SK18097A3 - Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use - Google Patents

Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK18097A3
SK18097A3 SK180-97A SK18097A SK18097A3 SK 18097 A3 SK18097 A3 SK 18097A3 SK 18097 A SK18097 A SK 18097A SK 18097 A3 SK18097 A3 SK 18097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
butyl
phenoxy
imidazol
benzenesulfonamide
methyl
Prior art date
Application number
SK180-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew S Tomcufcik
Joseph W Hinson
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of SK18097A3 publication Critical patent/SK18097A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C327/52—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných to [fenoxy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonylJ [alkyl, alkenyl alebo alkinyl]aminokarboxamidov, sulfamidov a fosfonylamidov, ktoré sú užitočné ako antiarytmické činidlá.
Doterajší stav techniky
Antiarytmické reagenty sa triedia do jednej zo štyroch kategórií, blokátory sodíkového kanála (Trieda I), blokátory vápnikového kanála (Trieda II), blokátory draslíkového kanála (Trieda III) a β-adrenergické blokátory (Trieda IV) na základe ich schopnosti vykazovať jasne definovateľné farmakologické pôsobenie. Látky obsiahnuté v tomto vynáleze spôsobujú homogénne predĺženie repolarizácie a refraktérnosti, čo je znakom antiarytmickej aktivity pre Triedu III. Elektrofyzikálny mechanizmus, ktorý je podkladom predĺženia repolarizácie, je známy ako blokáda prúdov cez kardiálne draslíkové kanály. Naproti tomu antiarytmické reagenty Triedy I sprostredkujú svoj farmakologický účinok cez blokádu sodíkových kanálov. V psích Purkyného vláknach a preparátoch papilárnych svalov sa prejavuje antiarytmické pôsobenie Triedy III chinidínu predĺžením trvania akčného potenciálu (APD). Predĺženie APD á účinnej refraktérnej fázy (ERP) sa tiež ukázalo s inými anti-arytmickými činidlami Triedy III, ako napríklad d-sotatolom (N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-metyletyl)amino]etyl]fenyl]metánsulfónamid), dofetilidom (4’-(2-[metyl [ 4-(metylsulfonylamino)-fenetyl]-amino]etoxy)metánsulfónanilid) a E-4031 (1-[2-(2-metylpyridin-6-yl)-etyl]-4-(metánsulf onylamino-benzoyl) -piperidín, ktoré preukázali farmakologické účinky pri klinických testoch. Vzrast APD v srdcovom
- 2 svale sa tak stal in vitro štandardnou mierou pre predpokladané antiarytmické činidlá Triedy III.
Antiarytmická aktivita Triedy III je preukázaná ako životaschopná terapeutická stratégia na zvládnutie ventrikulárnych arytmií a na prevenciu náhlej kardiálnej smrti. Niektoré nedávne prehľady činidiel Triedy III zahrnujú: Gibson a Kersten, Drug Dev. Res. , 1990, 19.: 173 až 185; Carmeliet,
Fundam. Clin. Pharmacol. 1993, 7: 19 až 28; Harrison a Bottorff, Advances in Pharmacology, 1992, 23 : 179 až 215; Cimini a Gibson, Ann. Reports in Medical Chem., 1992, 27: 89 až 98 .
Racemický sotalol je štrukturálnym prototypom antiarytmického liečiva, ktorého farmakologická aktivita bráni blokáde podtriedy oneskoreného usmerňovača draslikových kanálov. Sotalol je fenetanolamínový derivát obsahujúci metylsulfónamidovú skupinu. Dosiahli sa štrukturálne variácie tejto látky, v ktorých je predĺženie reťazca buď uhlíkovými alebo kyslíkovými atómami, alebo pridaním druhej arylovej skupiny, ako je napríklad 4-fenoxyimidazol. Avšak prítomnosť bázickej amínovej skupiny v pôvodnom fenetylovom reťazci sa zachovala. Všeobecný farmakofórový model pre túto triedu látok je definovaný a zovšeobecnená štruktúra je navrhnutá (Prog. Med. Chem. 1992, 29, 65) v spojení so štrukturálnymi variáciami látky:
kde Q je elektróndonorná skupina, A je jednoatómové až štvo.ratómové spojenie medzi arylovou skupinou a dusíkovým atómom a R a R sú vybrané z vodíka, alkylovej, arylalkylovej alebo heteroalkylovej skupiny.
Tento vynález je odchýlkou od všeobecnej štruktúry I, v ktorej karbonylová, sulfonylová alebo fosforylová sku pina je pripojená na dusíkový (NH) atóm. Tieto substituenty menia fyzikálnochemické charakteristiky dusíkového atómu (a preto farmakofóru) od takého, ktorý je zásaditý, ako v štruktúre I, k takému, ktorý má buď neutrálne alebo kyslé vlastnosti. Tento nový smer od všeobecného farmakofóru, definuje sériu látok, ktoré majú významnú aktivitu pri postupe predlžovania akčného potenciálu, čo je príznakom antiarytmickej aktivity.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka nových derivátov vybraných z derivátov so všeobecným vzorcom I:
-CN
-CSNH2 ,
R je C^-C^alkyl s priamym retazcom;
X je 0, S, SO alebo S02;
D je
R)k\=/
w' n je celé číslo od 3 do 10
k je celé číslo od 1 do 4;
m je celé číslo od 1 do 4;
Y je
z
alebo C^-Cgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
2
Z, Z a Z sú nezávisle vybrané z H, C1-C4 priameho alebo rozvetveného alkylu, -CFg, -NC^, -NHCOR3, -OR4, -CN, C1, Br, F alebo I;
R4 je C1-C4 priamy alebo rozvetvený alkyl; a
A je kyslík alebo väzba; alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Farmaceutický prijateľná soľ je adičná soľ tvorená medzi látkou podľa tohto vynálezu, ktorá má zásaditý dusík a farmaceutický prijateľnou kyselinou, ako je jedna z anorganických kyselín: chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej alebo fosforečnej, alebo organická kyselina, ako je napríklad kyselina octová, citrónová, maleínová, fumárová, vínna, jantárová, metánsulfónová alebo benzoová.
V skupine látok definovanej pomocou Vzorca I, sú najvýhodnejšie tie, kde R^ je
V 'n— alebo
X je 0 a Y je SC^R^.
Podrobný opis vynálezu
Nové látky podľa tohto vynálezu sa môžu ľahko pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schém. Ak to nie je uvedené .inak, sú všetky premenné také, ako je definované skôr.
Schéma I
11a
11b
Látky so vzorcom I, kde D je -(CH2)n- sa môžu pripraviť tak, ako je opísané na Schéme I rozpustením zásady, ako je napríklad metoxid, v nižšom alkanolovom rozpúšťadle a pridaním 1, alebo rozpustením 1 v Ν,Ν-dimetylformamide a opracovaním s hydridom sodným, čím sa poskytne 2. Reakcia s 2-(co-brómalkyl) derivátom lH-izoindol-1,3(2H-diónu |U> |N>
v nízkoalkanolovom rozpúšťadle nasledovaná premiešavaním od laboratórnej teploty po teplotu refluxu rozpúšťadla počas 12 až 16 hodín, poskytne medziprodukt 4. Produkt sa izoluje ochladením, oddelením tuhej látky, premytím tuhej látky vodou a vysušením. Alternatívne reakcia 2 s 3 v N,N-dimetylformamide pri laboratórnej teplote alebo pri laboratórnej teplote medzí laboratórnou teplotou a 95 ’C na parnom kúpeli poskytne 4, ktorý sa izoluje zriedením s 5 až 10 objemami vody a oddelením produktu filtráciou alebo odparením N,N-dimetylformamidu pri zníženom tlaku a oddelením zvyšku filtráciou. Konverzia 4 na volný amín 6 alebo amínovú sol 5 sa uskutoční rozpustením alebo suspendovaním 4 v refluxujúcom etanole, ktorý obsahuje buď hydrazín alebo monometylamín počas 12 až 18 hodín, ochladením a oddelením nerozpustnej zrazeniny. Zrazenina sa premyje s 2 až 5 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 a filtrát sa zachová. Etanolový filtrát sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa suspenduje v roztoku 1 mol/1 HC1. Nerozpustné látky sa odstránia filtráciou. Spojené HC1 roztoky sa odparia, čím sa získa HCl-sol 5. Alternatívne sa môže filtrát upraviť na alkalickú reakciu s NaOH, ochladiť na 0 ’C a voľná zásada sa oddelí filtráciou. Okrem toho reakcia 2 s 7., kde n je 3 až 10, za použitia podmienok podobných na podmienky použité v reakcii 2 a 3, poskytne 8.. Redukcia 8 za použitia buď vodíka a kovového katalyzátora, ako je napríklad 10 % hmotnostných paládia na uhlí, alebo komplexného hydridu kovu, ako je napríklad hydrid hlinitolítny, po izolácii poskytne 6..
Do vody sa pridá hydrochloridová soľ 5. a pridá sa 2,5 ekvivalentu hydroxidu sodného. Sulfonylchlorid 9., kde Y je -SO2R2 sa rozpustí v éterovom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, a po kvapkách sa pridá k 6. Po premiešavaní počas 2 až 16 hodín sa zrazenina oddelí, premyje vodou a éterom, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 10., kde Y je -S02R2.
Alternatívne sa 6 rozpustí v pyridíne a pridá sa mierny 2.
molový prebytok 9, kde Y je -S02R . Reakčná zmes sa premiešava pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou par ného kúpeľa počas 8 až 16 hodín. Pyridín sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa premyje vodou, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 10.
Okrem toho, 6 sa rozpustí v dichlórmetáne obsahujúcom prebytok trietylamínu alebo diizopropyletylamínu, po čom nasleduje prídavok 9, kde Y je -SO2R · Reakčná zmes sa premiešava pri laboratórnej teplote alebo medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu rozpúšťadla počas 2 až 18 hodín. Rozpúšťadlo sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa premyje vodou, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 10., kde Y je -SO2R2.
Okrem toho, reaguje 5 alebo 6. s 9, kde Y je
čím poskytne 10, za použitia podmienok, na prípravu 10., kde Y je -S02R2.
Ďalej, reaguje 5. alebo 6. s 9, kde Y je
a A je kyslík alebo väzba, čím poskytne 10, za použitia podmienok na prípravu 10, kde Y je -SO2R .
Oxidácia 10., kde X je S, s jedným ekvivalentom kyseliny aryl- alebo alkyl-peroxokarboxylovej tvorí sulfoxid 11a aleI bo sulfón 11b, ak je prítomný prebytok oxidačného činidla.
Schéma II
W-(CH2)k
w- (CH2)k (CH 2)m w
W
12i)
W = Br alebo Cl
O
O
N-tcHAx^fChy
N-(CH,)íX_/(CH^W
13a
13b
o
14b
Schéma II (pokračovanie)
ETCH n2h4
CR
Y CHjNHj
H2N- (CH2)kX _
15c kyslé soli
H2N-(CH2)kV
1SÍ2
15d kyslé soli
YCI
S y
R
Látky so Vzorcom I, kde D je (C^)m <CH2)k\=^
sa pripravia tak, ako je opísané na Schéme II reakciou olefínov 12a a 12b. kde V je Br alebo C1, s draselnou soľou lH-izoindol-1,3(2H)-diónu v N,N-dimetylformamide pri labora tórnej teplote alebo pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu rozpúšťadla počas 12 až 16 hodín, čím sa poskytnú medziprodukty 13a a 13b. Opracovanie 13c s hydridom sodným alebo metoxidom sodným v N,N-dimetylformamide nasledované reakciou s 13a a 13b poskytne 14a a ,14b. Reakcia 14a. a 14b s hydrazínom alebo monometylamínom v refluxujúcom etanole poskytuje voľné amíny 15a a 15b alebo kyslé adičné soli, ako sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, fosforečnan, dusičnan alebo síran 15c a 15d. Sulfonylchlorid 9, kde Y je -SO2R sa rozpustí v éterovom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, a pridá sa po kvapkách do 15a a 15b. Po premiešavaní počas 2 až 16 hodín s zrazenina oddelí, premyje sa vodou, éterom, vysuší sa a kryštalizuje, čím poskytne 16a a 16b. kde Y je -S02R2.
Alternatívne sa 15c a 15d rozpustí v pyridíne a pridá sa mierny molový prebytok 9, kde Y je -S02R . Reakčná zmes sa premiešava pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou parného kúpeľa počas 8 až 16 hodín. Pyridín sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa premyje vodou, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 16a a 16b.
Okrem toho sa 15c a 15d rozpustí v dichlórmetáne obsahujúcom prebytok trietylamínu alebo N,N-diizopropyletylamínu, po čom nasleduje prídavok 9, kde Y je -S02R . Reakčná zmes sa premiešava pri laboratórnej teplote alebo medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu rozpúšťadla počas 2 až 18 hodín. Rozpúšťadlo sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa premyje vodou, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 16a a 16b, kde Y je -SO2R2.
Okrem toho, reaguje 15a. 15b, 15c alebo 15d s 9, kde Y je
a R je také, ako je definované vyššie, čím poskytne 16a θ- 16b. za použitia podmienok na prípravu 10, kde Y je -so2r2.
Ďalej, reaguje 15a. 15b, 15c alebo 15d s 9, kde Y je
čím poskytne 16a a 16b. za použitia podmienok opísaných na prípravu 10., kde Y je -SC^R^.
Schéma III
W-(CH2)k-C= C-(CH2)mW
N2H4 alebo CHjNHg
Schéma III (pokračovanie)
H2N-(CH2)k-C= c. (CH2)m-Χ-ΛΛ-R1
I ''
YCI20 £ 2.1 kyslésoli
Y
YHN- (CH2)k- C= C- (CH2)m22
Látky so Vzorcom I, kde D je ^(CH2)k—=—(CH2)m\;
sa môžu pripraviť tak, ako je opísané na Schéme III reakciou alkínu 17, kde V je Br alebo C1 a k a m sú podľa vyššie uvedenej definície, s draselnou soľou lH-izoindol-1,3(2H)-diónu v N,N-dimetylformamide pri laboratórnej teplote, čím poskytne medziprodukt 18.. Opracovanie 13c s hydridom sodným alebo metoxidom sodným v Ν,Ν-dimetylformamide nasledované reakciou s 18 poskytne 19.· Reakcia 19 s hydrazínom alebo monometylamínom v refluxujúcom etanole poskytuje voľný amín 20 alebo kyslú adičnú soľ 21, ako napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, fosforečnan, dusičnan alebo síran. Sulfonylchlorid 9, kde Y je -SO2R sa rozpustí v éteri a pridá sa po kvapkách do 20. Po premiešavaní počas 2 až 16 hodín s zrazenina oddelí, premyje sa vodou, éterom, vysuší sa a kryštalizuje, čím poskytne 22, kde Y je -SC^R2.
Alternatívne sa 20 rozpustí v pyridíne a pridá sa mierny molový prebytok 9, kde Y je -SC^R . Reakčná zmes sa premiešava pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou parného kúpeľa počas 8 až 16 hodín. Pyridín sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa premyje vodou, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 22.
Okrem toho sa 21 rozpustí v dichlórmetáne obsahujúcom prebytok trietylamínu alebo Ν,Ν-diizopropyletylamínu, po čom η
nasleduje prídavok 9, kde Y je -SO2R . Reakčná zmes sa premiešava pri laboratórnej teplote alebo medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu rozpúšťadla počas 2 až 18 hodín. Rozpúšťadlo sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa premyje vodou, vysuší a kryštalizuje, čím poskytne 22, kde Y je -SO2R2.
Okrem toho, reaguje 20 alebo 21 s 9, kde Y je
O
čím poskytne 22, za použitia podmienok na prípravu 10. Y je -S02R2.
Ďalej, reaguje 20 alebo 21 s 9, kde Y je kde
čím poskytne 22, za použitia podmienok Y je -SO2R2.
na prípravu 10, kde
Schéma IV
Schéma IV (pokračovanie)
S odkazom na Schému IV, reaguje sulfónamid 23 priprave ný podľa schémy I, II a II, kde Y je so sulfánom, čím poskytne produkt 24. Reakcia 24 s a-brómacetofenónom 25 poskytne tiazol 26.
Okrem toho, reakcia 32, kde Y je s azidom sodným v N,N-dimetylformamide pri 120 až 130 °C v prítomnosti chloridu amónneho poskytne tetrazol 27.
Ako je uvedené na Schéme V, 28 pripravená podľa Schém í, II a III reaguje s tris(formamido)metánom a formamidom pri 160 až 165 °C, čím poskytne pyrimidín 29.. Okrem toho reakcia 28 s dimetylformamid-dimetylacetálom poskytuje eneaminón 30.. Reakčný produkt 30 sa opracuje s hydrazínom v refluxujúcom etanole, čím poskytne pyrazol 31 alebo s formamidínom, čím poskytne 29.
Reakcia 31 s 9. poskytne 32.
Štiepenie 29 hydrazínom alebo dimetylamínom poskytne amín 33 . Reakcia 33 s 9 poskytne 34.
Schéma V
Ako je uvedené na Schéme VI, benzénsulfónamid 35a. pripravený podľa Schém I, II a III, kde Y je
sa redukuje na benzénsulfónamid 3_5, ktorý reaguje s 2,5-dimetoxytetrahydrofuránom v kyseline octovej, čím poskytne pyrolovú látku 36.
Schéma VI
Ako je uvedené na Schéme VII sa 37a pripravený podľa Schém I, II a III redukuje na 37, ktorý potom reaguje s trietylortoformiátom v prítomnosti azidu sodného, čím poskytne tetrazol 38.
Schéma VII
(C2H5O)3CH,
NaN3
ΝΉΥ
Štiepenie 38 hydrazinom alebo metylaminom poskytne amín 39. Reakcia 39 s YC1, kde Y je podlá predchádzajúcej definície, poskytne látku so vzorcom 40.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude opísaný do väčších detailov v spojení s nasledujúcimi špecifickými príkladmi, ktoré sú včlenené pre účely ilustrácie. Použité činidlá a medziprodukty sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu syntetizovať štandardnými postupmi z literatúry odborníkmi z oblasti organickej syntézy.
Príklad 1
2-[4 - [ 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-lH-izoindol-1,3(2H)dión .K roztoku 4,0 g metoxidu sodného v 100 ml dimetylformamidu sa pridalo 10,0 g 4-(1H-(imidazol-l-yl)fenolu. Po niekoľkých minútach sa pridalo 18,2 g 2-(4-brómbutyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, a reakčná zmes sa premiešaval a zahrievala na parnom kúpeli počas 16 hodín. Pridanie do dvoch litrov studenej vody poskytlo zrazeninu, ktorá sa oddelila, premyla jedným litrom studenej vody a vysušila. Rekryštalizácia zo zmesi dichlórmetán-hexán poskytne 14,7 g tuhej látky, ktorá sa topí pri 105 až 107 °C.
Príklad 2
4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butánamín
K roztoku 13,0 g 2-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl ] -ΙΗ-izoindol-l , 3 (2H) -diónu (Príklad 1) v 250 ml refluxujúceho etanolu sa pridal 1,6 ml podiel bezvodého hydrazínu. Zmes sa premiešavala pod refluxom počas 16 hodín a odparila sa do sucha za vákua. Zvyšok sa zmiešal s 200 ml etanolu a 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa premiešavala pod refluxom počas dvoch hodín. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala a zrazenina sa potom premyla so 100 ml horúcej vody. Spojené filtráty sa odparili do sucha za vákuám čím zanechali 8,4 g dihydrochloridovej soli látka z názvu tohto príkladu, t.t. 195 °C až 200 ’C.
Látka z názvu tohto príkladu sa získala rozpustením vyššie uvedenej hydrochloridovej soli v H2O, opracovaním s prebytkom 10 mol/1 NaOH a extrakciou dichlórmetánom. Po usušení a odstránení dichlórmetánu sa získala zásada ako látka s nízkou teplotou topenia.
Príklad 3
4-(terc.butyl)-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Roztok 3,0 g dihydrochloridu [4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butánamínu (Príklad 2) sa rozpustil v 100 ml H20 a za premiešavania sa pridalo 3,5 ml 10 mol/1 NaOH a potom 2,6 g
4-(terc.butyl)benzénsulfonylchloridu v 100 ml dietyléteru. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zrazenina sa oddelila, premyla s 50 ml vody a 50 ml dietyléteru a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z 50 % hmotnostných vodného roztoku etanolu poskytuje 2,6 g látky z názvu tohto príkladu, t.t. 138 až 140 °C.
Príklad 4
4-bróm-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Použitím postupu z Príkladu 3, za použitia 3,0 g 4brómbenzénsulfonylchloridu sa získalo 0,6 g požadovaného produktu ako bielej tuhej látky, t.t. 134 až 136 °C.
Príklad 5
4-chlór-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Opakoval sa postup z Príkladu 3 za použitia 2,4 g 4chlórbenzénsulfonylchloridu. Získal sa výťažok 1,6 g požadovanej látky ako bielej tuhej látky, t.t. 122 až 123 °C.
Príklad 6
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-naftalénsulfónamid
Použil sa postup z Príkladu 3 za použitia 2,6 g 2-naftalénsulfonylchloridu. Získal sa výťažok 1,9 g látky z názvu tohto príkladu ako bielej tuhej látky, t.t. 157 až 158 °C.
Príklad 7
4-mety1-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Opakoval sa postup z Príkladu 3 za použitia 2,2 g 4-metylbenzénsulfonylchloridu. Získalo sa 0,8 g požadovanej látky ako bielej tuhej látky, t.t. 96 až 98 °C.
Príklad 8
4-jód-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Použil sa postup z Príkladu 3 za použitia 3,0 g 4-jódbenzénsulfonylchloridu. Získalo sa 3,2 g požadovanej látky ako bielej tuhej látky, t.t. 150 až 152 “C.
Príklad 9
N- [ 4 - [ 4 - (ΙΗ-imidazol-l-yl) f enoxy ] butyl ] benzénrnetánsulf ónamid
Opakoval sa postup z Príkladu 3 za použitia 2,1 g benzénmetánsulfonylchloridu. Získalo sa 0,3 g látky z názvu tohto príkladu ako bielej tuhej látky, t.t. 123 až 124 °C.
Príklad 10
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]-8-chinolinsulfónamid
Využitím postupu z Príkladu 3 a za použitia 2,4 g 8-chinolínsulfonylchloridu. Získalo sa 1,8 g požadovanej látky ako bielej tuhej látky, t.t. 131 až 133 °C.
Príklad 11
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-tiofénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu z Príkladu 3 a za použitia 2,0 g 2-tiofénsulfonylchloridu. Získalo sa 1,9 g požadovanej látky ako bielej tuhej látky, t.t. 121 až 122 C.
Príklad 12
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-1,2-dihydro-l-metyl2-oxobenz[cd]indol-6-sulfónamid
1,2-dihydro-l-metyl-2-oxobenz[cd]indol sa rozpustil v kyseline chlórsulfónovej pri laboratórnej teplote. Po jedenástich hodinách pri laboratórnej teplote sa roztok pridal do rozdrveného ľadu, pričom sa vyzrážal 6-sulfonylchlorid. Táto tuhá látka sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa za vákua pri laboratórnej teplote.
Roztok 2,8 g vyššie uvedeného sulfonylchloridu v 200 ml dichlórmetánu sa pridal ku premiešavanej zmesi 3,0 g dihydrochloridu [4-[4 -(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butánamínu (Príklad 2) a 3,5 ml 10 mol/1 NaOH. Po 6 hodinách sa dichlórmetánová vrstva oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa nad Na2S04. Prídavok rovnakého objemu hexánu poskytol žltú zrazeninu, ktorá sa čistí rekryštalizáciou z etanolu; výťažok 0,8 g; t.t. 177 až 179 °C.
Príklad 13
2,5-dichlór-N-[4-[4 - (1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamíd
Opakoval sa postup z Príkladu 3 za použitia 2,6 g 2,5dichlórbenzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa získala ako biela tuhá látka, t.t. 144 až 146 °C; výťažok 1,5 g.
Príklad 14
4-trifluórmetyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamíd
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu z Príkladu 3 za použitia 0,01 molu 4-trifluórmetylbenzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa získala ako tuhá látka, t.t. 119 až 120 °C; výťažok 1,0 g.
Príklad 15
4-nitro-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamíd
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila spôsobom ' v
- 23 podľa Príkladu 3 za použitia 2,4 g 4-nitrobenzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa získala v 0,5 g výťažku ako tuhá látka, t.t. 156 až 157 °C.
Príklad 16 4-acetamido-N-.[ 4- [4 - (1H- imidazol-l-yl) f enoxy ] butyl ] benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu z Príkladu 3 za použitia 4-acetamidobenzénsulfonylchloridu. Požadovaný produkt sa získal ako tuhá látka, t.t. 101 až 103 °C; výťažok 1,9 g.
Príklad 17
4-metoxy-N-[4-[4- (1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu z Príkladu 3 za použitia 0,011 molu 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. Požadovaný produkt sa získal ako tuhá látka, t.t. 106 až 107 °C; výťažok 1,6 g.
Príklad 18
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]-l-oktánsul.f ónamid
Opakoval sa postup z Príkladu 3 za použitia 2,3 g oktánsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa získala ako biela tuhá látka, t.t. 99 až 100 “C; výťažok 2,0 g.
Príklad 19
2,4,6-trimetyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom podľa Príkladu 3 za použitia 2,4 g 2,4,6-t.rimetylbenzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa oddelila ako tuhá látka, t.t. 130 až 131 °C; výťažok 0,8 g.
Príklad 20
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom podľa. Príkladu 3 za použitia 2,6 g 2,1,3-benzotiadiazol-4sulfonylchloridu. Požadovaná látka sa získala ako tuhá látka, t.t. 112 až 114 °C; výťažok 0,8 g.
Príklad 21
4-kyano-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom podľa Príkladu 3 za použitia 2,2 g 4-kyanobenzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa získala ako tuhá látka, t.t. 148 až 149 °C; výťažok 2,0 g.
Príklad 22
4-butoxy-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom podľa Príkladu 3 za použitia 2,8 g 4-butoxybenzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa oddelila ako tuhá látka, t.t. 103 až 105 °C; výťažok 1,5 g.
Príklad 23
N-[4-[4 - (1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom podľa Príkladu 3 za použitia 1,4 ml benzénsulfonylchloridu. Požadovaná látka sa oddelila ako tuhá látka, t.t. 110 až 111 °C; výťažok 1,5 g.
Príklad 24
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]- 2,1,3-benzoxadiazol-
4- sulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom podľa Príkladu 3 za použitia 2,0 g 2,1,3-benzoxadiazol-4sulfonylchloridu. Požadovaná látka sa oddelila ako tuhá látka, t.t. 125 až 126 °C; výťažok 1,0 g.
Príklad 25
5- aminometyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]-2-tiofénsulfónamid
Roztok 3,0 g 5-benzoylaminometyl-2-tiofénsulfonylchloridu v 100 ml dichlórmetánu sa pridal do premiešavanej zmesi 3,0 g dihydrochloridu [4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butánamínu (Príklad 2) a 3,5 ml 10 mol/1 NaOH v 100 ml vody. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, pričom sa tvorila lepkavá zrazenina. Zrazenina sa zmiešala so 100 ml koncentrovanej HC1 a zmes sa premiešavala pod refluxom počas 12 hodín, pričom vznikol roztok. Roztok sa odparil do sucha za vákua a dihydrochloridová soľ látky z názvu tohto príkladu sa rekryštalizova'la z vodného roztoku etanolu t.t. 230 až 232 “C (rozklad); výťažok 0,5 g.
Príklad 26
2-[5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]peníy1]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 1 nahradením 4-brómbutylového medziproduktu 2-(5-brómbutyl)-1H-izoindol-1,3-(2H)-diónom. Rekryštalizácia a oddelenie tuhej látky zo zmesi dichlórmetánhexán poskytne požadovaný produkt, t.t. 105 až 106 °C.
Príklad 27
5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]pentánamín
- 26 2-[5 -[4-(1Η-imidazol-l-yl)-fenoxy]pentyl]-1H-izoindol1,3-(2H)-dión (Príklad 26) sa štiepil hydrazínom v refluxujúcom etanole podľa postupu z Príkladu 2. Surová hydrochloridová soľ sa rozpustila v 20 dieloch vody, alkalizovala sa s 10 mol/1 NaOH a zmes sa extrahovala s 30 dielmi dichlórmetánu. Po vysušení s Na^O^ sa dichlórmetán odstránil za vákua, čím poskytol požadovanú látku ako číry olej, so správnou molekulovou hmotnosťou, ako sa určilo pomocou hmotnostnej spektrometrie.
Príklad 28
4-bróm-N-[5-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]benzénsulfónamid
5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]pentánamín (Príklad 27) sa konvertoval na látku z názvu tohto príkladu postupom z Príkladu 4, čím poskytol požadovanú látku ako tuhú látku, t.t. 137 až 138 °C.
Príklad 29
N- [5-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]hexánsulfónamid
Požadovaný produkt sa získal za použitia 5-[4-(lH-imidazol-1-yl) .f enoxy ] pentánamínu (Príklad 27) a hexánsulfonylchloridu podľa postupu z Príkladu 3, ktorý poskytne látku z názvu tohto príkladu ako tuhú látku.
Príklad 30 (E)-2-[4-[4-(lH-ímidazol-l-yl)fenoxy]-2-butén-l-yl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión (E)-1,4-dichlór-2-butén a ftalimid draselný sa pridali do dimetylformamidu a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa odparila do sucha za vákua. Zvyšok sa trepal so studenou vodou, čím sa vyzrážal (E) -2-(4-chlór-2-butén-l-yl)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión, ktorý sa čistil rekryštalizáciou z hexánu; t.t. 100 až 101 °C.
Roztok 16,0 g 4-(lH-imidazol-l-yl)fenolu v 250 ml dimetylf ormamidu sa opracoval so 4,2 g 60 % hmotnostných NaH. K suspenzii sodnej soli sa pridalo 23,5 g (E)-2-(4-chlór-2butén-l-yl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu a reakčná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli počas 16 hodín. Dimetylformamid sa odstránil za vákuá a zvyšok sa premiešaval s 250 ml vody. Nerozpustné látky sa oddelili, premyli vodou a vysušili. Rekryštalizácia z etanolu poskytne požadovaný produkt ako tuhú látku, t.t. 170 až 171 °C.
Príklad 31 (E) - 4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]-2-butén-1-amín
Roztok 26,2 g (E)-2-[4-[4-(lH-.imidazol-l-yl)fenoxy]-2butén-l-yl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 30) v 1 litri etanolu sa opracoval s 5 ml bezvodého hydrazínu a zmes sa premiešavala pod refluxom počas 18 hodín. K reakčnej zmesi sa pridalo 25 ml koncentrovanej HC1 a zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Zrazenina sa oddelila a premyla s dvoma podielmi 300 ml vody. Filtrát a premývacie vody sa spojili a odparili do sucha za vákua. Tuhá látka sa opracovala s 25 ml 10 mol/1 NaOH, zmes sa nasýtila s tuhým K2CO3 a potom .sa extrahovala s 500 ml dichlórmetánu. Odstránenie dichlórmetánu za vákua zanechá viskózny olej, ktorý tuhne pri laboratórnej teplote. Podiel sa čistil rekryštalizáciou z hexánu a vysušil; t.t. 81 až 83 ’C, výťažok 0,5 g.
Príklad 32 (E)-4-mety1-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]-2-butén-1-yl]benzénsulfónamid
Suspenzia 3,4 g (E)-4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]-2butén-l-amínu (Príklad 31) v 300 ml dietyléteru a 5 ml trietylamínu sa opracovala s roztokom 3,0 g 4-metyltoluénsulfonylchloridu v 100 ml dietyléteru. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín, refluxovala sa počas dvoch hodín a horúca sa prefiltrovala. Zrazenina sa premyla s 50 ml 1^0 a 100 ml éteru a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z etanolu poskytne čistú látku z názvu tohto príkladu, t.t. 140 až 142 “C, výťažok 2,4 g.
Príklad 33
2-[ 4-(4-nitrofenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión
Roztok 14,0 g 4-nitrofenolu v 250 ml dimetylformamidu sa opracoval so 6,0 g metoxidu sodného. Po 15 minútach sa pridalo 28,2 g 2-(4-brómbutyl)-1H-izoindol-1,3(2H)-diónu, a zmes sa potom premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 1500 ml studenej vody, vyzrážaná tuhá látka sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila. Rekryštalizácia z etanolu poskytla požadovanú látku, 1.1. 112 až 114 °C.
Príklad 34
4-(4-nitrofenoxy)butánamín
Suspenzia 62,6 g 2-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]-1H-izoindol-1 , 3 (2H) -dión (Príklad 33) v jednom litri etanolu sa opracovala so 6,5 ml hydrazínu a zmes sa premiešavala pod refluxom počas 18 hodín. Po ochladení pri laboratórnej teplote sa zrazenina oddelila, premyla s 250 ml horúcej 2,5 mol/1 HC1 a 200 ml horúcej l^O. Spojené premývacie kyseliny a vody sa odparili do sucha, čím sa získala hydrochloridová soľ látky z názvu tohto príkladu. Hmotnostná spektrometria ukazuje prítomnosť látky z názvu tohto príkladu. Táto látka sa používala priamo bez ďalšieho čistenia.
Príklad 35
4-metyl-N- [4- (4-nitrofenoxy)butyl]benzénsulfónamid
Roztok 8,8 g hydrochloridu 4-(4-nitrofenoxy)butánamínu (Príklad 34) v 200 ml vody sa opracoval postupne s 9 ml 10 mol/1 NaOH a roztok 7,5 g 4-metylbenzénsulfonylchloridu v 200 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa premiešavala pri labo- 29 ratórnej teplote počas 3 hodín, zrazenina sa oddelila, premyla sa vodou a dietyléterom a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu poskytne požadovaný produkt ako tuhú látku, t.t. 87 až 88 °C; výťažok 1,2 g.
Príklad 36
4-metyl-N- [4- (4-aminofenoxy) butyl ] benzénsulfónamid
5,0 g 4-metyl-N-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]benzénsulfónamidu (Príklad 35) sa rozpustil v 500 ml etanolu, pridalo sa
1,5 ml bezvodého hydrazínu a 500 mg 10 % hmotnostných paládia na uhlíku, a zmes sa potom premiešavala pod refluxom počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa za horúca prefiltrovala. Ochladenie filtrátu na laboratórnu teplotu vytvorí zrazeninu, ktorá sa oddelí. Filtrát sa znova zahrial do varu a použil sa na reextrakciu paládium-uhlíkového zvyšku a po filtrácii sa ochladil na laboratórnu teplotu, pričom sa zrazenina oddelila. Proces sa opakoval, kým sa neprestala pri ochladení na laboratórnu teplotu tvoriť zrazenina. Po vysušení pri 60 °C za vákua spojené zrazeniny vážili 3,3 g; 176 °C až 178 °C.
Príklad 37
- [ 4-(4-aminofenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión
Suspenzia 6,8 g 2-[4-(4-nitro-fenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 33) v 200 ml etanolu sa opracoval s 500 mg 10 % hmotnostných paládia na uhlíku a redukoval sa v Parrovom hydrogenerátore. Po filtrácii poskytne skoncentrovanie filtrátu požadovaný produkt, t.t. 119 až 121 °C, výťažok 4,3 g.
Príklad 38
- [4-[4-(lH-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)dión
- 30 K roztoku 17,7 g 2-[4-(4-aminofenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)diónu (Príklad 37) v zmesi 250 ml kyseliny octovej a 80 ml trietylortoformiátu sa pridalo 7,0 g azidu sodného a zmes sa potom premiešavala a zahrievala na parnom kúpeli počas 4 hodín. Skoncentrovanie do sucha za vákua zanechá zvyšok, . ktorý sa rozotrel s 250 ml vody. Nerozpustné látky sa oddelili, premyli vodou a vysušili. Rekryštalizácia z etanolu poskytuje látku z názvu tohto príkladu, t.t. 143 až 145 °C.
Príklad 39
- [4-(lH-tetrazol-l-yl)fenoxy]butánamin
Suspenzia 19,4 g 2-[4-[4-(1H-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl ]-1H-izoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 38) v 400 ml vriaceho etanolu sa opracovala s 3 ml bezvodého hydrazínu a zmes sa premiešavala pod refluxom počas 16 hodín. Zrazenina oddelila, premyla s 200 ml horúcej 1,5 mol/1 HC1 a 50 ml H20. Spojené etanolové, kyslé chlorovodíkové a vodné filtráty sa odparili do sucha, čím sa získala hydrochloridová soľ látky z názvu tohto príkladu. Podiel soli sa rekryštalizoval z horúceho etanolu, t.t. 197 až 198 °C (rozklad).
Príklad 40
4-bróm-N-[4-[4-(lH-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Roztok 2,7 g hydrochloridu 4-[4-(lH-tetrazol-l-yl)fenoxy]butánamínu (Príklad 39) v 100 ml vody sa opracoval postupne s 3,5 ml 10 mol/1 NaOH a roztokom 2,7 g 4-brómbenzénsulfonylchloridu v 100 ml dietyléteru. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny, zrazenina sa oddelila, premyla dietyléterom a vodou a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z etanolu poskytuje čistú látku, t.t. 109 až 110 °C; výťažok 1,6 g.
- 31 Príklad 41
4-mety1-N-[4-[4-(lH-tetrazpl-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu.tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 40 nahradením 4-brómbenzénsulfonylchloridu 4-metylbenzénsulfonylchloridom. Požadovaná látka a oddelila ako tuhá látka, t.t. 127 až 128 °C.
Príklad 42
2-[4-(4-acetylfenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión
Predmetná látka sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 33 nahradením 4-nitrofenolu (4-hydroxyfenyl)etanónom. Rekryštalizácia oddelenej tuhej látky z etanolu poskytne požadovaný produkt, t.t. 112 až 114 °C.
Príklad 43
1-[4-(4-aminobutoxy)fenyl]etanón
Suspenzia 13,5 g 2-[4-(4-acetylfenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-diónu v 500 ml etanolu sa opracovala s 1,4 ml bezvodého hydrazínu a zmes sa refluxovala počas 9 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zrazenina oddelila. Skoncentrovanie filtrátu poskytne surovú látku z názvu tohto príkladu, ktorý sa použil priamo pre ďalšiu syntézu.
Príklad 44
1-[4-[4-(4-brómbenzén-sulfónamido)butoxy]fenyl]etanón
Požadovaný produkt sa pripravil použitím podmienok z Príkladu 40, za použitia 1-[4-(4-aminobutoxy)fenyl]-etanónu namiesto 4-[4-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)-fenoxy]butánamínu; t.t. 129 až 130 ’C.
Príklad 45
2-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butyl]-lH-izoindol-1, 3(2H)dión
Zmes 10,0 g2-[4-(4-acetylfenoxy)butyl]-lH-izoindol1,3-(2H)-diónu (Príklad 42) 10,0 g tris(formamido)metánu a ml formamidu sa spojili a zmes sa premiešavala a zahrievala na 160 až 165 ’C počas 8 hodín. Po zriedení so 100 ml vody sa zmes álkalizovala s 10 mol/1 NaOH, zrazenina sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z etanolu poskytuje čistú látku, t.t. 100 až 102 ’C; výťažok 5,0 g.
Príklad 46
4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butánamín
Suspenzia 4,6 g 2-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butyl]lH-izoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 45) v 200 ml vriaceho etanolu sa opracoval s 0,8 ml bezvodého hydrazínu a zmes sa potom refluxovala počas 9 hodín. Horúca suspenzia sa prefiltrovala. Zrazenina sa premyla 125 ml 1,5 mol/1 HC1. Spojené HC1 a etanolické filtráty sa odparili do sucha za vákua, čím sa získala hydrochloridová soľ látky z názvu tohto príkladu. Hmotnostná spektrometria ukazuje, že zvyšok je látka z názvu tohto príkladu a soľ sa použila pre syntézu bez ďalšieho čistenia, t.t. 208 až 210 ’C (rozklad).
Príklad 47
4-bróm-N-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Predmetná látka sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 4, nahradením hydrochloridu [4-[4-(1H-imidazol1-yl)fenoxy]butánamínu hydrochloridom 4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butánamínom. Požadovaná látka sa získala ako tuhá látka po rekryštalizácii z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu, t.t. 131 až 133 ’C.
Príklad 48 (E)-2-[4-[4-[3-(dimetylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenoxy]butyl ] -lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Roztok 25 g 2-[4-(4-acetylfenoxy)butyl]-lH-izoindol1,3(2H)-diónu (Príklad 42) a 25 ml dimetylformamid-dimetylacetálu v 50 ml dioxánu sa zahrieval na parnom kúpeli počas 16 hodín. Prchavé zložky sa odstránili za vákua, získala sa lepkavá červeno-hnedá tuhá látka. Podiel sa rekryštalizoval zo zmesi dichlórmetán/hexán; t.t. 109 až 111 °C.
Príklad 49
4-[4-(ΙΗ-pyrazol-3-yl)fenoxy]butánamín
Suspenzia 21,2 g (E)-2-[4-[4-[3-(dimetylamino)-l-oxo-2propenyl]fenoxy]butyl]-ΙΗ-izoindol-l,3-(2H)-diónu (Príklad
48) v 300 ml vriaceho etanolu sa opracoval so 6 ml bezvodého hydrazínu. Suspenzia rýchlo hustne, čo vynucuje pridanie ďalších 200 ml etanolu, aby sa umožnilo premiešavanie. Počas premiešavania sa potom pridalo 35 ml koncentrovanej HC1, zmes sa refluxovala ďalšiu hodinu a za horúca sa prefiltrovala. Nerozpustné látky sa premyli s 200 ml vriacej vody. Spojené filtráty sa odparili do sucha za vákua, čím zostala hydrochloridová soľ látky z názvu tohto príkladu, ako je ukázané pomocou hmotnostnej spektrometrie. Produkt sa použil pre syntézu bez ďalšieho čistenia.
Príklad 50
4-bróm-N-[4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 40 nahradením hydrochloridu 4-[4(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butánamínu hydrochloridom 4-[4-(lHpyrazol-3-yl)fenoxy]butánamínu (Príklad 49). Výsledná látka sa rekryštalizovala z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu. t.t. 157 až 158 °C.
Príklad 51
2-[4-(4-kyanofenoxy)butyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 33, nahradením 4-nitrofenolu 4-hydŕoxybenzonitrilom. Výsledná tuhá látka, sa oddelila, t.t. 129 až 130 ’C.
Príklad 52
4-(4-aminobutoxy)benzonitril
Suspenzia 48,0 g 2-[4-(4-kyanofenoxy)butyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 51) v jednom litri refluxujúceho etanolu sa opracovala s 10 ml bezvodého hydrazínu. Zmes sa premiešavala pod refluxom počas 14 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zrazenina odfiltrovala a premyla sa so 100 ml etanolu. Etanolové filtráty sa spojili a odparili sa do sucha za vákua. Olej sa rozpustil v 100 ml etanolu obsahujúceho 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Skoncentrovanie roztoku za vákua poskytuje surovú hydrochloridovú soľ látky z názvu tohto príkladu, ktorá sa čistila rekryštalizáciou z etanolu; t.t. 144 až 145 °C; výťažok 7,2 g.
Príklad 53
4-metyl-N-[4-(4-kyanofenyloxy)butyl]benzénsulfónamid
Roztok 3,4 g hydrochloridu 4-(4-aminobutoxy)benzonitrilu (Príklad 52) v 100 ml vody sa opracoval postupne s 3,5 ml 10 mol/1 NaOH a roztokom 3,5 g 4-metylfenylsulfonylchloridu v 100 ml dietyléteru. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pričom sa vytvorila zrazenina. Tuhá látka sa sa oddelila, premyla dietyléterom a vodou, vysušila sa a rekryštalizovala z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu; t.t. 107 až 108 °C; výťažok 3,5 g.
Príklad 54
4-metyl-N-[4-[4-(ΙΗ-tetrazol-5-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Zmes 3,4 g 4-metyl-N-[4-(4-kyanofenyloxy)butyl]benzénsulfónamidu (Príklad 53), 1,3 g.azidu sodného, 1,5 g chloridu amónneho a 25 ml dimetylformamidu sa premiešavala pri 120 °C až 130 °C (olejový kúpeľ) počas 16 hodín. Reakčná zmes sa pridala do 200 ml vody a výsledný roztok sa potom okyslil na pH 4 až 5 s kyselinou octovou. Zrazenina, ktorá sa vytvorila sa oddelila, premyla vodou, vysušila a rekryštalizovala sa z vriaceho etanolu. Ochladenie poskytuje čistú látku, t.t. 180 až 182 °C; výťažok 2,4 g.
Príklad 55
4-metyl-N- [4- (4-tiokarbamylfenyloxy)butyl]benzénsulfónamid
Roztok 3,5 g 4-metyl-N-[4-(4-kyanofenyloxy)butyl]benzénsulf ónamidu (Príklad 53) v zmesi 30 ml pyridínu a 5 ml trietylamínu sa prebublával pomalým prúdom sulfánu počas 30 minút a umiestnil sa do zazátkovanej banky. Po 7 dňoch sa prchavé zložky odstránili za vákua. Olej ovitý zvyšok sa rekryštalizoval z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu, čím poskytol čistú látku ako žlté kryštály, 1.1. 140 až 141 °C; výťažok 3,0 g.
Príklad 56
N-dimetylaminometylidén-4-[(4-metylfenyl-sulfónamido)butyloxy]tiobenzamid
3,6 g 4-metyl-N-[4-(4-tiokarbamyl-fenoxy)butyl]benzénsulfónamidu sa pridalo do 30 ml dimetylformamid-dimetylacetálu a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Zrazenina sa oddelila, premyla dietyléterom a vysušila sa za vákua pri 40 ’C. Výťažok látky z názvu tohto príkladu je 3,9 g; t.t. 115 až 117 °C.
Príklad 57
4-mety1-N-[4-[4-[(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-fenoxy]butyl]benzénsulfónamid
Roztok 1,5 g 2-bróm-l-(4-chlórfenyl)etanónu a 2,5 g 4metyl-N-[4-(4-tiokarbamylfenoxy)butyl]benzénsulfónamidu (Príklad 55) v 100 ml etanolu sa premiešaval pod refluxom počas 17 hodín. Ochladenie roztoku poskytuje zrazeninu, ktorá sa oddelila, premyla etanolom a vysušila. Zrazenina sa rozmiešala na kašu v 200 ml nasýteného roztoku NaHCO^ počas 30 minút. Nerozpustné látky sa oddelili, premyli vodou a vyvysušili. Rekryštalizácia z etanolu poskytla čistú látku, t.t. 158 až 159 °C; výťažok 2,2 g.
Príklad 58
- [4-(4-fenylfenoxy)butyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Predmetná látka sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 33, nahradením 4-nitrofenolu 4-fenylfenolom. Výsledná tuhá látka sa oddelila, t.t. 110 až 111 °C.
Príklad 59
4-(4-fenylfenoxy)butánamín
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 34 nahradením 2-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]-ΙΗ-izoindol-l,3(2H)diónu s 2-[4-(4-fenylfenoxy)butyl]-ΙΗ-izoindol-l,3(2H)-diónom (Príklad 58). Surová izolovaná hydrochloridová soľ mala očakávanú molekulovú hmotnosť, ako sa preukázalo pomocou hmotnostnej spektrometrie a používala sa priamo v ďalšej syntéze.
Príklad 60
4-metyl-N- [4- (4-fenylfenoxy) butyl]benzénsulfónamid
Predmetná látka sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 35 nahradením hydrochloridu 4-(4-nitrofenoxy)bu tánamínu hydrochloridom 4-(4-fenylfenoxy)butánamínu. Po rekryštalizácií z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu sa získala čistá látka ako tuhá látka, t.t. 119 až 120 °C.
Príklad 61
2-[4-(4-fenylkarbônylfenoxy)butyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Predmetná látka sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 33, nahradením 4-nitrofenolu (4-hydroxyfenyl)fenylmetanónom. Rekryštalizácia surového produktu z metanolu poskytuje biele kryštály, t.t. pri 53 až 55 °C.
Príklad 62
4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butánamín
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 34 nahradením 2-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]-lH-izoindol-l,3(2H)diónu 2-[4-(4-fenylkarbonylfenoxy ) butyl ] -1H- izoindol- 1 , 3 (2H) -diónom (Príklad 61). Výsledná tuhá látka sa oddelila, t.t. 188 až 190 “C.
Príklad 63
4-bróm-N-[4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl]benzénsulfónamid
Ku roztoku 2,0 g hydrochloridu 4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butánamínu (Príklad 62) v zmesi 40 ml pyridínu a 3 ml trietylamínu sa pridali 2,0 g 4-brómbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, zahrievala sa na parnom kúpeli počas 1 hodiny a potom sa pridala do 250 ml vody. Ochladenie na 0 °C poskytuje olej, sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu. Po prídavku 150 ml hexánu nasleduje skoncentrovanie do vzniku zákalu (parný kúpeľ) a zmes sa ochladila na -10 °C. Olej ovitá tuhá látka sa vyzrážala a v supernatante sa vytvorili jemné biele kryštály. Tieto sa pozorne odseparovali a vysušili; t.t. 71 až 73 “C; výťažok 0,2 g.
- 38 Príklad 64
4-chlór-N-[4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl]benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 53 nahradením 4-metylfenylsulfonylchloridu 3-chlórfenylsulfonylchloridom, čím sa získa požadovaný produkt.
Príklad 65
2-[10-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]decyl]-lH-ízoindol-l,3(2H)dión
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 1 nahradením brómbutylového medziproduktu s 2-[10 -[4-(1H-imídazol-1-yl)fenoxy]decyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-diónom. Po rekryštalizácii zo zmesi dichlórmetán-hexán sa požadovaný produkt oddelili, t.t. 90 až 91 °C.
Príklad 66
-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]dekánamín
2-[10-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenoxy]-decyl]-1H-izoindoll,3(2H)-díón (Príklad 65) sa konvertoval na voľný amínový derivát opracovaním s hydrazínom v refluxujúcom etanolovom roztoku. Podiel sa konvertuje na svoju dihydrochloridovú soľ opracovaním koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v etanole, čím sa poskytne požadovaná látka, t.t. 190 až 192 ’C. Voľná zásada sa získala opracovaním prebytkom 10 mol/1 NaOH.
Príklad 67
N-[10 -[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]decyl]- 2-naftalénsulfónamid
Suspenzia 2,5 g 10-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]dekánamínu (Príklad 66) v 250 ml dietyléteru, ktorá obsahovala 3 ml trietylamínu, sa premiešavala za pridávania 2,0 g 2-naftalénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 72 hodín a pridalo sa 50 ml H20. Rozpúšťadlá sa dekantovali, čím zostala viskózna tuhá látka. Tuhá látka sa rozpustila v 100 ml vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu. Opatrné skoncentrovanie za jemného prúdu vzduchu poskytuje kryštalickú tuhú látku. Tuhá látka sa oddelila, premyla vodou a vysušila za vákua pri laboratórnej teplote ; t.t. 112 až 115 °C; výťažok 0,2 g.
Príklad 68
4-metyl-N-[4-(4-metánsulfónamidofenyloxy)butyl]benzénsulfónamid
Roztok 3,2 g 4-metyl-N-[4-(4-aminofenoxy)butyl]benzénsulfónamidu (Príklad 36) v 50 ml pyridínu sa premiešaval a opracoval sa 1,5 g metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa premiešavala a zahrievala na parnom kúpeli počas 4 hodín a potom sa odparila do sucha za vákua. Zvyšok sa premiešaval s 50 ml vody a okyslil sa na pH<2 s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa oddelila, premyla vodou a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu, po ktorej nasledovalo ochladenie na -10 ’C, poskytuje 2,0 g požadovanej látky, t.t. 121 eC až 122 ’C. Skoncentrovanie materského lúhu poskytuje dodatočných 0,4 g produktu.
Príklad 69
2-[4-(4-acetamido)fenyltio]butyl-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Ku roztoku 5,6 g metoxidu sodného 95 % hmotnostných v 400 ml etanolu sa pridalo 16,7 g 4-acetamido-benzéntiolu a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 minút pričom sa pridalo 28,2 g 2-(4-brómbutyl)-lH-izoindol1,3(2H)-diónu. Reakčná zmes sa premiešavala a zahrievala pod refluxom počas 6 hodín a pridalo sa 100 ml vody. Roztok sa skoncentroval na objem asi 250 ml a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas noci. Vzniknutá zrazenina sa oddelila, premyla vodou a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z vodného roztoku 50 % hmotnoštných etanolu poskytne požadovaný produkt; t.t. 113 až 114 °C; výťažok 33,0 g.
Príklad 70
4-[4-(acetamido)fenyltio]butánamín
Ku roztoku 26,0 g 2-[4-(4-acetamido)fenyltio]butyl-lHizoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 69) v 500 ml vriaceho etanolu sa pridalo 4 ml bezvodého hydrazínu a refluxovanie pokračovalo počas 20 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vzniknutá zrazenina oddelila a premyla so 100 ml etanolu. Etanolické filtráty sa odparili do sucha za vákua. Viskózny olej ovitý zvyšok sa pretrepával s 200 ml 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a nerozpustné látky sa odfiltrovali. Filtrát sa alkalizoval pomocou 10 mol/1 hydroxidu sodného, čím sa poskytol olej, ktorý sa kryštalizoval, keď sa zmes ochladila na 0 °C. Kryštály sa oddelili, premyli sa so studenou vodou a vysušili sa na vzduchu; výťažok 13,3 g. Hmotnostná spektroskopia produktu poskytuje molekulovú hmotnosť 238, konzistentnú s očakávanou molekulovou hmotnosťou pre 4-[4-(acetamido) fenyltio]butánamín. Opracovanie s koncentrovaným chlorovodíkom v etanolovom roztoku poskytuje hydrochloridovú soľ, t.t. 167 až 169 °C.
Príklad 71 4-metyl-N-[4-[4-(acetamido)fenyltio]butyl]benzénsulfónamid
Ku roztoku 7,2 g 4-[4-(acetamido)fenyltio]butánamínu (Príklad 70) v 100 ml dichlórmetánu Obsahujúcom 8 ml trietylamínu sa pridalo 6,2 g 4-metylbenzénsulfonylchloridu. Zmes sa potom premiešavala pod refluxom počas 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili za vákua. Zvyšok sa rozotrel s 2 podielmi 100 ml vody. Rozpustný podiel sa rekryštalizoval z vodného etanolu. Počiatočné sa produkt zrážal ako olej, ale po odstali sa získali kryštály, t.t. 104 až 105 °C; výťažok 6,6 g.
Príklad 72
4-metyl-N- [4- (4-aminof enyltio) butyl ] benzénsulf ónamid
Zmes 5,3 g 4-metyl-N-[4-[4-(acetamido)fenyltio]butyl]benzénsulfónamidu (Príklad 71), 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml etanolu sa spojila a premiešavala sa pod refluxom počas 20 hodín. Reakčná zmes sa odparila do sucha za vákua. Zvyšok sa trepal s 200 ml vody a alkalizoval sa na pH>14 s 10 mol/1 hydroxidom sodným. Výsledná zrazenina sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa, 140 až 142 °C; výťažok 2,8 g.
Príklad 73
4-metyl-N- [4-(4-metánsulfónamidofenyltio)butyl]benzénsulfónamid
Roztok 2,4 g 4-metyl-N-[4-(4-aminofenyltio)butyl]benzénsulf ónamidu (Príklad 72) v 50 ml pyridínu sa opracoval s 1,05 g metán-sulfonylchloridu a roztok sa premiešaval a zahrieval na parnom kúpeli počas 6 hodín. Pyridín sa odstránil za vákua. Zvyšok sa pretrepával so 100 ml vody a zmes sa okyslila pod pH-2 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Zrazenina sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa. Rekryštalizácia z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu poskytuje po vysušení svietivé biele kryštály, t.t. 95 až 96 °C; výťažok 1,2 g.
Príklad 74
4-metyl-N- [4 - (4-acetamidof enylsulf onyl) butyl ] benzénsulf ónamid
Roztok 2,0 g 4-metyl-N-[4-[4-(acetamido)fenyltio]butyl ] benzénsulf ónamidu (Príklad 71) v 100 ml kyseliny octovej sa zahrieval na 90 až 95 °C. Po pridaní 10 ml roztoku 30 % hmotnostných peroxidu vodíka sa zmes premiešavala pri teplote parného kúpeľa počas 16 hodín. Zriedenie s 300 ml studenej vody vytvorí olej ovitú zrazeninu, ktorá sa oddelila na filtračnej vrstve z infúzoriovej hlinky. Extrakcia filtračnej vrstvy s 250 ml vriaceho acetónu nasledovaná skoncentrovaním do sucha za vákua poskytuje olej ovitý zvyšok. Rekryštalizácia z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu poskytne požadovanú látku; t.t. 93 až 95 °C; výťažok 0,3 g.
Príklad 75
4-metyl-N-[4-[4-(pyrol-1-yl)fenyloxy]butyl]benzénsulfónamid
Zmes 3.2 g 4-metyl-N-[4-(4-aminofenoxy)butyl]benzénsulfónamidu (Príklad 36), 1,5 g 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu a 50 ml kyseliny octovej sa premiešavala a zahrievala na parnom kúpeli počas 16 hodín. Reakčná zmes sa odparila do sucha za vákua. Zvyšok sa pretrepal so 150 ml dichlórmetánu a 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, vysušila sa nad Na2SC>4 a zriedila sa so 100 ml hexánu. Roztok sa skoncentroval do vzniku zákalu, potom sa ochladil na -10 “C. Zrazenina, ktorá sa tvorí sa oddelila, premyla hexánom a vysušila na vzduchu; t.t. 124 až 126 “C; výťažok 0,2 g.
Príklad 76
4-chlór-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyloxy)butyl]benzamid
Roztok 2,8 g hydrochloridu [4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy ] butylamínu (Príklad 2) v 50 ml vody sa opracoval následne s 4 ml 10 mol/1 NaOH a 2,0 g 4-chlórbenzoylchloridu v 100 ml dietyléteru. Premiešavanie pri laboratórnej teplote počas 3 hodín poskytuje zrazeninu, ktorá sa oddelila, premyla dietyléterom a vodou a vysušila sa na vzduchu. Rekryštalizácia z vodného roztoku 33 % hmotnostných etanolu poskytuje požadovaný produkt, t.t. 138 až 139 °C; výťažok 1,3 g.
Príklad 77
4-bróm-N- (4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy)butyl]benzamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate
- 43 podľa postupu z Príkladu 76 nahradením 4-chlórbenzoylchloridu 4-brómbenzoylchloridom; t.t. 140 až 141 °C.
Príklad 78
2-bróm-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy)butyl]benzamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 76 nahradením 4-chlórbenzoylchloridu 4-brómbenzoylchloridom. Rekryštalizácia z vodného roztoku 50 % hmotnostných metanolu poskytuje požadovaný produkt, t.t. 138 až 139 °C,
Príklad 79
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy)butyl]benzamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu z Príkladu 76 nahradením 4-chlórbenzoylchloridu benzoylchloridom. Po rekryštalizácii z vodného roztoku 33 % hmotnostných etanolu má látka t.t. 117 až 118 °C.
Príklad 80
4-metyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyloxy]butyl]benzamid
Dihydrochlorid [4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]- butylamínu (Príklad 2) sa opracoval s 10 mol/1 NaOH (pH zmesi >12). Vzniknutý olej sa extrahoval s dichlórmetánom. Odstránenie dichlórmetánu za vákua poskytuje 4-[4-(1H-imidazol-
1-yl)fenoxy)butánamín ako viskózny olej, ktorý sa použil priamo pre ďalšiu syntézu. Roztok 2,3 g 4-[4-(1H-imidazol1-y.l) f enoxy) butánamínu v 25 ml pyridínu sa opracoval s 1,8 g 4-metylbenzoylchloridu. Po zahrievaní pri teplote parného kúpeľa počas jednej hodiny sa reakčná zmes pridala do 400 ml vody, pričom sa vyzrážal viskózny olej. Vodná fáza sa dekantovala. Roztok oleja v 200 ml horúceho vodného roztoku 50 % hmotnostných metanolu, po čom nasleduje ochladenie na -10 ’C, poskytuje lepkavú zrazeninu, ale v supernatantovom rozpúšťadle sa vyvinula biela kryštalická zrazenina.
Kryštály sa opatrne oddelili, premyli so studenou H2O a vysušili sa za vákua pri laboratórnej teplote, t.t. 128 až 130 °C, výťažok 0,7 g.
Príklad 81
4-métoxy-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyloxy)butyl]benzamid
Roztok 2,3 g [4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butylamínu (Príklad 2) v 50 ml dichlórmetánu, ktorý obsahoval 2 ml pyridínu, sa opracoval s 2,0 g 4-metoxybenzoylchloridu. Reakčná zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Prchavé látky sa odstránili za vákua. Zvyšok sa rozdelil medzi 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad ^28()4 a potom sa zahrievala do jemného varu. Potom sa pridal hexán do vzniku zákalu a zmes sa ochladila na -10 °C. To spôsobí lepkavú zrazeninu a vývoj kryštálov v supernatantovom rozpúšťadle. Tieto sa oddelili, premyli hexánom a vysušili sa za vákua pri laboratórnej teplote; 125 až 126 °C; výťažok 0,4 g.
Príklad 82
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxyjbutyl]-1-naftalénkarboxamid
Príprava látky z názvu tohto príkladu sa vykonala v podstate podľa postupu Príkladu 81 nahradením 4-metoxybenzoylchloridu 1-naftoylchloridom. Po odstránení prchavých látok sa zvyšok opracoval so 100 ml NaOH a 100 ml dietyléter.u a zmes sa chladila na 0 ’C počas noci. Zrazenina sa oddelila a rekryštalizovala sa z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu a vysušila sa; t.t. 157 až 159 °C.
Príklad 83
4-fluór-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podľa postupu Príkladu 81 nahradením 4-metoxybenzoylchlori du 4-fluórbenzoylchloridom. Surový produkt sa rekryštalizoval z dietyléteru a vysušil sa; t.t. 122 až 123 °C.
Príklad 84
4-jód-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Látky z názvu tohto príkladu sa pripravila v podstate podlá postupu Príkladu 76 nahradením 4-chlórbenzoylchloridu 4-jódbenzoylchloridom. Čistá látka sa získala po rekryštalizácii z vodného roztoku 50 % hmotnostných etanolu a vysušila sa; t.t. 143 až 145 “C.
Príklad 85
N-(4-brómfenyl)-N’-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]močovina
Zmiešali sa roztoky [4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butylamínu (Príklad 2) v dietyléteri (1,6 g, v 400 ml) a 4brómfenylizokyanátu v dietyléteri (1,4 g v 100 ml). Ihneď sa tvorila biela zrazenina. Po 30 minútach sa látka z názvu tohto príkladu oddelila, premyla sa dietyléterom a vysušila sa; t.t. 157 až 159 “C; výťažok 1,7 g.
Príklad 86
4-bróm-N-[5-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]benzamid
Roztok 2,9 g 5-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]pentánamínu (Príklad 27) v 150 ml dichlórmetánu a 100 ml 1 mol/1 NaOH sa spojili a prudko premiešavali, keď sa pridalo 2,8 g 4-brómbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín, dichlórmetánová vrstva a oddelila a vysušila sa nad Na2SC>4. Dichlórmetánový roztok sa zriedil s 200 ml hexánu a roztok sa skoncentroval do vzniku zákalu. Chladenie zmesi pri laboratórnej teplote poskytuje požadovaný produkt ako biele kryštály, t.t. 150 až 151 C; výťažok 1,4 g.
Príklad 87
0,0’-difenyl-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]fosforamid
Roztok 3,0 gramov [4-[4-(1H-imídazol-1 ryl)fenoxy]butylamínu (Príklad 2) v 100 ml vody sa premiešaval a opracoval s 3,3 ml 10 mol/1 hydroxidu sodného. Pridal sa roztok
O, 0’-difenylfosforylchloridu v 100 ml dietyléteru a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas šiestich hodín. Dietyléter sa odstránil v prúde vzduchu, čím zostala viskózna tuhá látka vo vodnej fáze. Zmes sa ochladila na 0 °C a voda sa dekantovala. Tuhá látka sa rozpustila v 100 ml etylacetátu a roztok sa vysušil nad Na2SO4. Etylacetátový roztok sa ochladil na 0 ’C a zriedil sa 300 ml hexánu. Ochladenie na -10 ’C vedie k tvorbe zrazeniny, ktorá sa oddelila, premyla hexánom a vysušila sa za vákua pri 40 ’C, čím poskytla 1,5 g látky z názvu tohto príkladu, t.t. 110 až 112 °C.
Príklad 88
P, P-difenyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]fosfínamid
Zmes pozostávajúca z 3,0 g [4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy ]butylamínu (Príklad 2) sa rozotrela s 3,5 ml 10 mol/1 hydroxidu sodného. Ku zmesi sa pridalo 150 ml dichlórmetánu nasledovaného 20 g síranu sodného. Po premiešavaní počas 25 minút sa tuhé látky odstránili filtráciou. K filtrátu sa za premiešavania pridali 3 ml trietylamínu a potom 2 ml chloridu difenylfosfornanu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, premyla sa so 100 ml vody a vysušila sa nad síranom sodným. Odstránenie dichlórmetánu za vákua zanechalo viskózny olej, ktorý kryštalizoval pri premiešavaní s 25 ml dietyléteru. Zrazenina sa oddelila, premyla sa 75 ml dietyléteru a vysušila sa za vákua pri laboratórnej teplote. Teplota topenia je 106 až 107 °C.
Príklad 89
N-[4-[4-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]- 2,1,3-benzotiodiazol-4-sulfónamid
Zmes pozostávajúca z 0,9 g hydrochloridu 4-[4-(lH-tetrazol-1-yl)fenoxy]butánamínu (Príklad 39) a 1 ml 10 mol/1 hydroxidu sodného sa premiešavala, kým nezmizla tuhá látka. Suspenzia sa premiešavala so 150 ml dichlórmetánu a 7 g bezvodého síranu sodného počas 30 minút. Nerozpustné látky sa odstránili filtráciou. Filtrát sa potom opracoval s 1,5 ml trietanolamínu nasledovaného roztokom 0,93 g 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonylchlorídu v 25 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa premyla s rovnakým objemom vody. Po vysušení s bezvodým Na2SC>4 sa dichlórmetán odstránil za vákua, čím zanechal žltú tuhú látku. Rekryštalizácia zo zmesi dichlórmetán/dietyléter poskytne 0,7 g čistého produktu, t.t. 142 až 143 °C.
Príklad 90
3-bróm-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-y1)fenoxy]butyl]benzamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podlá postupu Príkladu 76 nahradením 4-chlórbenzoylchloridu 3-brómbenzoylchloridom. Rekryštalizácia z metanolu poskytne požadovaný produkt, t.t. 89 až 91 °C.
Príklad 91
2-[3-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxyJpropyl]-lH-izoindoll,3(2H)-dión
K 100 ml absolútneho etylalkoholu sa pridalo 1,01 g sodíka, po čom nasledovalo premiešavanie počas 30 minút a pridanie 10,7 g N-(3-brómpropyl)ftalimidu. Po refluxovaní počas 4 hodín sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, pridal sa dichlórmetán a prefiltrovala sa na odstránenie nerozpustných látok. Filtrát sa vysušil (MgSO^ a odparil sa za vákua, čím poskytol 13,5 g zvyšku. Vzorka sa kryštalizovala z etylalkoholu, čím poskytla hnedú tuhú látku, 1.1. 113 až 117 ’C.
Príklad 92
3- [4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]propánamín
Zmes 17,0 g 2-[ 3-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]propyl]1H-izoindol-1,3(2H)-diónu (Príklad 91) a 2,8 ml hydrazínhydrátu v 150 ml etylalkoholu sa refluxovala počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a pridalo sa 225 ml 3 mol/1 HC1, po čom nasledovalo refluxovanie počas 2 hodín a státie pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil za vákua na zvyšok, ktorý sa premyl etylalkoholom a éterom, vysušil sa vo vákuovej sušiarni, čím poskytol 12,0 g dihydrochloridovej soli látky z názvu tohto príkladu ako hnedú tuhú látku, t.t. 208 až 220 °C.
Príklad 93
4- bróm-N-[3-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]propyl]benzamid
Zmes 2,04 g dihydrochloridu 3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]propánamínu (Príklad 92) v 70 ml dichlórmetánu sa opracovala s 21 ml 1 mol/1 NaOH, po čom nasledovalo 1,54 g 4brómbenzoylchloridu za premiešavania pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Pridal sa ďalší dichlórmetán a 5 ml 1 mol/1 NaOH a organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a prefiltrovala sa. Organická vrstva sa odparila za vákua na zvyšok, ktorý sa premyl éterom a vyvysušil sa, čím poskytol
1,3 g špinavobielej tuhej látky, t.t. 183 až 185 °C.
Príklad 94
N-[4-[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindól-2-yl)propoxy]fenyl]acetamid
K roztoku 15,1 g 4-acetamidofenolu v 150 ml N,N-dime- 49 tylformamidu sa pridalo 4,0 g 60 % hmotnostných hydridu sodného v minerálnom oleji, po čom nasledovalo premiešavanie, kým sa neprestal vývoj N-(3-brómpropyl)ftalimidu plynu. Pridal sa a reakčná zmes sa
26,8 g podiel zahrievala na pernom kúpeli počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do litra studenej vody a výsledná tuhá látka sa oddelila a premyla sa 1 litrom studenej vody a tuhá látka sa vákuovo vysušila. 5 g vzorka sa kryštalizovala z 25 ml etanolu, čím poskytla 1,5 g tuhej látky, 1.1. 155 až 157 °C. Zostávajúca vzorka sa kryštalizovala z etanolu, čím poskytla 23,4 g tuhej látky, t.t. 154 až 156 °C.
Príklad 95
2-[3-(4-aminofenoxy)propyl]-ΙΗ-izoindol-1,3(2H) - dión
Roztok 10,0 g N-[4-[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)propoxy]fenyl]acetamidu (Príklad 94) v 500 ml etanolu sa opracovalo so 100 ml HC1 a refluxovalo počas 8 hodín a nechalo sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zrazenina sa oddelila, premyla 50 ml etanolu a vysušila sa na vzduchu, čím poskytla 8,6 g tuhej látky ako hydrochloridovej soli. 1,5 g vzorka sa kryštalizovala zo zmesi etanol: voda, čím poskytla 1,2 g HC1 soli látky z názvu tohto príkladu, t..t. 250 až 260 “C.
Príklad 96
N-[4-[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)propoxy]fenyl]metánsulfónamid
Vzorka 7,0 g monohydrochloridu 2-[3-(4-aminofenoxy)propyl ]-ΙΗ-izoindol-l,3(2H)-diónu (Príklad 95) sa pridala do 100 ml pyridínu, 2,2 ml 10 mol/1 NaOH a 2,5 g metánsulfonylchloridu. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 6 hodín a 1 hodinu na parnom kúpeli. Reakčná zmes sa vyliala do 900 ml studenej vody a uložila sa pri 0 °C počas 18 hodín. Zrazenina sa oddelila, premyla sa 200 ml vody a vysušila, čím poskytla 6,5 g tuhej látky. 1,0 g vzorka sa kryštalizovala zo 100 ml vriaceho etanolu po opracovaní aktívnym uhlím, čím sa poskytlo 0,6 g tuhej látky, t.t. 176 až 178 °C.
Príklad 97
3- [4-(metánsulfonylamino)fenoxy]propánamín
Suspenzia 5,5 g N-[4-[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)propoxy]fenyl]metánsulfónamidu v 200 ml etanolu sa opracovala s 1,5 ml hydrazínhydrátu a zmes sa premiešavala a refluxovala počas 6 hodín. Zrazenina sa tvorí za 1 hodinu. Po 6 hodinách sa pridalo 5 ml HC1 a zmes sa refluxovala počas 1 hodiny a nechala sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zrazenina sa oddelila, premiešavala sa s 50 ml horúcej vody a nerozpustné látky sa premyli 50 ml vody. Spojené premývacie vody sa odparili za vákua do suchého zvyšku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, opracoval sa aktívnym uhlím, prefiltroval a filtrát sa okyslil kyselinou octovou a skoncentroval sa za vákua na 100 ml. Zrazenina sa oddelila, premyla sa 25 ml studenej vody a vysušila sa, čím poskytla tuhú látku, 1.1. 200 °C.
Príklad 98
4- bróm-N- [3 - [4 - (metánsulf onylamino) fenoxy ] propyl ] benzamid
1,6 g vzorky z Príkladu 97, 3-[4-(metánsulfonylamino)fenoxy]propánamín, sa rozpustilo v 50 ml vody a 3 ml 1.0 mol/1 NaOH. Za premiešavania sa pridal roztok 1,7 g 4-brómbenzoylchloridu v 100 ml dietyléteru. Po premiešavaní počas 5 hodín sa tvorí zrazenina a pridali sa 2 ml kyseliny octovej . Zrazenina sa oddelila, premyla sa 50 ml vody a vysušila sa na vzduchu do zvyšku (A). Filtrát sa odparil na vzduchu na zvyšok (B). Zvyšok A sa kryštalizoval zo zmesi etanol: voda, čím poskytol 1,1 g tuhej látky, t.t. 209 až 210 °C. Zvyšok B sa kryštalizoval zo zmesi etanol:voda, čím poskytol 0,4 g tuhej látky, t.t. 208 až 209 °C.
Príklad 99
4-mety1-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-y1)fenoxy]-2-butin-1-yl]benzénsulf ónamid
Podľa postupov z Príkladov 30, 31 a 32 ä nahradením (E)-1,4-dichlór-2-buténu 1,4-dichlór-2-butínom v postupe z Príkladu 30 sa získal látka z názvu tohto príkladu.
Farmakológia
1. Test predĺženia trvania akčného potenciálu
Opis
Príprava srdcových svalov:
Samce morčaťa Hartley (Charles River, NY) vážiace medzi 120 a 160 gramami sa anestetizovali intraperitoneálne Pentotalom. Po torakotómii sa vybralo srdce a ihneď sa umiestnilo do okysličeného (100 % O2) roztoku Tyrodeov-HEPES s nasledujúcim zložením: NaCl 140,0 mmol/1, KC1 4,0 mmol/1, MgC12 1,0 mmol/1, CaC12 1,8 mmol/1, glukóza 10,0 mmol/1 a HEPES pH 7,4, 5,0 mmol/1. Tenký (menej ako 1 mm) papilárny sval sa vyreže z pravej komory a upevnil sa v 1,5 ml plexisklovej komore (BSC komora, Medical Systems Corp., Greenvale, NY). Komora sa konštantné premývala s rýchlosťou toku 2,5 ml/min. s okysličeným roztokom Tyrodeov-HEPES pri konštantnej teplote 37 °C.
Meranie transmembránových akčných potenciálov
Stimulačná a záznamová elektronika sa zostavila z Digimeter Neurológ modulov (Medical Systems Corp., Greenvale, NY). Izolovaný papilárny sval sa pridržiaval na mieste bipolárnou platinovou stimulačnou elektródou, ktorá sa pripojila na Neurológ NL800 Stimulus Isolation Unit. Pár platinových vlákien sa izoloval teflonom s výnimkou špičiek a medzielektródová vzdialenosť je menej ako 1 mm. Elektrická stimulácia svalu sa robí s pulzami 1 milisekundového trvania, ktoré dodáva Neurológ NL510 Pulse Buffer podlá signálov generovaných pomocou jednotiek Neurológ NL304 Periód Generátor a NL403 Delay-Vidth. Stimulačný prah sa určil počas experimentov pred premývaním liečivom a intenzita prúdových pulzov sa nastavila na 1,5 násobok prahu. Preparát sa stimuloval pri 0,5 Hz najmenej 1 hodinu na vytvorenie rovnováhy pred tým, ako sa robilo meranie. Transmembránové akčné potenciály sa intracelulárne zaznamenávali pomocou sklených kapilárnych mikroelektród naplnených s 3 mol/1 KC1 (Dagan Corp., Minneapolis, MN) , s priemerom špičky <1μπι a impedanciou 20 až 50 Megaohmov. Jediné prepichnutie sa udržiavalo počas kontrolnej vzorky a pre premývanie liečivom. Chloridovostrieborná elektróda v kúpeli slúžila ako referenčná elektróda. Signály sa zosilňovali s Neurológ NL102 DC PreAmp a NL106 AC-DC Amplifier a zobrazovali sa na osciliskope Tektronix. Akčné potenciály sa zaznamenali on-line pomocou plotra Hawlett-Packard 7475-A. Signály sa tiež posielali do DATA 6100 Universal Vaveform Analyser (Data Precision, Danvers, MA) pre on-line analýzu tvaru vín akčného potenciálu. Experimentálne časovanie signálov, inicializácia DATA 6100, zber analyzovaných údajov z DATA 6100 a kreslenie funkcií bolo riadené zákaznickým softvérom, ktorý pracoval na mikropočítači IBM-AT. Parametre akčného potenciálu počítané pomocou DATA 6100 sú: maximálna rýchlosť stúpania (max dV/dT), amplitúda akčného potenciálu (APA), pokojový membránový potenciál (RMP) a trvanie akčného potenciálu pri repolarizácii 25 % (APD25), 50 % (APD50) a 90 % (APD90).
Táto séria látok spôsobovala najmenej 5 % vzrast predĺženia trvania akčného potenciálu za použitia podmienok opísaných vyššie.
2. Význam údajov
Trieda III anti-arytmických činidiel predlžuje trvanie srdcového akčného potenciálu blokovaním kardiálnych draslíkových kanálov. Toto predĺženie trvania akčného potenciálu spôsobuje predĺženie refraktérnosti tkaniva, menovite oneskorenie zotavenia tkaniva z nevzrušiteľnosti. Keď opätovný impulz dosiahne neexcitovatelné tkanivo, impulz sa ukončí a arytmia zanikne. Činidlá schopné vyvolania tohto efektu by boli užitočné na prekonanie náhlej smrti v dôsledku ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie, najčastejšie smrteľné srdcové poruchy, ktoré zabíjajú takmer pol milióna Američanov ročne.
Trieda III anti-arytmických činidiel môže byť tiež účinná proti predsieňovej fibrilácii, stavu, ktorý postihuje milióny starších. Jedným unikátnym rysom tejto triedy látok je neprítomnosť prebytočného predĺženia srdcového akčného potenciálu pri pomalom rytme. Toto zistenie ukazuje, že látky by mohli vykazovať menšie proarytmické tendencie, zvlášť typu známeho ako Torsades de Pointes. Existujúce antiarytmické činidlá vykazujú túto pro-arytmickú tendenciu.
Ako blokátory draslíkového kanála môžu tieto látky nájsť iné uplatnenie ako látky na zlepšenie pamäti pri Alzheimerovej chorobe, uvoľnení neurotransmiterov pri depresii a uvoľnení inzulínu pri cukrovke.
Tabuľka 1
Príklad č. % trvania akčného potenciálu (APD) 10 pmol/l liečiva; 60 min.
3 18,2
4 19,9
5 2,4
6 8
7 35,6
9 11,4
10 23,1
10 16,6
11 16,6
12 12,9
13 9,4
14 13,6
.15 28,7
16 7,8
17 18,7
18 11,6
19 6,6
22 14,5
24 7,3
25 4 .
28 22,2
32 23,4
36 3,2
40 27,6
41 17,5
44 3,4
47 13,3
50 3,5
53 11,2
67 9,1
68 7,4
76 -1,3
77 10,1
78 6,7
83 • 11,5
84 11,3
86 2,5
87 14,3
90 9,6
93 4,3
98 5,3
Keď sa tieto látky, alebo ak je to aplikovateľné ako farmaceutický prijateľné soli, používajú na vyššie uvedené účely, môžu sa spájať s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami, zried’ovadlá a podobne, a môžu sa podávať orálne vo formách, ako sú napríklad tablety, kapsule, dispergovateľné prášky, granule, alebo suspenzie obsahujúce napríklad od asi 0,05 do 5 % hmotnostných suspendujúceho činidla, sirupy obsahujúce napríklad od asi 10 do 50 % hmotnostných cukru, elixíry obsahujúce napríklad od asi 20 do 50 % hmotnostných etanolu a podobne, alebo parenterálne vo forme sterilného injektovateľného roztoku alebo suspenzie obsahujúcej od asi 0,05 do 5 % hmotnostných suspendujúceho činidla v izotonickom prostredí. Takéto farmaceutické prípravky môžu obsahovať, napríklad od asi 25 do asi 90 % hmotnostných aktívnej zložky v spojení s nosičom, obvyklejšie medzi asi 5 % hmotnostných a 60 % hmotnostných.
Účinná dávka použitej aktívnej zložky sa môže meniť v závislosti od konkrétnej použitej látky, spôsobu podávania a závažnosti liečeného stavu. Vo všeobecnosti sa však uspokojivé výsledky získali, ak sa látky podľa tohto vynálezu podávali v dennej dávke od asi 0,5 do asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti, voliteľne podávané v delených dávkach dva až štyri krát denne, alebo vo forme so spomaleným uvoľňovaním. Pre väčšinu veľkých cicavcov je celková denná dávka od asi 1 do 100 mg, výhodne od asi 2 do 80 mg. Dávkové formy vhodné pre interné použitie zahrnujú od asi 0,5 do 500 mg aktívnej látky v tesnej zmesi s tuhým alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom. Tento dávkový režim sa môže upraviť tak, aby poskytol optimálnu terapeutickú odozvu. Napríklad sa môže niekoľko rozdelených dávok podávať denne alebo sa dávka môže proporcionálne znížiť podľa indikácie požiadavkami terapeutickej situácie.
Tieto aktívne látky sa môžu podávať orálnou ako aj intravenóznou, intramuskulárnou, alebo subkutánnou cestou. Tuhé nosiče zahrnujú škrob, laktózu, hydrogénfosforečnan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín, kým kvapalné nosiče zahrnujú sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchovoaktívne látky a jedlé oleje, ako sú kukuričný, podzemnicový a sézamový olej, ako je vhodné pre povahu aktívnej zložky a konkrétnu formu požadovaného podávania. Obvykle používané adjuvanty na prípravu farmaceutických zmesí sa môžu výhodne zahrnúť, ako napríklad ochucovacie činidlá, farbiace činidlá, konzervačné činidlá a antioxidanty, napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Výhodné farmaceutické zmesi z hľadiska ľahkej prípravy a podávania sú tuhé zmesi, zvlášť tablety a kapsule plnené tuhou látkou alebo kvapalinou. Výhodné je orálne podávanie týchto látok.
Tieto aktívne látky sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie týchto aktívnych látok ako voľných zásad alebo farmaceutický prijateľných solí sa môžu pripraviť vo vode vhodne zmiešané s povrchovoaktívnou látkou, ako je napríklad hydroxy-propylcelulóza. Disperzie sa tiež môžu pripraviť v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Za obyčajných podmienok uskladnenia a použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné látky na zabránenie rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy vhodné na injektovateľné použitie zahrnujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky pre pohotovostnú prípravu sterilných injektovatelných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť forma sterilná a musí byť tekutá v takom rozsahu, aby bola aplikovateľná striekačkou. Musí byť stabilná za podmienok výroby a uskladnenia a musí byť chránená pred kontaminačným pôsobením mikroorganizmov, ako sú napríklad baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné prostredie obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Konkrétne sú antiarytmické látky podľa tohto vynálezu terapeuticky užitočné na liečenie a ako životaschopná terapeutická stratégia pre zvládnutie ventrikulárnych arytmií a prevenciu náhlej srdcovej smrti.

Claims (23)

1. Látka vybratá z látok so všeobecným vzorcom I:
(D
-CN
-CSNH2
Q
R je C^-C^alkyl s priamym reťazcom;
X je O, S, SO alebo SO2;
D je (CHA\=/
n je celé číslo od 3 do 10; k je celé číslo od 1 do 4; m je celé číslo od 1 do 4; Y je
R2 je alebo C^-Cgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
Z, Zx a Z·4, sú nezávisle vybrané z H, C-^-C^ priameho alebo rozvetveného alkylu, -CFg, -N02, -NHCOR^, -OR^, -CN, C1, Br, F alebo I; s výhradou, že keď R^ je 1-imidazolyl, X je kyslík, D je -(CH2)4-, Y je -C0R2 a R2 je
Ί 9 a dva z Z, Z a Z sú H, potom zostávajúci substituent Z, ZX a Z^ nemôže byť C1 v polohe 4;
R4 je C-^-C^ priamy alebo rozvetvený alkyl; a
A je kyslík alebo väzba;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Látka podľa nároku 1, kde RX je 1-imidazolyl alebo
5-tetrazolyl a Y je SC^R^.
3. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-(terc.butyl)-N-[4[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid.
4. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-metyl-N-[4-[4-(1Himidázol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid.
5. Látka podľa nároku 2, ktorou je N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-8-chinolínsulfónamid.
6. Látka podľa nároku 2, ktorou je N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl) fenoxy]butyl]-2-tiofénsulfónamid.
7. Látka podľa nároku 2, ktorou je N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenoxy]butyl]-1,2-dihydro-l-metyl-2-oxobenz[cd]indol-6-sulfónamid.
8. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-nitro-N-[4-[4-(1Himidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid.
9. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-metoxy-N-[4-[4(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid.
10. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-butoxy-N-[4-[4(1H -imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamid.
11. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-bróm-N-[5-[4-(1Himidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]benzénsulfónamid.
12. Látka podľa nároku 2, ktorou je N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénmetánsulfónamid.
13. Látka podľa nároku 2, ktorou je (E)-4-metyl-N-[4[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]-2-butén-l-yl]benžénsulfónamid.
14. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-bróm-N-[4-[4-(1Htetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]benžénsulfónamid.
15. Látka podľa nároku 2, ktorou je 4-metyl-N-[4-[4(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]benžénsulfónamid.
16. Látka podľa nároku 2, ktorá je vybraná z:
4-bróm-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benžénsulfónamidu,
4-chlór-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benžénsulfónamidu,
N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-naftalénsulfónamidu,
4-jód-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benžénsulfónamidu,
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénmetánsulfónamidu,
2,5-dichlór-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
4-trifluórmetyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
4-acetamiduo-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-1-oktánsulfónamidu,
2,4,6 -trimetyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamidu,
4-kyano-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benžénsulfónamidu ,
N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]-2,1,3-benzoxadiazol-
4- sulfónamidu,
5- aminometyl-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-tiofénsulfónamidu,
N-[5-[4-(lH^imidazol-l-yl)fenoxy]pentylJhexánsulfónamidu, 4-metyl-N-[4-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
N-[10-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]decyl]-2-naftalénsulfónamidu a
N-[4-[4-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]- 2,1,3-benzotiodiazol-4-sulfónamidu.
17. Látka podlá nároku 1, kde R je iné äko 1-imidazolyl alebo 1- alebo 5-tetrazolyl a Y je -SC^R^.
18. Látka podlá nároku 17, ktorá je vybraná z:
4-metyl-N-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]benzénsulfónamidu,
4-metyl-N-[4-(4-aminofenoxy)butyl]benzénsulfónamidu,
1-[4-[4-(4-brómbenzén-sulfónamido)butoxy]fenyl]etanón
4-bróm-N-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu,
4-bróm-N-[4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu ,
4-metyl-N-[4-(4-kyanofenyloxy)butyl]benzénsulfónamidu,
4-metyl-N-[4-(4-tiokarbamylfenyloxy)butyl]benzénsulfónamidu,
N-dimetylaminometylidén-4-[(4-metylfenyl-sulfónamido)butyloxy]tiobenzamidu,
4-metyl-N-[4-[4-[(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-fenoxy]butyl]benzénsulfónamidu, J 4-metyl-N-[4-(4-fenylfenoxy)butyl]benzénsulfónamidu, 4-bróm-N-[4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl]benzénsulfónamidu ,
3- chlór-N-[4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl]benzénsulfónamidu,
4- metyl-N-[4-[4-(acetamido)fenyltio]butyl]benzénsulfónamidu ,
4-metyl-N-[4-(4-aminofenyltio)butyl]benzénsulfónamidu, 4-metyl-N-[4-(4-metánsulfónamidofenyltio)butyl]benzénsulfónamidu,
4-metyl-N-[4-(4-acetamidofenylsulfonyl)butyl]benzénsulfónamidu a
4-metyl-N-[4-[4-(pyrol-l-yl)fenyloxy]butyl]benzénsulfónamidu.
19. Látka podľa nároku 1, kde Y je -COR2 alebo PO(A-fenyl)2, kde A je kyslík alebo väzba.
20. Látka podľa nároku 19, ktorá je vybraná z: 4-bróm-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy)butyl]benzamidu,
2- bróm-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy)butyl]benzamidu, N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy)butyl]benzamidu, 4-metyl-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyloxy]butyl]benzamidu, 4-metoxy-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyloxy)butyl]benzamidu, N- [4- [4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-1-naftalénkarboxamidu,
4-fluór-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamidu, 4-jód-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamidu, N- (4-brómfenyl)-N’-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]močovina,
O, 0’ - difenyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]fosforamidu,
P, P-difenyl-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]fosfínamidu,
3- bróm-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamidu,
4- bróm-N-[5-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]benzamidu, 4-bróm-N-[3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]propyl]benzamidu a 4-bróm-N-[3-[4-[(metylsulfonyl)amino]fenoxy]propyl]benzamidu .
21. Farmaceutický prípravok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo látky so vzorcom
-CN , -CSNH2
R3 je C^-C^alkyl s priamym reťazcom;
X je O, S, SO alebo SÔ2;
D je
n je celé číslo od 3 do 10; k je celé číslo od 1 do 4; m je celé číslo od 1 do 4;
Y je alebo C-^-Cgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
-i 2
Z, Z a Z sú nezávisle vybrané z H, C1-C4 priameho alebo rozvetveného alkylu, -CF^, -NC^, -NHCOR^, -OR^, -CN, C1, Br, F alebo I; s výhradou, že keď R1 je 1-imidazolyl, X je kyslík, D je -(CH2)4-, Y je -COR2 a R2 je
1 2 a dva z Z, Z a Z sú H, potom zostávajúci substituent Z, Z1 a Ž2 nemôže byť C1 v polohe 4;
R^ je C-^-C4 priamy alebo rozvetvený alkyl; a
A je kyslík alebo väzba; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
22. Spôsob liečenia srdcovej arytmie u cicavcov, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že zahrnuje podávanie cicavcom , ktoré majú srdcovú arytmiu, terapeuticky účinného množstva látky so vzorcom
-CN t -CSNH2
R2 je C^-C^alkyl s priamym reťazcom;
X je 0, S, SO alebo SO2;
D je (CH2)f
n je celé číslo od 3 do 10 k je celé číslo od 1 do 4; m je celé číslo od 1 do 4; Y je
- 67 alebo C^-Cgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
Z, Z^ a Z sú nezávisle vybrané z H, C^-C^ priameho alebo rozvetveného alkylu, -CF3, -N02, -NHCOR·^, -OR4, -CN, C1, Br, F alebo I; s výhradou, že keď r\ je 1-imidazolyl, X je kyslík, D je -(CH2)4-, Y je -C0R2 a R2 je
1 O a dva z Z, Z a Z sú H, potom zostávajúci substituent Z, Z·*· a Z2 nemôže byť C1 v polohe 4;
R4 je C-^-C4 priamy alebo rozvetvený alkyl; a
A je kyslík alebo väzba;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
23. Spôsob prípravy látok so vzorcom
I
R2 je C^-C^alkyl s priamym reťazcom;
X je O, S, SO alebo SO2;
D je
n k je je celé celé číslo číslo od od 3 1 do do 10; 4; • m je celé číslo od 1 do 4; Y je
alebo C^-Cgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
Z, Z a Z sú nezávisle vybrané z H, C-£-C4 priameho alebo rozvetveného alkylu, -CF^, -N02, -NHCOR^, -OR4, -CN, C1, Br, F alebo I; s výhradou, že keď R je 1-imidazolyl, X je kyslík, D je -(CH2)4-, Y je -C0R2 a R2 je a dva z Z, Z a Z su H, potom zostávajúci substituent Z, Z·*· a Z2 nemôže byť C1 v polohe 4;
R4 je C^-C4 priamy alebo rozvetvený alkyl; a
A je kyslík alebo väzba;
ktorý zahrnuje reagovanie látky so vzorcom:
YC1 kde Y j e
O
A· —so2r2 alebo C-^-Cgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; čím sa poskytnú látky so vzorcom I.
SK180-97A 1996-02-28 1997-02-06 Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use SK18097A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1241696P 1996-02-28 1996-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18097A3 true SK18097A3 (en) 1997-10-08

Family

ID=21754868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK180-97A SK18097A3 (en) 1996-02-28 1997-02-06 Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5877196A (sk)
EP (1) EP0792873A1 (sk)
JP (1) JPH09227482A (sk)
KR (1) KR970061273A (sk)
AR (1) AR005875A1 (sk)
AU (1) AU1497497A (sk)
CA (1) CA2197617A1 (sk)
CO (1) CO4761059A1 (sk)
CZ (1) CZ44697A3 (sk)
HU (1) HUP9700457A3 (sk)
IL (1) IL120177A0 (sk)
NO (1) NO970689L (sk)
SK (1) SK18097A3 (sk)
ZA (1) ZA971741B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
WO2008019302A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of lta4h for treating inflammation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB769706A (en) * 1954-04-30 1957-03-13 May & Baker Ltd Improvements in or relating to amines and to processes for their preparation
US2855401A (en) * 1954-04-30 1958-10-07 May & Baker Ltd Certain n-(aminophenoxy pentyl) sulfonamide or saccharine compounds and higher homologues
US4804662A (en) * 1987-05-05 1989-02-14 Schering A.G. Substituted 4-(1H-imidazol-1-yl)benzamides as antiarrhythmic agents
US4851526A (en) * 1987-09-04 1989-07-25 Schering A.G. 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds
JP2779240B2 (ja) * 1987-12-11 1998-07-23 三井化学株式会社 新規アミン類およびその用途
US5149700A (en) * 1990-05-30 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
EP0757988A4 (en) * 1994-04-27 2000-07-26 Nippon Soda Co IMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME

Also Published As

Publication number Publication date
KR970061273A (ko) 1997-09-12
EP0792873A1 (en) 1997-09-03
US5877196A (en) 1999-03-02
CA2197617A1 (en) 1997-08-28
HU9700457D0 (en) 1997-04-28
HUP9700457A2 (en) 1997-10-28
HUP9700457A3 (en) 1998-04-28
AU1497497A (en) 1997-09-04
JPH09227482A (ja) 1997-09-02
NO970689D0 (no) 1997-02-14
IL120177A0 (en) 1997-06-10
AR005875A1 (es) 1999-07-21
CO4761059A1 (es) 1999-04-27
NO970689L (no) 1997-08-29
CZ44697A3 (en) 1997-10-15
ZA971741B (en) 1998-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7179832B2 (en) Glycogen synthase kinase 3β inhibitor, composition and process for the preparation thereof
US7790742B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions thereof, methods for their preparation and therapeutic use
EP1812412B1 (de) Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
KR19990045726A (ko) 선택적 β3 아드레날린 효능제
DD149525A5 (de) Verfahren zur herstellung von indol-derivaten
IE50635B1 (en) Sulfonyl ureas,process for their manufacture,pharmaceutical formulations containing them and their use
PL199236B1 (pl) N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką
FR2815032A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminophenyle piperazine ou d&#39;amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
NL7908899A (nl) N-(fenoxyalkyl)-imidazolen, farmaceutische preparaten die deze bevatten alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.
BRPI0615939A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença
EP0239907B1 (de) Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2519658A1 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method for the production thereof, the use of the same as medicaments, and medicament containing such compounds
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
CA2232090A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
HU214320B (hu) Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US9540338B2 (en) Substituted cinnamic acid amides for treating pain
Oinuma et al. Synthesis and biological evaluation of substituted benzenesulfonamides as novel potent membrane-bound phospholipase A2 inhibitors
SK18097A3 (en) Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use
RU2246488C2 (ru) Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе
KR20020091130A (ko) Ｉｌ-８ 수용체 길항제
PL181656B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL
CZ43596A3 (en) Substituted benzenesulfonyl ureas and benzenesulfonylthioureas, process of their preparation and use of pharmaceutical preparations based on said compounds, as well as medicaments containing thereof
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
MXPA97001180A (es) Agentes antiarritmicos