, ·· · ·· ·· ·· • · · ······ • «···· · « « 9 ···· · ·· ·· ·«
- 149 szilárd anyag formájában 6,51 g (hozam: 92%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma bizonyítja.
148. példa [(148) képletü vegyület]
2,2 g (6,60 mmól) (147) képletü nitrilhez hozzáadunk 70 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 80 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 170 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,35 g (hozam: 15%) észtert kapunk.
A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
9, példa
4-Benzil-3 -(3,5-diklór-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(149) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,015 g (0,65 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,064 g (0,60 mmól) benzaldehidet, majd 0,2 g (0,544 mmól) (148) képletü észtert. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatografiás módszerrel tisztítjuk, ·· · ·· *· ·« ··· ······ • *··· · · 4 · « ···· · ·· ·· ··
- 15 0 eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyet használjuk.
A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,12 g (hozam: 50%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma, ÍR spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 441 Da.
150. példa [(150) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 15 g (97,88 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 70 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 19,10 g (139,84 mmól) 3-metoxi-benzaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 24,70 g (hozam: 92%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma bizonyítja.
151. példa [(151) képletú vegyület]
10,0 g (37,27 mmól) (150) képletű kaikon 50 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,35 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,64 g (55,90 mmól) kálium-cianid 1,0 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot 12 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és az oldó··
- 151 szert ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30 : 70 arányú elegyét használjuk. Ily módon sötétzöld, színű olaj formájában 9,48 g (hozam: 86%) nitrilc kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma bizonyítja.
152. példa [(152) képletű vegyület] g (10,16 mmól) (151) képletű nitrilhez hozzáadunk 20 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 80 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük és 10 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 20 ml 80%-os metanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szürke színű, szilárd anyag formájában 3,10 g (hozam: 92%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma bizonyítja.
153. példa
4-Benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(153) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,042 g (1,82 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,177 g (1,70 mmól) benzaldehidet, majd 0,5 g (1,52 mmól) (152) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át • 4 folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sötét narancssárga színű, félszilárd anyag formájában 0,35 g butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^Η-ΝΜΚ.-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 403 Da.
154. példa
5-Hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-4-(3-propoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(154) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,03 g (1,28 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,193 g (1,20 mmól) 3-propoxi-benzaldehidet, majd 0,35 g (1,066 mmól) (152) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat és a forralást további 5 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva barna színű, félszilárd anyag formájában 0,27 g (hozam: 55%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 461 Da.
444 «4
153
V·· • · · • 4 •···· ····
4» * 4 •
« *· ··
4»
155 . példa [(155) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 10,0 g (64 mmól) 2,6-difluor-acetofenont és 40 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 13,46 g (89,66 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 18,27 g (hozam: 99%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma bizonyítja.
156. példa [(156) képletű vegyület]
10,0 g (34,70 mmól) (155) képletű kaikon 40 ml vízmentes etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 4,0 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 5,64 g (86,73 mmól) kálium-cianid 13 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 12 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 20 ml vizet adunk hozzá. Ennek hatására mézgaszerú, szilárd anyag válik ki. A felülúszó oldószert lehűtjük, és a mézgaszerú maradékot feloldjuk 100 ml etilacetátban. Az oldatot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyet használjuk. Ily módon barnás színű, szilárd anyag formájában 1,5 g (hozam: 14%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -'-H-NMR-spektru• ·
- 154 ma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
157. példa [(157) képletü vegyület]
1,5 g (4,75 mmól) (156) képletü nitrilhez hozzáadunk 20 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml dietil-étert adunk, ennek hatására csapadék képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, majd 200 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán : 85 arányú elegyét használjuk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 1,0 g (hozam: 54%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
158. példa
3-Benzo Γ1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(2,6-difluor-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on [(158) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,022 g (0,94 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,091 g (0,86 mmól) benzaldehidet, majd 0,3 g (0,78 mmól) (157) képletü észtert. Az elegyet 5 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, • · · · · · · ·· · ·· ·· ·
155 eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,20 g (hozam: 60%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 422 Da.
159. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-propoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(159) képletű vegyület ml metanolhoz hozzáadunk 0,030 g (1,227 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,184 g (1,124 mmól) 3-propoxi-benzaldehidet, majd 0,35 g (1,022 mmól) (15) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 6 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,20 g (hozam: 41%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
475 Da.
156 • ····· ·· · · ···· · ·· ·· · ·
160. példa
3-Benzo Γ1,3]dioxol-5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-fenil)-4-piridin-3-il-metil-5H-furán-2-on [(160) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,024 g (1,05 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,103 g (0,964 mmól) 3-piridil-karboxaldehidet, majd 0,30 g (0,876 mmól) (15) képletű észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,16 g (hozam: 43%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 418 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 97%.
161. példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-izokinolin-4-il-metil-5-(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(161) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,024 g (1,05 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,15 g (0,964 mmól) 3 -izokinolinil-karboxaldehidet,
157 majd 0,30 g (0,876 mmól) (15) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,12 g (hozam: 29%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét dH-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 468 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 99%.
162, példa
3-Benzo fi,3]dioxol- 5-il-4-bifenil-4 -il-metil-5-hidroxi-(4-metoxi-fenil) -5H-furán-2-on [(162) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,024 g (1,05 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,176 g (0,964 mmól) 4-fenil-benzaldehidet, majd 0,30 g (0,876 mmól) (15) képletű észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,18 g (hozam: 41%)
158 butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^-H-NMR-spektruma, IR- spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 493 Da.
A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 97%.
163. példa
-(3-Alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(163) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,04 g (1,75 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,30 g (1,60 mmól) 3-alliloxi-4-metoxi-benzaldehidet, majd 0,50 g (1,46 mmól) (15) képletü észtert. Az elegyet 12 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,20 g (hozam: 27%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H] +
503 Da.
* ·
- 159 -
164. példa ( + ) -3 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-4 -(4-izokinolinil)-5-(4-metoxi-fenil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid [(164) képletü vegyület]
0,050 g (0,107 mmól) (161) képletü vegyület 1 ml dioxánnal készült elegyéhez 50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,026 ml (0,97 egyenérték, 0,1036 mmól) 4 normál sósav-oldatot. A kapott elegyet 2 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 15 percig csökkentett nyomáson szárítva 0,06 g szilárd terméket kapunk. A sót szerkezetét 1H-NMR-spektruma és tömeg- spektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 468 Da.
165. példa (+)-3 - (1,3-Benzodioxol-5-il) -5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4- (3 -piridinil-metil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid [(165) képletü vegyület]
0,05 g (0,12 mmól) (160) képletü vegyület 1 ml dioxán-nal készült elegyéhez hozzáadunk 0,029 ml (0,97 g, 0,1161 mmól) 4 normál dioxános sósav-oldatot. Az elegyet 2 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 15 percig csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,055 g (hozam: 100%) szilárd anyagot kapunk. A kapott só szerkezetét tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] +
418 Da.
• ·
- 160 -
6 . példa ( + )-3 - (3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil) -4-(3-piridinil-metil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid [(166) képletű vegyület]
0,0524 g (0,1208 mmól) (133) képletű vegyület dioxánnal készült elegyéhez hozzáadunk 0,029 ml (0,970 g, 0,1171 mmól) 4 normál dioxános sósav-oldatot. Az elegyet 2 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 0,055 g (hozam: 100%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 434 Da.
167, példa [(167) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 14,84 g (98,82 mmól)
4-metoxi-acetofenont és 40 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk g (125,66 mmól) N-metil-indolil-3-karboxaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 8 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 17,58 g (hozam: 62%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma bizonyítja.
• · ···· ·
161
168. példa [(168) képletű vegyület]
7,00 g (24,0 mmól) (167) képletű kaikon 15 ml vízmentes etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,75 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,90 g (60,0 mmól) kálium-cianid 15 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet 12 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 50 ml 70%-os etanollal mossuk, és először levegőn, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon barnás színű, szilárd anyag formájában 5,22 g (hozam: 68%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
169. példa [(169) képletű vegyület]
5,22 g (16,40 mmól) (168) képletű nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 80 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és 20 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os metanollal mossuk és 3,00 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán : 70 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,0 g (hozam: 17%) észtert kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
162 ·· · · · ·· ·· • ·· · · · · · · • ····· ·· · · ···· · ·· ·· ··
170. példa
4-Benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-furán-2-on [(170) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,029 g (1,25 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,133 g (1,25 mmól) benzaldehidet, majd 0,4 g (1,14 mmól) (169) képletű észtert. Az elegyet 5 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 8 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket 170 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,24 g (hozam: 49%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 425 Da.
171. példa (Z)-2 -(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3 -(benzil-2-buténsav 2-hidroxi-N,Ν,N-trietil-ammóniumsó (1:1) [(171) képletű vegyület]
0,661 g (1,59 mmól) (20) képletű vegyületet feloldunk ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,43 ml (1,55 mmól) 45%-os metanolos kolin-hidroxid-oldatot, az elegyet 5 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat feloldjuk 20 ml vízben és az oldatot fagyasztva • · • · · · · • ·· · ·· ·· ·
- 163 szárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerű anyag formájában 0,66 g (hozam: 80%) (4) képletü vegyületet kapunk. A kapott só szerkezetét 'H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
[Μ + H] + = 417 Da.
172. példa (Z) - 2 -(1,3-Benzodioxol-5-il) -3- [(4-metoxi-3-metil- feni!)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1) [(172) képletü vegyület]
1,147 g (2,50 mmól) (89) képletü vegyület 20 ml metanollal és 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,68 ml (2,45 mmól) 45 tömeg%-os metanolos kolin-hidroxid-oldatot, az elegyet 5 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat feloldjuk 200 ml vízben, az oldatot 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,27 g (hozam: 90%) sót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja. [Μ + H]+ = 417 Da.
173. példa (Z)-2 - (1,3-benzodioxol-5-il)-4-(metoxi-fenil)-4-oxo-3 - [ [4 -(trifluor-metil)-fenil]-metil]-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammőniumső (1:1) [(173) képletü vegyület]
0,048 g (0,1 mmól) (88) képletü vegyület 2 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,025 ml (0,09 mmól) 45 tömeg%164 • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
-os metanolos kolin-hidroxid-oldatot, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott színtelen, viszkózus olajat 0,5 ml metanol és 3 ml dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott (2) képletü terméket kiszűrjük és kétszer 10 ml dietil-éterrel mossuk. Ily módon 0,046 g (hozam: 78%) sót kapunk. O.p.: 150-158 °C (bomlik). A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja .
[Μ + H] + = 441 Da.
174. példa [(174) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 5,0 g (33 mmól) p-metoxi-acetofenont és 9 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 2,73 ml (33 mmól) 2-furaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 5,52 g (hozam: 73%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
175. példa [(175) képletü vegyület]
5,52 g (24 mmól) (174) képletü kaikon 50 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,92 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,84 g (59 mmól) kálium-cianid • · • ····· · · · · ···· · ·· ·· ··
- 165 10 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal többször mossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 3,61 g (hozam: 59%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
176. példa [(176) képletű vegyület]
1,0 g (3,9 mmól) (175) képletű vegyület, 0,74 g (3,9 mmól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 20 ml metanol elegyét 6 órán át forraljuk. Ennek során csapadék nem képződik. Utána a reakcióelegyről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagél 60-on flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,52 g (hozam: 46%) világossárga színű, viszkózus olajat kapunk. A termék szerkezetét •^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és
C-NMR-spektruma bizonyítja.
• · · ·· · · ·· • · · · ·· ·· • ···· · · · · · ·· · · · ·· ·· «·
- 166 -
177. példa 1 -Benzil - 5 ' -hidroxi - 5 ' - (4 -metoxi - f enil) - 5 ' H- [2,3 ' ] bifu.ran.il -2 ' -on [(177) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 44 mg (1,9 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,20 ml (2,0 mmól) benzaldehidet, majd 0,51 g (1,8 mmól) (176) képletú észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5,0 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 . 3 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,46 g (hozam: 71%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 363 Da.
178. példa [(178) képletú vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 5,0 g (33 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 15 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 3,08 ml (33 mmól) 2-tiofén-karboxaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 15 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, ·· · ·· ·· ·· ··· ··»··· • · · · · ·· ·«· • ·ν·» · · a « * ···· · ·* «« ««
- 167 eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 5,34 g (hozam: 66%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
179. példa [(179) képletű vegyület]
5,34 g (22 mmól) (178) képletű kaikon 50 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,74 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,51 g (54 mmól) kálium-cianid 8 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet 1 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal alaposan kimossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 4,38 g (hozam: 73%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és IR-spektruma bizonyítja.
180. példa [(180) képletű vegyület]
4,33 g (16 mmól) (179) képletű vegyület és 3,04 g (0,016 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát 80 ml metanollal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A
- 168 szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagél 60-on flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,18 g (hozam: 65%) sárga színű, viszkózus olajat kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
181. példa
4-Benzil- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)- 3 -tiofén-2 -il-5H-furán-2 -on [(181) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 250 mg (11 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,16 ml (11,6 mmól) benzaldehidet, majd 3,18 g (10,4 mmól) (180) képletű észtert. Az elegyet 3,5 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,65 g (hozam: 16,5%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
379 Da.
• ·
- 169 -
182. példa
4-[4-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav-metil-észter [(182) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 56 mg (2,4 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 415 mg (2,5 mmól) 4-formil-benzoesav-metil-észtert, majd 0,8 g (2,3 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet másfél órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3 : 2 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,63 g (hozam: 57%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja. [Μ + H] + = 475 Da.
183. példa [(183) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 5,0 g (33 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 9 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 2,9 ml (33 mmól) 3-furaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 15 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk,
- 170 eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 5,52 g (hozam: 73%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét hH-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
184. példa [(184) képletű vegyület]
5,52 g (2,4 mmól) (183) képletű kaikon 50 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,92 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,84 g (59 mmól) kálium-cianid 10 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál·juk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal alaposan kimossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 3,60 g (hozam: 59%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
185. példa [(185) képletű vegyület]
3,0 g (0,012 mól) (184) képletű vegyület és 2,82 g (0,012 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml metanollal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, • · • · · · · ·· ··· • ···« · · · t • · · · · · · · · · ·
- 171 és az oldószert ledesztillál·juk. A nyersterméket szilikagél 60-on flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,18 g (hozam: 63%) világsárga színű, olajat kapjunk, amely állás közben kikristályosodik. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
186. példa
4-Benzil- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-[3,3' 1 -bifuranil- 2-on [(186) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 175 mg (7,6 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,80 g (8,0 mmól) benzaldehidet, majd 2,07 g (7,2 mmól) (185) képletű észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 20 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,64 g (hozam: 25%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
363 Da.
♦ ·
172
187. példa [(187) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 12,5 g (69 mmól) 3,4-dimetoxi-acetofenont és 200 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10 g (67 mmól) piperonalt. Az oldatot rázogatjuk és eközben 35 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 18,3 g (hozam: 87%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
188. példa [(188) képletű vegyület]
17,95 g (54,7 mmól) (187) képletű kaikon 150 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérséklen hozzáadunk 4 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 5,3 g (81 mmól) kálium-cianid vízzel készült oldatát. A kapott elegyet 0,25 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot lehűtjük és 25 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 12,7 g (hozam: 68%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
- 173 -
189. példa [(189) képletű vegyület] g (29,4 mmól) (188) képletú nitrilthez hozzáadunk
150 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os metanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 8,9 g (hozam: 81%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
190. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5 -(3,4-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on [(190) képletú vegyület]
100 ml metanolhoz hozzáadunk 0,9 g (39 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 4 g (37 mmól) benzaldehidet, majd 8,3 g (22,3 mmól) (189) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 18 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 1000 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és • · • · · · · ·· ··· • ···· · · · · φ ···· · ·· ·· ··
- 174 etil-acetát 10 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 4,7 g (hozam: 47%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -LH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 447 Da.
191. példa [(191) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 12,6 g (69 mmól) 3,4-diklór-acetofenont és 200 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10 g (67 mmól) piperonalt. Az elegyet rázogatjuk és eközben 35 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 17,8 g (hozam: 86%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
192. példa [(192) képletű vegyület]
17,3 g (54 mmól) (191) képletű kaikon 150 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 5,3 g (81 mmól) kálium-cianid 5 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 0,25 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 15 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 70%-os etanollal
- 175 ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 16,7 g (hozam: 89%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
193. példa [(193) képletű vegyület] g (28,8 mmól) (192) képletű nitrilhez hozzáadunk 200 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon barna színű olaj formájában 10,2 g (hozam·. 98%) észtert kapunk, amelynek szerkezetét -^H-NMR-spektruma bizonyítja.
194 . példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil-5 -(3,4-diklőr-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on [(194) képletű vegyület]
100 ml metanolhoz hozzáadunk 0,65 g (28 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig is keverjük. Utána hozzáadunk 3 g (28 mmól) benzaldehidet, majd 8,6 g (22,5 mmól) (193) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 20 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldó·· ·< * ·: ....... ..· ..·
- 176 szert ledesztilláljuk. A nyersterméket 1000 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 10 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva narancssárga színű, szilárd anyag formájában 3,6 g (hozam: 35%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 457 Da.
195. példa [(195) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 9,7 g (67 mmól) 4-ciano-acetofenont és 200 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10 g (67 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 35 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 13,5 g (hozam: 73%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
196. példa [(196) képletű vegyület]
12,5 g (45,8 mmól) (195) képletű kaikon 50 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 7,5 g (115 mmól) ká• · • · · ·· ·· · • ·· · · ·· ··· * ····· ·· i ·
....... .· .<·
- 177 lium-cianid 10 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet 0,25 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 10 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 8,6 g (hozam: 62%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
197, példa [(197) képletű vegyület]
6,2 g (20,3 mmól) (196) képletű nitrilhez hozzáadunk 50 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 6,1 g (hozam: 81%) észter kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
198. példa
-(4-Benzo[1,3]dioxol-5 -il- 3-benzil- 2-hidroxi- 5-oxo-2,5-dihidro- furán-2 -il)-benzoesav-metil-észter [(198) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,2 g (8,7 mmól) fém nátriumot és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utá-
178 na hozzáadunk 0,6 g (5,7 mmól) benzaldehidet, majd 1,5 g (4 mmól) (197) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluenként kloroform és etil-acetát 10 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 0,85 g (hozam: 48%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ·*·Η-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 445 Da.
199. példa
4-(4-Benzo [1,3]dioxol-5-il-3-benzil-2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-furán-2-il)-benzoesav [(199) képletű vegyület]
0,5 g (1,1 mmól) (198) képletű butenolidot feloldunk 10 ml metanolban, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 15 ml vízben, és az oldatot 15 ml 1 normál sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,35 g (hozam: 74%) savat kapunk. A termék szerkezetét ^H• ·
- 179 -NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 431 Da.
200. példa [(200) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 9,1 g (69 mmól) 4-hidroxi-acetofenont és 200 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10 g (67 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 35 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 16,5 g (hozam: 91%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
201. példa [(201) képletü vegyület]
5,35 g (19,7 mmól) (200) képletü kaikon, 3 g (20 mmól) kálium-karbonát és 3 g (24 mmól) izopropil-bromid 100 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 1000 g szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és, etil-acetát 200 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 4,8 g (hozam.· 78,5%) terméket kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-
- 180
-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 311,1 Da.
202. példa [(202) képletű vegyület]
4,0 g (12,9 mmól) (201) képletű kaikon 50 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagol·juk 1,3 g (1,994 mmól) kálium-cianid 1 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 0,25 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 3,85 g (hozam: 88,6%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyít j a.
203. példa [(203) képletű vegyület] g (8,9 mmól) (202) képletű nitrilhez hozzáadunk 25 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána a kapott oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd
- 181 anyag formájában 2,4 g (hozam: 73%) észtert kapunk. A termék szerkezetét ’-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
204. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5-hidroxi- 5 -(4 -izopropoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(204) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,15 g (4,5 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1 g (9,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,5 g (4 mmól) (203) képletü észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 100 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 0,46 g (hozam: 26%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
445 Da.
182 ♦ * · • · • · ···· ··· ·· • · • · ·· ·· • · ·· • · ·· ···
205 . példa [(205) képletű vegyület]
5,25 g (19,6 mmól) (200) képletű kaikon, 3 g (20 mmól) kálium-karbonát és 3,4 g (20 mmól) benzil-bromid 100 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 3 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 1000 g szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 200 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 6,2 g (hozam: 88%) terméket kapunk. A termék szerkezetét l-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja. [Μ + H]+ = 359,1 Da.
206. példa [(206) képletű vegyület]
5,3 g (14,8 mmól) (205) képletű kaikon 100 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 2,7 g (41,5 mmól) kálium-cianid 1,5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 0,25 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 4,7 g (hozam: 82,5%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma és tömegspekruma bizonyítja.
··
183
207. példa [(207) képletű vegyület]
3,4 g (8,8 mmól) (206) képletű nitrilhez hozzáadunk 25 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 2,7 g (hozam: 73%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
208. példa
3-Benzo [1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil-5 -(4-benziloxi-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on [(208) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,15 g (4,5 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk lg (9,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,5 g (3,6 mmól) (207) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és etil• · ····
··· ··
184
-acetát 100 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 0,96 g (hozam: 54%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 493 Da.
209. példa [(209) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 11,5 g (77,6 mmól)
3,4-dimetil-acetofenont és 200 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10 g (67 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 35 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 18,6 g (hozam: 99%) világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
210. példa [(210) képletű vegyület]
17,61 g (62,9 mmól) (209) képletű kaikon 200 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 5,7 g (87,7 mmól) kálium-cianid 6 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 0,25 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatról az oldók • ·
• ·
- 185 szert ledesztilláljuk. A maradékot egy 1,5 kg szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva barna színű olaj formájában 19,08 g (hozam: 98%) terméket kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma bizonyítja.
211. példa [(211) képletú vegyület]
12,5 g (40,67 mmól) (209) képletü nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána a kapott oldatot lehűtjük és hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 1000 g szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 200 : 1 arányú elegyet használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilállva barna színű olaj formájában 11,2 g (hozam: 81%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
212. példa
3-Benzo Γ1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(3,4-dimetil-fenil) -5-hidroxí-5H-furán-2-on [(212) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,5 g (22 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána ·«·
- 186 hozzáadunk 2,6 g (24,5 mmól) benzaldehidet, majd 5,6 g (16,5 mmól) (211) képletü észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 1000 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 100 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva narancssárga színű, szilárd anyag formájában 4,6 g (hozam: 67%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NFÍR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 415 Da.
213. példa [(213) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 10,1 g (75 mmól) o-metil-acetofenont és 40 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 15 g (100 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk. Ennek során szilárd csapadék nem válik ki az elegyből. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána 10%-os citromsav-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton meg···♦ ♦ · ···· ·· * ···
- 187 szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
214. példa [(214) képletű vegyület]
24,5 g (92 mmól) (213) képletű kaikon 350 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11,4 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 15 g (230 mmól) kálium-cianid 60 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 18,5 g (hozam: 69%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
215. példa [(215) képletű vegyület]
3,8 g (12,95 mmól) (214) képletű nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána a kapott oldatot lehűtjük és 70 ml vizet adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökken♦ ·»· • · ····
188 tett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 3,7 g (hozam: 88%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyít j a.
216. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5-hidroxi-5 -(o-tolil)-5H-furán-2 - on [(216) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,31 g (4,0 mmól) (215) képletü észtert. Az elegyet 4,5 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat, és a forralást további 16 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 70 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5:95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 305 mg (hozam: 19%) butenolidot kapunk, A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
401 Da.
4 4 4 4 4 4 44
- 189 έ·.
217. példa [(217) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 11,3 g (75 mmól) m-metoxi-acetofenont és 30 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 13,5 g (90 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 19,35 g (hozam: 92%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
218. példa [(218) képletű vegyület]
17,85 g (63,2 mmól) (217) képletű kaikon 300 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,6 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 10,29 g (158 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán át 75-90 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 17,7 g (hozam: 91%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
τ ·········· ···· · ·» ·· ··
- 190 -
219. példa [(219) képletű vegyület] g (55 mmól) (218) képletű nitrilhez hozzáadunk 200 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána a kapott oldatot lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A termék olaj formájában kiválik az oldatból. A felülúszó folyadékot ledöntjük, és az olajat megosztjuk etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 15,1 g (hozam: 80%) észtert kapunk. A termék szerkezetét -’-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
220. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5-hidroxi- 5 -(3-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(220) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (219) képletű észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ·· · ·
- 191 ledesztilláljuk. A nyersterméket 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világsárga színű, habos anyag formájában 545 mg (hozam: 33%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 417 Da.
221. példa
3-Benzo [1,3]dioxol- 5 -il-4-ciklohexil-metil- 5 -hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5-H-furán-2-on [(221) képletű vegyület] ml etanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 494 mg (4,4 mmól) ciklohexán-karboxaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 90 órán át forraljuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5-10 : 95-90 arányú elegyeit használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világossárga színű olaj formájában 190 mg (hozam: 11%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 417 Da.
• » • «···· · · · · ···· · ·· ·· · ·
- 192 222 . példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(222) képletű vegyület]
205 mg (0,5 mmól) (20) képletű butenolid 15 ml metanollal készült elegyét gázalakú sósavval telítjük. A kapott oldatot 18 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket 120 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon tiszta, szilárd anyag formájában 119 mg (hozam: 55%) új butenolid-származékot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja. [Μ + H]+ = 431 Da.
223. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2 - on [(223) képletű vegyület] ml trifluor-ecetsavhoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogén áramban részletekben hozzáadunk 416 mg (1,0 mmól) butenolidct és 378 mg (10 mmól) nátrium-bór-hidridet. A kapott sötétzöld színű oldatot 5 percig keverjük, majd a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékhoz óvatosan 20 ml vizet adunk. A kapott oldatot 25 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert
i.
I
- 193 ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket 70 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 282 mg (hozam: 70%) új butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tőmegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 401 Da.
224. példa [(224) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 10,06 g (75 mmól) m-metil-acetofenont és 30 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 13,50 g (90 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 19,1 g (hozam: 96%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
225. példa [(225) képletű vegyület]
16,0 g (60 mmól) (224) képletű kaikon 300 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,1 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 9,8 g (150 mmól) kálium-cianid 50
L • ·
- 194 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 125 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 15,1 g (hozam: 86%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
226. példa [(226) képletű vegyület] g (34,1 mmól) (225) képletű nitrilhez hozzáadunk 120 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. A kapott oldatot lehűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 6,7 g (hozam: 60%) észtert kapunk. A termék szerkezetét -LH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
227. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5-il-4-benzil-5-hidroxi-5-(m-tolil)-5-H-furán-2-on [(227) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nát i
<
- 195 riumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,31 g (4,0 mmól) (226) képletű észtert. Az elegyet 6 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 980 mg (hozam: 61%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H]+ = 401 Da.
228. példa [(228) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 10,5 g (70 mmól) p-metoxi-acetofenont és 65 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 16,7 g (85 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 22,4 g (hozam: 97%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• ·
- 196 -
229. példa [(229) képletű vegyület]
13,93 g (42,4 mmól) (228) képletű kaikon 250 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,8 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 6,9 g (106 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyhez 50 ml kloroformot adunk, és a kapott oldatot 24 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk további 6,9 g (106 mmól) kálium-cianidot és 5,8 g ecetsavat, majd forrásig melegítjük és 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószereket ledesztilláljuk, és a vizes maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt 75 ml 10%-os citromsav-oldattal, ezután 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 8,6 g (hozam: 57%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
230. példa [(230) képletű vegyület
8,3 g (23,4 mmól) (229) képletű nitrilhez hozzáadunk
120 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. A kapott oldatot lehűtjük és 75 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os metanollal kimossuk, majd csők • ·
I
- 197 kerített nyomáson megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 3,7 g (hozam: 40%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
231. példa
4-Benzil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(231) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,55 g (4,0 mmól) (230) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 8 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 1 : 3 arányú elegyet használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 690 mg (hozam: 37%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
463 Da.
- 198 232 . példa [(232) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 6,8 g (50 mmól) m-klór-acetofenont és 30 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 10,1 g (67,5 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 32 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 12,7 g (hozam: 89%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
233. példa [(233) képletű vegyület]
11,3 g (39,4 mmól) (232) képletű kaikon 300 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 6,4 g (98 mmól) kálium-cianid 40 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 18 órán át 60-70 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 9,95 g (hozam: 80%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• Í-J- · · ·· ··· • ·«··· · « · · ···· · ·· ·· · ·
- 199 -
234. példa [(234) képletű vegyület]
9,65 g (30,8 mmól) (233) képletű nitrilhez hozzáadunk
100 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalaz nitrilt. Utána a kapott oldatot lehűtjük és 75 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 7,0 g (hozam: 65%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
235. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5 -(3-klór-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on [ (235) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,39 g (4,0 mmól) (234) képletű észtert. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 7 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 200 g szilíkagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és di•· · ·· ·· ·· ·····«··· 1 < ······· ·«· • ····· ·« · · • ··· · ·· ·· * ·
- 200 klór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 1,1 g (hozam: 65%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyít j a.
[Μ + H]+ = 421 Da.
236. példa
3-Benzo(1,31dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-tio-benzil)-5H-furán-2-on [(236) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 301 mg (13,1 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,09 g (13,75 mmól) 4-metil-tio-benzaldehidet, majd 4,48 (12,5 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 75 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva üvegszerú anyag formájában 2,3 g (hozam: 39%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítj a.
[M + H] +
463 Da.
·♦ · • · ·· ·· ·· ···· ··· · • ··
- 201 -
237. példa
3-Benzo[1,31dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metán-szulfonil-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(237) képletű vegyület] ml kloroformban feloldunk 735 mg (1,54 mmól) (236) képletű butenolidot és 1,38 g (4,0 mmól) 50%-os m-klór-perbenzoesavat. A kapott oldatot 24 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szerves oldószeres szűrletet először 100 ml vízzel, utána 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű, habos anyag formájában 295 mg (hozam: 38%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 495 Da.
238. példa [(238) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 12,6 g (75 mmól) 2,4-dimetoxi-acetofenont és 50 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk
11,26 g (75 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, ·· · ·· ·· ·· ··· ······
202 • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ·· eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 21,1 g (hozam: 96%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
239. példa [(239) képletü vegyület]
15,6 g (50 mmól) (238) képletü kaikon 300 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,0 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 8,14 g (125 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 96 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 9,9 g (hozam: 58%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
240. példa [(240) képletü vegyület]
9,06 g (26,7 mmól) (239) képletü nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután a kapott oldatot lehűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 80%-os metanollal kimos·· ·
- 203 suk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 4,9 g (hozam: 49%) észtert kapunk. A termék szerkezetét -'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
241. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 4-benzil- 5 -(2,4-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi -5H-furán-2 -on [(241) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,49 g (4,0 mmól) (240) képletü észtert. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 501 mg (hozam: 28%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét '-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 447 Da.
···· · ···· ·· ·· • ·· · • ·· «···
- 204 -
242. példa [(242) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 16,4 g (100 mmól) 3,4-metiléndioxi-acetofenont, majd hozzáadunk 16,5 g (110 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 200 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 21,2 g (hozam: 72%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét bH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
243. példa [(243) képletű vegyület]
20,85 g (70,4 mmól) (242) képletű kaikon 400 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,2 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 11,45 g (176 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán át forralva keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 350 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 22,2 g (hozam: 97%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
205 ·· · ·· <· • · · · · · · • · · · · · · • ····· · · · ···· · ·· ·· • ·· • «
244 . példa [(244) képletű vegyület]
21,2 g (65,6 mmól) (243) képletű nitrilhez hozzáadunk 150 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. A kapott oldatot lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 6,1 g (hozam: 26%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
245. példa
3,5-Bisz(benzo[1,3]dioxol- 5- il)-4-benzil- 5-hidroxi-5H-furán-2-on [(245) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 101 mg (4,4 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 488 mg (4,6 mmól) benzaldehidet, majd 1,43 g (4,0 mmól) (244) képletű észtert. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frak·· · ··»· ·· • · · · ·· ·· · f ·······♦·· ···· · ·· *· · ♦
- 206 ciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 595 mg (hozam: 35%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ +H]+ = 431 Da.
246. példa [(246) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 10,5 g (70 mmól) o-metoxi-acetofenont és 35 ml vízmentes metanolt, majd hozzáadunk 11,26 g (75 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 2 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 19,1 g (hozam: 96%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
247, példa [(247) képletü vegyület]
18,3 g (64,8 mmól) (246) kaikon 200 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,6 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 10,5 g (162 mmól) kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 120 ml vizet adunk hozzá. Ezután a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanol·· · ·· ·· ·· « · ···«·· i · ···« · · · « · • · Λ · · ·· ·· ··
- 207 lal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 11,55 g (hozam: 58%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
248. példa [(248) képletű vegyület]
11,17 g (36,1 mmól) (247) képletű nitrilhez hozzáadunk
125 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. A kapott oldatot lehűtjük és 120 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml 80%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 7,7 g (hozam: 63%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
249. példa
3-Benzo[1,31dioxol-5-Í1-4-benzil-5-hidroxi- 5 -(2-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(249) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (248) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat és a forralást további 24 órán át ·· · • ···· · · · « « ···· · ·· ·« ·«
- 208 folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 75 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 605 mg (hozam: 38%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 417 Da.
250. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5 -hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(1-naftil)-metil-5H-furán-2-on [(250) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) 1-naftaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk 30 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag fór• ·
- 209 májában 1,50 g (hozam: 80%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 467 Da.
251. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-2,5-dimetil-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(251) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 722 mg (4,4 mmól) 2,5-dimetil-4-metoxi-benzaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyet használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 340 mg (hozam: 18%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
475 Da.
- 210 -
252. példa [R-(R*,S*)1 és [S-(R*,R*)]-(l-Fenil-etil)-karbaminsav-[4-(l,3-benzodioxol-5-il)-2,5-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-3-benzil-2-furanil]-észter [(252) képletű vegyület] ml diklór-metánban feloldunk 416 mg (1,0 mmól) (20) képletű butenolidot, az oldathoz hozzáadunk 162 mg (1,1 mmól) (S)-α-fenil-etil-izocianátot, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 15 mg 4-dimetil-amino-piridint és további 162 mg (1,1 mmól) (S)-a-fenil-etil-izocianátot. A kapott oldatot további 24 órán át keverjük, majd a reakciót 20 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyhez 10 ml etil-acetátot adunk, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 310 mg (hozam: 55%) új butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 564 Da.
253. példa (Z)-2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-[(3-propoxi-fenil)-metil]-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1) [(253) képletű vegyület]
5,0 g (10,54 mmól) (159) képletű butenolidot feloldunk • · • ···«· * · · · ···· · ·· · · · ·
- 211 100 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 1,28 g (10,54 mmól) 45%-os metanolos kolin-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot félórán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott habos anyagot feloldjuk 150 ml vízben, és az oldatot 100 ml dietil-éterrel egyszer mossuk. A vizes oldatról a beoldott szerves anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az oldatot megfagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 5,2 g (hozam: 87%) sót kapunk. A termék szerkezetét -L-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 578 Da.
254. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-2,3-dimetil-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(254) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 722 mg (4,4 mmól) 2,3-dimetil-4-metoxi-benzaldehidet, majd 1,37 g (4,8 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva halvány• ····· · · « · ···· · ·· ·· ··
- 212 sárga színű, habos anyag formájában 198 mg (hozam: 10%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
255. példa
-(3 -Aliiloxi-4-metoxi-benzil) -3-benzo f1,31dioxol-5-Ϊ1-5-(2,4-dimetoxi-fenil)- 5 -hidroxi-5H-furán-2-on [(255) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 101 mg (4,4 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 865 mg (4,5 mmól) 3-alliloxi-4-metoxi-benzaldehidet, majd 1,61 g (4,3 mmól) (240) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 72 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláivá világossárga színű, habos anyag formájában 185 mg (hozam: 8%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
533 Da.
• · · · • ·
- 213 256 . példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(4-klór-feni!) - 5-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-on [(256) képletű vegyület]
100 mg (0,228 mmól) (39) képletű vegyület 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,3 ml ammónium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott üvegszerű anyagot hexán és etil-acetát elegyéból kristályosítva barna színű, kristályos anyag formájában 80,0 mg (hozam: 83%) terméket kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma, IR-spektruma és 13C-NMR-spektruma bizonyítja.
[Μ + H]+ = 420 Da.
257. példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(2-fenil-benzil)-5H-furán-2-on [(257) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,125 g (5,46 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,28 g (6,4 mmól) o-fenoxi-benzaldehidet, majd 1,70 g (4,96 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 6 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A β » • ····· ·· · · •··· · ·· ·· ··
- 214 szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyet használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva zöld színű, habos anyag fórjában 1,78 g (hozam: 70%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 509 Da.
258. példa [(258) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 10,5 g (70 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 40 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 14,0 g (90 mmól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidet. Az oldatot rázogatjuk és eközben 4 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk. A kapott oldatot kis térfogatra betöményítjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot először 10%-os citromsav-oldattal, utána 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután kétszer 150 ml 15%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és végül 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 21,3 g (hozam: 100%) sűrű olajat kapunk. A termék szerkezetét -'-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
• ·
215
259. példa [(259) képletű vegyület]
16,2 g (54,2 mmól) (258) képletű kaikon 300 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,1 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 8,84 g (136 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet 24 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilád anyag formájában 11,3 g (hozam: 64%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
260. példa [(260) képletű vegyület]
8,9 g (27,4 mmól) (259) képletű nitrilhez hozzáadunk
110 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A termék olaj formájában kiválik. Az olaj fölött lévő folyadékot leöntjük, és az olajat feloldjuk 150 ml etil-acetátban. Az oldatot 70 ml 1 normál sósavval, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,1 g (hozam: 72%) sűrű óla···· · • ·
- 216 jat kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
261. példa
4-Benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(261) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet, majd 1,43 g (4,0 mmól) (260) képletü észtert. Az elegyet 6 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, A nyersterméket 175 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világoszöld színű, szilárd anyag formájában 0,980 g (hozam: 57%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
433 Da.
• · • · • ··· ··
- 217 -
262. példa ( + ) -3 -(1,3-Benzodioxol-5-il) -1,5-dihidro-5-hidroxi-4,5-bisz(4 -metoxi-fenil)-2H-pirrol-2-on [(262) képletű vegyület]
0,42 g (10,5 mmól) 60%~os, olajos szuszpenzió formájú nátrium-hidridet vízmentes tetrahidrofurán segítségével olajmentesre mosunk. A kapott szilárd anyagot 10 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, az elegyet rövid ideig 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át 25 °C hőmérsékleten keverve homogén barna olajjá alakítjuk. Ezt az oldatot 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd hozzáadjuk 1,61 g (10 mmól) 3,4-metiléndioxi-fenil-acetonitril 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 3 percig 25 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 2,7 g (19 mmól) 4,4'-dimetoxi-benzilt, és a reakcióelegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük.
Másnap az oldószereket ledesztilláljuk, és a kapott narancssárga színű olajat megosztjuk 100 ml etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 450 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és kloroform 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva, majd a maradékot dietil-éterből átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,04 g (hozam: 24%) terméket kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• · • · ι
···· ·
- 218 -
263. példa [(263) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 14 g (94,5 mmól) 4-etil-acetofenont és 200 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 14 g (93,3 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 41 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 21 g (hozam: 80%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
264. példa [(264) képletű vegyület] g (35,7 mmól) (263) képletű kaikon 75 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 6 g (92,3 mmól) kálium-cianid 10 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 0,5 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 5,9 g (hozam: 54%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét l-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• · * ·«·· · • · · · ·
- 219 -
265. példa [(265) képletü vegyület]
5,6 g (18,2 mmól) (264) képletü nitrilhez hozzáadunk
100 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 25 ml diklór-metánban, és egy rövid kromatografáló oszlopon átszűrjük. Ily módon barna színű olaj formájában 6,0 g (hozam: 96%) metil-észtert kapunk. A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma bizonyítja.
266. példa
3-Benzo[1,31dioxol-5-il-4-benzil- 5 -(4-etil-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on [(266) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,75 g (32,6 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 3 g (18,7 mmól) benzaldehidet, majd 5,42 g (15,9 mmól) (265) képletü észtert. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további félórán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 10 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakcióról • ·
- 220 az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 1,65 g (hozam: 25%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[M + H] + = 415 Da.
267, példa
3- [4- (3,5-Dimetoxi-fenil)- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi- feni!) -5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav [(267) képletű vegyület]
100 mg (0,217 mmól) (134) képletű vegyület 10 ml acetonnal készült elegyéhez keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,39 mmól Jones-reagenst, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, futtató elegyként etil-acetát és hexán 30 : 70 arányú elegyét használjuk. Négy órás reakcióidő után az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot. Ekkor az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 170 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Hozam: 0,03 g. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma és IR-spektruma bizonyítja. A nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága: 81%.
• · · ·· • · • ···· · • · · · ·
221
268. példa [(268) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 15,5 g (93,3 mmól) 4-metil-tio-acetofenont és 250 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 14 g (93,3 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 41 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 27 g (hozam: 97%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
269. példa [(269) képletű vegyület]
6,8 g (20 mmól) ortotiohangyasav-trifenil-észtert -78 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszérában félórán át 10 ml 2,1 mólos n-butil-lítium-oldattal kezelünk, majd hozzáadjuk 5,4 g (18,1 mmól) (268) képletű kaikon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet további félórán át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a szárazjeges hűtőfürdőt eltávolítva az elegyet további félórán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd átcsurgatjuk egy 200 g szilikagéllel töltött, rövid oszlopon. Az így kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 7,2 g (hozam: 62%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
•· · ·· ·· ·· t ····«···· • ·»·· · · · * · f KM · ·· · · · *
- 222 -
270. példa [(270) képletű vegyület]
3,7 g (5,8 mmól) (269) képletű ortotioészter, 7,8 g (28,7 mmól) higany(II)-klorid és 2,5 g (11,5 mmól) higany(II)-oxid 150 ml 95%-os etanollal készült elegyét 7 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szúrletet 75 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, 200 ml 1 normál sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 200 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 1,05 g (hozam: 48,6%) etil-észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma bizonyítja.
271. példa
3-Benzo[1,31dioxol- 5-il-4-benzil-5-hidroxi- 5 -(4-metil-tio-fenil)-5H-furán-2-on [(271) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,2 g (8,7 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,8 g (7,5 mmól) benzaldehidet, majd 0,8 g (2,1 mmól) (270) képletű észtert. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat, és a forralást további 12 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 5 ml víz között. A szerves részt el223 • · · · · ·* ··· • ···· · · · · * ···· · ·· ·· ·· választjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 0,28 g (hozam: 31%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 433 Da.
272. példa
-(3,5-Dimetoxi-feni1)- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi- 3-metil-benzil)-5 -
-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(272) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletü észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 661 mg (4,4 mmól) 3-metil-4-metoxi-benzaldehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frak• · · · ·
- 224 dókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 55 0 mg (hozam.· 2 8,8%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^Η-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 477 Da.
273. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-benzil)-5H-furán-2-on [(273) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletű észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 529 mg (4,4 mmól) 4-metil-benzaldehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 6 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eleunsként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 517 mg (hozam: 28,9%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi
- 225 analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 447 Da.
274. példa
-(4-Kiőr-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(274) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletű észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 638 mg (4,4 mmól) 4-klór-benzaldehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 6 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 900 mg (hozam: 47,9%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
470 Da.
β ·
- 226 -
275. példa
-(Ciklohexil-metil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-2(5H)-furanon [(275) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletú észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 504 mg (4,4 mmól) ciklohexán-karboxaldehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 36 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g 230-400 mesh szemcseméretú szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eleunsként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az ol- dószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 513 mg (hozam: 29,0%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja. [Μ + H]+ = 439 Da.
276. példa
3- (3,5-Dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4-(2-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(276) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriu• · ········* • ····· ·* · · ···· · >· ·· ··
- 227 mot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletű észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 611 mg (4,4 mmól) ánizs-aldehidet. Az elegyet 36 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 36 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eleunsként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 644 mg (hozam: 34,8%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 463 Da.
277. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4- (2-metil-benzil)-5H-furán-2-on [(277) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletű észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 540 mg (4,4 mmól) o-tolualdehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószere• · • ···· · ·· · · ·«·· · ·· ·· ··
- 228 két ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 585 mg (hozam: 32,7%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 447 Da.
278. példa
-(2-Klór-benzil)-3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi- 5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(278) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletü észter 10 ml metanollal készült oldatát, majd 620 mg (4,4 mmól) o-klór-benzaldehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 ml 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel «·· ·· ·· ·· « · · ♦····· • ····· ·· · ♦ ·* ·· · ·» ·· ··
2 9 tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 782 mg (hozam: 41,6%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 470 Da.
279. példa
- [4-Benzo[1,3]dioxol-5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav [(279) képletű vegyület]
2,31 g (4,9 mmól) (182) képletű vegyület 30 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 9,8 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 19 órán át forraljuk. Utána vízzel hígítjuk és etil-acetáttal egyszer kimossuk. A vizes részt 1,0 normál sósavval pH=2-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,31 g (hozam: 100%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
461 Da.
. ·”·· ♦ ♦· ·· * i ·»»···· • ««··· ·· * · ···· · · · ·· · *
- 230 -
280. példa a- [2- Γ (4-Karboxi-fenil)-metil] -2-(4-metoxi-benzoil)-etilidén]-1,3-benzodioxol- 5-ecetsav-dinátriumsó [(280) képletű vegyület]
0,27 g (0,59 mmól) (279) képletű vegyület 5,0 ml metanollal készült oldatához hozzácsepegtetünk 2,34 ml (1,17 mmól) 0,5017 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A beadagolás után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tároljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Hozam: körülbelül 300 mg. A termék szerkezetét -^Η-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 460 Da.
281. példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3,4,5-trímetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(281) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 57 mg (2,5 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,50 g (2,5 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet, majd 0,822 g (2,4 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat, és a forralást további 6 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensI
- 231 ként etil-acetát és diklór-metán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 0,719 g (hozam: 59%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 507 Da.
282, példa
3-Benzo [1,31dioxol-5-Í1-4-(2-klór-benzil) -5-hidroxi-5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(282) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,619 g (4,4 mmól) 2-klór-benzaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 ml szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világossárga színű, habos anyag formájában 0,925 g (hozam: 51%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
451 Da.
• · · · »
- 232 -
283. példa
3-Benzo[1,31dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-feni!)-4-(2 -metoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(283) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 529 mg (4,4 mmól) 2-metil-benzaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 1,30 g (hozam: 76%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 431 Da.
284. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-4 -(2-metoxi-benzil)- 5 -(4-metoxi-fenil) -5H-furán-2-on [(284) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána • ·
- 233 hozzáadunk 0,599 g (4,4 mmól) 2-metoxi-benzaldehidet, majd 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,0 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 0,730 g (hozam: 40%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét '•H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 447 Da.
285. példa
3-Benzo Γ1,3Ίdioxol-5-il-5-hidroxi- 4 ,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-5H- furán-2-on [(285) képletü vegyület] ml vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 6,25 ml (10 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot, és az elegyet -60 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk 1,4 ml (10 mmól) diizopropil-amint, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 0,9 g (5,0 mmól) 3,4-metiléndioxi-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet 1 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzáadunk 1,35 g (5,0 mmól) 4,4'-dimetoxi-benzilt, és az elegyet
234 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük.
Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 1 normál citromsav között. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,0 g terméket kapunk. Ezt a szilárd terméket dietil-éterből és pentánból ismételten átkristályosítva 50 mg sárga színű, szilárd anyagot kapunk.
Az így kapott szilárd anyagot 15 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, szilárd anyag formájában 21,3 mg (hozam: 0,98%) terméket kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
286. példa
-ΓΓ4-(1,3-Benzodioxol- 5 -il)- 2,5-dihidro-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-3-furanil] -metil] -benzoesav-metil-észter [(286) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,3 g (14,3 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 4,69 g (13,7 mmól) (19) képletű észtert, majd 2,45 g (14,9 mmól) 3-formil-benzoesav-metil-észtert. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 30 ml ecetsavat, és a forralást to····· · · · · • ·4 ·· ♦·
- 2 3 5 vábbi 23 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 4,90 g (hozam: 75%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
287. példa [(287) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 7,2 g (43,8 mmól) 3-metil-4-metoxi-acetofenont és 30 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 6,76 g (45 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 2 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 11,9 g (hozam: 92%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
288. példa [(288) képletű vegyület]
5,77 g (19,5 mmól) (287) képletű kaikon 200 ml etanol.· · t
3 6 lal készült oldatához 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,6 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,17 g (48,7 mmól) kálium-cianid 30 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 42 órán át forraljuk, majd a kapott oldatot lehűtjük, és 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn, és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sötét színű, szilárd anyag formájában 6,0 g (hozam: 95%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
289. példa [(289) képletű vegyület]
5,75 g (17,8 mmól) (288) képletű nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. A kapott oldatot lehűtjük, és a felülúszó folyadékot leöntjük a kivált, sűrű olajról. Az olajat feloldjuk 100 ml etil-acetátban, és az oldatot először 100 ml 1 normál sósavval, utána 100 ml vízzel, és végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Utána a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat egy Prep 500A készüléken oszlop-kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 8 : 3 arányú elegyét használjuk, áramlási sebesség: 100 ml/perc. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sűrű olaj formájában 3,71 g (hozam: 59%) észtert kapunk. A termék • ·
- 237 szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
290. példa (+ )- 3 -(1,3-Benzodioxol-5 -il) - 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon [(290) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,4 g (4,0 mmól) (289) képletű észtert, majd 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 25 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 595 mg (hozam: 35%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 431 Da.
238
291. példa {4 -[4-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi- 2 -(4-metoxi- feni!)- 5-oxo- 2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil}-ecetsav-metil-észter [(291) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,19 g (8,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,67 g (7,8 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,8 g (10,1 mmól) (4-formil-fenil)-ecetsav-metil-észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 25 ml ecetsavat, és forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3 : 2 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 1,05 g (hozam: 27%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 489 Da.
292. példa
-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav [(292) képletű vegyület]
3,0 g (6,3 mmól) (286) képletű vegyület 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 12,6 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 47 órán át forralva keverjük. Utána • · ···
- 23 9 az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott vizes anyagot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A szerves mosófolyadékokat elöntjük és a vizes részt tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon majdnem fehér színű, habos anyag formájában 2,59 g (hozam: 89%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 460 Da.
293. példa (4-[4-Benzo[1,3]dioxol-5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil[-ecetsav [(293) képletű vegyület]
0,87 g (1,8 mmól) (291) képletű vegyületből kiindulva és a 292. példában leírt módon eljárva fehér színű, habos anyag formájában 0,80 g (hozam: 94%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét l-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 474 Da.
♦ ··
- 240 -
94. példa {3 -Γ 4-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi- 2 - (4-metoxi- feni!)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil·)-ecetsav-metil-észter [(294) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 190 mg (8,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,67 g (7,8 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,8 g (10,1 mmól) (3-formil-fenil)-ecetsav-metil-észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 30 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sűrű olaj formájában 0,52 g (hozam: 14%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 489 Da.
295. példa {3-[4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil}-ecetsav [(295) képletű vegyület]
0,29 g (0,59 mmól) (294) képletű vegyületből kiindulva, és a 292. példában leírt módon eljárva fehér színű, habos ·· · • · ·· • ·♦·· · · · · · ···· · ·· ·· · ·
- 2 41 anyag formájában 0,27 g (hozam: 96%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
296. példa
3-Benzo[1,3)dioxol-5 -il- 5-hidroxi-4 -(4-metoxi-3,5-dimetil-benzil) -5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(296) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 99 mg (4,3 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 722 mg (4,4 mmól) 3,5-dimetil-4-metoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világossárga színű, habos anyag formájában 1,03 g (hozam: 55%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
·· · ·· ♦ ' V · · · · · • *··· ♦ · · · · *··« · ·· ·· ··
- 242 -
297, példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-Í1-4-(3 ,5-dimetil-4 -izopropoxi-benzil) -5-hidroxi-5-(4-metoxi-feni!)-5H-furán-2-on [(297) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 55 mg (2,4 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 0,79 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert, majd 480 mg (2,5 mmól) 3,5-dimetil-4-izopropoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 75 ml 10%-os citromsav-oldat között. A szerves részt telített nátrium-klorid oldattal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 313 mg (hozam: 27%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 503 Da.
298. példa [(298) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 15,0 g (0,1 mól) 4-metoxi-acetofenont és 100 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk
18,0 g (0,1 mól) 3-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzaldehidet. A ka•· · ·· ·· ·· • ·· · · · · · · • · · · « ·· ··· • ···« · · · · · ···« · ·· ·· ··
- 243 pott oldatot rázogatjuk, és eközben 8 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 200 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 27,2 g (hozam: 87%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
299. példa [(299) képletű vegyület]
25,05 g (80 mmól) (298) képletű kaikon 100 ml etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,8 g ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 7,81 g (120 mmól) kálium-cianid 30 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 16 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, víz és etoxi-etanol 10 : 90 arányú elegyével (150 ml) ismételten kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 19,9 g (hozam: 73%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
300. példa [(300) képletű vegyület]
18,4 g (54,2 mmól) (299) képletű nitrilhez hozzáadunk
100 ml metanolt. A kapott elegyhez 10,31 g (54,2 mmól) p-toluol-szulfonsavat és 50 ml dioxánt adunk, majd a reakcióelegyet 48 ·· ···· Λ • · ·
- 244 órán át forraljuk. Ezután kis térfogatra betöményítjük, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktívszénnel derítjük, a szenet kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon nedves, habos anyag formájában 14,1 g (hozam: 70%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
301. példa
4-Benzil-5-hidroxi-3 -(7-metoxi-benzo[1,3] dioxol- 5 -il) - 5-(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(301) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,3 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,48 g (4,0 mmól) (300) képletű észtert, majd 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml et^il-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 7 : 93 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világos narancssárga színű, habos anyag formájában 518 mg (hozam: 29%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma
245 • ··*· · · · · * *«·« · ·· ·· ·* és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 447 Da.
302. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(3,5-dimetil-4-oktiloxi-benzil)- 5 -hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(302) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,3 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,15 g (4,4 mmól) 3,5-dimetil-4 - (n-oktiloxi) -benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláijuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 .· 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajos, viaszszerű anyag formájában 0,985 g (hozam: 43%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 573 Da.
·· « *· ·· ·« ··» ♦ ····· • ·»♦· · « · · · ···· · ·« ♦· r*
- 246 -
303. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5-11-4-(3,5-dimetoxi-benzil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(303) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,3 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert, majd 681 mg (4,1 mmól) 3,5-dimetoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 7 : 93 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 714 mg (hozam: 37%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 477 Da.
304. példa
3-Benzo Γ1,31dioxol-5-il-4-(3,4-dimetoxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(304) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot', és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána • · ' ··«»·· • · · · « ·· ··· • ···· · ♦ · · « *»·· · «*· ·· ·>«
- 247 hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletú észtert, majd 681 mg (4,1 mmól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 7 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 30 ml etil-acetát és 30 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztillál·juk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva drapp, habos anyag formájában 655 mg (hozam: 34%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 477 Da.
305. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-feni!)-4 -(2,3,4-trímetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(305) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletú észtert, majd 804 mg (4,1 mmól) 2,3,4-trimetoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és
248 • · · · · ·· ··· • ···· · » « * t ··· · ·· ·· ·· az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 175 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 819 mg (hozam: 40%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 506 Da.
306. példa
3-Benzo[1,31dioxol-5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4 -(2,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(306) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 804 mg (4,1 mmól) 2,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 2 : 98 és 20 : 80 között változó arányú elegyeit használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 375 mg (hozam: 18%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -'-H-NMR-spektruma, IR-spekt·· · • · ·· ·· 99
9 9 9 9 9
9 99 999
9 9 9 9
99 99
- 249 ruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 507 Da.
307, példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(2,5-dimetoxi-benzil)- 5-hidroxi- 5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(307) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert, majd 681 mg (4,1 mmól) 2,5-dimetoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világossárga színű, szilárd anyag formájában 1,15 g (hozam: 60%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
477 Da.
250
308. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-Ϊ1-4-(2,3-dimetoxi-benzil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-feni!)-5H-furán-2-on [(308) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert, majd 681 mg (4,1 mmól) 2,3-dimetoxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 72 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sűrű olaj formájában 0,825 g (hozam: 43%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 477 Da.
309. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-(4-benziloxi-3-metoxi-benzil)- 5 -hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(309) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána • ·
- 251 hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 993 mg (4,1 mmól) 3-metoxi-4-benziloxi-benzaldehidet. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 72 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 70 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehér színű, habos anyag formájában 710 mg (hozam: 32%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 553 Da.
310. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.11 -hept-2-én-2-il-metil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(310) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,074 g (3,21 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,0 g (2,92 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,57 g (3,76 mmól) (ÍR)-(-)-mirtenolt. Az elegyet 6 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat és a forralást további 25 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton meg• ·
- 2 5 2 szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk, e tisztítási műveletet kétszer végezzük el. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, szilárd anyag formájában 38 mg (hozam: 2,8%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét l-H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H]+ = 461 Da.
311. példa
2-Fenoxi-N-metil-N-metoxi-benzamid [(311) képletű vegyület] g (0,23 mól) o-fenoxi-benzoesav 500 ml diklór-metánnal készült elegyéhez hozzáadunk 39 g (0,24 mól) karbonil-diimidazolt. Az oldatot másfél órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 29 ml (0,816 mól) N-metil-piperidin és 22,77 g (0,233 mól) O,N-dimetil-hidroxil-amin-hidroklorid 300 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és az oldatot 1 normál citromsav-oldattal, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 53,44 g (hozam: 93%) amidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 258 Da.
• · • ····· ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 253 -
312. példa
2- Fenoxi-benzaldehid [(312) képletű vegyület]
53,25 g (0,206 mól) (311) képletű vegyület 600 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez -10 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 10,16 g (0,268 mól) lítium-alumínium-hidridet. A kapott elegyet 1 órán át -5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 75 g nátrium-hidrogén-szulfát 700 ml vízzel készült oldatát. Az elegy pH-ját 12%-os sósav-oldattal 3-ra állítjuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szúrletet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 38 g olajat 700 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 32 g (hozam: 78%) aldehidet kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 197,2 Da.
313. példa
3- Benzo [1,31dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(2-fenoxi-benzil)-5H-furán-2-on [313) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,125 g (5,46 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük.
• · • ····· ·· · · ···· · · · ·· ··
- 254 Utána hozzáadunk 1,70 g (4,96 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,28 g (6,4 mmól) 2-fenoxi-benzaldehidet. Az elegyet 6 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25 : 75 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva halványzöld színű, szilárd anyag formájában 1,78 g (hozam: 70%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -LH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 509 Da.
314. példa
3-Benzo Γ1,31dioxol-5-il-4-ciklopentil-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(314) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,124 g (5,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,69 g (4,93 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,60 g (6,1 mmól) ciklopentanalt. Az elegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 40 ml etil-acetát és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk, és 6 normál • · • ····· ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 255 sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítunk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 100 mg (hozam: 5%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -LH-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 409 Da.
315. példa
3-Benzo Γ1,3]dioxol- 5 -il-4 -(2-etil-bútil)-5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(315) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,124 g (5,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,69 g (4,93 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,74 g (7,39 mmól) 2-etil-butiraldehidet. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 40 ml etil-acetát és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid256 ·· · ·· ·· · · · ·· · ·· ·· · • ·· · * · · ··· • ····· · · « · •··· · ·· ·· ··
-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítunk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 25 mg (hozam: 1,23%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, és elemi analízise bizonyítja.
316. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5-il-4-ciklohex-3-enil-metil- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(316) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,124 g (5,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,68 g (4,93 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,81 g (7,39 mmól) 1,2,5,6-tetrahidro-benzaldehidet. Az elegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml dietil-éter és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A kapott savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisz• · • ····· ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 257 títjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítunk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,45 g (hozam: 24%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 421 Da.
317, példa
2-Ciklopentil-2-fenil-N-metil-N-metoxi-acetamid [(317) képletű vegyület] g (0,083 mól) 2-ciklopentil-2-fenil-ecetsavhoz hozzáadunk 150 ml tionil-kloridot, és a kapott oldatot 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat (18,4 g) feloldjuk diklór-metánban. Az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 17,39 g (0,174 mól) N-metil-piperidin és 8,5 g (0,087 mól) O,N-dimetil-hidroxil-amin-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a kenőcsszerű maradékot dietil-éterben felszuszpendáljuk. Az elegyet 1 normál sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot hideg hexánból kristályosítva 18,5 g (hozam: 90%) amidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 248 Da.
• · · · · • ·
- 258 -
318. példa
2- Ciklopentil-2-fenil-acetaldehid [(318) képletű vegyület]
18,32 g (0,074 mól) (317) képletű vegyület 400 ml dietil-éterrel készült elegyéhez -40 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 2,92 g (0,077 mól) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 6 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 125 ml 12%-os sósavat. A szerves részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos nyersterméket 120 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexánt használunk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 11,2 g (hozam: 80%) aldehidet kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 189 Da.
319. példa
3- Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(2-ciklopentil- 2 -fenil-etil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(319) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,074 g (3,21 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,0 g (2,92 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,69 g (3,65 mmól) 2-ciklopentil-2-fenil-acetaldehidet. Az elegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a f
• · · ·
- 2 5 9 forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml dietil-éter és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva, majd a maradékot dietil-éterrel kezelve szilárd, habos anyagot kapunk. Ily módon szilárd, habos anyag formájában 50 mg (hozam: 3,4%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 499 Da.
320. példa
N-Metil-N-metoxi-ciklohexil-acetamid [(320) képletű vegyület] g (0,14 mmól) ciklohexil-ecetsavhoz hozzáadunk 150 ml tionil-kloridot. A kapott oldatot 48 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat (19,16 g) feloldjuk 200 ml diklór-metánban és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadjuk 25,45 g (0,255 mól) N-metil-piperidin és 12,27 g (0,125 mól) 0,N-dimetil-hidroxil-amin-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledeszk
- 260 tilláljuk. A kapott kenőcsszerú anyagot dietil-éterben szuszpendáljuk, és az elegyet 1 normál sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat (24,57 g) csökkentett nyomáson desztillálva 18,73 g (hozam: 85%) amidot kapunk, fp.: 83-92 °C/100 Pa. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 186 Da.
321. példa
Ciklohexil-acetaldehid [(321) képletű vegyület]
18,46 g (0,099 mól) (320) képletű vegyület 400 ml dietil-éterrel készült elegyéhez -50 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 4,0 g (0,104 mól) lítium-alumínium-hidridet. Az elegyet 3 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 125 ml 12%-os sósav-oldatot. A szerves részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 10,5 g olajat kapunk. 2,2 g olajos nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként hexánt használunk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 0,75 g (részarányos hozama: 28%) aldehidet kapunk. Ezt a terméket további azonosítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
• ·
- 261 -
322. példa
3-Benzo[1,3] dioxol- 5-H-4 - (2 -ciklohexil-etil) -5- hidroxi-5- (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(322) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,124 g (5,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük, utána hozzáadunk 1,68 g (4,93 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,93 g (7,39 mmól) ciklohexil-acetaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 40 ml dietil-éter és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet dietil-éter és hexán-elegyéből kristályosítunk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,149 g (hozam: 6,9%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
437 Da.
• ·
- 262 -
323. példa
-[(31,4'-Metilén-dioxi) - fenoxi]-benzaldehid [(323) képletű vegyület] g (0,1 mól) 60%-os nátrium-hidrid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 13,8 g (0,1 mól) szezámol 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az elegyet fél órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 12,4 g (0,1 mól) 2-fluor-benzaldehidet. Az elegyet 3 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és jeges vízre öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktívszénnel derítjük, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajat 600 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 3,35 g aldehidet kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
324. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-[2-(benzo[1,3] dioxol-5-il-oxi)-benzil]-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(324) képletű vegyület ml metanolhoz hozzáadunk 0,074 g (3,21 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,0 g (2,92 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,88 g (3,65 mmól) 2 - [(31 ,4'-metiléndioxi)-fenoxi]-benzaldehidet.
• · · · · · · ·· · ·· ·· · •♦·· · · · · · • · ·· ·· ··
- 263 A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 3 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml di~ etil-éter és 20 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből -60 °C hőmérsékleten kristályosítunk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,145 g (hozam: 9%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 553 Da.
325. példa
2-Alliloxi-4-metoxi-acetofenon [ (325) képletü vegyület] g (120) mmól 2-hidroxi-4-metoxi-acetofenon 400 ml acetonnal készült elegyéhez hozzáadunk 37 g (300 mmól) allil-bromidot, majd 19 g (132 mmól) kálium-karbonátot, és az elegyet 30 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat feloldjuk dietil-éterben. Az oldatot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, • · ··
- 264 magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva fehér színű, szilárd anyag formájában 16,02 g (hozam: 65%) acetofenont kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 207 Da.
326. példa [(326) képletü vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 16 g (77,6 mmól) (325) képletü vegyületet és 50 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 12,81 g (85 mmól) piperonalt. Az elegyet rázogatjuk és eközben 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 3 órán át rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 150 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 23,4 g (hozam: 89%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
327. példa [(327) képletü vegyület] g (68 mmól) (326) képletü kaikon 400 ml vízmentes etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,8 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 11 g (167 mmól) kálium-cianid 50 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd a kapott oldatot lehűtjük, és 150 ml vizet adunk ·· • ···· · · · · · • · 9 · · ·· ·· 9 9
- 265 hozzá. A szilárd részeket kiszűrjük, majd feloldjuk 750 ml etil-acetátban. Az oldatot aktívszénen átszűrjük, majd eredeti térfogatának felére betöményítjük. Hexán hozzáadása révén sárga színű, szilárd anyag formájában 17,1 g (hozam: 69%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét '-H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
328. példa [(328) képletü vegyület] g (46,9 mmól) (327) képletü nitrilhez hozzáadunk 40 ml metanolt és 20 ml dioxánt, majd 8,98 g (46 mmól) p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot leszűrjük, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 13,2 g (hozam: 71%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
329. példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-feni!)-4-benzil-5H-furán-2-on [ (329) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,5 g (26 mmól) fém nátI ·· · ·· *· · · ·*« ······ • · · · · ·· ··· • ···· · · « · · »··· · ·· ·· « ·
266 riumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 6,84 g (17,1 mmól) (328) képletű észtert, majd 2,76 g (26 mmól) benzaldehidet. A reakcióelegyet 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 9 ml ecetsavat, és a forralást további órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml roxid-oldat között. A dietil-éter és 40 ml 1 normál nátrium-hid vizes részt elválasztjuk, és 6 normál só savval megsavanyítjuk. A savas oldatot 100 ml etil-acetáttal ki rázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-ol dattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 350 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluens ként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot dietil-éterrel kezelve szilárd anyagot kapunk.
színű, szilárd anyag formájában 3,35 g (hozam:
kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma,
Ily módon fehér tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 473 Da.
330. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5 -il-5-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(330) képletű vegyület]
2,5 g (4,93 mmól) (281) képletű vegyület 100 ml metanollal készült elegyébe mindaddig vezetünk gázalakú, vízmentes sósavat, míg az elegy fel nem forr. A reakcióelegyet 24 órán át • · • · • «· · · · ·· · · • ·· · · · · ·· ··
- 267 75 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, így habos anyagot kapunk. Ezt az eljárást megismételjük, és a kapott habos anyagot 150 szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból etil-acetát és hexán 10 : 90 és : 80 közötti arányú elegyeivel gradiens eluciót végzünk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva, és a maradékot dietil-éterrel kezelve fehér színű, szilárd anyag formájában 1,85 g (hozam: 72%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 521 Da.
331. példa
2-Ciklohexil-2-fenil-N-metil-N-metoxi-acetamid [(331) képletú vegyület] g (0,0645 mól) 2-ciklohexil-2-fenil-ecetsavhoz hozzáadunk 40 ml tionil-kloridot, és a kapott oldatot 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott olajat feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 14,75 g (0,134 mól) N-metil-piperidin és 6,48 g (0,0664 mól) 0,N-dimetil-hidroxil-amin-hidroklorid 300 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 5 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kenőcsszerű maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és az elegyet először 1 normál sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az ········· ········· • ····· ·· · · ···· ♦ ·· ·· ··
- 2 6 8 oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 17,14 g amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
332. példa
2- Ciklohexil-2-fenil-acetaldehid [(332) képletü vegyület]
16,8 g (0,0644 mól) (331) képletü vegyület 350 ml dietil-éterrel készült elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 2,6 g (0,0685 mól) lítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet 2 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 120 ml 12%-os sósav-oldatot. A szerves részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos nyersterméket 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexánt használunk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 8,28 g (hozam: 63%) aldehidet kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 203 Da.
333. példa
3- Benzo[1,3]dioxol-5-il-4 -(2-ciklohexil-2-fenil-etil)-5-hidroxi-
5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(333) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,154 g (6,42 mmól) fém • « • · ········· • ···· · ♦ · * · ···· · ·· ·· ·*
- 269 nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,0 g (5,84 mmól) (19) képletú észtert, majd
I, 48 g (7,30 mmól) 2-ciklohexil-2-fenil-acetaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 6 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 70 ml dietil-éter és 20 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot dietil-éterrel kezelve fehér színű, szilárd anyag formájában 0,22 g (hozam: 7,4%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 513 Da.
334. példa [(334) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 8,05 g (53,6 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 35 ml denaturált etanolt, majd hozzáadunk
II, 3 g (58,8 mmól) 2-alliloxi-4-metoxi-benzaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk, és eközben 4 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 4 órán át rázogat··*· ·
- 270 juk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot feloldjuk dietil-éterben, a szerves részt 1 normál citromsav-oldattal, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 16,32 g (hozam: 94%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
335. példa [(335) képletű vegyület] g (43 mmól) (334) képletű kaikon 250 ml vízmentes etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,17 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 7,68 g (118 mmól) kálium-cianid 30 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán át forralva keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük, és 150 ml vizet adunk hozzá. Ezután az oldószert ledesztillál·juk és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet 1 normál citromsav-oldattal, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, és az elegyet celiten átszűrjük. Hexános eldörzsölés révén szilárd anyagot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson megszárítva 10,72 g (hozam: 71%) nitrilt kapunk.
·· ··«4
4 4 · ·»
4 4 44
44··
- 271 A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
336. példa [(336) képletű vegyület]
10,5 g (27 mmól) (335) képletű nitrilhez hozzáadunk 25 ml metanolt, és 30 ml dioxánt, majd 5,7 g (30 mmól) p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet 1 normál citromsav-oldattal, ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva és a maradékot dietil-éterrel kezelve olaj formájában 6,68 g (hozam: 58%) észtert kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
337. példa
3-(2-Alliloxi-5-metoxi-fenil)-4-benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(337) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,37 g (160 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 4,8 g (125 mmól) (336) képletű észtert, majd 2,01 g • · · • ··· ···
- 272 (189 mmól) benzaldehidet. A reakcióelegyet 32 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml dietil-éter és 30 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 75 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában 3,6 g (hozam: 63%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 458 Da.
338. példa {2 - [4-Benzil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il] -4-metoxi-fenoxi)-ecetsav [(338) képletű vegyület]
3,3 g (7,2 mmól) (337) képletű butenolidot 90 ml dioxánnal készült elegyéhez hozzáadunk 2,58 ml 2,5%-os 2-metil-2-propanollal készült ozmium-tetroxid-oldatot. Utána az elegyhez hozzáadjuk 6,5 g (30 mmól) nátrium-metaperjódát 40 ml vízzel készült oldatát és a reakcióelegyet 6 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium·· • ·
•·· ν· • · ·· • · · ··· ···· · ··
273
-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A habos maradékot (2,84 g) 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk. Ily módon 0,997 g (hozam: 36%) butenolid-aldehid köztiterméket kapunk. E köztitermék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 461 Da.
1,25 g (2,71 mmól) butenolid-aldehid köztitermék 60 ml acetonnal készült elegyéhez hozzáadunk 1,0 ml 8 normál Jones-reagenst, majd az elegyet 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 2 ml izopropil-alkoholt és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens eluciót végzünk, amelyet tiszta kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 5 : 95 arányú elegyével fejezünk be. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterből átkristályosítunk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,355 g (hozam: 27%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
476 Da.
274
339. példa
KÖZZÉTÉTEL’
PÉLDÁNY
3-Benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-cikloheptil-metil-5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(339) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,147 g (6,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,0 g (5,84 mmól) (19) képletű észtert, majd 110 mg (8,76 mmól) cikloheptil-aldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán áf folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml dietil-éter és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk, és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert dietil-éterrel együtt ledesztillálva olajat kapunk, amely megszilárdul. Ily módon szilárd anyag formájában 121 mg (hozam: 4,7%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
437 Da.
• · · · ·
- 275 -
340. példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-11-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-pentil-5H-furán-2-on [(340) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,147 g (6,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,0 g (5,84 mmól) (19) képletű észtert, majd 0,93 g (8,76 mmól) valeraldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 40 ml dietil-éter és 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers butenolidot 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert dietil-éterrel együtt ledesztillálva olajat kapunk. Ily módon olaj formájában 264 mg (hozam: 1,14%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
397,2 Da.
·
- 276 -
341. példa [2-(4-Benzo[1,3] dioxol-5-11-3-benzil-2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-furán-2-il)-5-metoxi-fenoxi]-ecetsav [(341) képletű vegyület]
2,74 g (6,19 mmól) (329) képletű butenolid 50 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,65 ml 2,5%-os, 2-metil-2-propanollal készült ozmium-tetroxid oldatot. Utána az elegyhez hozzáadjuk 4,14 g (19,3 mmól) nátrium-metaperjódát 15 ml vízzel készült oldatát. Ennek során az elegy besűrúsödik, ezért 20 ml dioxánnal hígítjuk. A reakcióelegyet 5 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet 1 normál sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A habos maradékot (2,75 g) 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. Ily módon 1,03 g (hozam: 34%) butenolid-aldehid köztiterméket kapunk. E köztitermék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
1,12 g (2,36 mmól) butenolid-aldehid köztitermék 50 ml acetonnal készült elegyéhez hozzáadunk 0,87 ml 8 normál Jones-reagenst, és az elegyet 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 3 ml izopropil-alkoholt, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott
277 • ····· ·· · · ···· · ·· ·· · · olajat feloldjuk kloroformban, a kloroformos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és 5 ml térfogatra betöményítjük. Ezután a nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens eluciót végzünk, amelyet tiszta kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 5 : 95 arányú elegyével fejezünk be. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet dietil-éterből átkristályosítunk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,493 g (hozam: 42%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 491 Da.
342. példa
2-Alliloxi-4-metoxi-benzaldehid [(342) képletü vegyület] g (164 mmól) 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 500 ml acetonnal készült elegyéhez hozzáadunk 49,6 g (410 mmól) allil-bromidot, majd 34 g (246 mmól) kálium-karbonátot. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot először 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, utána 1 normál sósavval, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva fehér színű, szilárd anyag formájában 14,54 g (hozam: 46%) aldehidet kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR·· · ·· ·· ·· «·· ······ • ····· · · · · ···· · ·· · · · ·
- 278 -spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 193 Da.
343. példa
- (2-Alliloxi-4-metoxi-benz il) - 3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(343) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 0,295 g (12,8 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 4,0 g (11,7 mmól) (19) képletű észtert, majd 2,92 g (15,0 mmól) (342) képletű vegyületet. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 9 ml ecetsavat, és a forralást további 5 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml dietil-éter és 30 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 75 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos nyersterméket 350 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,72 g (hozam: 12,5%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
503 Da.
• ·
- 279 -
344. példa (2 -Γ4-Benzo[1,3]dioxol-5-il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil] - 5-metoxi-fenoxi}-ecetsav [(344) képletü vegyület]
2,86 g (5,69 mmól) (343) képletü butenolid 70 ml dioxánnal készült elegyéhez hozzáadunk 2,15 ml 2,5%-os, 2-metil-2-propanollal készült ozmium-tetroxid-oldatot. Utána az elegyhez hozzáadjuk 5 g (23,3 mmól) nátrium-metaperjódát 28 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 5,5 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet 1 normál sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A habos maradékot (2,83 g) 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert dietil-éterrel együtt ledesztillálva habos anyag formájában 1,72 g (hozam: 60%) butenolid-aldehid köztiterméket kapunk. E köztitermék szerkezetét '-H-NMR -spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 505,2 Da.
1,60 g (3,27 mmól) butenolid-aldehid köztitermék 70 ml acetonnal készült elegyéhez 1,2 ml 8 normál Jones-reagenst, és az elegyet 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 2 ml izopropil-alkoholt és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrle• · · · · · · • ·· · · · · · • ···· · · · · ···· · ·· ··
- 280 tét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A habos szilárd maradékot (1,6 g) 75 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens eluciót végzünk, amelyet tiszta kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 5 : 95 arányú elegyével fejezünk be. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterből átkristályosítva 0,374 g (hozam: 23%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 521 Da.
345. példa [(345) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 13,0 g (70 mmól) 4-(1H-imidazol-1-il)-acetofenont és 400 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 12,01 g (80 mmól) piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk és eközben 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 18,3 g (hozam: 82%) szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^h-nmr-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• · · • · • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 281 -
346. példa [(346) képletű vegyület]
17.7 g (55,6 mmól) (345) képletű kaikon 400 ml etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,5 ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 9,1 g (140 mmól) kálium-cianid vizes oldatát. Az elegyet 18 órán át forralva keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük, és 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 70%-os etanollal ismételten kimossuk, majd először levegőn, és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 13,3 g (hozam: 69%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
347. példa [(347) képletű vegyület]
10.8 g (31,3 mmól) (346) képletű nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd 45 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután az oldatot lehűtjük és 70 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml 10%-os metanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon sötét színű, szilárd anyag formájában 4,0 g (hozam: 34%) észtert kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
• · · · ·
- 282 -
348 . példa
2-(1,3-Benzodioxol-5 -il)-4- [4 -(1H-imidazol-1-il)-fenil·] -4-oxo-3 -benzil- 2-búténsav [(348) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 101 mg (4,4 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,52 g (4,0 mmól) (347) képletü észtert, majd 467 mg (4,4 mmól) benzaldehidet. A reakcióelegyet 120 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 140 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A kapott nyers butenolidot egyesítjük egy, a fentihez hasonló módon végzett kísérlet termékével, és az egyesített terméket 200 g szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva sárga színű, habos anyag formájában 221 mg (hozam: 6%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H] +
452 Da.
• ·
- 283 -
349 . példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-metoxi-fenil)-3 - [4-(2-morfolin-4-il-etil-karbamoil)-benzil]-4-oxo-but-2-énsav [(349) képletű vegyület] ml dimetil-formamidban feloldunk 1,52 g (3,3 mmól) (279) képletű vegyületet és 459 mg (3,4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt. Utána az elegyhez hozzáadunk 456 mg (3,5 mmól) N-(2-amino-etil)-morfolint és 702 mg (3,4 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről a dimetil -formamidot ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 75 ml etil-acetátban, és az oldatot először 100 ml vízzel, és utána 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal kimossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A habos anyag formájában kapott butenolidot 250 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 5 .· 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 695 mg (hozam: 37%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, tömegspektruma, IR-spektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
571 Da.
• ·
- 284 -
350. példa ( + ) -4 - [[4-(1,3-Benzodioxol- 5 -il) - 2,5-dihidro-2-hidroxi- 2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-3-furanil] -metil]-N-Γ2-(4-morfolinil) -etil]-benzamid-monohidroklorid [(350) képletű vegyület] ml dioxánban feloldunk 519 mg (0,90 mmól) (349) képletű vegyületet, és az oldathoz hozzáadunk 225 μΐ (0,9 mmól) 4 normál dioxános sósav-oldatot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 535 mg (hozam: 97%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 610 Da.
351. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il- 3-benzil-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút - 2-énsav-nátriumsó [ (351) képletű vegyület]
6,6 g (15,8 mmól) (20) képletű butenolidot feloldunk
150 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 31,8 ml (15,7 mmól)
0,493 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot negyedórán át keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 200 ml dietil-éter és 200 ml desztillált víz között. A dietil-éteres részt elöntjük, a vizes részről pedig ledesztilláljuk a beoldott szerves oldószert. Ezután a vizes oldatot megfagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 6,41 g (hozam: 93%) butenolidsót • · «4 44
4 • ·» ·4 4«
- 285 kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 417 Da.
352, példa (Z) -a- [2- (4-Metoxi-fenil) -1- [ (4-izopropoxi-feni!) -metil] -2-oxo-etilén] -1,3-benzodioxol- 5-ecetsav-kolinsó [(352) képletű vegyület]
2,4 g (5,06 mmól) (84) képletű butenolidot feloldunk 75 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,36 g (5,06 mmól) 45%-os metanolos kolin-hidroxid-oldatot. Utána a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml desztillált vízben. A vizes oldatról a maradék metanolt ledesztilláljuk, majd az oldatot megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon nedvszívó, fehér színű, szilárd anyag formájában 2,55 g (hozam: 87%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
353. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-3-(4 -izopropoxi-benzil)-4 -(4-metoxi-fenil) -4-oxo-bút - 2-énsav-nátriumsó [(353) képletű vegyület]
4,0 g (8,42 mmól) (84) képletű butenolidot feloldunk 70 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 16,2 ml (8,0 mmól) 0,493 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 5 percig keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A
Μ· · ·« «« ·· ··« ······ • ·«·· · · * * · ···· * ·· ·· »·
- 286 maradékot megosztjuk 50 ml dietil-éter és 100 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a maradék szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 2,53 g (hozam: 64%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 475 Da.
354. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5 -il-4 -(4-metoxi-fenil) -4-oxo-3-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-bút - 2-énsav-nátriumsó [(354) képletű vegyület]
4,04 g (7,97 mmól) (281) képletű butenolidot feloldunk 100 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 15,8 ml (7,8 mmól) 0,493 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 5 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kenőcsszerű anyagot megosztjuk 100 ml dietil-éter és 100 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a maradék szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd az oldatot megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 3,65 g (hozam: 88%) sót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 505 Da.
• ·
- 287 -
55. példa
2-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-3-benzil-4 -(4-metoxi- 3-metil·-fenil)-4 -oxo-bút-2-énsav-nátriumsó [(355) képletü vegyület]
5,2 g (12,0 mmól) (212) képletü butenolidot feloldunk
350 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 10,9 ml (11,0 mmól)
1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 250 ml dietil-éter és 400 ml desztillált víz között. A vizes részt leválasztjuk, a maradék szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd az oldatot megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 4,45 g (hozam: 89%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét -L-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H]+ = 431 Da.
356. példa
5-Hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3]άίοχο1-5-ί1)-5-(4-metoxi-fenil)-
-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(356) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,48 g (4,0 mmól) (300) képletü észtert, majd 800 mg (4,1 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 72 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 75 • · « ·· ·· ·· • · · ·····« • «···· ·· · « • · · · · ·· *· ··
- 288 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 20 .· 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában kapjuk a nyers butenolidot. Ezt a habos anyagot megosztjuk 120 ml dietil-éter és 40 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és megsavanyítjuk. A savas oldatot kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, habos anyag formájában 610 mg (hozam: 28%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 537 Da.
357, példa [(357) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 34,4 g (210 mmól) 3-metil-4-metoxi-acetofenont és 120 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 38,6 g (214) mmól) 3-metoxi-piperonalt. A kapott oldatot rázogatjuk, és eközben 12 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet további 10 percig rázogatjuk, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, háromszor 300 ml 80%-os etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 45 g (hozam: 65%) majd289 nem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítj a.
358. példa [(358) képletú vegyület]
32.6 g (100 mmól) (357) képletú kaikon 150 ml 2-etoxi-etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,21 g ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 9,8 g (150 mmól) kálium-cianid 30 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 18 órán át 105 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot víz és
2-etoxi-etanol 10 : 90 arányú elegyével (kétszer 150 ml) kimossuk, majd először levegőn és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 29,5 g (hozam: 84%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
359. példa [(359) képletú vegyület]
23.6 g (66,8 mmól) (358) képletú nitrilhez hozzáadunk 150 ml metanolt és 75 ml dioxánt, majd 12,7 g (66,8 mmól) p-toluol-szulfonsav-hidrátot. Az elegyet forrásig melegítjük és 24 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 250 ml dietil-éterben, és az oldatot először 200 ml vízzel, utána 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 150 ml telített • · • ····· ·· · · • · · · · ·· ·· ··
- 290 nátrium-klorid-oldattal kimossuk. A dietil-éteres oldatot aktívszénnel derítjük, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 20,9 g (hozam: 81%) észtert kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
[Μ + H]+ = 387 Da.
360. példa
4-Benzil-5-hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3] dioxol-5-il)-5-(4-metoxi -3-metil-fenil)-5H-furán-2-on [(360) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,55 g (4,0 mmól) (359) képletú észtert, majd 414 mg (4,0 mmól) benzaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 2 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 75 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eleunsként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva, olaj formájában kapjuk a butenolidot. Ezt az olajat megosztjuk 100 ml dietil-éter és 25 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt 6 normál sósavval megsavanyítjuk és kétszer 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket mag·· « · · ·· ·· • · · ······ • ·«·«« 9 9 9 9
9 9 9 9 99 99 99
- 291 nézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 520 mg (hozam: 28%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -Lh-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítj a.
[Μ + H] + = 461 Da.
361. példa
5-Hidroxi-3 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(361) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,55 g (4,0 mmól) (359) képletű észtert, majd 800 mg (4,1 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml dietil-éterben, és az oldatot kirázzuk 70 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal. A vizes részt elválasztjuk, megsavanyítjuk, és kétszer 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert le··« ·· ·· ·· • · · · ·· ·· « • ···· ·· · 4 ···· · ·· ·· a·
- 292 desztillálva fehér színű, habos anyag formájában 279 mg (hozam: 13%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 551 Da.
362. példa {4 -[4-Benzo[1,31dioxol- 5 -il- 2-hidroxi- 2 -(4-metoxi- feni!)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-2,6-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav-etil-észter [(362) képletű vegyület] ml etanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,10 g (4,1 mmól) 4-(etoxi-karbonil-metoxi)-3,5-dimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva, sűrű olaj formájában 356 mg (hozam: 15%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[M ' + H] + =
579 Da.
•· * ·· ·· ·· • ·· · ·· · · · • ····· ·· · · • · · · · «· «« ··
- 293 -
363. példa {5 - [4-Benzo [1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi- feni!)- 5-oxo- 2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi)-ecetsav-etil-észter [(363) képletű észter] ml etanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,10 g (4,1 mmól) 3 -(etoxi-karbonil-metoxi)-4,5-dimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 75 ml etil-acetát és 75 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva olaj formájában 410 mg (hozam: 18%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -L-H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 579 Da.
364. példa [4- [4-Benzo [1,3]dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-feni!) -5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-2,6-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav [(364) képletű vegyület] ml metanolban feloldjuk a (362) képletű butenolidot, • · • ····· ·· · · ···· · ·· ·· «·
- 294 és az oldathoz hozzáadunk 467 pl (0,471 mmól) 1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 24 órán át forralva keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kenőcsszerű maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A vizes részt megsavanyítjuk, és tiszta etil-acetáttal kirázzuk. Ez utóbbi etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 97 mg (hozam: 37%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 551 Da.
365, példa (5-[4-Benzo Γ1,31dioxol- 5 -il- 2-hidroxi- 2 -(4-metoxi- feni!)-5-oxo- 2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-2,3-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav [(365) képletü vegyület] ml metanolban feloldjuk a (363) képletü butenolidot, és az oldathoz hozzáadunk 1,13 ml (1,14 mmól) 1,010 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 24 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml víz és 50 ml dietil-éter között. A vizes részt elválasztjuk, és először 50 ml dietil-éterrel, majd 50 ml etil-acetáttal mossuk. Ezt követően a vizes részt megsavanyítjuk, és kétszer 30 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. E két utóbbi szerves részt egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyo• ·
- 295 máson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 295 mg (hozam:
94%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma,
IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 551 Da.
366. példa
-(4-Acetil-amino-benzil) -2-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-metoxi-
-fenil)-4-oxo-bút - 2 -énsav-ká1iumsó [(366) képletű vegyület]
917 mg (1,94 mmól) (80) képletű butenolidot feloldunk ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,86 ml (1,9 mmól) 1,018 normál metanolos kálium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 5 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml dietil-éter és 100 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,86 g (hozam: 88%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 472 Da.
367. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3 -(4-metoxi-benzoil)-4 -(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-but-2-énsav-nátriumsó [(367) képletű vegyület]
2,66 g (5,60 mmól) (251) képletű butenolidot feloldunk
100 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5,26 ml (5,32 mmól) • · • · ····
- 296 1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 5 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 200 ml dietil-éter és 200 ml desztillált víz között. A vizes oldatot elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 2,19 g (hozam: 83%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 473 Da.
368. példa
3-Benzil-2-(7-metoxi-benzo fi,3]dioxol-5 -il)-4-(4-metoxi- feni!)-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó [(368) képletü vegyület]
1,066 g (2,39 mmól) (301) képletü butenolidot feloldunk 25 ml metanolban, és hozzáadunk 2,20 ml (2,27 mmól) 1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml dietil-éter és 100 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,08 g (hozam: 100%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 'H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
445 Da.
• · · ·· ·· ·· • · · · · · · · · • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 298 módon 1,23 g (hozam: 38%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 459 Da.
371. példa
-(7-Metoxi-benzo [1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-bút - 2-énsav-nátriumsó [(371) képletű vegyület]
3,35 g (6,2 mmól) (356) képletű butenolidot feloldunk ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5,87 ml (5,93 mmól) 1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 3 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 200 ml dietil-éter és 150 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 3,1 g (hozam: 94%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 535 Da.
372. példa [(372) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 4,6 g (30 mmól) 4-metoxi-acetofenont és 25 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 6,84 g (41,60 mmól) 2,5-dimetoxi-benzaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk, és eközben 2 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk ···· · ·· * ·
- 297 -
369. példa
2- (7-Metoxi-benzoΓ1,3]dioxol-5-il)-3-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-
-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-but-2-énsav-nátriumső [(369) képletű vegyület]
3,0 g (5,44 mmól) (361) képletű butenolidot feloldunk ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5,12 ml (5,17 mmól)
1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 5 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 200 ml dietil-éter és 120 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 2,91 g (hozam: 98%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 549 Da.
370, példa
3- Benzil- 2 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol- 5 -il)-4-(4-metoxi-3-metil-
-fenil)-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó [(370) képletű vegyület]
3,2 g (6,95 mmól) (360) képletű butenolidot feloldunk ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 6,5 ml (6,6 mmól)
1,010 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 2 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 150 ml dietil-éter és 150 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily • · • *·«« · · · · « ···· · ·· ·· ··
- 299 hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, ezalatt nem válik ki belőle csapadék. Az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban. Az oldatot kétszer 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így sárga színű olaj formájában 11,1 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 6,5 g (hozam: 73%) világosbarna színű, üvegszerű anyagot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
373. példa [(373) képletű vegyület]
6,5 g (21,79 mmól) (372) képletű kaikon 120 ml vízmentes etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,8 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 3,55 g (54,48 mmól) kálium-cianid 25 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán körülbelül 80 °C hőmérsékleten (forralva) keverjük, majd a kapott oldatot lehűtjük, és 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált olajos, szilárd anyagról a felúszó oldatot lehűtjük, és a maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban. Az oldatot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott sötét színű, olajos szilárd anyagot (6,02 g) etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva világoszöld színű, szilárd anyag formájában 2,78 g (hozam:
• · · • ···· · ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 300 39%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét l-H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
374. példa [(374) képletű vegyület]
2,78 g (8,55 mmól) (373) képletű nitrilhez hozzáadunk ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd addig forraljuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Ezután a kapott oldatot lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. Az olajos, sötét színű csapadékról leöntjük a felülúszó folyadékot, és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban. Az oldatot kétszer 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon zöld színű olaj formájában 2,75 g (hozam: 90%) észtert kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma és tömegspektruma bizonyítja.
375. példa [(375) képletű vegyület]
Egy Erlenmeyer lombikba bemérünk 25,0 g (152,24 mmól)
3-metil-4-metoxi-acetofenont és 110 ml vízmentes etanolt, majd hozzáadunk 35,42 g (208,88 mmól) 3,5-dimetoxi-benzaldehidet. A kapott oldatot rázogatjuk, és eközben 11 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd állni hagyjuk, eközben csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, háromszor 200 ml etanollal kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 37,12 g (hozam: 78%) • · · • ··♦· · ·· · · ···· · ·· ·· ··
- 301 majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja .
376. példa [(376) képletű vegyület]
37,1 g (119 mmól) (375) képletű kaikon 575 ml vízmentes etanollal készült elegyéhez 55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 15,5 ml ecetsavat, majd lassan hozzáadagoljuk 19,34 g (297 mmól) kálium-cianid 80 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 24 órán át körülbelül 80 °C hőmérsékleten (forralva) keverjük. Utána az oldatot lehűtjük, és 225 ml vizet adunk hozzá. A kivált olajos, szilárd anyagról leöntjük a felülúszó folyadékot, és a maradékot feloldjuk 600 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olajos, szilárd anyag formájában 31,53 g (hozam: 78%) nitrilt kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
377. példa [(377) képletű vegyület]
31,53 g (92,91 mmól) (376) képletű nitrilhez hozzáadunk
275 ml metanolt, az elegyet gázalakú sósavval telítjük, majd addig forraljuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy már nem tartalmaz nitrilt. Utána az oldatot lehűtjük, és 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált olajos, szilárd anyagról a
- 302 felülúszó folyadékot leöntjük, és a maradékot feloldjuk 400 ml etil-acetátban. Az oldatot kétszer 150 ml vízzel, majd kétszer 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sötét színű, olajos szilárd anyag formájában 29,15 g (hozam: 84%) észtert kapunk. A termék szerkezetét '-H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
378. példa
2-Benzo[1,31diPxol-5-il-3-ciklohexil-metil-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó [(378) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 1,58 g (3,74 mmól) (221) képletü tiszta butenolidot. Az oldathoz hozzáadunk 3,55 ml (3,59 mmól) 1,010 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 10 percig keverjük, és a kis mennyiségű oldatlan részt üveggyapoton keresztül kiszűrjük. A szűrletről a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 250 ml desztillált vízben. A vizes oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részbe beoldódott dietil-étert ledesztilláljuk. Ezután a vizes oldatot egy -80 °C hőmérsékletű fürdőben megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon pelyhes, fehér színű, szilárd anyag formájában 1,33 g (hozam: 80%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR- spektruma, tömegspektruma és elemi analízise (beleértve a víz és nátrium analízist is) bizonyítja.
[Μ + H]
422 Da.
Μ*« · • · ··
- 303 -
379. példa
-Cikiohexil-metil- 2 -(3,5-dimetoxi-fenil) -4 - (4-metoxi-feni!)-4 -oxo-but-2-énsav-nátriumsó [(379) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 1,67 g (3,81 mmól) (275) képletú, tiszta butenolidot, így szuszpenziót kapunk. Ehhez hozzáadunk 3,62 ml (3,66 mmól) 1,010 normál nátrium-hidroxid-oldatot, ennek hatására az oldatlan részek feloldódnak. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd a kis mennyiségű oldatlan részt üveggyapoton keresztül kiszűrjük. A szűrletről a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 250 ml desztillált vízben. A vizes oldatot 125 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részbe beoldódott dietil-étert ledesztilláljuk. Ezt követően a vizes oldatot egy -80 °C hőmérsékletű fürdőben megfagyasztjuk, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon világosbarna színű, pelyhes szilárd anyag formájában 1,.25 g (hozam: 71,4%)' butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise (beleértve a víz és nátrium analízist is) bizonyítja.
[Μ + H]+ = 438 Da.
380. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-3-(4-metoxi-benzil)-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-but-2-énsav-nátriumsó [(380) képletű vegyület]
215 ml metanolhoz hozzáadunk 7,54 g (16,89 mmól) (77) képletű, tiszta butenolidot, így szuszpenziót kapunk. Ehhez hozzáadunk 15,89 ml 1,010 normál nátrium-hidroxid-oldatot (ez 16,045
304 ·· « «· «· ·· • « · ···»·« • ····· ·« · · •··· · ·· ·· «· milliegyenérték hidroxilcsoportnak felel meg), ennek hatására az oldatlan részek feloldódnak. A kapott oldatot 10 percig keverjük, és a kis mennyiségű oldatlan részt üveggyapoton keresztül kiszűrjük. A szűrletről a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 350 ml desztillált vízben. A vizes részt 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részbe beoldódott dietil-étert ledesztilláljuk. Ezt követően a vizes oldatot egy -80 °C hőmérsékletű fürdőben megfagyasztjuk, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér színű, pelyhes szilárd anyag formájában 7,05 g (hozam: 89%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise (beleértve a víz és nátrium analízist is) bizonyítja.
[Μ + H]+ = 446 Da.
381. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [ (381) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 88 mg (3,81 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,30 g (3,63 mmól) (124) képletü észtert, majd 1,06 g (1,99 mmól) 3-metoxi-4-oktiloxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyerster·· · ·· ·► ·· • · · ··**»« • · · · · ·· ··· • ···· · · · · · ··*« « ·· ·· ··
- 305 méket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva narancssárga színű olaj formájában 323 mg (hozam: 15,1%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 591 Da.
382. példa
3-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi- 3-metil-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(382) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,49 g (4,0 mmól) (377) képletű észtert, majd 881 mg (4,4 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 720 mg (hozam: 33,5%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spekt• ·
- 306 ruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 537 Da.
383. példa
3-Benzo Γ1,31dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(383) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,43 g (4,0 mmól) (289) képletű észtert, majd 881 mg (4,4 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket felszuszpendáljuk etil-acetát és diklórmetán 10 : 90 arányú elegyében (100 ml), és a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 1,31 g (hozam: 63%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[M + H] +
521 Da.
• ·
..····· ··· .:.. -:· ·..· ·..* ··
- 307 -
384. példa
Ν-(4 -[4-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-3-metil-fenil) - 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil)-acetamid [(384) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 148 mg (6,42 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,18 g (6,12 mmól) (289) képletű észtert, majd 1,15 g (7,04 mmól) 4-acetamido-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 40 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk, és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 2,05 g (hozam: 70%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
488 Da.
···· • ·
- 308 -
385. példa
N-(4 -[4 -(3,5-Dimetoxi-fenil)- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-3-metil-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil·]-fenil}-acetamid [(385) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,49 g (4,0 mmól) (377) képletü észtert, majd 719 mg (4,4 mmól) 4-acetamido-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes részt elválasztjuk és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 30 : 70 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, habos anyag formájában 561 mg (hozam: 27,9%) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét
H-NMR-spektruma, tomegspektruma es elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
504 Da.
309
386. példa
3-(4-Acetil-amino-benzil) - 2 - (3,5-dimetoxi-fenil) -4-(4-metoxi- 3-metil-fenil)-4-oxo-but- 2-énsav-káliumső [(386) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 3,26 g (6,474 mmól) (385) képletű, tiszta butenolidot, így szuszpenziót kapunk. Ehhez hozzáadunk 5,76 ml (5,66 mmól) 1,018 normál kálium-hidroxid-oldatot, ennek hatására az oldatlan részek feloldódnak. Az oldatot 10 percig keverjük, majd a kis mennyiségű oldhatatlan részt üveggyapoton keresztül kiszűrjük. A szürletről a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml desztillált vízben. A vizes oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes oldatról a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk, -80°C hőmérsékletű fürdőben megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehérszínű, pelyhes, porszerú anyag formájában 2,93 g (hozam: 93,9 %) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise (beleértve a víz és a kálium analízist is) bizonyítja.
[Μ + H] + = 503 Da.
387. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-oxo-3-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-but-2-énsav-nátriumsó [(387) képletű vegyület]
110 ml metanolhoz hozzáadunk 3,45 g (6,63 mmól) (383) képletű, tiszta butenolidot, így szuszpenziót kapunk. Ehhez hozzáadunk 6,23 ml (6,30 mmól) 1,010 normál natrium-hidroxid-ol• « · ·
- 310 datot, ennek hatására az oldatlan részek feloldódnak. Az oldatot 10 percig keverjük, majd a kis mennyiségű oldatlan részt üveggyapoton keresztül kiszűrjük. A szürletről a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 120 ml desztillált vízben. A vizes oldatot 120 ml dietil-éterrel mossuk, a vizes részről a beoldódott dietil-étert ledesztilláljuk, majd a vizes oldatot egy -80°C hőmérsékletű fürdőben megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehérszínű, pelyhes, szilárd anyag formájában 3,09 g (hozam: 85,8 %) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise (beleértve a víz és nátrium analízist is) bizonyítja.
[Μ + H]+ = 520 Da.
388. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on [(388) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletű észtert, majd 881 mg (4,4 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt'elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, elu«:..**:* ·· ♦· ··
- 311 ensként etil-acetát és diklór-metán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 687 mg (hozam: 32,7 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 523 Da.
389. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-4 -(4 -izopropoxi-3-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(389) képleté vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,43 g (4,0 mmól) (124) képletü észtert, majd 855 mg (4,4 mmól) 3-metoxi-4-izopropoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 527 mg (hozam: 25,1 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
521 Da.
• · .·· ··
- 312 -
390. példa
3-(3,5-Dimetoxi-fenil) - 5-hidroxi-4 -(4 -izopropoxi- 3-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on [(390) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,49 g (4,0 mmól) (377) képletű észtert, majd 855 mg (4,4 mmól) 3-metoxi-4-izopropoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 72 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 540 mg (hozam: 25,2 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 535 Da.
391. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4 -(4-izopropoxi-3-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on [(391) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük.
• · • ·
- 313 Utána hozzáadunk 1,43 g (4,0 mmól) (289) képletü észtert, majd 855 mg (4,4 mmól) 3-metoxi-4-izopropoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk.
A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva majdnem fehérszínű, habos anyag formájában 849 mg (hozam: 51 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 519 Da.
392. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-4 - (2,4,6-
-trimetoxi-fenil)-but-2-énsav [(392) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,0 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,49 g (4,0 mmól) (377) képletü észtert, majd 881 mg (4,4 mmól) 2,4,6-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 72 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és
314
100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 50 : 50 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, szilárd anyag formájában 240 mg butenolidot kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a termék még tartalmaz kis mennyiségű szennyezést. A szilárd terméket 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 103 mg (hozam: 4,8 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 537 Da.
393. példa
-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi- 3-metil- feni!)-
-4-(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil)-5H-furán-2-on [(393) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,49 g (4,0 mmól) (377) képletű észtert, majd 1,16 g (4,4 mmól) 3-metoxi-4-oktiloxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-
315
-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva narancssárga színű olaj formájában 458 mg (hozam: 18,9 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 4H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja. [Μ + H]+ = 605 Da.
394. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil)-5H-furán-2-on [(394) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,43 g (4,0 mmól) (289) képletű észtert, majd 1,16 g (4,4 mmól) 3-metoxi-4-oktiloxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 48 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, üvegszerű anyag formájában 830 mg (hozam: 35 %) butenolidot « · · ·
- 316 kapunk. A termék szerkezetét ^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 589 Da.
395. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5 -(4 -izopropoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on [(395) képletú vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,43 g (4,0 mmól) (289) képletű észtert, majd 785 mg (4,4 mmól) 3-metil-4-izopropoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, és a forralást további 72 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva halványsárga színű, üvegszerű anyag formájában 786 mg (hozam: 38 %) bútenolidőt kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]
503 Da.
• · • ·
- 317 -
396. példa
3-(3,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4 -izopropoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on [(396) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,49 g (4,0 mmól) (377) képletű észtert, majd 785 mg (4,4 mmól) 3-metil-4-izopropoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 48 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 7 : 93 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, habos anyag formájában 4,54 mg (hozam: 22 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 519 Da.
397. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4 -(4-ciklohexiloxi- 3-metil-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(397) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 39,3 mg (1,71 mmól) ·· • · • ·· ···· *
- 318 fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 559 mg (1,63 mmól) (19) képletü észtert, majd 392 mg (1,80 mmól) 3-metil-4-ciklohexiloxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között.
A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva halványsárga színű olaj anyag formájában 117,8 mg (hozam: 13,6 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 529 Da.
398. példa
3-Benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4- (1,2,3,4 -tetrahidro-naftalin-1-il-metil)-5H-furán-2-on [(398) képletü vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletü észtert, majd 715 mg (4,4 mmól) oi-tetralinil-aldehidet. A reakcióelegyet 36 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 48 órán át foly• · • ···· · · ♦ ♦ · • ·· · » ·· ·· ··
- 319 tatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között.
A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehérszínű, habos anyag formájában 470 mg (hozam: 25 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -^H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 471 Da.
399. példa
3-[4-Benzo[1,31dioxol- 5 -il- 2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil)-cikiohexán-karbonsav-metil-észter [(399) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 810,7 mg (4,4 mmól) 3-formil-ciklohexán-karbonsav-etil-észtert. A reakcióelegyet 36 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 48 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket
- 320 szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 7 : 93 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva halványsárga színű, habos anyag formájában 340 mg (hozam: 17,2 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 481 Da.
400. példa
3-Benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-ciklopropil-metil- 5-hidroxi-5 - (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(400) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 97 mg (4,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (4,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 315 mg (4,4 mmól) ciklopropil-karboxaldehidet.
A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk
4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 48 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között.
A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 7 : 93 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehérszínű, habos anyag formájában 163 mg (hozam: 10,7 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -LH-NMR-spektruma, • ·
- 321 tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 381 Da.
401. példa
4-Benzil- 3 -(2,5-dimetoxi- fenil·)- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(401) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 76,5 mg (3,33 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,37 g (3,17 mól) (374) képletű észtert, majd 377,4 mg (3,49 mmól) benzaldehidet. A reakcióelegyet 72 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 4,5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehérszínű, habos anyag formájában 630 mg (hozam: 43,8 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét -NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítj a.
[Μ + H] +
433 Da.
• ·
··· · • · • ·
- 322 -
402. példa
3-(2,5-Dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-4 -(3,4,5 -trimetoxi-benzil) -5H-furán-2-on [(402) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 84,2 mg (3,66 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 1,25 g (3,49 mól) (374) képletű észtert, majd 7,69 mg (3,84 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 72 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a forralást további 48 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szülfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 15 : 85 arányú elegyét használjuk.
A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehérszínű, habos anyag formájában 1,13 g (hozam: 62 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét ^-H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 523 Da.
403. példa
3-[4-Benzo[1,3]dioxol-5 -il-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-ciklohexán-karbonsav [(403) képletű vegyület] ml vízmentes metanolhoz hozzáadunk 142,5 mg • ·· · · · · • · · ·· ·· · ·’ ···♦ ♦ · · · · ···· · · · ·· · ·
- 3 23 (6,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,05 g (6,0 mmól) (19) képletű észtert, majd 1179 mg (6,4 mmól) 3-formil-ciklohexán-karbonsav-etil-észtert. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 5,5 ml ecetsavat, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között.
A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva fehérszínű, habos anyag formájában 887 mg (hozam: 30 %) etil-észterformájú butenolidot kapunk. A köztitermék szerkezetét -'H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] + = 495 Da.
495 mg (1,0 mmól) etil-észterformájú butenolid 8 ml metanollal készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 1,98 ml (2,0 mmól) 1,010 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 96 órán át forraljuk, majd a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml dietil-éter és 150 ml víz között. A vizes részt 12 %-os sósavval megsavanyítjuk, majd 150 ml etilacetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt 100 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 420 mg cím szerinti butenolidot kapunk. A termék ··· ·· ·· ·· • · · · · · ·· · • ♦··· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 324 szerkezetét 1H-NMR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ - 467 Da.
404. példa
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4 -(4-izopropil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on [(404) képletű vegyület] ml metanolhoz hozzáadunk 190 mg (8,2 mmól) fém nátriumot, és az elegyet a fém nátrium feloldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 2,67 g (7,8 mmól) (19) képletű észtert, majd 1,53 ml (10,1 mmól) 4-izopropil-benzaldehidet. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 30 ml ecetsavat, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva habos anyag formájában 0,50 g (hozam: 14 %) butenolidot kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H] +
459 Da.
···· ·
- 325 -
405. példa a- Γ2-[Γ3-(Metoxi-karbonil)-fenil]-metál]-2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etilén] -1,3-benzodioxol-5-ecetsav-monokáliumsó [ (405) képletű vegyület]
500 mg (1,05 mmól) (286) képletű butenolidot 1 percig 2,11 ml (1,05 mmól) 0,498 normál metanolos kálium-hidroxid-oldattal keverünk. Utána a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk víz és dietil-éter között. A vizes részt megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 510 mg (hozam: 95 %) sót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma, IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 473 Da.
406. példa (Z) -ο?- [1 - (4 - Metoxi-benzoi 1) - 2 - (2 -metoxi - fenil) -éti üdén] -1,3-benzodioxol-5-ecetsav-monokáliumsó [(406) képletű vegyület]
1,46 g (3,27 mmól) (284) képletű vegyület 30 ml metanollal készült elegyéhez hozzáadunk 3,05 ml (3,07 mmól) 1,010 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 5 percig keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 150 ml dietil-éter és 100 ml desztillált víz között. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert ledesztilláljuk róla, majd megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehérszínú, szilárd anyag formájában 1,21 g (hozam:
%) butenolidsót kapunk. A termék szerkezetét 1H-NMR-spektruma,
IR-spektruma, tömegspektruma és elemi analízise bizonyítja.
[Μ + H]+ = 447 Da.
• ·
- 326 -
Claims (35)
1. (I) általános képletú, ahol
R-]_ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil-csoport,
1-5 helyettesítő csoportot viselő fenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő naftilcsoport, vagy helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő arilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-3 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen, 3-12 szénatomos cikloalkil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő arilcsoport,
- 327 helyettesítetlen vagy 1-3 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom,
SR^ vagy
ORg általános képletú csoport, ahol
Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport,
NRgR7 általános képletú csoport, ahol
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, vagy (CH2)nOR5 általános képletú csoport, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NRg általános képletú csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
R]_ jelentése egyszeresen helyettesített fenilcsoport és a helyettesítő p-metoxi-csoport, akkor
Rg jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól, egyszeresen helyettesített fenilcsoporttól vagy mezitilcsoporttól csak eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
R2 jelentése helyettesített alkilcsoport, akkor a helyettesítő nem a furanongyűrűhöz képest α-helyzetben kapcsolódó oxigénatom, «· · ·· ·· ·· ·«· ······ »· *··· · * · · · ···· · ·· ·♦ ··
- 328 továbbá azzal a megkötéssel, hogy egyazon molekulán belül
R-j_ és R3 jelentése nem lehet egyidejűleg alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport, vegyületek, ezek tautomer nyíltláncú ketosav formái, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rj_ jelentése 1-5 helyettesítő csoportot viselő fenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő naftilcsoport vagy pedig helyettesítetlen vagy 1-5 helyettesítő csoportot viselő heteroaril-csoport;
R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril-csoport ;
R4 jelentése hidroxilcsoport,
OR5 vagy
SR5 általános képletű csoport; és
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
azzal a megkötéssel, hogy ha
R-]_ jelentése egyszeresen helyettesített fenilcsoport és a helyettesítő p-metoxi-csoport, akkor
R2 jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól, egyszeresen helyettesített fenilcsoporttól vagy mezitilcsoporttól csak eltérő lehet,
99 · • · ·· ·· ·· • · · · · ·
- 329 továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha a R2 jelentése helyettesített alkilcsoport, akkor a helyettesítő nem a furanongyúrűhöz képest α-helyzetben kapcsolódó oxigénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol jelentése 4-piperonil-csoport,
3.4- diklór-feni1-csoport,
3-metoxi-fenil-csoport,
3.5- dimetoxi-fenil-csoport, (b) képletű csoport, vagy
3- metoxi-4,5-metiléndioxi-fenil-csoport,
R2 jelentése benzilcsoport,
4- piperonil-metil-csoport,
4 -izopropil-benzil-csoport,
1- naftil-metil-csoport,
2- naftil-metil-csoport,
3- tienil-metil-csoport,
2- tienil-metil-csoport,
3.4- diklór-benzil-csoport,
3- (N-metil)-indolil-metil-csoport,
3.4- dimetoxi-benzil-csoport,
4- dimetil-amino-benzil-csoport,
4 -izopropil-benzil-csoport,
4-klór-benzil-csoport,
4-metoxi-benzil-csoport,
- 330 -
4-metil-benzil-csoport,
3- metil-benzil-csoport,
4 -izopropoxi-benzil-csoport,
4- acetamido-benzil-csoport,
4-metil-szülfőni1-benzil-csoport,
3-metil-4-metoxi-benzil-csoport,
3-alliloxi-4-metoxi-benzil-csoport,
3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport,
3- n-propoxi-benzil-csoport,
4- metil-tio-benzil-csoport,
3- etoxi-karbonil-benzil-csoport,
4- etoxi-karbonil-benzil-csoport,
3-metoxi-benzil-csoport,
2- metoxi-benzil-csoport, vagy
3- klór-benzil-csoport;
R2 jelentése fenilcsoport,
4- metil-fenil-csoport,
4-metoxi-fenil-csoport,
2- metil-fenil-csoport,
3- metil-fenil-csoport,
3-metoxi-fenil-csoport,
3-metil-4-metoxi-fenil-csoport,
3.4- dimetoxi-fenil-csoport, vagy
2.4- dimetoxi-fenil-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport,
OCH3, och2cho,
- 331 och2cooh,
OCH2CH(OH)CH2OH, vagy
OCH2(m-hidroxi-fenil) képletü csoport; és
X jelentése oxigénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol jelentése 4-piperonil-csoport,
3.5- dimetoxi-fenil-csoport, vagy
3- metoxi-4,5-metiléndioxi-fenil-csoport;
R2 jelentése 4-piperonil-metil-csoport,
4- izopropil-benzil-csoport,
2-naftil-metil-csoport,
1- naftil-metil-csoport, benzilcsoport,
2- tienil-meti1-csoport,
3 -tienil-meti1-csoport,
3- (N-metil)-indolil-metil-csoport,
4- klór-feni1-csoport,
4-metoxi-fenil-csoport,
4-metil-fenil-csoport,
4 -izopropoxi-benzil-csoport,
4-acetamido-benzil-csoport,
4-metil-szulfonil-benzil-csoport,
3-metil-4-metoxi-benzil-csoport,
3-alliloxi-4-metoxi-benzil-csoport,
3.4.5- trimetoxi-benzil-csoport, • ····· · · · · ···· · ·· ·· ··
- 332 -
3- n-propoxi-benzil-csoport,
4- metil-tio-benzil-csoport,
3- etoxi-karbonil-benzil-csoport,
4- etoxi-karbonil-benzil-csoport,
2- metoxi-benzil-csoport,
3- metoxi-benzil-csoport, vagy
3-klór-benzil-csoport;
R3 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport,
3,4 -dimetoxi-fenil-csoport,
3-metil-4-metoxi-fenil-csoport, vagy
2,4-dimetoxi-fenil-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport; és
X jelentése oxigénatom.
5 .
(+)-5-(4-Klór-fenil)-5-hidroxi-3-(4-izopropil-fenil)-4-benzil-2(5)-furánon, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil)-5 - (2-propeniloxi)-2(5H)-furánon, (±)-[[(4-(l,3-benzodioxol-5-il)-2 -(4-klór-fenil)-2,5-dihidro-5
-oxo-3-benzil-2-furanil]-oxo]-acetaldehid, ( + )-3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-(2,3-dihidroxi
-propoxi)-4-benzil-2(5H)-furanon, ( + )-[[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-klór-fenil)-2,5-dihidro-3-benzil-5-oxo-furanil]-oxi]-ecetsav, (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-[(3-hidroxi-fe nil)-metoxi]-4-benzil-2(5H)-furanon,
333 ( + ) - 3 - (1,3-benzodioxol-5-il) - 5 -(4-klór-fenil)-5 -(fenil-amino) -4 -benzil-2(5H)-furanon, (+ )- 3 -(1,3-benzodioxol-5 -il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil-5 -(benzil-amino)-2(5H)-furanon,
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-(4-metil-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon,
3 -(1,3-benzodioxol-5-il)- 5-hidroxi-5 -fenil-4-benzil-2(5H)-furanon,
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-fenil-4-(2-tienil-metil)-2(5H)-furanon,
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-fenil-4-(3-tienil-metil)-2(5H)-furanon,
5-(4-klór-fenil)-3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon,
3-(1,3-benzodioxol-5 -il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-(2-tienil-metil)-2(5H)-furanon, ( + )-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-3-(4-izopropil-fenil)-4-(1-naftil-metil)-2(5H)-furanon, ( + )-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-3-(4-izopropil-fenil)-4-(2-naftil-metil)-2(5H)-furanon, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-(1-naftil-metil)-2(5H)-furanon, ( + )-4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-3 - (4-izopropil-fenil)-2(5H)-furanon, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-(2-naftil-metil)-2(5H)-furanon, ( + )-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-[(4·· · ·· ·· · · _ ··« ······
334
-izopropil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon, (±)-3-(1,3-benzodioxol-5 -il)-4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon,
3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-4 -(3 -1ienil-metil)-2(5H)-furanon,
5-(4-klór-fenil)-3-[4-(dimetil-amino)-fenil] -5-hidroxi-4-benzil-
-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3-[(4-dimetil-amino)-fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-3-[4-(dimetil-amino) -fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-3-[4-(dimetil-amino)-fenil] -4-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3,4-dimetoxi-fenil) -metil] - 3-[4-(dimetil-amino) -fenil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (+)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon, (+)-4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4-benzil-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4-[(4-izopropil-fenil)-metil]-2(5H)-furanon, • · • ·
- 335 (±)-5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil]-5-hidroxi-2(5H)-furanon, (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-benzil-5-propoxi-2(5H)-furanon, (±)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-2(5H)-furanon,
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-klór-fenil)-4-[(3-klór-fenil)-metil] -5-hidroxi-2(5H)-furanon,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-klór-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5-il-4 -(4-bróm-benzil)-5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-(4-benziloxi-benzil)- 5-hidroxi-5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-trifluor-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (4-klór-fenil)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fe- nil)-5H-furán-2-on,
5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-3,5-bisz(4-metoxi-fenil)-5H-furán-
-2-on,
5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-3-(p-tolil)-5H-
-furán-2-on,
5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-fu- rán-2-on,
4- benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-
- 336 -furán-2-on,
3- (3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-
-fenil)-5H-furán-2-on,
5-(4-klór-fenil)-3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4-(4-izopropil-benzil)-5H-furán-2-on,
5-(4-klór-fenil)-3 -(3,4-diklór-fenil)-4-(4-dimetil-amino-benzil)-
- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
4- benzil-3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-
-furán-2-on,
4 -(3,5-diklór-benzil)-3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4-benzil- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-5H-furán-2-on,
4-benzil-3-(3,4-difluor-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-
-furán-2-on,
3 -(3,4-difluor-fenil)-5-hidroxi-4 -(4-izopropil-benzil)-5-(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,4-difluor-fenil)-4-(4-dimetil-amino-benzil)-5-hidroxi-5-(4-
-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- benzil-3-(3,5-diklór-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-
-furán-2-on,
4- benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-5H-fu- rán-2-on,
5- hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-4-(3-propoxi-
-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(2,6-difluor-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on, • ·
- 337 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-piridin-3 -il-metil-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-izokinolin-4-il-metil-5- (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-4-bifenil-4-il-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil) -5H-furán-2-on, (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5 -il)-5-hidroxi-4 -(4-izokinolinil)-5-(4-metoxi-fenil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid, (±)-3 - (1,3-benzodioxol-5 -il) - 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil) -4 - (3 -piridinil-metil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid,
4- benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-furán-2-on, (Z)-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-[(4-metoxi-3-metil-fenil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1), (Z)-2 -(1,3-benzodioxol-5 -il)-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-[[4 -trifluor-metil)-fenil]-metil]-2-buténsav 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1),
4'-benzil-5'-hidroxi-5'-(4-metoxi-fenil)-5'H-[2,3']bifuranil-2'-on,
4-benzil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-3 -tiofén-2 -il-5H-furán-2 -on,
4-benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-[3,3']bifuranil-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi -5H- furán- 2 -on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on, ···· ·
- 338 4 -(4-benzo[1,3]dioxol-5 -il-3-benzil-2-hidroxi-5-οχο-2,5-dihidro-
- furán-2 -il)-benzoesav-metil-észter,
4-(4-benzo[1,3]dioxol-5 -il-3-benzil-2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-furán-2-il)-benzoesav,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-hidroxi-5-(4-izopropil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5 -(4-benziloxil-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2 -on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil-5 -(3,4-dimetil-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-4-benzil-5-hidroxi-5-(o-tolil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-hidroxi-5-(3-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-
- furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2 -on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-hidroxi-5-(m-tolil)-5H-furán-2-on,
4- benzil- 5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-3 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(3-klór-fenil)-5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-tio-benzil)-5H-furán-2-on,
3,4-bisz(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-benzil-5-hidroxi-5H-furán-2-on,
- 339
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-benzil-5-hidroxi-5 -(2-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-naftalin-l-il-metil-5H-furán-2-on, [R-(R*,S*)] és [S-(R*,R*)]-(1-fenil-etil)-karbaminsav-4-(1,3-benzodixol-5-il)-2,5-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-3-benzil-2-furanil-észter,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4-benzil- 5 -(4-klór-fenil)-5-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil) -4-(2-fenoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
4- benzil-3 -(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,5-dihidro-5-hidroxi-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2H-pirrol-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(4-etil-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-[4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metl]-benzoesav,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-hidroxi-5-(4-metil-tio-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4-(4-metoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-
-benzil)-5H-furán-2-on,
4- (4-klór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi• · • ··· ·
- 340 -fenil)-5H-furán-2-on,
4-(ciklohexil-metil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-2(5H-furanon),
3- (3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(2-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-(2-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
4- (2-klór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-
-fenil)-5H-furán-2-on,
4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav, oi- [2- [ (4 -karboxi-fenil) -metil] - 2- (4- metoxi-benzoil) -etilidén -1,3 -benzodioxol-5-ecetsav-dinátriumsó,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-4-(2-klór-benzil)- 5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(2-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(2-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-[[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il]-metil]-benzoesav, (+)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon, • ·
- 341 {4 -[4-benzo[1,3]dioxol-5 -il-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil}-ecetsav,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(4-izopropoxi-3,5-dimetil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol- 5 -il-4 -(3,5-dimetil-4-oktiloxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-én-2-il-metil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(2 -fenoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(2-ciklohexil-etil)- 5-hidroxi- 5 -(4 -metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(2-ciklohexil-2-fenil-etil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(2-alliloxi-5-metoxi-fenil)-4-benzil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(cikloheptil-metil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-pentil-5H-furán-2-on, [2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-furán-2-il)-5-metoxi-fenoxi]-ecetsav, {2-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-5-metoxi-fenoxi}-ecetsav,
2 -(1,3-benzodioxol-5-il)-4-[4 -(lH-imidazol-1-il)-fenil] -4-oxo-3 • · • ····· ·· · * ···· · ·· ·· ··
- 342 -benzil-2-búténsav,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-il-
-etil-karbamoil)-benzil]-4-oxo-but-2-énsav, (±)-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,5-dihidro-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furanil]-metil]-N-[2-(4-morfolinil)-etil] -benzamid-monohidroklorid, {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-2,6-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav,
2- (3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-metoxi-3-metil-benzoil-karbonil)-4-
-(2,4,6 -trimetoxi-fenil)-bút-2-énsav,
3- (3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-
-(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-ciklohexiloxi-3-metil-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(1,2,3,4-tétrahidro-naftalin-l-il-metil)-5H-furán-2-on,
3 -[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-ciklohexán-karbonsav, és a
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-izopropil-benzil)-5- (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on.
6. Valamely alábbi vegyület:
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4 -(3-klór-benzil)- 5-hidroxi-5- (4-metoxi··«· «
- 343 -fenil)-(5H)-furán-2-on, t 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-tercier-butil-benzil)-5-hidroxi-5(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-i1-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-trifluor-metil-benzil) -5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(izopropoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-dimetil-amino-benzil)- 5-hidroxi-5(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-5-hidroxi- 5 (4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-5-hidroxi-5(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-butoxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,4-diklór-fenil)-5-hidroxi-4-(4-izopropil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4 · • ····· ·· · · ···· · · · ·· *·
- 344 4-benzil-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi- 5 -(4-metoxi-fenil)< -5H-furán-2-on,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3 -propoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
4-(3-klór-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-trifluor-metil-benzil)-5H-furán-2-on,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-4 -(3-fluor-benzil)-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4 -(3-metoxi-benzil)-5 -(4-metoxi
-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-piridin-3-il-metil-5H-furán-2-on,
3- [4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5
-dihidro-furán-3-il-metil]-benzaldehid,
4- (3-alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-
-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-
-propoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
4- (3-alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi
-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, (±)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-piridinil-metil)-2(5H)-furanon-monohidroklorid, ·· ·· ·« • · · · ·
- 345 (Ζ)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-benzil-2-buténsav-2-hidroxi-N,N,N-trietil-ammóniumsó (1:1),
4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-benzoesav-metil-észter,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-ciklohexil-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(4-metán-szulfonil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-benzil-5-(2,4-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5 -il-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-2,5-dimetil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, (Z)-2 -(1,3-benzodioxol-5 -il)-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3- [ (3 -propoxi-fenil)-metil]-2-buténsav-2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etil-ammóniumsó (1:1),
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-2,3-dimetil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- (3 -alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-
-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-5H-furán-2-on,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4 -(4-metoxi-3-metil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4-(ciklohexil-metil)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-2(5H)-furanon,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-[[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,5-dihidro-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furanil]-metil]-benzoesav-metil-észter,
- 346 (±)-3 -(1,3-benzodioxol-5-il)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3 -metil-fenil)-4-benzil-2(5H)-furanon, {4-[4-benzo [1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil}-ecetsav-metil-észter, {3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-fenil}-ecetsav-metil-észter,
3- benzo [1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- benzil-5-hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5 - (4-
-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(3,5-dimetoxi-benzil)- 5-hidroxi- 5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(3,4-dimetoxi-benzil)-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(2,3,4-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(2,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(2,5-dimetoxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(2,3-dimetoxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-benziloxi-3-metoxi-benzil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-ciklopentil-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, ·· • ··*· · · · ♦ · ··· · · ·· ·♦ ··
- 347 -
2 -(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-nafto[2,3-a]pirán-4-on,
H 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-ciklohex-3-enil-metil-5-hidroxi-5 -(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(2-ciklopentil-2-fenil-etil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[2-(benzo[1,3]dioxol- 5 -il-oxi)- benzil]-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
4- (2-alliloxi-4-metoxi-benzil)-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-
-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút - 2-énsav-nátriumsó, (Z) -, a- [2- (4-metoxi-fenil) -1- [ (4-izopropoxi-fenil) -metil] -2-oxo-etilén-2,3-benzodioxol-5-ecetsav-kolinsó,
2-benzo [1,3]dioxol-5-il-3-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-4 -(4-metoxi-3-metil- feni1)-4 -oxo-but-2-énsav-nátriumsó,
5- hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
4- benzil-5-hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-3-metil-feni1)-5H-furán-2-on,
5- hidroxi-3-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on, {4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil)-2,6-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav-etil-észter, {5 -[4-benzo[1,3]dioxol-5 -il-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo• ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
- 348 -2,5-dihidro-furán-3 -il-metil)-2,3-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav-etil-észter, {5-[4-benzo[1,3]dioxol-5 -il-2-hidroxi-2 -(4-metoxi-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-metil)-2,3-dimetoxi-fenoxi}-ecetsav,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-4 -(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-oxo-but-2-énsav-nátriumsó,
2- benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-metoxi-benzoil)-4 -(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-bút-2-énsav-nátriumsó,
3- benzil-2 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4 -(4-metoxi-fenil)-
-4-oxo-bút-2-énsav-nátriumsó,
2 -(7-metoxi-benzo [1,3]dioxol-5-il)-3 -(4-metoxi-3-metil-benzoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-but-2-énsav-nátriumsó,
2 -(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3 -
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-but-2-énsav-nátriumsó,
2- benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciklohexil-metil-4-(4-metoxi-fenil)-4-
-oxo-but-2-énsav-nátriumsó,
3- ciklohexil-metil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-4-
-oxo-but-2-énsav-nátriumsó,
2- benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-metoxi-benzil)-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-but-2-énsav-nátriumsó,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4 -(3-metoxi-4-oktiloxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3- (3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3- benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-
4- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on, • · ·· · ···· ·
- 349 Ν-{4-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-3-metil* -fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil)-fenil}-acetamid,
N-{4-[4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)- 5-oxo-2,5-dihidro-furán-3 -il-metil)-fenil}-acetamid,
3-(4-acetil-amino-benzil)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-4-oxo-bút-2-énsav-káliumsó,
3 -(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-4 -(3,4,5-
-trimetoxi-benzil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4-(4-izopropoxi-3-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)- 5-hidroxi-4 -(4-izopropoxi-3-metoxi-benzil) -5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4 -(4-izopropoxi-3-metoxi-benzil)-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-hidroxi-4-(4-izopropoxi-3-metil-benzil) -5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-4-(4-izopropoxi-3-metil-benzil) -5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5H-furán-2-on,
3-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-2,5-dihidro-furán-3-il-metil]-ciklohexán-karbonsav-metil-észter,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-ciklopropil-metil-5-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-5H-furán-2-on, oí- [1- [ [3- (metoxi-karbonil) -fenil] -metil] -2- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-etilén]-1,3-benzodioxol-5-ecetsav-monokáliumsó, és a (Z)-a-[1-(4-metoxi-benzoil)-2 -(2-metoxi-fenil)-etilidén]-1,3-benzodioxol-5-ecetsav-mononátriumsó.
·· · ·· ·· ·· «·· ······ • ···· · · · · · r··· · ·· ·· ··
- 350 -
7. 2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-but-2-énsav és gyógyászatilag elfogadható sói .
8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható töltőanyag, hígítószer és/vagy vivőanyag kíséretében.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (IA) általános képletü, ahol
R^ jelentése piperonilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport, és
R3 jelentése p-klór-fenil-csoport, vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható töltőanyag, hígítószer és/vagy vivőanyag kíséretében.
10. Eljárás az endotelin magas szintjeinek csökkentésére, azzal jellemezve, hogy egy ettől szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
·· • ·
- 351 -
11. Eljárás az endotelin magas szintjeinek csökkentésére, azzal jellemezve, hogy egy ettől szenvedő egyednek valamely, a 7. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
12. Eljárás a magas vérnyomás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
13. Eljárás a cukorbaj kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában .
14. Eljárás a dekompenzált szívbaj és a szívizom infarktus/ szívizom iszkémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
15. Eljárás az endotoxikus sokk kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó • · ·· · • ·
- 352 gyógyszertormában.
/
16. Eljárás a subarachnoid hemorrhagia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
17. Eljárás a subarachnoid hemorrhagia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, a
7. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
18. Eljárás arritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában .
19. Eljárás az asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában .
·· • ·
- 353 -
20. Eljárás heveny és idült veseelégtelenség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
21. Eljárás preeclampsia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában .
22. Eljárás agyi iszkémia és/vagy agyi infarktus kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
23. Eljárás agyi iszkémia és/vagy agyi infarktus kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, a 7. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
24. Eljárás a kisvérköri magas vérnyomás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás ·· · ·· ·· ··
V « · ······ • ···· · « · · · ···· · ·· ·· ··
- 354 kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
25. Eljárás iszkémiás betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. vagy
8. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
26. Eljárás a gyomor nyálkahártya károsodásának megelőzésére vagy iszkémiás bélbetegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógysz erformában.
27. Eljárás atheroszklerotikus betegségek (beleértve a Raynaud-kórt is) kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
28. Eljárás az erek újraelzáródásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
• · · ·· · • ·
- 355 -
29. Eljárás az angina kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában .
30. Eljárás a rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
31. Eljárás hemorrhágiás sokk kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában .
32. Eljárás a máj zsugorodás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
33. Eljárás a szeptikus sokk kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez • 4 · ·· ·· ·· «·· ······ • · · · · ·· ··· • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ··
356 szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógysz e r f ormában.
34. Eljárás a stroke (gutaütés) kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ebben szenvedő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformában.
A meghatalmazott ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő
H-1062 Budapest;
τ,.,^.Λι; .14-24-950, Fax: 34-24-323 • ·
86/1 ····· ·« · • ·· ·· ··
74179 (ΙΑ)
H-1 _
Telei ^34-24= ifj. SwntpéteH Adtai szabadalmi ügyvivő ar^.B.G. & K- NemjíetkjJ·
323 ί
86/ϊ
A-reakciovazlal
II
II
Rj—CCHj + R(- CHO
Na® O® Me
R-CHO
HCl
MeOH
R = H vagy R 2 (I)
B> - reakcióvá z lót ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivq az S-BMj - A K. Nemzetköz^
H-106?
; ,c .,u. 54-24-950715^:34¾^ [3.
123
86/3
HgClj. HgO
EtOH ifj. Szentptari Ádám szabadalmi ügyvivő
H-1 Teieton:
a
U»y út 113. , FaX; 34-24-323
86/2 • · · · · ·· ··· • ···· · ·· · · ···· « ·· ·'
A-reakcióvazial
O n II
R3—CCHj + R(-CHO
NqOH
------»
KCN
-
HCl
MeOH
OMe
Na® ΟΘ Me
R-CHO
R = H vagy R 2 (I)
ES - reakcióvá z lat ifj. Szentpéteri Adóm szabadalmi ügyvivő az &-B-G· &K· L Ngáietköá ; .c..»<7Λ-Ζ4-950unúcÍ4-24-323
86/5
0365/96 ifj. Szentpéterv Ádám szabadalmi ü ütőn ai» ysy út 113.
H
Teleti: 34-24-950, Fax: 34-24-323
86/4 ·· · · · ·· · · «·· ······ • ····· ·· · · ···· · · · ·· ·· ntpéterl Adám dalmi ügyvivő
H-1062
113. -323 azS.^.G&K-Nemze ·· '· ·· · · ·· ··· ······ • ····· · · · · ···· · ·· · · ··
86/7 (20) ifj. Szentpéterl Áriám szabadalmi ügyvivő 0»
H-106 Teletöm 3· út 113. -24-323 • ·
86/9 ·· · • · (30) (*)
Cl
Cl ifj. Szentpéteri Ádám ^szabadalmi ügyvivő & K.· Nemzeljc^a íjUbAifö H-lWE’lMísSL- _ , í-kjuí.: 34-24-950, Fax:
\taeja \
113Ϊ4-323
Ifj.SzentpéteriÁdám szabadalmi ügyviyő
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 • · ···· · · · · · ··
86/41 (40)
Cl (44) (42) ifj. Szentpéte szabadalmi ü
HTeleíuu:
elköa
8J«
Jí^sy út 113.
,ű: 34-24-950, Fax: 34-24-323
Ádám • ·
86/12 (Α5) (46) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ilayvivő alsKBjG. & K. NWnaSiköa
H fa ,:«(xrfcd+óMwOTFax: 34-24-323
86/(3 (48) (49)
CH3 (50) (5<) ch3 ifj. Szentpétep Ádám szabadalmi üjyvivő tköá
H-1 - Telefon: 3+24-950,
S.B.G. & K. N íssy út 113. i 34-24-323 * ·
86/(4 (53) (54) (55)
Cl ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő aí^.B.G. & K. Nemzttfcöa ,w2 aSi
Telelőn:
• · · · ·
86/15
Cl (59) (60) (62) ifj. Szentpéterl Ádám szabadalmi ügyvivő ajS-H-G. &K- Nemzetit
H-1 Ott... _ *’·
Te eívu: 34-24-950, Fax: 34-24-323
Ύ (63) (65) (66) (67) dán» |fj. Szentpéteri szabadalmi ügyvivő
JeS.B.G. & K. NemWköá AsmfiadetaHrqdatóa is? út 113. £-24-323
TeÍeiou: 34-24^5075·*:
86/17 ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő
HTe!
il 113.
24-323 •· « · · ·· · ·
86/18
1 ' r
L.
OM<z
ifj.Szentpéteri^dám zabadalmi üayvlv
113. -323
H-1
Teteívn: 34-24-950. Fax: 34- « ·
86/19 · χ · · · · ν
ν. *····*««·*·
L - - ifj. Szentpéteri Ádám
Szabadalmi ügyvivi
1ele(ulc^^^0?^^W4-323
Ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő !· pű__ Π3.
Telefon: 34-24-950. Fax: 34-24-323
86/23
86/24 η
/
86/25
ΜβΟ
Μ<2θ
ΟΜ<Ζ (IH) (U2)
ΟΜ<ζ (113) («*)
C!
(115)
ΟΜ<ζ
Η ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ü/ út 113. -24-323 k
86/26
36/27 • * (121) (123)
OCHj h3co,c (124) (125) ifj. Szentpéteri ^dám szabadalmi ügyvivő
Η-1 Μ113.
Telefon: 34-24-950. Fax: 34-24-323 ·· • ♦
86/28 (129) ifj. Szentpéteri Á szabadalmi ügyviv
H-1
Tetei .3+24-950, Fax: 3424-323
S.B.G. & K, N*mze ·· · ·· ·· ·· ··· ······ • ··♦· · · ♦ · · »··· · ·♦ ·· ··
86/29 ifj. SzentpéterijÁdám i szabadalmi ügyvivő öa ___________ώ 113· Teteit: 34-24-950, Fax: 34-24-323 ·· ·· • · · • »···· · · · · ···· « ·· ·· ··
86/30 (Β7) (138) (139) ifj. Szentpéteri <4dám
113.
Telefon: 34-24950, Fax: 3424-323
H-l
4' ·· · ·· • · * · · · • · 9 ·» • «»*·· «« ·« Λ Λ λ- . ’ ·· • · ·· • · »· • ·
I · ··· »· δβ/
Ifj. Szentpéteri Ádám • · k
86/3Z och3 (l«) (U6) (147) (<*8) (149) ifj. Szentpéteri Alfám szabadalmi ügyviv az^B.G^A K.; Nemzet
H-1062
Telelő—
323
86/33 (<53 ) (154 )
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 ·· ·* ·· • · · · · · ·· ·
4 · • ···· · · · · · ···· · ·· ·· ·· ’Ι
86/34 (455) ifj. Szentpéteri Ádám . szabadalmi ügyvivő
S.B.G. & K. N/wiz^tfcpa
H-l H3.
Telefoni 34-24-950, Fax: 34-24-323 ·· ·· ·· • · · · · · *· · • ···· · < · ♦ · «··· · ·· ·· ··
86/35 (161) (162) (164) ifj. Szentpéteri Ádám \ szabadalmi ügyvivő
Jy.B.G. & K- Nem*ttóá ^11/^^2^50/^3+24-323 ·· ·· ·· • · · · ·
9 · · • ···· 9 9 9 9 · • ••C · 99 99 99
8β/36 (165)
CH3 • · · · ·· ·· · • ····· ·· · ···· · ·· ·· ··
86/37 ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő) azS.B.G.&K. Nemzetiéi ,u; 34-24-950, Fax: 34-24-323 • ·
86/3Ő • *···· ·· · · ···· * ·· ·· · 4 ’,Ι (173) (175) (176) (177) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi &S.B.G. & K. Nem^étkpá
H-1 --_____;__________ * 113·
34-24-950, Fax: 34-24-323 • · · · · · · ··· ······
Ί
PÉLDÁNΥ • ····· ·· · a ···· · ·· ·· ··
86/39 (182) ifj. Szentpéteri fcdám szabadalmi ügyvivő
S.B.G. & K. Nem/eűföá
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
PÉLDÁNY
86/40 (184) (185) (186) (187) (188) (189) ifj. Szentpéteri Áriám szabadalmi ügyvivő
Η-106&&1
T:sei μ. 34-24-950. Fax: 34-24-323 (130)
’.Ι • · ·· (<9<) (192) (193)
Θ6/41 (194) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő
Nemz^töá x J4-24-V50, Fax: 34-24-323 • 9
86/42 (195 ) ((96) (197) (<98 ) (09) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő
113.
H-l
Teletun: 34-24-950. Fax: 34-24-323
Γ»
V • · • · · ·
86/43 (200) (201) (202) (203) (204)
Ifj. Szentpéteri Ádám
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
86/44 (205) (206 ) (207) (208) ifj. Szentpéteri dalmi ügyvi az
113.
H-1062
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-3 23
86/45 (z<o) (Z<<) (212)
Ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő azá»B.G. & K. NemzJífoöá
Hl Telefon: 34-24*950. Fax: J4-2«t-J2J
0365/96
86/46 ifj. Szentpéteri Ádám . szabadalmi ügyvivő az a
H-IOé ώ 113.
Telelőn: 34-24-95Ü, Fax: 34-24-323 (224) (221) (222) (2Ζ3) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivői
Telefon: 34-24-950, Faa; 34-24-3
86/47
Pl ··*· ♦ ·» ·· ·9 ( 226) ( 227 ) ifj. Szentpéte \ szabadalmi üg
Ádám
86/48
Telefon: 34-24-950, Fa*: 34-24-323 ···· ·
Pl (231 ) ( 233) ( 234) ( 235 )
86/49 írj. Szentpéteri Ádám . szabadalmi ügyvivő azS.BzO* & K- N^nizeiközi
Teleim: 34-24-950, Fax: 34-24-323 90
Pl
86/50 (236) (237 ) ( 238) ( 239) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő az
1,1
H-106'
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-2¼-3 ·· · • · • · ·· · ··« · ·
VÖ7^ΙΤΤΊΡ’ΤΓΙΤΙ J
56/51 ( 245) ifj. Szentpéteri Ádám ít 113. 24-323 ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyviv > A az
V:
H-106
Γ.·
113. -323 • · · ··
Pl
86/55 ·· ·· • · · · · · • ····« ·· · ···· · ·· ·· ··
03 6 5 15 6 ( 255 ) ifj. Szentpéteri Adám szabadalmi ügyvivő \zS.B.G.&K. Nett
V tóstköa [taaja ff-1 út 113.
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
86/54 ·· • « *·· *··« « · · 4 • ·· ·· jfj, Szentpéteri ^dám
H-l 113·
Telefon: 3424-950, Fax: 34-24-323 • 4 ·· • 4 • · · • · • 4
4 « · ·
86/55 (264) ( 265) (266) ifj. Szentpéteri Ádám n szabadalmi ügyvivő
H-lf 111 ·;:·<. .η; 3-+-24-950, Fax: 34-24-323
9 9 9
86/56 • ···· · 9 9
9999 * 99 ifj. Szentpéteri Adám szabadalmi ügyviv ί azS ,G. & K. Nemze
113.
1-323
86/57 ···· • · · · ·
0365/96 (272) ( 273)
OCHj (274) (275 )
H-lft ώ 113.
\: 34-24-950, Fax: 34-24-323 • ·
86/58 (276 )
Pl
OCHj ( 277 )
HjCO (278) (Z79) ifj. SzentpéteriÁdám szabadalmi ügyvivő c»oíU Í4-ÍV95Ü. Fax: 34-24-323 • ·
86/59 (280) (281)
Cl ( 282 ) (283)
H-t ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő fczS.B.G. & K. NemMfkőá XszfibaáWNrWíi tagjai 113.
. ,>4-z4-950, Fax?34U4-323 • · ··· • ·
86/60 (284) (285 ) (286 ) ( 287)
Ο CN ( 288)
113.
• ·
86/61 • · · · ( 289 ) (290) (291 ) \
( 292 ) ifi. Szentpéteri Ádám • ·
86/62 • · · · · • β · · · • · · · · * ·«·«« ·· · · ···· · · · · · ·· ( 293) ( 295) ( 296) ifj. Szentpéteri Ájdám szabadalmi ügyvi^ :!Sa
H-1W# 113.
< .u; 34-24-950. Fax: 34-24-323 • · ( 297 )
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10975193A | 1993-08-19 | 1993-08-19 | |
| US21757894A | 1994-03-24 | 1994-03-24 | |
| US27888294A | 1994-07-26 | 1994-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600365D0 HU9600365D0 (en) | 1996-04-29 |
| HUT74179A true HUT74179A (en) | 1996-11-28 |
Family
ID=27380718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600365A HUT74179A (en) | 1993-08-19 | 1994-08-09 | Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5691373A (hu) |
| EP (1) | EP0714391A1 (hu) |
| JP (1) | JPH09501920A (hu) |
| KR (1) | KR960703901A (hu) |
| AU (1) | AU693110B2 (hu) |
| CA (1) | CA2165567A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ40996A3 (hu) |
| FI (1) | FI960671A (hu) |
| HU (1) | HUT74179A (hu) |
| NO (1) | NO960629L (hu) |
| NZ (1) | NZ271833A (hu) |
| SK (1) | SK20396A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995005376A1 (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6492413B2 (en) | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| GB9602877D0 (en) * | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
| HUT74986A (en) * | 1994-01-10 | 1997-03-28 | Merck Frosst Canada Inc | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them |
| US7208517B1 (en) | 1994-08-19 | 2007-04-24 | Abbott Labortories | Endothelin antagonists |
| US5767144A (en) * | 1994-08-19 | 1998-06-16 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
| US6162927A (en) * | 1994-08-19 | 2000-12-19 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
| US5691374A (en) * | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
| US5922759A (en) * | 1996-06-21 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Butenolide endothelin antagonists |
| AU6388896A (en) * | 1995-07-06 | 1997-02-05 | Warner-Lambert Company | Butenolide endothelin antagonists |
| EP0841916B9 (en) * | 1995-08-02 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| WO1997008169A1 (en) * | 1995-08-24 | 1997-03-06 | Warner-Lambert Company | Furanone endothelin antagonists |
| US6020343A (en) * | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
| US5981576A (en) * | 1995-10-13 | 1999-11-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
| US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| DE19607096A1 (de) * | 1996-02-24 | 1997-08-28 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| AU1991197A (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-29 | Warner-Lambert Company | Endothelin antagonists with ether-linked groups |
| US6297274B1 (en) * | 1996-04-10 | 2001-10-02 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists with increased water solubility |
| AU2529297A (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-29 | Warner-Lambert Company | Ketoacid endothelin antagonists |
| US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| GB9615867D0 (en) * | 1996-07-03 | 1996-09-11 | Merck & Co Inc | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| JP4125787B2 (ja) * | 1996-07-23 | 2008-07-30 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピリミジン化合物および医薬組成物 |
| DE19653037A1 (de) * | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
| DE19711428A1 (de) * | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| PL197843B1 (pl) | 1997-04-28 | 2008-05-30 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Farmaceutycznie dopuszczalne sole metali alkalicznych ze związkami sulfonoamidowymi, środek farmaceutyczny, zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli metali alkalicznych ze związkami sulfonoamidowymi, sposób wytwarzania liofilizowanego proszku i sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli metali alkalicznych ze związkami sulfonoamidowymi |
| JP4058507B2 (ja) | 1997-07-10 | 2008-03-12 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体 |
| DE19731571A1 (de) * | 1997-07-23 | 1999-01-28 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| US6080876A (en) * | 1997-10-29 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors |
| WO1999052888A1 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Washington Odur Ayuko | Butenolide derivatives as anti-cancer agents |
| DE19818732A1 (de) * | 1998-04-27 | 1999-10-28 | Bayer Ag | Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole |
| JP3850596B2 (ja) * | 1999-02-25 | 2006-11-29 | 本州化学工業株式会社 | 新規な部分保護トリスフェノール類とその製造方法 |
| CN1093539C (zh) * | 1999-11-02 | 2002-10-30 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种合成β一卤代丁烯酸内酯的方法 |
| AU2464301A (en) | 1999-12-31 | 2001-07-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| GB0003671D0 (en) * | 2000-02-17 | 2000-04-05 | Univ Cardiff | Diphenyl-substituted lower alkanes |
| GB0007401D0 (en) * | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Cancer Res Campaign Tech | Substituted chalcones as therapeeutic compounds |
| EP1313701A1 (en) * | 2000-08-31 | 2003-05-28 | Pfizer Limited | Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
| US6610747B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-08-26 | Pfizer Inc. | Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs |
| EP1461323B1 (en) * | 2001-06-12 | 2013-10-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| GB0123777D0 (en) | 2001-10-03 | 2001-11-21 | Cancer Res Ventures Ltd | Substituted chalcones as therapeutic agents |
| GB0123780D0 (en) | 2001-10-03 | 2001-11-21 | Cancer Res Ventures Ltd | Substituted chalcones as therapeutic agents |
| US7235580B2 (en) * | 2002-10-18 | 2007-06-26 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| CN1328271C (zh) * | 2005-06-21 | 2007-07-25 | 浙江大学 | 一种合成β－碘代丁烯酸内酯的方法 |
| WO2006136429A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Compounds for the treatment of non-autoimmune type 2 diabetes mellitus and/or syndrome x |
| US20090239944A1 (en) * | 2005-06-24 | 2009-09-24 | D Orazio Daniel | Novel Use of Organic Compounds |
| US7537774B2 (en) * | 2005-12-23 | 2009-05-26 | Orion Therapeautics, Llc | Therapeutic formulation |
| MX2008013034A (es) * | 2006-04-13 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Antagonistas del receptor de endotelina para etapas tempranas de fibrosis pulmonar idiopatica. |
| US10722575B2 (en) | 2009-11-26 | 2020-07-28 | Genfit | Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders |
| NZ600439A (en) * | 2009-11-26 | 2014-06-27 | Genfit | Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders |
| US9221751B2 (en) | 2009-11-26 | 2015-12-29 | Genfit | Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders |
| FR3026607A1 (fr) * | 2014-10-03 | 2016-04-08 | Centre Nat Rech Scient | Composes permettant la conservation de cellules, tissus et organes, compositions et utilisations |
| CN110963932B (zh) * | 2019-11-25 | 2021-06-04 | 中南大学 | 查尔酮衍生物及其制备方法和在抗弓形虫中的应用 |
| CN111393421B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-08-31 | 自然资源部第三海洋研究所 | 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN111925281B (zh) * | 2020-09-04 | 2022-04-15 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ190995A (en) * | 1978-09-05 | 1982-03-09 | American Cyanamid Co | Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions |
| JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
| IT1169783B (it) * | 1983-08-25 | 1987-06-03 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' acido 4-fenil 4-osso-buten 2-oico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali |
| US4968817A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-06 | National Distillers And Chemical Corporation | Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol |
| DE3920271A1 (de) * | 1989-06-21 | 1991-01-03 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen |
| CA2032559C (en) * | 1989-12-28 | 2001-11-06 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides |
| WO1991016055A1 (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-31 | Allergan, Inc. | 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents |
| US5183906A (en) * | 1991-04-30 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | 2- and 5-alkyl and phenyl substituted 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy or 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2 (5h)-furanones as anti-inflammatory agents |
| JPH05178706A (ja) * | 1991-12-27 | 1993-07-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | 有害節足動物忌避剤 |
| AU4547896A (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-oxo-2-butenoic acid derivatives |
-
1994
- 1994-08-09 CZ CZ96409A patent/CZ40996A3/cs unknown
- 1994-08-09 KR KR1019960700841A patent/KR960703901A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-09 WO PCT/US1994/009091 patent/WO1995005376A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-09 JP JP7507074A patent/JPH09501920A/ja active Pending
- 1994-08-09 CA CA002165567A patent/CA2165567A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-09 EP EP94925831A patent/EP0714391A1/en not_active Withdrawn
- 1994-08-09 HU HU9600365A patent/HUT74179A/hu unknown
- 1994-08-09 SK SK203-96A patent/SK20396A3/sk unknown
- 1994-08-09 AU AU75617/94A patent/AU693110B2/en not_active Ceased
- 1994-08-09 NZ NZ271833A patent/NZ271833A/xx unknown
-
1995
- 1995-02-06 US US08/384,083 patent/US5691373A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-14 FI FI960671A patent/FI960671A/fi unknown
- 1996-02-16 NO NO960629A patent/NO960629L/no unknown
-
1997
- 1997-01-22 US US08/787,423 patent/US6017916A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK20396A3 (en) | 1997-03-05 |
| HU9600365D0 (en) | 1996-04-29 |
| AU7561794A (en) | 1995-03-14 |
| WO1995005376A1 (en) | 1995-02-23 |
| AU693110B2 (en) | 1998-06-25 |
| CA2165567A1 (en) | 1995-02-23 |
| NO960629D0 (no) | 1996-02-16 |
| KR960703901A (ko) | 1996-08-31 |
| CZ40996A3 (en) | 1996-09-11 |
| JPH09501920A (ja) | 1997-02-25 |
| NO960629L (no) | 1996-02-16 |
| FI960671A0 (fi) | 1996-02-14 |
| US5691373A (en) | 1997-11-25 |
| NZ271833A (en) | 1997-08-22 |
| EP0714391A1 (en) | 1996-06-05 |
| FI960671A (fi) | 1996-04-19 |
| US6017916A (en) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74179A (en) | Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists | |
| US5135940A (en) | Leukotriene antagonists | |
| US6265436B1 (en) | Substituted 5-biphenyl-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanones and method of use therefor | |
| DK175824B1 (da) | Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............ | |
| EP0241043B1 (en) | Novel diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors | |
| EP1373219A1 (fr) | Thiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| JP2008503459A (ja) | β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体 | |
| EP0017195A1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| TW438789B (en) | Chromen-3-carboxylic acid derivatives | |
| WO1999020309A1 (fr) | Agonistes de l'acide retinoique, agents preventifs et therapeutiques des nephrites | |
| RU2012554C1 (ru) | Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US5922759A (en) | Butenolide endothelin antagonists | |
| US6043241A (en) | Ketoacid endothelin antagonists | |
| US5998468A (en) | Furanone endothelin antagonists | |
| US6133263A (en) | Endothelin antagonists with ether-linked groups | |
| JP2000506543A (ja) | ４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物 | |
| EP0420570A2 (en) | Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| SK125299A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
| US6297274B1 (en) | Nonpeptide endothelin antagonists with increased water solubility | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| JPH1067749A (ja) | キサンテン及びアクリジン誘導体、並びにその使用 | |
| WO1997002265A1 (en) | Butenolide endothelin antagonists | |
| KR100618006B1 (ko) | 나프티리딘 유도체 | |
| JP4176150B2 (ja) | グルタミン酸放出阻害剤および新規化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |