SK13892002A3 - Molekula viažuca CD25 na použitie na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu - Google Patents
Molekula viažuca CD25 na použitie na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu Download PDFInfo
- Publication number
- SK13892002A3 SK13892002A3 SK1389-2002A SK13892002A SK13892002A3 SK 13892002 A3 SK13892002 A3 SK 13892002A3 SK 13892002 A SK13892002 A SK 13892002A SK 13892002 A3 SK13892002 A3 SK 13892002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tyr
- ser
- gly
- binding molecule
- treatment
- Prior art date
Links
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims abstract description 22
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- JYHIVHINLJUIEG-BVSLBCMMSA-N Arg-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYHIVHINLJUIEG-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- NLOZZWJNIKKYSC-WDSOQIARSA-N Lys-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 NLOZZWJNIKKYSC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XOMXAVJBLRROMC-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOMXAVJBLRROMC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UKUMISIRZAVYOG-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UKUMISIRZAVYOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- -1 antimalarics Chemical compound 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N Asp-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N Leu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N Met-His-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101100205189 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N Thr-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- WPSDXXQRIVKBAY-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O WPSDXXQRIVKBAY-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N Trp-Ile-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NMKJPMCEKQHRPD-IRXDYDNUSA-N Tyr-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NMKJPMCEKQHRPD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N Tyr-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBGHUMBJXIXHM-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N IEBGHUMBJXIXHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010880 proctocolectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077037 tyrosyl-tyrosyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia molekuly viažucej CD25 na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho (Gl) traktu. Konkrétnejšie predkladaný vynález poskytuje v prvom aspekte použitie molekuly viažucej CD25, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové miesto pre antigén obsahujúce aspoň jednu doménu, ktorá v sekvencii obsahuje hypervariabilné úseky CDR1, CDR2 a CDR3, pričom CDR1 má amínokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má amínokyselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, alebo jej priamych ekvivalentov, na liečenie chorôb Gl traktu.
Doterajší stav techniky
Liečenie zápalových ochorení Gl traktu zahŕňa odstránenie alebo zmiernenie choroby a/alebo jej následkov, napr. symptómov a tiež potlačenie alebo zmiernenie etiologických zložiek. Liečenie tiež zahŕňa potlačenie klinického relapsu choroby. Medzi zápalové ochorenia Gl traktu patria zápalové choroby čriev, ako je syndróm dráždivého čreva (IBS, „Irritable Bowel Syndróme), Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, zápalová intestinálna choroba a ďalšie zápalové choroby Gl traktu.
Podstata vynálezu
Termín „molekula viažuca CD25 označuje v kontexte predkladaného opisu akúkoľvek molekulu, ktorá je schopná viazať antigén CD25, buď sama, alebo v spojení s ďalšími molekulami, čím sa vytvárajú receptory IL-2 s vysokou afinitou.
Výhodne sa použije molekula viažuca CD25, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové miesto pre antigén obsahujúce:
a) prvú doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervariabilné úseky CDR1, CDR2 a CDR3, pričom CDR1 má aminokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má aminokyselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe a
b) druhú doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervariabilné úseky CDRľ, CDR2' a CDR3', pričom CDRľ má aminokyselinovú sekvenciu Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, CDR2' má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser a CDR3' má aminokyselinovú sekvenciu His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr, alebo ich priame ekvivalenty.
Ak nie je uvedené inak, akýkoľvek polypeptidový reťazec je v tomto texte opísaný v smere od N-konca k C-koncu, teda tak, že aminokyselinová sekvencia začína N-koncovým úsekom a končí C-koncovým úsekom.
Keď väzbové miesto pre antigén obsahuje tak prvú, ako aj druhú doménu, môžu byť lokalizované na tej istej polypeptidovej molekule, alebo výhodne, každá doména môže byť na odlišnom reťazci, pričom prvá doména je časťou ťažkého imunoglobulínového reťazca alebo jeho fragmentu a druhá doména je časťou ľahkého imunoglobulínového reťazca alebo jeho fragmentu.
Teda predkladaný vynález tiež poskytuje použitie molekuly viažucej CD25, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové miesto pre antigén obsahujúce buď prvú doménu, ktorá má aminokyselinovú sekvenciu identickú alebo v podstate identickú so servenciou uvedenou ako sekvencia SEQ ID NO: 1 v dokumente EP 449,769, ktorý je celý zahrnutý formou odkazu, ktorá začína aminokyseli3 non v polohe 1 a končí aminokyselinou v polohe 104, pri liečení zápalových chorôb GI traktu.
Výhodnejšia molekula viažuca CD25 na použitie podlá vynálezu je vybratá z chimérických anti-CD25 protilátok, ktoré obsahujú aspoň
a) jeden ťažký imunoglobulínový reťazec alebo jeho fragment, ktorý obsahuje (i) variabilnú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabilné úseky CDRl CDR2 a CDR3 a (ii) konštantnú časť humánneho ťažkého reťazca, alebo jej fragment, pričom CDRl má aminokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má aminokyselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe a
b) jeden lahký imunoglobulínový reťazec alebo jeho fragment, ktorý obsahuje (i) variabilnú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabilné úseky CDRl', CDR2' a CDR3' a konštantnú časť alebo fragment lahkého humánneho reťazca, pričom CDRl' má aminokyselinovú sekvenciu Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, CDR2' má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser a CDR3' má aminokyselinovú sekvenciu His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr, a jej priame ekvivalenty.
Alternatívne, molekula viažuca CD25 na použitie podľa vynálezu je vybratá z jednoreťazcových väzbových molekúl, ktoré obsahujú väzbové miesto pre antigén obsahujúce
a) prvú doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervariabilné úseky CDRl, CDR2 a CDR3, pričom hypevariabilné úseky majú aminokyselinovú sekvenciu uvedenú ako sekvencia SEQ ID NO: 1 v dokumente EP 449,769, ktorého obsah je zahrnutý formou odkazu v tomto opise,
b) druhú doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervariabilné úseky CDR1’, CDR2 ' a CDR3', pričom hypevariabilné úseky majú aminokyselinovú sekvenciu uvedenú ako sekvencia SEQ ID NO: 2 v dokumente EP 449,769, ktorého obsah je zahrnutý formou odkazu v tomto opise, a
c) peptidový linker (spojovací úsek), ktorý je naviazaný buď na N-koncový úsek prvej domény a C-koncový úsek druhej domény alebo na C-koncový úsek prvej domény a N-koncový úsek druhej domény;
a jej priame ekvivalenty.
Odborníkom je dobre známe, že malé zmeny v aminokyselinovej sekvencii, ako je napríklad delécia (odstránenie), adícia (pridanie) alebo substitúcia (nahradenie) jednej, malého alebo dokonca väčšieho množstva aminokyselín majú za následok vznik alelickej formy pôvodného proteinu, ktorá má v podstate identické vlastnosti. Takže termínom „jej priame ekvivalenty sa označuje buď akákoľvek jednodoménová molekula viažuca CD25 (molekula X) ,
a) v ktorej sú hypervariabilné úseky CDR1, CDR2 a CDR3 ako celok aspoň na 80% homologické, výhodnejšie aspoň na 95% homologické s hypevariabilnými úsekmi sekvencie SEQ ID NO: 1 v dokumente EP 449,769, a
b) ktorá je schopná inhibovať väzbu interleukínu 2 (IL-2) na jeho receptor v podstate do tej istej miery ako referenčná molekula, ktorá má rámcové („framework) úseky identické so zodpovedajúcimi úsekmi molekuly X, s tým rozdielom, ze má hypervariabilné úseky CDR1, CDR2 a CDR3 identické so zodpovedajúcimi úsekmi sekvencie SEQ ID NO: 1 v dokumente EP 449,769, ktorý je celý zahrnutý formou odkazu alebo akákoľvek molekula viažuca CD25, ktorá má aspoň 2 domény na každé väzbové miesto (molekula X'),
a) v ktcrej hypervariabilné úseky CDR1, CDR2, CDR3, CDRľ, CDR2' a CDR3' sú ako celok aspoň na 80% homologické, výhodnejšie aspoň na 95% homologické s hypervariabilnými úsekmi uvedenými ako sekvencia SEQ ID NO: 1 a sekvencia SEQ ID NO: 2 v dokumente EP 443,769, a
b) ktoré je schopná inhibovať väzbu IL-2 s jeho receptorom v podstate dc tej istej miery ako referenčná molekula, ktorá má rámcové úseky a konštantné úseky identické s molekulou X', s tým rozdielom, že hypervariabilné úseky CDR1, CDR2, CDR3, CDRľ, CDR2' a CDR3' sú identické so zodpovedajúcimi úsekmi sekvencie SEQ ID NO:1 a sekvencie SEQ ID NO: 2 v dokumente EP 449,769, ktorý je celý zahrnutý formou odkazu.
Posledné uvedené kritérium sa môže ľahko testovať v rôznych testoch, ktoré sú opísané v dokumente EP 449,769, ktorého obsah je zahrnutý formou odkazu tomto texte.
Najvýhodnejšia molekula viažuca CD25 na použitie podľa predkladaného vynálezu je chimérická CD25 protilátka, predovšetkým chimérická CD25 protilátka obsahujúca aspoň
a) jeden ťažký reťazec, ktorý obsahuje variabilnú doménu, ktorá má amínokyselinovú sekvenciu identickú alebo v podstate identickú so sekvenciou SEQ ID NO: 1 v dokumente EP 449,769, ktorý je celý zahrnutý formou odkazu, ktorá začína aminokyselinou v polohe 1 a končí aminokyselinou v polohe 117 a konštantný úsek ludského ťažkého reťazca; a
b) jeden ľahký reťazec, ktorý obsahuje variabilnú doménu, ktorá má amínokyselinovú sekvenciu identickú alebo v podstate identickú so sekvenciou SEQ ID NO: 2 v dokumente EP 449,769, ktorý je celý zahrnutý formou odkazu, ktorá začína kyselinou glutámovou v polohe 1 a končí kyselinou glutámovou v polene 104 a konštantný úsek ľudského ľahkého reťazca.
Konštantný úsek humánneho ťažkého reťazca môže byť typu yl, γ2, γ3 a γ4 , μ, αΐ, α2 , δ alebo ε, výhodne typu γ, výhodnejšie typu γΐ, kým konštantný úsek humánneho ľahkého reťazca mcže byť typu k alebo λ (ktorý zahŕňa subtypy λΐ, λ2, λ3) , ale výhodne typu κ. Aminokyselinové sekvencie všetkých týchto konštantných úsekov sú uvedené v publikácii Kabat E. A. et al. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Inštitúte of Health.
Najvýhodnejšia molekula viažuca CD25 je basiliximab, ktorý je komerčne dostupný ako SIMULECT® od firmy Novartis AG.
Molekula viažuca CD25 vhodná na použitie podľa predkladaného vynálezu môže byť pripravená podľa postupov opísaných napríklad v dokumente EP 449,769.
Tak ako je opísané v dokumente EP-B-449,769, molekuly viažuce CD25 sú na základe pozorovanej aktivity, napr. v teste reakcie so zmesovými lymfocytmi, použiteľné na prevenciu alebo liečenie epizód rejekcie transplantátu.
V predkladanom vynáleze sa prekvapivo zistilo, že molekuly viažuce CD25 sú účinné pri liečení zápalových chorôb castrointestinálneho traktu.
Teda predkladaný vynález tiež poskytuje: .
1. Spôsob liečenia zápalového ochorenia Gl traktu u pacienta, ktorý takéto liečenie potrebuje, pričom liečenie je založené na podávaní účinného množstva molekuly viažucej CD25 pacientovi, tak ako to už je opísané.
2. Spôsob liečenia zápalového ochorenia Gl traktu u pacienta, ktorý takéto liečenie potrebuje, pričom liečenie je založené na súčasnom alebo postupnom podávaní účinného množstva a) molekuly viažucej CD25, tak ako už je opísaná a b) dalšieho lieku účinného pri liečení zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu.
3. Farmaceutickú kompozíciu na použitie na liečbu podľa bodov (1) a (2), ktorá obsahuje molekulu viažucu CD25, tak ako už je opísaná a farmaceutický prijateľný nosič, alebo riedidlo.
4. Molekulu viažucu CD25, tak ako je už opísaná, na použitie na výrobu lieku na použitie v spôsobe ako je opísaný v bodoch (1) alebo (2).
5. Terapeutickú kombináciu, napr. súpravu (kit) alebo balenie na použitie na akúkoľvek liečbu podľa bodu (1) alebo (2) , pričom kombinácia obsahuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje molekulu viažucu CD25, tak ako už je opísaná a ďalej obsahuje aspoň jednu farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ďalší liek účinný pri liečení zápalových ochorení GI traktu.
Vhodná dávka na použitie podlá vynálezu bude pochopiteľne závisieť napríklad od konkrétnej použitej molekuly viažucej CD25, príjemcu, spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa lieči a tiež od žiadaného výsledku. Uspokojujúce výsledky sa všeobecne dosiahnu použitím dávky približne od 0,1 mg do približne 100 mg. Podávať sa môže vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých dávok počas indikovanej časovej periódy v závislosti od výskytu klinických príznakov alebo profylaktickej potreby potlačiť klinický relaps, takže napríklad dávka približne od 5 do približne 100 mg sa môže podávať po uplynutí 1 dňa až 5 týždňov, napr. jedenkrát za 3 až 6 týždňov, až pokiaľ nie je ochorenie potlačené alebo aspoň zmiernené. Výhodný liečebný režim zahŕňa podanie 20 mg molekúl viažucich CD25, napr. basilixímabu, v 0. deň a podanie ďalších 20 mg v 4. deň. Molekula viažuca CD25 sa obvykle podáva parenterálne, napr. intravenózne, napríklad do antekubitálnej (predlakťovej) alebo inej periférnej žily. Alternatívnym príkladom liečebného režimu je intravenózne podávanie 40 mg každých 28 dní, až pokým nie je ochorenie potlačené alebo zmiernené.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu vyrábať obvyklými spôsobmi tak, ako je to napr. opísané v dokumente EP 449,769, ktorý je zahrnutý formou odkazu.
Molekula viažuca CD25 sa môže podávať ako jediná zložka, alebo spolu s iným liekom v priebehu imunomodulačných liečebných režimov alebo napr. s iným protizápalovým liekom. Teda napríklad molekula viažuca CD25 sa môže použiť podlá predkladaného vynálezu v kombinácii s cyklosporínmi, rapamycínmi alebo askomycínmi alebo s ich imunosupresívnymi analógmi ako je napr. cyklosporín A, cyklosporín G, FK-506, rapamycín atď.; kortikosteroidmi, ako je napr. prednizón; cyklofosfamidom; azatioprénom; metotrexátom; sólami zlata, sulfasalazínom, antimalárikami, brequinarom; leflunomidom; mizoribínom; kyselinou mykofenolovou; mykofenolátom mofetilu; 15-deoxyspergualínom; ďalšími imunosupresívnymi monoklonálnymi protilátkami, napr. monoklonálne protilátky proti leukocytovým receptorom, napr. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45 alebo CD58 alebo ich ligandami; alebo ďalšími imunomodulačnými zlúčeninami ako je napr. CTLA4Ig.
Ak sa molekula viažuca CD25 súčasne podáva s ďalším liekom, obidve účinné látky môžu byť zabalené oddelene v spoločnom obale na podávanie v zmiešanom stave alebo na súčasné podávanie. Príklady kitov (súprav) obsahujúcich napríklad viactelesovú injekčnú striekačku alebo dvojitý balíček („dvojča), ktorý obsahuje oddelené jednotkové liekové formy.
Intravenózne infúzie sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom: lyofilizované protilátky sa spolu zmiešajú a dispergujú v 100 ml sterilného tlmeného fyziologického roztoku obsahujúceho 4,5% (hmotn.) ľudského albumínu. Táto disperzia vo fyziologickom roztoku sa môže podať pacientovi buď ako intravenózna bolusová injekcia alebo intravenózna infúzia počas 15 minút.
Doterajší výskum ukázal, že podávanie v použitých dávkach nesprevádzajú žiadne účinky. Hlavne jedno výhodné uskutočnenie, bezpečné, schválené Úradom pre potraviny a je komerčne dostupné.
molekuly viažucej CD25 nežiaduce vedľajšie a to basilixirnab, j e a lieky (EDA) v USA
Užitočnosť molekúl viažucich CD25 na liečenie zápalových ochorení GI traktu sa môže vyhodnotiť na rôznych zvieracích modelových systémoch a aj v klinických skúškach tak, ako bude ďalej opísané. Schopnosť molekuly viažucej CD25 zoslabovať zápal kólonu (colon, časť hrubého čreva) sa preukázala pomocou modelu IBD použitím kyseliny trinitrobenzénsulfónovej (TNBS).
Príklady uskutočnenia vynálezu
TNBS model na laboratórnych potkanoch
TNBS model je jeden zo štandartných IBD modelov používaných vo výskume IBD a extenzívne sa vyhodnocoval· na potkanoch, (pozri napr. C.O: Elson et al. (1995), Experimental Models of Inflammatory Bowel Disease, Gastroenterology, 109: 1344-1367 a uvedené odkazy). V modeli indukuje jeden klystír TNBS dlhotrvajúcu zápalovú reakciu kólonu (až niekoľko týždňov), ktorá je transmurálna a je sprevádzaná oxidačným poškodením, čo sa dckázalo detekciou zvýšenej aktivity myeloperoxidázy (MPO). Okrem toho je zápal charakterizovaný oddelenými oblasťami akútnej nekrózy, zápalu a zosilnenia svalstva. Agensy s protizápalovým účinkom sú v modeli u pacientov s IBD účinné. Aj keď mechanizmus, ktorým TNBS indukuje zápalovú reakciu nie je známy, predpokladá sa, že má imunologický základ.
Indukcia kolitídy
Samce laboratórnych potkanov kmeňa Spargue-Dawiey (200 až 250) sa umiestnili v štandardných klietkach (2 na klietku), kŕmili potravou pre laboratórne potkany a vodou z vodovodu ad libitum. Po hladovaní cez noc sa laboratórne potkany preniesli do laboratória a náhodne rozdelili na experimentálne skupiny. Kolitída sa indukovala intrarektálnym podávaním 0,5 ml TNBS (50 mg/kg v 50% etanole) s použitím 1 ml injekčnej striekačky pripojenej k 5 cm polyetylénovému katétru. Kontrolné zvieratá dostávali fyziologický roztok (0,9%) alebo 1% suspenziu metylcelulózy v identických časových bodoch.
Analýzy tkaniva
Tri dni po podávaní TNBS sa laboratórne potkany usmrtili, kólony sa vyrezali a pozdĺžne otvorili. V 5 cm segmentoch kólonu sa hodnotila morfológia viditeľná voľným okom a použila sa nasledujúca stupnica:
| Stupeň | Nález |
| 0 | Žiadne poškodenie |
| 1 | Jedna oblasť zápalu (červená), žiadne vredy |
| 2 | Vredy, žiadna oblasť zápalu |
| 3 | Vredy, jedna oblasť zápalu |
| 4 | Viac ako dva vredy, zápal na jednom mieste |
| 5 | Viac ako dva vredy, zápal > 1 cm |
Zaznamenávali sa tiež hmotnosti každého segmentu kólonu s veľkosťou 5 cm na stanovenie edému indukovaného zápalom.
Dávkovací režim v priebehu liečby
Molekuly viažuce CD-25 sa testovali na TNBS modeli v dávke 1 mg/kg s.c. (perorálne). Každá z testovaných zlúčenín sa podávala s.c. injekciou 1 hodinu pred podávaním TNBS. Kontrolným laboratórnym potkanom sa podával iba fyziologický roztok.
Molekuly viažuce CD-25 typicky redukujú poškodenie indukované TNBS, ak sa porovnajú s kontrolami. Alternatívne modelové systémy, ktoré sa môžu použiť na hodnotenie schopnosti molekúl viažucich CD-25 redukovať zápal kólonu zahŕňajú myši IBD model s dextránsulfátom a ďalšie modely opísané v Elson et al. (ibid).
Klinická štúdia Crohnovej choroby
Použiteľnosť molekuly viažucej CD25 na liečenie zápalových ochorení GI traktu je ukázaná v nasledujúcom klinickom príklade, ktorý opisuje použitie basiliximabu pri udržovaní remisie Crohnovej choroby.
Do klinickej štúdie sa prihlásilo 60 pacientov s Crohnovou chorobou. Kvalifikačné kritériá zahŕňali vek aspoň 18 rokov, anamnézu typickú pre Crohnovu chorobu potvrdenú buď typickým róntgenovým vyšetrením s báryom, viditeľnými príznakmi v okamihu chirurgického výkonu, endoskopiou alebo patológiou, vrátane histologického vyšetrenia.
Crohnova choroba (vrátane histológie)
Účastníkmi štúdie sa stali tí, ktorí udávali aspoň dve vzplanutia aktívnej choroby v priebehu posledných 4 rokov, jedného počas posledných 18 mesiacov alebo resekciu v nedávnom období. Remisia sa definovala ako index aktivity Crohnovej choroby (CDAI) (Best et al. Gastroenterology 1976, 70: 439-444), skóre <150 v počiatočnom stave bez symptómov počas predchádzajúcich 30 dní.
Vylučovacie kritériá zahŕňali predchádzajúcu celkovú proktokolektómiu, syndróm krátkeho čreva, anamnézu viac ako troch resekcií počas posledných 10 rokov, chronickú perianáinu chorobu, ktorá by mohla interferovať s hodnotením, diagnózu ulceratívnej kolitídy, stolicu pozitívnu na patogény (Salmonella, Shigella, Yersinia a Campylobacter), parazity alebo toxín Clostridium difficíle; anamnézu zneužívania alkoholu alebo drog, klinicky významné pečeňové, neurologické, endokrinné, obličkové alebo iné významné systémové ochorenie, ktoré by sťažilo realizáciu alebo interpretáciu protokolu alebo ovplyvnilo výsledky, akýkoľvek karcinóm v anamnéze (okrem bazocelulárneho alebo epidermoidného karcinómu) a neschopnosť dať vedomý súhlas. Pacienti, ktorí užívali imunosupresívne lieky (azathioprene, 6-merkaptopurín a cyklosporín) pcčas posledných 90 dní, kortikosteroidy počas posledných 30 dní alebo mesalamín alebo metronidazoi počas posledných 7 dní, boli tiež vylúčení.
Počas štúdie sa špecificky vylúčili nasledujúce lieky: perorálne alebo rektálne kortikosteroidy, prípravky s mesalaminom, aspirín alebo iné nesteroidové protizápalové lieky, imunosupresíva, narkotiká okrem kodeínu alebo loperamidu, kccré boli povolené na kontrolu hnačky, dlhodobé (>4 týždne) používanie cholestyramínu, sukralfátu, H2-blokátorov a omeprazoiu alebo antacidov a antibiotík počas >14 dní.
pacientov bolo náhodne rozdelených do jednej z dvoch skupín na tých, ktorí dostávali basiliximab a na tých, ktorí dostávali placebo.
Pred vstupom do štúdie sa uskutočnilo skríningové vyšetrenie, kde sa získal vedomý súhlas a vydávali sa záznamc.'é karty (diár) na kalkuláciu CDAI. Do prehľadu sa zaznamenala anamnéza Crohnovej choroby pacienta a všeobecné demografické úda;e a požadovala sa vzorka stolice na bežné vyšetrenie, vyšetrenie parazitov, kultivačnej citlivosti a stanovenie C. difficile. Pacienti, koorí mali CDAI <150, sa vrátili na vyhodnotenie predchádzajúceho stavu, ktoré spočívalo v posúdení záznamovej karov počas posledných 7 dni a výpočte CDAI. Uskutočnilo sa fyzikálne vyšetrenie, pacienti vyplnili formulár týkajúci sa kvality života, „Inflammatcry Bowel Disease Questionnare (IBDQ) (Guyatť et al., Gastroenterology, 1989, 96:804-810) a uskutočnil sa veľký počet laboratórnych vyšetrení, ktoré zahŕňali kompletný krvný obraz, rýchlosť sedimentácie erytrocytov, biochemické vyšetrenie séra (glukóza, močovina, dusík, kreatinín, elektrolyty, aspartátami13 notransferáza, laktátdehydrogenáza, celkové proteíny, albumín, amyláza, lipáza) a tiež analýza moča.
Basiliximab sa podával intravenózne v dávke 60 mg v 0. deň, 40 mg v 90. dni, 40 mg v 180. dni. Pacienti sa vyšetrili v týždňoch 4, 12, 24, 36 a 48 na bezpečnosť, účinnosť a stav choroby. Každé hodnotenie pozostávalo z vyšetrenia lekárom, vrátane fyzikálneho vyšetrenia, hodnotenia kvality života, opakovaného laboratórneho vyšetrenia a pátrania po nepriaznivých účinkoch. Počas každej návštevy sa vykonalo vyhodnotenie abdominálnej bolesti, výskytu abdominálnej citlivosti alebo rezistencie, funkčnej kapacity a nutričného stavu. Pri každej príležitosti sa vypočítala CDAI .
Primárnymi meradlami účinnosti sú čas relapsu a časové obdobie do relapsu. Zlyhanie liečby alebo relaps je definovaný ako prvý výskyt CDAI, ktorý je >150 a tiež keď absolútne číslo je najmenej o 60 bodov vyššie ako vo východiskovom stave.
Pacienti dostávajúci basiliximab vykazovali zreteľné trvanie remisie Crohnovej choroby v porovnaní s pacientami dostávajúcimi placebo.
Klinická štúdia ucleratívnej kolitídy.
Použiteľnosť molekúl viažucich CD25 na liečenie ucleratívnej kolitídy sa preukázala klinickou štúdiou podobnou už opísanej štúdii Crohnovej choroby. Túto štúdiu podstúpili pacienti s diagnózou ucleratívnej kolitídy a na stanovenie závažnosti ochorenia sa použil Rachmillewitzov index. Vylučovacie kritéria zahŕňajú Rachmillewitzov index <6 a ďalšie kritéria tak, ako to je opísané pre Crohnovu chorobu. Použili sa podobné liečebné režimy ako pre Crohnovu chorobu. U pacientov dostávajúcich CD25 viažuce molekuly, napr. basiliximab, sa dokázalo zmiernenie symptómov v porovnaní s pacientami dostávajúcimi placebo.
Zoznam sekvencii <110> Novartis AG <120> Použitie molekúl viažucich CD25 na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu <130> 4-31368A <160> 10
| <170> | Patentln version 3.0 |
| <210> | 1 |
| <211> | 5 |
| <212> | PRT |
| <213> | Umelá/Neznáma |
| <22O> | |
| <221> | PEPTID |
| <222> | (1)..(5) |
| <223> | Hypervariabilný úsek CDR 1 |
| <400> | 1 |
Arg Tyr Trp Met His 1 5
| <210> | 2 |
| <211> | 17 |
| <212> | PRT |
| <213> | Umelá/Neznáma |
| <22O> | |
| <221> | PEPTID |
| <222> | (1)..(17) |
| <223> | Hypervariabilný úsek CDR 2 |
<400> 2
Ala íle Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gin Lys Phe Glu 15 10 15
Gly <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Umelá/Neznáma <22O>
<221> PEPTID <222> (1)..(8) <223> Hypervariabilný úsek CDR 3 <400> 3
Asp Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe
5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá/Neznáma <220>
<221> PEPTID <222> (1)..(10) <223> Hypervariabilný úsek CDR 1' <400> 4 ser Ala Ser Ser Ser íle ser Tyr Met Gin
10 <210> 5
| <211> | 7 |
| <212> | PRT |
| <213> | Umelá/Neznáma |
| <220> | |
| <221> | PEPTID |
| <222> | (1)..(7) |
| <223> | Hypervariabilný úsek CDR 2 |
| <400> | 5 |
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá/Neznáma <220>
<221> PEPTID <222> (1)..(7) <223> Hypervariabilný úsek CDR 3' <400> 6
His Gin Arg Ser ser Tyr Thr
5 <210> 7 <211> 492 <212> DNA <213> Umelá/Neznáma <220>
<221> CDS <222> (1)..(45) <223> Vedúca sekvencia variabilnej domény ťažkého reťazca imunoglobulínu <220>
<221> CDS <222> (130)..(492) <22 3> Variabilná doména ťažkého reťazca imunoglobulínu protilátky RFT5 <400> 7 atg gaa tgt aac tgg ata ctt cct ttt att ctg tcg gta att tca 45
Met Glu Cys Asn Trp íle Leu Pro Phe íle Leu Ser Val íle ser 15 10 15 ggtaaggggc tcaccagttc catatctgaa agaggataca gggtctgaag tgacaatgac 105 atctactctg ctgttctctc caca ggg gtc tac tca gag gtt cag ctc cag 156
Gly Val Tyr ser Glu val Gin Leu Gin
| cag Gin 25 | tct Ser | ggg act gtg ctg | get Ala | agg cct | ggg Gly | get tcc | gtg aag atg Val Lys Met | tcc Ser 40 | 204 | |||||||
| Gly Thr Val | Leu 30 | Arg | Pro | Ala 35 | Ser | |||||||||||
| tgc | aag | get | tct | ggc | tac | agc | ttt | acc | agg | tac | tgg | atg | cac | tgg | ata | 252 |
| cys | Lys | Ala | Ser | Gly | Tyr | Ser | Phe | Thr | Arg | Tyr | Trp | Met | His | Trp | íle | |
| 45 | 50 | 55 | ||||||||||||||
| aaa | cag | agg | cct | gga | cag | ggt Gly | cta | gaa | tgg | att | ggt | get | att | tat | cct | 300 |
| Lys | Gin | Arg | Pro | Gly | Gin | Leu | Glu | Trp | íle | Gly | Ala | íle | Tyr | Pro | ||
| 60 | 65 | 70 | ||||||||||||||
| gga | aat | agt | gat | act | agt | tac | aac | cag | aag | ttc | gag | ggc | aag | gcc | aaa | 348 |
| Gly | Asn | Ser | Asp | Thr | Ser | Tyr | Asn | Gin | Lys | Phe | Glu | Gly | Lys | Ala | Lys | |
| 75 | 80 | 85 | ||||||||||||||
| ctg | act | gca | gtc | aca | tcc | gcc | agc | act | gcc | tac | atg | gag | ctc | agc | agc | 396 |
| Leu | Thr | Ala | Val | Thr | Ser | Ala | Ser | Thr | Ala | Tyr | Met | Glu | Leu | ser | ser | |
| 90 | 95 | 100 | ||||||||||||||
| ctg | aca | cat | gag | gac | tct | gcg | gtc | tat | tac | tgt | tca | aga | gac | tac | ggc | 444 |
| Leu | Thr | His | Glu | Asp | ser | Ala | Val | Tyr | Tyr | cys | ser | Arg | Asp | Tyr | Gly | |
| 105 | 110 | 115 | 120 | |||||||||||||
| tac | tac | ttt | gac | ttc | tgg | ggc | caa | ggc | acc | act | ctc | aca | gtc | tcc | tca | 492 |
| Tyr | Tyr | Phe | Asp | Phe | Trp | Gly | Gin | Gly | Thr | Thr | Leu | Thr | val | Ser | Ser | |
| 125 | 130 | 135 |
| <210> | 8 |
| <211> | 136 |
| <212> | PRT |
| <213> | Umelá/Neznáma |
<400> 8
| Met Glu cys 1 | Asn | Trp íle Leu 5 | Pro | Phe | íle 10 | Leu | Ser Val | íle | Ser 15 | Gly | |||||
| val | Tyr | Ser | Gl u | Val | Gin | Leu | Gin | Gin | Ser | Gly | Thr | val | Leu | Ala | Arg |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Pro | Gly | Al a | Ser | val | Lys | Met | Ser | cys | Lys | Ala | Ser | Gly | Tyr | Ser | Phe |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Thr | Arg 50 | Tyr | Trp | Met | His | Trp 55 | íle | Lys | Gin | Arg | Pro 60 | Gly | Gin | Gly | Leu |
| Gl u | Trp | íle | Gly | Ala | íle | Tyr | Pro | Gly | Asn | Ser | Asp | Thr | Ser | Tyr | Asn |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Gin | Lys | Phe | Glu | Gly | Lys | Ala | Lys | Leu | Thr | Ala | Val | Thr | Ser | Ala | Ser |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Thr | Ala | Tyr | Met | Glu | Leu | Ser | Ser | Leu | Thr | His | Glu | Asp | Ser | Ala | Val |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| Tyr | Tyr | cys | ser | Arg | Asp | Tyr | Gly | Tyr | Tyr | Phe | Asp | Phe | Trp | Gly | Gin |
| 115 | 120 | 125 |
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser ser 130 135 <210> 9 <211> 555 <212> DNA <213> Umelá/Neznáma <220>
<221> CDS <222> (1)..(48) <223> Vedúca sekvencia variabilnej domény ľahkého reťazca imunoglobulínu <220>
<221> CDS <222> (226)..(555) <223> Variabilná doména ľahkého reťazca imunoglobulínu protilátky RFT5 <400> 9 atg gat ttt cag gtg cag att ttc agc ttc ctg cta atc agt gcc tca 48
Met Asp Phe Gin Val Gin íle Phe Ser Phe Leu Leu íle Ser Ala Ser 15 10 15 ggtaacagag ggcagggaat ttgagatcag aatccaacca aaattatttt ccctggggaa 108 tttgagtcta aaatacagtt tttttttctt tttcttcatc tgaatgttgg gtggtataaa 168 attatttttg tttctctatt tctactaatc cctttctctc tattttgctt ttttcta 225
| gtc Val | ata ctg | tcc aga gga caa | att íle | gtt ctc | acc Thr | cag tet Gin Ser | cca gca atc | 273 | ||||||||
| íle | Leu | Ser 20 | Arg | Gly | Gin | Val 25 | Leu | Pro 30 | Ala | íle | ||||||
| atg | tet | gca | tet | cca | ggg | gag | aag | gtc | acc | atg | acc | tgc | agt | gcc | agc | 321 |
| Met | Ser | Ala | Ser | Pro | Gly | Glu | Lys | Val | Thr | Met | Thr | cys | Ser | Ala | ser | |
| 35 | 40 | 45 | ||||||||||||||
| tca | agt | ata | agt | tac | atg | cag | tgg | tac | cag | cag | aag | cca | ggc | acc | tcc | 369 |
| Ser | Ser | íle | Ser | Tyr | Met | Gin | Trp | Tyr | Gin | Gin | Lys | Pro | Gly | Thr | Ser | |
| 50 | 55 | 60 | ||||||||||||||
| ccc | aaa | aga | tgg | att | tat | gac | aca | tcc | aaa | ctg | get | tet | gga | gtc | cct | 417 |
| Pro | Lys | Arg | Trp | íle | Tyr | Asp | Thr | ser | Lys | Leu | Ala | ser | Gly | Val | Pro | |
| 65 | 70 | 75 | 80 | |||||||||||||
| get | cgc | ttc | agt | ggc | agt | ggg | tet | ggg | acc | tet | tat | tet | ctc | aca | atc | 465 |
| Ala | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | ser | Tyr | Ser | Leu | Thr | íle | |
| 85 | 90 | 95 | ||||||||||||||
| agc | agc | atg | gag | get | gaa | gat | get | gcc | act | tat | tac | tgc | cat | cag | cgg | 513 |
| Ser | Ser | Met | Glu | Ala | Glu | Asp | Ala | Ala | Thr | Tyr | Tyr | cys | His | Gin | Arg | |
| 100 | 105 | 110 | ||||||||||||||
| agt | agt | tac | acg | ttc | gga | ggg | ggg | acc | aaa | ctg | gaa | ata | aaa | 555 | ||
| Ser | ser | Tyr | Thr | Phe | Gly | Gly | Gly | Thr | Lys | Leu | Glu | íle | Lys | |||
| 115 | 120 | 125 |
| <210> | 10 |
| <211> | 126 |
| <212> | PRT |
| <213> | Umelá/Neznáma |
| <400> | 10 | ||||||||||||||
| Met | Asp | Phe | Gin | Val | Gin | íle | Phe | ser | Phe | Leu | Leu | íle | Ser | Ala | Ser |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| val | íle | Leu | Ser | Arg | Gly | Gl n | íle | val | Leu | Thr | Gin | Ser | Pro | Ala | íle |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Met | Ser | Ala | Ser | Pro | Gly | Glu | Lys | val | Thr | Met | Thr | cys | Ser | Ala | Ser |
40 45
| Ser | Ser | íle | Ser | Tyr | Met | Gin | Trp | Tyr | Gin | Gin | Lys | Pro | Gly | Thr | Ser |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Pro | Lys | Arg | Trp | íle | Tyr | Asp | Thr | Ser | Lys | Leu | Ala | Ser | Gly | Val | Pro |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Ala | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | Ser | Tyr | Ser | Leu | Thr | íle |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Ser | Ser | Met | Glu | Ala | Glu | Asp | Ala | Ala | Thr | Tyr | Tyr | cys | His | Gin | Arg |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| ser | Ser | Tyr | Thr | Phe | Gly | Gly | Gly | Thr | Lys | Leu | Glu | íle | Lys | ||
| 115 | 120 | 125 |
Claims (7)
1. Molekula viažuca CD25, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové miesto pre antigén obsahujúce aspoň jednu doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervariabilné úseky CDR1, CDR2 a CDR3; pričom CDR1 má amínokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má aminokyselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má amínokyselinovú sekvenciu Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, alebo jej priame ekvivalenty na použitie na liečenie zápalového ochorenia gastrointestinálneho traktu.
2. Molekula viažuca CD25 podľa nároku 1 na použitie na výrobu lieku na použitie na liečbu zápalového ochorenia gastrointestinálneho traktu.
3. Farmaceutická kompozícia na liečbu zápalového ochorenia gastrointestinálneho traktu vyznačujúca sa tým, že obsahuje molekulu viažucu CD25 podľa nároku 1 a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo.
4. Spôsob liečby zápalového ochorenia gastrointestinálneho traktu u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva molekuly viažucej CD25 podľa nároku 1 tomuto pacientovi.
5. Spôsob liečby zápalového ochorenia gastrointestinálneho traktu u jedinca, ktorý potrebuje takú liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva a) molekuly viažucej CD25 podľa nároku 1 a b) ďalšieho liečiva, ktoré je účinné v liečbe zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu tomuto jedincovi.
6. Terapeutická kombinácia na použitie v spôsobe podľa nároku 5 vyznačujúca sa tým, že uvedená kombinácia zahŕňa farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu molekulu viažucu CD25 podľa nároku 1 a ďalej aspoň jednu farmaceutickú kompozíciu, ktorá
vyznačujúca sa tým, že molekula viažuca CD25 je basiliximab.
10. Molekula viažuca CD25 podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie syndrómu dráždivého čreva (IBS), Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy alebo zápalového ochorenia čriev.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0007911.1A GB0007911D0 (en) | 2000-03-30 | 2000-03-30 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/003541 WO2001072845A1 (en) | 2000-03-30 | 2001-03-28 | Use of cd25 binding molecules in the treatment of inflammatory diseases of the gastro-intestinal tract |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13892002A3 true SK13892002A3 (sk) | 2003-05-02 |
Family
ID=9888901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1389-2002A SK13892002A3 (sk) | 2000-03-30 | 2001-03-28 | Molekula viažuca CD25 na použitie na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050226872A1 (sk) |
| EP (1) | EP1268553A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003528890A (sk) |
| KR (2) | KR20020084107A (sk) |
| CN (1) | CN1416432A (sk) |
| AU (2) | AU2001246516B2 (sk) |
| BR (1) | BR0109549A (sk) |
| CA (1) | CA2401249A1 (sk) |
| GB (1) | GB0007911D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0301846A3 (sk) |
| IL (1) | IL151089A0 (sk) |
| NO (1) | NO20024579L (sk) |
| NZ (1) | NZ520547A (sk) |
| PL (1) | PL357014A1 (sk) |
| RU (1) | RU2286797C2 (sk) |
| SK (1) | SK13892002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001072845A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200207736B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20032672A3 (cs) * | 2001-04-06 | 2003-12-17 | University Of Bristol | CD25 vazebná molekula pro použití při prevenci nebo léčení některých nemocí u pacientů rezistentních na léčbu steroidy |
| CA2711843C (en) * | 2007-12-20 | 2018-11-13 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Her-2 diagnostic methods |
| WO2010065568A2 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Laboratory Corporation Of America Holdings | METHODS AND ASSAYS FOR MEASURING p95 AND/OR p95 IN A SAMPLE AND ANTIBODIES SPECIFIC FOR p95 |
| ES2526519T3 (es) * | 2009-01-15 | 2015-01-13 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Métodos de determinación de la respuesta del paciente por medición de la expresión HER-2 |
| AU2010204583A1 (en) | 2009-01-15 | 2011-08-25 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Methods of determining patient response by measurement of Her-3 |
| RU2500427C2 (ru) * | 2010-07-15 | 2013-12-10 | Олег Ильич Эпштейн | Лекарственное средство для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и способ лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта |
| PE20141672A1 (es) * | 2011-05-02 | 2014-11-26 | Millennium Pharm Inc | FORMULACION PARA ANTICUERPO ANTI-alfa4�7 |
| US20180206726A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-26 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| WO2018183929A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
| WO2019246312A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
| WO2019246317A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm |
| US20220249814A1 (en) | 2018-11-19 | 2022-08-11 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| WO2021119482A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT60768A (en) * | 1990-03-16 | 1992-10-28 | Sandoz Ag | Process for producing cd25 fixing molecules |
| JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化ｂ−ｂ１０ |
| PT1100829E (pt) * | 1998-07-27 | 2007-12-06 | Univ London | Utilização de moléculas de ligação à cd25 no tratamento de artrite reumatóide e doenças cutâneas |
-
2000
- 2000-03-30 GB GBGB0007911.1A patent/GB0007911D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003541 patent/WO2001072845A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-28 JP JP2001571776A patent/JP2003528890A/ja active Pending
- 2001-03-28 PL PL01357014A patent/PL357014A1/xx unknown
- 2001-03-28 AU AU2001246516A patent/AU2001246516B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 BR BR0109549-8A patent/BR0109549A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 CN CN01806231A patent/CN1416432A/zh active Pending
- 2001-03-28 EP EP01919404A patent/EP1268553A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-28 US US10/240,353 patent/US20050226872A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 KR KR1020027009850A patent/KR20020084107A/ko active Search and Examination
- 2001-03-28 AU AU4651601A patent/AU4651601A/xx active Pending
- 2001-03-28 CA CA002401249A patent/CA2401249A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 KR KR1020087020504A patent/KR20080079702A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 HU HU0301846A patent/HUP0301846A3/hu unknown
- 2001-03-28 NZ NZ520547A patent/NZ520547A/en unknown
- 2001-03-28 RU RU2002127800/15A patent/RU2286797C2/ru active
- 2001-03-28 SK SK1389-2002A patent/SK13892002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 IL IL15108901A patent/IL151089A0/xx unknown
-
2002
- 2002-09-24 NO NO20024579A patent/NO20024579L/no unknown
- 2002-09-26 ZA ZA200207736A patent/ZA200207736B/en unknown
-
2008
- 2008-02-29 US US12/074,083 patent/US20090041775A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1416432A (zh) | 2003-05-07 |
| AU4651601A (en) | 2001-10-08 |
| US20090041775A1 (en) | 2009-02-12 |
| KR20020084107A (ko) | 2002-11-04 |
| RU2002127800A (ru) | 2004-03-27 |
| RU2286797C2 (ru) | 2006-11-10 |
| WO2001072845A1 (en) | 2001-10-04 |
| HUP0301846A2 (hu) | 2003-09-29 |
| ZA200207736B (en) | 2003-05-08 |
| NZ520547A (en) | 2005-04-29 |
| PL357014A1 (en) | 2004-07-12 |
| KR20080079702A (ko) | 2008-09-01 |
| IL151089A0 (en) | 2003-04-10 |
| JP2003528890A (ja) | 2003-09-30 |
| NO20024579L (no) | 2002-11-11 |
| US20050226872A1 (en) | 2005-10-13 |
| GB0007911D0 (en) | 2000-05-17 |
| EP1268553A1 (en) | 2003-01-02 |
| BR0109549A (pt) | 2003-06-10 |
| HUP0301846A3 (en) | 2010-07-28 |
| NO20024579D0 (no) | 2002-09-24 |
| AU2001246516B2 (en) | 2005-06-30 |
| CA2401249A1 (en) | 2001-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090041775A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in the treatment of inflammatory diseases of the gastro-intestinal tract | |
| JP6875363B2 (ja) | 神経変性障害の処置のためのセマフォリン−４ｄ結合分子の使用 | |
| JP6694269B2 (ja) | Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）表面決定基に対する抗体 | |
| US6379668B1 (en) | Use of anti-CD45 leukocyte antigen antibodies for immunomodulation | |
| CN104402999B (zh) | Trail受体结合剂和其用途 | |
| TW200815468A (en) | Use of organic compounds | |
| ZA200308999B (en) | Anti ngf antibodies for the treatment of various disorders | |
| JP6506172B2 (ja) | 黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）関連性疾患を治療する方法 | |
| CZ244499A3 (cs) | Použití sloučeniny anti-CD40L pro výrobu léku pro léčení imunokomplexových poškození | |
| TW201902514A (zh) | Ｐｄ－１抗體與ｖｅｇｆ配體或ｖｅｇｆ受體抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 | |
| AU748533B2 (en) | Composition and method to prevent graft rejection and other counter-adaptive T lymphocyte mediated immune responses | |
| AU2003303339A1 (en) | Lymphotoxin beta receptor agents in combination with chemotherapeutic agents | |
| AU2001246516A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in the treatment of inflammatory diseases of the gastro-intestinal tract | |
| JP2003528890A5 (sk) | ||
| PT1737490E (pt) | Processos de tratamento da aterosclerose | |
| DE69630682T2 (de) | Synthetische peptide und diese enthaltende arzneimittel zur behandlung des systemischen lupus erythematodes | |
| KR20210069679A (ko) | 항-cd30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 사용하여 말초 t 세포 림프종을 치료하는 방법 | |
| JP3973360B2 (ja) | 関節リウマチまたは皮膚疾患の処置に使用するためのｃｄ２５結合分子 | |
| CZ20032672A3 (cs) | CD25 vazebná molekula pro použití při prevenci nebo léčení některých nemocí u pacientů rezistentních na léčbu steroidy | |
| WO2021038097A1 (en) | Method for the treatment of chronic fatigue syndrome using an inhibitory or cytotoxic agent against plasma cells | |
| CA2419274A1 (en) | Methods and compositions for treating ige-related disease using nnt-1 inhibitors | |
| BRPI0720924A2 (pt) | Métodos de tratamento |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |