SK133399A3 - Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK133399A3
SK133399A3 SK1333-99A SK133399A SK133399A3 SK 133399 A3 SK133399 A3 SK 133399A3 SK 133399 A SK133399 A SK 133399A SK 133399 A3 SK133399 A3 SK 133399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridin
hydroxy
phenyl
butoxy
methyl
Prior art date
Application number
SK1333-99A
Other languages
English (en)
Inventor
David Cheshire
David Cladingboel
Martin Cooper
David Hardern
Simon Hirst
Carol Manners
Michael Stocks
Original Assignee
Astra Pharma Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9701194A external-priority patent/SE9701194D0/xx
Priority claimed from SE9702200A external-priority patent/SE9702200D0/xx
Priority claimed from SE9704402A external-priority patent/SE9704402D0/xx
Application filed by Astra Pharma Prod filed Critical Astra Pharma Prod
Publication of SK133399A3 publication Critical patent/SK133399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Tento vynález sa týka nových pyridínových derivátov, ich použitia ako liečiv, farmaceutických formulácií, ktoré ich obsahujú a spôsobov ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Európske patentové prihlášky EP-A-0 264 114 a EP-A-0 267 439 opisujú určité deriváty fenylalkyl- a fenylalkoxypyridínu a ich použitie ako antagonisty aktivačného faktora krvných doštičiek (platelet activating factor, PAF).
Podstata vynálezu
Teraz sa našla séria štruktúrne odlišných zlúčenín, ktoré sa dajú využiť pri modulácii zápalových stavov. Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
X znamená O, S alebo CH2;
R a R nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Ci.G-aIkyl alebo C3-6-cykloafkyl alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria C3-6cykloaikyiovú skupinu;
Ar1 znamená kondenzovaný bicyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, kondenzovaný tricyklický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje atóm kyslíka alebo Ar1 predstavuje skupinu R3-R4, kde jeden z R3/R4 znamená fenylový kruh a druhý predstavuje 5-alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom každá skupina Ar1 je pripadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrňujúceho halogén, nitroskupinu, Ci-6-alkyl (pripadne substi-2tuovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), CN, YNR6C(O)NR7R8, -O-Y-C(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7Rb, -Y-C(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, SO2NR7R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)R9, -OC(O)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11ZR12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11ZR12, YC(S)NR11ZR12, N(Rw)SO2R11, N(R10)C(O)Rn alebo N(R10)CO2R11; kde
Y znamená väzbu, Ci.6-alkylén alebo C2.6-alkenylén;
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo Ci-e-alkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný 5až 7-členný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru;
R5, R8, R9, R10 a R11 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo Ci-10-alkyl, (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru);
Z znamená Ci^-alkylén; a
R12 predstavuje skupinu NR10C(O)R11, NR10CO2R11, OR5, NR7R8 alebo CO2R13, kde R5, R7, R8, R10 a R11 sú definované vyššie a R13 znamená atóm vodíka, Ci^-alkyl, Ci-6-alkylaryl alebo aryl, prípadne substituovaný hydroxy-skupinou, alebo ich soľ alebo ich solvát.
Alkylové, alkylénové a alkenylénové skupiny, samotné alebo ako súčasť inej skupiny, môžu byť lineárne alebo rozvetvené a môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru a prípadne prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka.
Vhodne X znamená O, S alebo CH2. Výhodne X znamená O.
Vhodne R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C^g-alkyl alebo C3. 6-cykloalkyl alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria C3. 6-cykloalkylovú skupinu. Výhodne R1 a R2 obidva znamenajú atóm vodíka alebo jeden znamená atóm vodíka a druhý je metyl.
-3Vhodne Ar1 znamená kondenzovaný bicyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, kondenzovaný tricyklický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje atóm kyslíka alebo Ar1 predstavuje skupinu R3-R4, kde jeden z R3/R4 znamená fenylový kruh a druhý predstavuje 5-alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom každá skupina Ar1 je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrňujúceho halogén, nitroskupinu, Ci.6-alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), CN, -YNR6C(O)NR7R8, -O-Y-C(O)NR7R8, -O-YC(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -y-so2nr7r8, -Y-NR7R8, SO2NR7R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)R9, -OC(O)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11ZR12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11ZR12, Y-C(S)NR11ZR12, N(R10)SO2R11, N(R10)C(O)R11 alebo N(R10)CO2R11; kde Y znamená väzbu, C^alkylén alebo C2.6-alkenylén. Výhodnými substituentami sú substituenty doložené príkladmi.
Ak Ar1 znamená kondenzovaný bicyklický kruhový systém obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, takýmito kruhmi môžu byť 6,6 alebo 5,6 kruhové systémy a môžu byť čiastočne nasýtené alebo nasýtené. Príklady takýchto kruhov zahrňujú benzofuránový, benzotiofénový a benzo-1-dioxánový kruh. Príklady vhodných kondenzovaných tricyklických kruhových systémov zahrňujú 6,5,6 kruhové systémy, ako je fluorénový a dibenzofuránový kruh. Ak Ar1 znamená skupinu R3 R4, vhodné heterocyklické kruhy zahrňujú tiofénový, pyridylový pyrimidínový a pyridónový kruh. Výhodne Ar1 predstavuje skupinu R3 - R4, kde R3 znamená fenyl a R4 predstavuje tiofén substituovaný kyanoskupinou, halogénom, metylom alebo sulfonamido- skupinou.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú:
(±)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (±)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-pyridín-3-yl-butan-2-ol, (±)-1 -([9H]-fluoren-2-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol, (±)-1-(dibenzofuran-3-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol, (2R)-1-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)-fenoxy]-4-pyridín-3-yl-butan-2-ol, (±)-1-(benzofuran-6-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol,
-4(2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-feny!]-1,3-dimetyi-1 H-pyrimidin-2,4-dión, (2R)-1-[4-(2I4-dimetoxy-pyrimidin-5-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-oll.
(2R)-5-[4-(2-bydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyrimidin-2I4-diónl (2R)-4-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1H-pyridin-2-ón, (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyridin-2-ón, (2R)-4-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón, (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón, (2R)-1-(4-[1l3,4]-oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-oll (2SI3R)-2-(4-(2,4-dimetoxypyridimin-5-yl)-5-pyridin-3-yt-pentan-3-olI (1Sl2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyridin-2-ón, (1SI2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2ón, (3R,4S)-4-[4-(6-dimetylaminopyridin-2-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (2R)-1-[4-(6-dimetylaminopyridin-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol, amid kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyrídin-3-ylbutoxy)fenyl]tiofén-2-sulfónovej, amid kyseliny (1 S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-tiofén-2sulfónovej, (3Rl4S)-4-[4-(2-metoxypyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (3RI4S)-4-[4-(2-dimetylaminopyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-ylpentan-3-ol, (3RI4S)-4-[4-(2-metoxypyridin-4-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, nitril kyseliny (1 S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]nikotínovej, nitril kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]nikotínovej, (3R,4S)-4-[4-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-oll (2R)-1-[4-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-olI (1Sl2R)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-(1H)-pyridin-2-ón, (3R,4S)-4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (2R)-4-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-(1H)-pyridin-2-ón, dimetylamid kyseliny (1 R,2S)-4-[4-(2-hydroxy-1 -metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]pyrazol-1 -sulfónovej, (2R)-1-[4-(2-metoxypyridin-3-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol,
-5(2R)-4-pyridin-3-yl-1-(4-pyrimidin-5-yl-fenoxy)butan-2-ol, (3Rl4S)-1-pyridin-3-yl-4-(4-pyrimidin-5-yl-fenoxy)pentan-3-ol, (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenylJ-1-metyl-3-trifluórmetyl1H-pyridin-2-ón, (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-3-trifluórmetyl-1H-pyridin2-ón, (3R,4S)-4-[4-(4-chlór-2-metylamino-pyrimidin-5-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3ol, amid kyseliny (2S)-5(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl)tiofén-2-sulfónovej, (1S,2R)-5-chlór-3-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyridin-2ón, amid kyseliny (2R)-5(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butantio)fenyl)tiofén-2-sulfónovej, amid kyseliny (1 S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-tiofén-2sulfónovej, alebo ich soli alebo solváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť farmaceutický prijateľné solváty a soli. Zlúčeniny vzorca (I) môžu tvoriť kyslé adičné soli s kyselinami, ako s konvenčnými farmaceutický prijateľnými kyselinami, napríklad s kyselinou maleínovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou octovou, kyselinou fumárovou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou mandľovou, kyselinou vínnou, kyselinou trifluóroctovou a kyselinou metansulfónovou. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež tvoriť alkalické kovové soli, ako sú horečnaté, sodné, draselné a vápenaté soli.
Určité zlúčeniny vzorca (I) môžu jestvovať v stereoizomérnych formách, vrátane enantiomérov, a vynález zahrňuje každú z týchto stereoizomérnych foriem a ich zmesí, vrátane racemátov. Rozličné stereoizomérne formy sa môžu navzájom od seba oddeliť použitím zvyčajných postupov, alebo ktorýkoľvek uvedený izomér sa môže získať pomocou stereošpecifických alebo asymetrických syntéz. Tento vynález zahrňuje tiež ktorúkoľvek z tautomérnych foriem a ich zmesí.
Podľa vynálezu je poskytnutý spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) definovaných vyššie, ktorý zahrňuje:
-6(a) redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II)
(CR1R2)^ >r1 kde R1, R2, X a Ar1 sú definované vo vzorci (I) (b) na zlúčeniny vzorca (I), kde Ar1 znamená skupinu R3 - R4, pričom väzba
R3-R4 vzniká pri reakcii zlúčeniny vzorca (III) 16
(cr’r2)x'X'r3^r so zlúčeninou vzorca (IV)
R4 - R18 (IV) kde R1, R2, R3, R4 a X sú definované vo vzorci (I), R16 predstavuje hydroxychrániacu skupinu a jeden z R17/R18 znamená triflát alebo halogén a druhý predstavuje B(OH)2 alebo ZnHal, alebo (c) na zlúčeniny vzorca (I), kde R1 a R2 obidva znamenajú atóm vodíka, reakciou (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu alebo a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu buď so zlúčeninou vzorca (V)
MYAr1 (V) kde Y znamená O, S alebo CH2, M predstavuje Li, Na, K, Cs alebo MgHal, kde Hal znamená halogén a Ar1 má význam definovaný vo vzorci (I) alebo so zlúčeninou vzorca (VI)
HYAr1 (VI) kde Y má význam definovaný vo vzorci (V), v prítomnosti zásady, alebo (d) na zlúčeniny vzorca (I), kde R1 a R2 obidva znamenajú atóm vodíka a X predstavuje O alebo S, reakciou zlúčeniny vzorca (V) alebo (VI),
-7definovaných vyššie, s vhodne chráneným a aktivovaným derivátom 4-(3pyridyl)-1,2-butándiolu; alebo (e) prípravou zlúčenín vzorca (I), kde X predstavuje O, zo zlúčeniny vzorca (Vil)
v ktorom R3, R4 a R16 sú definované v spôsobe (b), reakciou so zlúčeninou vzorca (VI), kde Y predstavuje O, a prípadne po spôsobe (a) až (e):
- odstránenie chrániacich skupín
- vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Redukcia zlúčenín vzorca (II) sa môže uskutočňovať pomocou vhodných redukčných činidiel (napríklad teírahydroboritanu sodného) napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad etanolu.)
Reakcia zlúčenín (III) a (IV) sa môže uskutočňovať pri podmienkach Suzukiho reakcie (Synthetic Communications TI, (7), 513 - 519, 1081) napríklad pri teplote 100°C v prítomnosti vhodného katalyzátora a zásady (napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a vodného uhličitanu sodného) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanoi/toluén).
Reakcia (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu alebo a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu so zlúčeninou vzorca (V) sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný etanol.
Spôsob (c) sa uskutočňuje pri laboratórnej alebo zníženej teplote vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán.
-8Spôsob (d) sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote okolo 60°C, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydridu sodného) a vo vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetylformamidu). Vhodne chránený a aktivovaný derivát 4-(3-pyridyl)-1,2-butándiolu, napríklad zlúčenina vzorca (VIII)
Spôsob (e) sa uskutočňuje pri podmienkach Mitsonobuovej reakcie, napríklad pri teplote približne 0 až 25°C v prítomnosti dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad toluéne).
Zlúčeniny vzorca (Iii), kde R17 znamená B(OH)2, sa môžu pripraviť zo zlúčeniny, v ktorej R17 znamená bróm alebo jód, napríklad reakciou s n-butyllítiom a triizopropylboritanom vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne) pri nízkej teplote (napríklad -78°C).
Alternatívnou prípravou zlúčenín vzorca (III), v ktorom X predstavuje O, je zo zlúčenín vzorca (Vil) definovaných vyššie, reakciou so zlúčeninou vzorca (IX), kde R17 znamená triflát alebo halogén
H
pri podmienkach Mitsonobuovej reakcie, ako je opísané vyššie.
Zlúčeniny vzorca (Vil) sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (X)
O
-9kde R1, R2 a R16 sú definované vyššie, s použitím konvenčných postupov, napríklad hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát, a následnou debenzyláciou s použitím konvenčných postupov, ako sú opísané v “Protective Groups in Organic Synthesis 2ntl Edition, T.W. Green &
P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Zlúčeniny vzorca (X) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI) (cr’r:
ktorú opísali Reetz a kol., Angew. Chem. Suppl. (1983), 1511), kde R1 a R2 majú vyššie definované významy, so zlúčeninou vzorca (XII)
M
kde M znamená lítium, sodík, draslík, MgX alebo ZnX, kde X predstavuje halogén, prípadne v prítomnosti prísad, ako je fluorid borííý.
Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že pri vyššie opísanom spôsobe sa môže vyžadovať, aby funkčné skupiny medziproduktov zlúčenín boli chránené chrániacimi skupinami.
Funkčné skupiny, pri ktorých sa vyžaduje chránenie zahrňujú hydroxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú kyselinu. Vhodnými chrániacimi skupinami pre hydroxyskupinu sú organosilylové skupiny (napríklad (erc.butyldimeíylsilyl, terc.butyldifenylsilyl alebo trímetylsilyl), benzyl a tetrahydropyranyl. Vhodnými chrániacimi skupinami pre aminoskupinu sú terc.butoxykatbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Vhodnými chrániacimi skupinami pre karboxylovú kyselinu sú Ci-6-alkyl alebo benzylestery. Chránenie funkčných skupín a odstránenie chrániacich skupín sa môže uskutočniť pred alebo po kroku reakcie.
Použitie chrániacich skupín je podrobne opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a “Protective
-10Groups in Organic Synthesis” 2nd Edition, T. W. Greene & P.G.M Wutz, WileyInterscience (1991).
Vynález sa ďalej týka nových medziproduktov.
Diastereoizoméry sa môžu oddeliť s použitím konvenčných postupov, napríklad chromatografie alebo frakčnej kryštalizácie. Rozličné optické izoméry sa môžu izolovať oddelením racemických alebo iných foriem zlúčenín s použitím bežných postupov, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo HPLC.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné z dôvodu svojej farmakologickej účinnosti a predovšetkým účinnosti pri modulovaní zápalových a alergických stavov, napríklad ako je preukázané v nasledujúcich testoch. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktiváciu celého typu buniek hematopoetickej rodiny, vrátane žírnych buniek, neurofilov a eozinofilov. Vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na použitie pri liečbe.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na použitie pri liečení alebo prevencii alergických, zápalových, autoimunitných, proliferačných a hyper-proliferačných ochorení.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež určené na liečenie a prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení pľúc, vrátane reverzibilných obštrukčných respiračných ochorení, ktoré zahrňujú astmu (napríklad bronchiálnu, alergickú, intrinzickú astmu, extrinzitnú a chronickú astmu) a sprievodné prejavy ochorenia (neskorú odozvu, hypersenzibilitu), tiež farmárske pľúca a príbuzné ochorenia, fibrózu, ideopatickú intersticiálnu pneumóniu, chronické obštruktívne respiračné ochorenie (chronic obstructive airways disease, COPD), bronchiktáziu, cystickú fibrózu, eozinofilnú pneumóniu, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých (adult respirátory distress syndróme, ARD), emfýzém a alveolitídu, napríklad kryptogénnu fibróznu alveolitídu.
Ďalej sú zlúčeniny podľa vynálezu určené na liečenie alebo prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení nosa, vrátane všetkých stavov, ktoré sa vyznačujú zápalom nosnej sliznicovej membrány, ako je akútna rinitída, alergická rinitída, atrofická rinitída, chronická rinitída, vrátane rinitídy
-11caseosa, hypertrofickej rinitídy, purulentnej rinitídy a rinitídy sicca, medikamentózna rinitída, membranózna rinitída, vrátane krupóznej rinitídy, fibrinóznej rinitídy a pseudomembranóznej rinitídy, tuberkulózna infekcia nosnej sliznice, sezónna rinitída, vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy. Zaujímavé sú predovšetkým alergické a sezónne rinitídy, vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha). Zlúčeniny sú tiež určené na liečenie nosných polypov a ďalších alergických prejavov nosohltana, okrem tých, ktoré boli opísané vyššie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené tiež na liečenie alebo prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení očí, ako je konjuktivitida (alergická, akútna, vernálna sennej nádchy, chronická), zápalové ochorenia očných viečok, rohovky, ulveálneho traktu a sietnice.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené tiež na liečenie alebo prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení gastrointestinálneho traktu, ako je alergia na potraviny a intolerancia voči potravinám, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, podráždenie čriev, žalúdočné vredy a príbuzné alergické ochorenia vo vzťahu k potravinám, ktoré vykazujú symptomatické prejavy vzdialené od gastro-intestinálneho traktu, napríklad migréna, rinitída a ekzém.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na liečenie alebo prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení pokožky, ako je psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída/herpetiformná dermatitída, nodózny erytém, žihfavka, kožná eozinofília, akné, Alopecia areata, eozinofilná fascotídna dermatomyozitída, alergická precitlivelosť na svetlo a parodontózne ochorenia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené tiež na liečenie alebo prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení kĺbov a spojivových tkanív, vrátane osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, systémového lupus erythematodes, vaskulitídy, Wegenerovej granulomatózy, polyartrickej nodozity, burzitídy, tendonitídy, dny, Behcetovho syndrómu, ankylóznej sponditídy, Reiterovho syndrómu a psoriatickej artritídy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na liečenie a prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení obehového systému, vrátane aterómu, reperfúzneho poranenia (napríklad po angioplastii), infarktu myokardu, trombózy
-12a vaskulárneho poškodenia a poškodenia tkanív spôsobeného ischemickou chorobou alebo zranením.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na liečenie a prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení centrálnej nervovej sústavy, vrátane Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby a iných demencií, mŕtvice a subarachnoidálnej hemorágie. Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na liečenie a prevenciu zápalových ochorení pečene, napríklad hepatitídy, cirhózy a glomerulonefrózy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na liečenie a prevenciu alergických, zápalových alebo autoimunitných ochorení močového mechúra a uro-genitálneho traktu, vrátane cystitídy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na liečenie a prevenciu nádorov a iných proliferačných ochorení.
Spomedzi vyššie uvedených indikácií je zaujímavým predovšetkým použitie zlúčenín podľa vynálezu pri reverzibilných obštrukčných respiračných ochoreniach, predovšetkým astme a špecificky pri liečení a profylaxii astmy a rinitídy.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca I, definovanej vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu liečiv na liečenie vyššie uvedených ochorení, predovšetkým reverzibilných obštrukčných respiračných ochorení.
Podávanie zlúčenín podľa vynálezu môže byť topické (napríklad inhaláciou do pľúc). Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu inhalovať vo forme suchého prášku, ktorý môže byť v aerosólovej forme alebo bez zvýšeného tlaku.
Pri práškových kompozíciách, ktoré nie sú v aerosólovej forme, sa účinná zložka v jemne rozdelenej forme môže použiť vo forme prímesi s farmaceutický prijateľným inertným nosičom s väčšou veľkosťou častíc.
Kompozícia môže byť alternatívne vo forme aerosólu a obsahovať stlačený plyn, napríklad dusík, alebo skvapalnený hnací plyn. V takýchto aerosólových kompozíciách je účinná zložka výhodne jemne rozdelená. Aerosólové kompozície
-13môžu tiež obsahovať povrchovo aktívne činidlo. Aerosólové kompozície sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať systémovo (napríklad orálnym podávaním do gastrointestinálneho traktu). Účinná zložka sa môže formulovať spolu so známymi adjuvans, riedidlami alebo nosičmi, s použitím konvenčných postupov na výrobu tabliet alebo kapsúl na orálne podávanie do gastrointestinálneho traktu.
Príklady vhodných adjuvans, riedidiel alebo nosičov na orálne podávanie vo forme tabliet, kapsúl a dražé zahrňujú mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, diatomhlinku, cukry, ako je laktóza, dextróza alebo manitol, mastenec, kyselina steárovú, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/alebo želatínu.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I alebo jej soľ alebo solvát, definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
Vhodné dávkové formy na orálne podávanie sú v rozsahu od 0,3 do 30 mg/kg'1 .deň'1, napríklad 3 mg/kg'1 .deň'1.
Predložený vynález sa ďalej tiež týka spôsobu liečenia alebo profylaxie reverzibilných obštrukčných respiračných ochorení, predovšetkým astmy, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, definovanej vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, osobe trpiacej alebo náchylnej na takéto ochorenie.
Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že určité funkčné skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu sa môžu chrániť s použitím chrániacich skupín, opísaných vyššie, za vzniku “chránených derivátov” zlúčenín podľa vynálezu. Je potrebné tiež si uvedomiť, že hoci takéto deriváty samotné nemusia vykazovať farmakologickú aktivitu, môžu sa podávať a následne metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky účinné. Takéto deriváty sa teda môžu definovať ako prekurzory”. Všetky chránené deriváty a prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia.
-14Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (±)-1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
a) (±)-5-(Pyridin-3-yl)-1-penten-3-ol
Vinylmagnéziumbromid (1,0 M v tetrahydrofuráne, 40 ml) sa za miešania pod dusíkom po kvapkách pridal k roztoku 3-(pyridin-3-yl)-1-propiónaldehydu (2,70 g, pozri príklad 3 medzinárodnej patentovej prihlášky WO-A-92/19593) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote 0°C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahovala s dichlórmetánom a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : acetón (4 : 1), čím sa získal alkohol uvedený v názve vo forme oleja (1,80 g).
MS (El) 162 (M - H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,55 - 8,35 (2H, m), 7,53 (1 H, d), 7,25 - 7,15 (1H, m), 6,0 5,8 (1 H, m), 5,35 - 5,05 (2H, m), 4,2 - 4,05 (1 H, m), 2,85 - 2,6 (2H, m), 2,0-1,65 (3H, m).
b) 1-(Benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyridin-3-yl)-3-pentanón a (±)-trans-1-(benzo-1,4dioxan-6-yl)-5-(pyridin-3-yl)-pent-1-en-3-ol
Zmes octanu paladnatého (0,112 g), tri-o-toíylfosfínu (0,304 g), 3,4etyléndioxybrómbenzénu (1,075 g) a (±)-5-(pyridin-3-yl)-1-penísn-3-olu (0,815 g, príklad 1a)) v trietylamíne (10 ml) v acetonitrile (30 ml) sa zahrievalo pri teplote 80°C počas 3 hodín a 30 minút. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu
-15a prefiltrovala sa cez Celit® a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa znova rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl vodou a vysušil nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa potom prefiltroval a vysušil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán:acetón (3 : 1), potom (2:1), čím s,a získal ako prvý podiel 1-(benzo-1,4dioxan-6-yl)-5-(pyridin-3-yl)-3-pentanón vo forme oleja (0,812 g) a ako druhý podiel (±)-trans-1-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyridin-3-yl)-pent-1-en-3-ol vo forme oleja (0,252 g).
Ketón
MS (El) 297 (M)+ ’H NMR (CDCI3) 8,43 (2H, d), 7,47 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,61 (1H, dd), 4,23 (4H, s), 2,88 (2H, t), 2,85 -2,75 (2H, m), 2,75 - 2,65 (4H, m).
Alkohol
MS (El) 297 (M)+ ’H NMR (CDCI3) 8,48 (1H, s), 8,44 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 6,95 6,75 (3H, m), 3,46 (1 H, d), 6,08 (1H, dd), 4,26 (5H, m), 2,8 - 2,7 (2H, m), 2,05 1,85 (2H, m). '
c) (±)-1 -(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
Zmes 1-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyridin-3-yl)-3-pentanónu (0,81 g, z časti b)) a (±)-trans-1-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-5-(pyridin-3-yl)-pent-1-en-3-olu (0,25 g, príklad 1b)) a tetrahydroboritanu sodného (0,156 g) sa rozpustila v etanole (20 ml) a miešala sa počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustil pri zníženom tlaku a potom sa pridala 2 M kyselina chlorovodíková (2 ml). K roztoku sa pridala sa voda a zmes sa neutralizovala pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa extrahoval s etylacetátom a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (20 ml) a hydrogenoval sa pri tlaku 1 atmosféry počas 4 hodín s použitím 10% paládia na uhlíku (0,1 g) ako
-16katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit® a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : acetón (2 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,63 g).
MS (EI) 162 (M)+ 1H NMR (CDCI3) 8,5 - 8,4 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 4,24 (4H, s), 3,7 - 3,6 (1H, m), 2,85 - 2,5 (4H, m), 1,85 -1,7(4H,m).
Príklad 2 (±)-1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
a) (±)-a-(Chlórmetyl)-3-pyridínpropanol
Roztok 3-pikolínu (19,4 ml) v suchom tetrahydrofuráne sa pridal k roztoku diizopropylamidu lítneho v tetrahydrofuráne pri teplote -10°C apod dusíkovou atmosférou (pripravený pridaním n-butyllítia (2,5 M vhexánoch, 80 ml) k roztoku diizopropylamínu (28 ml) v suchom tetrahydrofuráne (80 ml)). Výsledná svetložltá suspenzia sa miešala pri teplote -10°C počas jednej hodiny, potom sa preniesla pomocou obojstrannej ihlice do roztoku (±)-epichlórhydrínu (15,6 ml) v tetrahydrofuráne (80 ml) pri teplote -10°C pod dusíkom. Po pridaní sa zmes miešala a nechala sa zahriať na laboratórnu teplotu v priebehu jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedila pridaním roztoku nasýteného vodného chloridu amónneho (200 ml) a potom sa okyslila pridaním kyseliny chlorovodíkovej (2 M) pri udržiavaní teploty pod 20°C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa znova zalkalizovala pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval s etylacetátom, spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horeČnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním
-17so zmesou dichlórmetán : etanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (9,66 g).
MS (El) 185 (M)+ 1H NMR (DMSO) 8,43 (1H, d), 8,4 (1 H, dd), 7,63 (1 H, dd), 7,35 - 7,27 (1H, m), 5,22 (1 H, d), 3,65 - 3,5 (3H, m), 2,8 - 2,55 (2H, m), 1,85 - 1,6 (2H, m).
b) (±)-1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
Roztok benzo-1,4-dioan-6-oiu (0,15 g; Tetrahedron, 1995, 3197) v etanole (20ml) sa pri laboratórnej teplote nechal reagovať s roztokom hydroxidu sodného (0,044 g) vo vode (5 ml) a potom sa zahrieval na reflux. K zmesi sa po kvapkách pridal roztok (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,0g) v etanole (5 ml) a výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladila, potom sa pridala voda. Organický podiel sa extrahoval s dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej (0,100 g).
MS (El) 301 (M)+ 1H NMR (CDCI3) 8,55 - 8,45 (2H, m), 7,6 - 7,55 (1H, m), 7,3 - 7,2 (1H, m), 6,8 - 6,75 (1 H, m), 7,5 - 7,35 (2H, m), 4,3 - 4,2 (4H, bs), 4,0 - 3,7 (3H, m), 3,0 - 2,7 (2H, m), 2,45 (1H, bs), 1,95 - 1,8 (2H, m).
Príklad 3 (±)-1-([9H]-Fluoren-2-yloxy)-4-pyriclin-3-yl-butan-2-ol
-18Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 2b) z 2-hydroxyfluorénu (1,96 g), etanolu (30 ml), hydroxidu sodného (0,43 g), vody (10 ml) a (±)-a-(chlórmetyl)-3pyrídínpropanolu (1,0g, z príkladu 2a)), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme béžovej soli (0,406 g).
Teplota topenia 115 až 117°C
MS (EI) 331 (M)* 1H NMR (DMSO) 8,45 (1 H. s), 8,40 (1H, d), 7,77 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,53 (1H,
d), 7,37 - 7,29 (2H, m), 7,25 - 7,15 (2H, m), 6,95 (1H, d), 5,08 (1H, d), 3,95 (2H,
d), 3,85 (2H, s), 3,83 - 3,75 (1H, m), 2,88 - 2,64 (2H, m), 1,93 - 1,67 (2H, m).
Príklad 4 (±)-1-(Dibenzofuran-3-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
Pripravil sa postupom opísaným v príklade 2b) z 2-hydroxydibenzofuránu (0,80g), etanolu (15 ml), hydroxidu sodného (0,21 g), vody (2,5 ml) a (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanoíu (0,70 g, príklad 2a))( čím sa získal surový produkt. Tento sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom .pričom sa získal materiál, ktorý sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním so zmesou dichlórmetán : tetrahydrofurán (4:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,46 g).
Teplota topenia 119 až 120°C
MS (APCI) 334 (M + H)+ *Η NMR (DMSO) 8,48 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,70 7,65 (2H, m), 7,59 (1H, d), 7,51 (1H, td), 7,41 - 7,29 (2H, m), 7,10 (1 H, dd), 5,10 (1H, d), 4,00 (2H, d), 3,9 - 3,75 (1H, m), 2,9 - 2,65 (2H, m), 1,95 - 1,65 (2H, m).
-19Príklad 5 (2R)-1-[4-(5-Chlór-tiofen-2-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol, soľ kyseliny trifluóroctovej
a) (2R,3E/Z)-4-(Pyridin-3-yl)-1,2-0-izopropylidenbut-3-en-1,2-diol
Roztok n-butyllítia (2, M v hexánoch; 100,8 ml) sa za miešania po kvapkách pridá, k suspenzii pyridin-3-yl-metylgtrifeny,fosfóniumchIorid hydrochloridu (53,39 g, J. Med. Chem. 1896, 29, 1461) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote -40°C. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom sa ochladila na teplotu -70°C. Pridal sa roztok 2,3-O-(S)-izopiOpylidén-L-glyceraldehydu (15,2 g) (pripravený postupom opísaným v Organic Synthesis (1995), 72, 1) v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa miešala a nechala sa dosiahnuť laboratórnu teplotu v priebehu 3 hodín. Zmes sa vliala do soľanky (500 ml) a extrahovala sa s etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (21,2 g).
MS (El) 205 (M)+ 1H NMR (CDCI3) hlavný Z-diastereoizomér 8,53 (2H, d), 7,61 (1 H. dt). 7,29 (1 H, dd), 6,67 (1H, d), 5,85 (1H, dd), 4,83 (1H, q), 4,16 (1H, t), 3,71 (1 H, t), 1,49 (3H, s), 1,39 (3H, s).
b) (2R)-4-(Pyridin-3-yl)-1,2-O-izopropylidenbutan-1,2-diol
Roztok (2R,3E/Z)-4-(pyridin-3-yl)-1,2-O-izopropylidenbut-3-en-1,2-diolu (21,2 g, príklad 5a)) v etylacetáte (200 ml) sa hydrogenoval počas 2 hodín pri tlaku 3
-20atmosfér s použitím 10% paládia na uhlíku (0,5 g) katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit® a zvyšok sa premyl s etylacetátom. Spojené filtráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (20,5 g).
MS (ESI) 208 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,48 - 8,45 (2H, m), 7,52 (1H, dt), 7,23 (1H, dd), 4,10 (1H, kvintet), 4,04 (1H, t), 3,55 (1H, t), 2,84 - 2,64 (2H, m), 1,94 - 1,80 (2H, m), 1,44 (3H,s), 1,36 (3H, s).
c) (2R)-4-(Pyridin-3-yI)-1,2-butandiol (2R)-4-(Pyridin-3-yl)-1,2-O-izopropylidenbutan-1,2-diol (20,4 g, príklad 5b)) sa rozpustil v 2M kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a miešal sa počas 40 minút. Zmes sa neutralizovala nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zahustila sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa trituroval s etylacetátom a prefiltroval. Zvyšok sa premyl s etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : metanol (9 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (16,4 g).
MS (APCI) 168 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,44 - 8,40 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 3,73 - 3,67 (1H, m), 3,65 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,87 - 2,68 (2H, m), 1,84-1,67 (2H, m).
d) (2R)-2-(terc.Butyldimetylsilyloxy)-4-(pyridin-3-yl)-1-butyl-para-toluénsulíonát (2R)-4-(Pyridin-3-yl)-1,2-butandiol (10,00 g, príklad 5c)) sa rozpustil v pyridíne (60 ml) a dichlórmetáne (60 ml) a pri teplote 0°C sa pridal a pevný paratoluénsulfonylchlorid (17,2 g). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 8 hodín a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a roztok nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Organický
-21 extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa rozpustil v dimetylformamide (50 ml) a pridal sa imidazol (10,5 g) a následne terc.butyldimetylsilylchlorid (6,8 g). Zmes sa miešala počas 20 hodín a potom sa vliala do vody (200 ml). Zmes sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (14,08 g).
MS (APCI) 436 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,40 (1H, d), 8,35 (1H, s), 7,73 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,29 (2H,
d) , 7,16 (1 H, dd), 3,90 - 3,83 (1H, m), 3,86 (2H, s), 2,64 - 2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,82 -1,65 (2H, m), 0,82 (9H, s), 0,01 (3H, s), 0,19 (3H, s).
e) (2R)-1 -(4-Brómfenoxy)-4-(pyridin-3-yl)-2-butanol
Pevný 4-brómfenol (2,08 g) sa pridal k suspenzii hydridu sodného (60%, 0,48 g) v dimetylformamide (30 ml) a výsledný roztok sa miešal počas 30 minút. Pridal sa (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(pyridin-3-yl)-1-butyl-para-toluénsulfonát (4,35 g, príklad 5d)) a zmes sa miešala pri teplote 60°C počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes vliala do vody (50 ml) a extrahovala sa s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (20 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40% vo vode, 5 ml, opatrne). Zmes sa miešala počas jednej hodiny a potom sa vliala do roztoku etylacetátu a spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou nad oxidom kremičitým eluovaním so zmesou acetón : hexán (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (2,65 g).
Teplota topenia 65 až 66°C
MS (APCI) 323 (M + H)+
-221H NMR (CDCI3) 8,53 (1 Η, d), 8,4 (1 Η, d), 7,58 (1 Η, dt), 7,38 (2Η, d), 7,24 (1H, dd), 6,80 (2H, d), 4,2 - 3,94 (1H, m), 3,92 (1 H, dd), 3,82 (1 H. dd), 2,9 - 2,84 (1H,
m), 2,82 - 2,72 (1 H, m), 2,46 (1 H, br), 1,96 - 1,80 (2H, m).
f) (2R)-1-[4-(5-Chlór-tiofen-2-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-oll soľ kyseliny trifluór-octovej
Vodný roztok uhličitanu sodného (2 M, 0,7 ml) sa pridal k roztoku (2R)-1-(4brómfenoxy)-4-(pyridin-3-yl)-2-butanolu (0,197 g, príklad 5e)), 5-chlórtiofén-2-boritej kyseliny (0,126 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,018 g) v etanole (0,8 ml) a toluéne (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu pod atmosférou dusíka počas 2 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (19 : 1), čím sa získala voľná zásada zlúčeniny uvedenej v názve (0,18 g) vo forme pevnej látky. Táto sa prečistila pomocou preparatívnej HPLC s reverznou fázou na kolóne pBondapak eluovaním s vodnou kyselinou trifluóroctovou (0,1%) v metanole. Roztok sa zahustil pri zníženom tlaku aby sa odstránil metanol a pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala s etylacetátom a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituroval s éterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,048 g).
Teplota topenia 94 až 98°C
MS (APCI) 360/362,2 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,493 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 7,57 (1H, dt), 7,41 (2H. d), 7,23 (1H, dd), 6,98 (1 H, d), 6,92 (2H, d), 6,87 (1 H, d), 4,58 (1H, br), 3,98 - 3,92 (3H, m), 2,98-2,84 (1H, m), 2,81 -2,71 (1H, m), 1,97-1,84 (2H, m).
Príklad 6 (±)-1-(Benzofuran-6-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
(±)-a-(Chlórmetyl)-3-pyridínpropanol (0,339 .g, príklad 2a)) sa rozpustil v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml) a pridal sa k suspenzii 6-hydroxybenzofuránu (0,245 g, Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2355) a uhličitanu cézneho (0,596 g) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml), ktorý sa predtým zahrieval počas jednej hodiny pri teplote 120°C. Zmes sa ďalej zahrievala pri teplote 120°C počas 7 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Zmes sa vliala do vody a extrahovala sa s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichfórmetán : etanol (19 : 1) a rekryštalizoval sa zo zmesi etylacetát :hexán, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,129 g).
Teplota topenia 102 až 103°t
MS (APCI) 284 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,46 (1H, d), 8,40 (1H, d), 7,85 ( I H, d), 7,60 (1 H, d), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,10 (1H, d), 6,90 (2H, m), 5,00 (1H, d), 3,90 (2H, d), 3,79 (1H,
m), 2,73 (2H, m), 1,74 (2H, m).
Príklad 7 (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-y[-butoxy)fenyl]-1l3-dimetyí-1#H!-pyrímidin-2,4dión, soľ kyseliny oxalovej
-24a) (2R)-2-(4-Brómfenoxy)-3-terc.butyldimetylsilanyloxy-4-pyridin-3-ylbután terc.-Butyldimetylsilylchlorid (17,73 g) a následne imidazol (7,99 g) sa pridali k roztoku (2R)-1-(4-brómfenoxy)-4-(pyridin-3-yl)-2-butanolu (18,91 g, príklad 5e)) v bezvodom dichlórmetáne (500 ml) pod inertnou atmosférou. Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etylacetát (5:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja.
MS (APCI) 438 (M + 2)+ 1H NMR (DMSO) 8,48 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,49 (2H, d), 7,36 (1H, dd), 6,94 (2H, d), 4,08 - 4,01 (2H, m), 3,93 - 3,89 (1H, m), 7,77 - 2,73 (2H,
m), 2,02 - 1,85 (2H, m), 0,91 (9H, s), 0,13 (3H, s), 0,9 (3H, s).
b) Kyselina (2R)-4-[2-(terc.Butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej
Roztok terc.butyllítia (9,7 ml, 1,7 M v pentáne) sa pridal v priebehu 1 hodiny k roztoku (2R)-2-(4-brómfenoxy)-3-terc.butyldimetylsilanyloxy-4-(pyridin-3-yl)butánu (6,0 g, príklad 7a)) a triizopropylboritanu (4,9 ml) v tetrahydrofuráne (150 ml) pri teplote -78°C. Výsledný roztok sa miešal pri teplote -78°C počas 2 hodín a potom sa zriedil pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho vo vode (50 ml). Zmes sa vliala do vody (50 ml)a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním s etylacetátom a potom so zmesou etylacetát: metanol (5:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme peny (3,88 g).
MS (APCI) 402 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,62 - 8,57 (2H, m), 7,96 (2H, d), 7,62 - 7,59 (1H, m), 7,31 7,27 (1H, m), 6,88 (2H, d), 4,16 - 4,08 (1H, m), 3,96 - 3,81 (2H, m), 2,85 - 2,71 (2H, m), 1,99- 1,85 (2H, m), 0,91 (9H, s), 0,10 (6H, s).
-25c) (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1,3-dimetyl-1 //Hί-pyrimidin-2,4dión, soľ kyseliny oxalovej
Toluén (10 ml), 2M vodný uhličitan sodný (1 ml) kyselina (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritá (príklad 7b), 0,526 g) a tetrakis-(trifenyifosfín)paládium (0) (0,03 g) sa pridali k roztoku 5-bróm-1,3dimetyluracilu (0,438 g) v etanole (4 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote110°C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a okyslila sa pridaním 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (5 ml). Zmes sa extrahovala s dietyléterom (20 ml). Vodná vrstva sa zalkalizovala pridaním vodného hydroxidu sodného (2 M) a extrahovala sa s etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : acetón (1:2), čím sa získal olej, ktorý sa konvertoval na oxalátovú soľ spracovaním s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,407 g).
Teplota topenia 152 až 154°C
MS (APCI) 382 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,50 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 7,95 (1H, s), 7,71 - 7,76 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,37 - 7,33 (1H, m), 6,98 (2H, d), 4,07 (2H, q), 3,90 - 3,81 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,93 - 2,65 (2H, m), 1,95- 1,67 (2H, m).
Príklad 8 (2R)-1-[4-(2,4-Dimetoxy-pyrimidin-5-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol, soľ kyseliny oxálovej
-26Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 7c) z 5-bróm-2,4-dimetoxypyrimidínu (0,438 g), etanolu (4 ml), toluénu (10 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (1 ml), kyseliny (2R)-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (príklad 7b), 0,526 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,03 g). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej, ktorý sa konvertoval na oxalátovú soľ spracovaním s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,526 g).
Teplota topenia 150 až 153°C
MS (APCI) 382 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,48 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,32 (1H, s), 7,70 (1H, d), 7,43 (2H,
d), 7,37 - 7,33 (1H, m), 6,99 (2H, d), 3,93 (6H, s), 3,92 (2H, d), 3,81 - 3,75 (1H,
m), 2,85 - 2,64 (2H, m), 1,88-1,70 (2H, m).
Príklad 9 (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]-1H-4-pyrimidin-2,4-dión
Vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (5 M, 3 ml) sa pridal k (2R)-1-(5-[2,4Dimetoxypyrimidyl]fenyl-4-yloxy)-4-(pyridin-3-yl)-2-butano!u (príklad 8, 0,237 g) rozpusteného v metanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 22 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a neutralizovala sa pridaním 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Extrahovala sa s etylacetátom (3 x 10 ml) a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (95 : 5), čím sa získala
-27pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi metanol : izohexán, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,033 g).
Teplota topenia 245 až 246°C
MS (APCI) 354 (M + H)+ ’H NMR (DMSO) 11,18 (1H, bs), 11,02 (1H, bs), 8,45 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,33 - 7,28 (1H, m), 6,91 (2H, d), 5,05 (1H, d), 3,88 (2H, d), 3,79 - 3,75 (1 H, m), 2,78 - 2,66 (2H, m), 1,85- 1,68 (2H, m).
Príklad 10 (2R)-4-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]-1H-pyridín-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 7c) z 4-bróni-pyridin-2-ónu (0,125 g), etanolu (4 ml), toluénu (10 ml), 2M vodného uhličitanu sodného (0,36 ml), (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridín-3-ylbutoxy]benzénboritej kyseliny (príklad 7b), 0,292 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládÍa(0) (0,03 g). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (95 : 5), čím sa získala pevná biela látka, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát: izohexán, za získania zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky (0,058 g).
Teplota topenia 138 až 141°C
MS (APCI) 337 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,5 (1 H. d), 8,44 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,98 (2H, d), 6,68 (1 H. d), 6,45 (1H, dd), 3,98 (2H, bs), 3,83 (1H, bs), 2,97-2,72 (2H, m), 1,91 (2H, q).
-28Príklad 11 (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1 H-pyridin-2-ón, soľ kyseliny oxálovej
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 7c) z 5-jód-pyridin-2-ónu (0,250 g), etanolu (4 ml), toluénu (10 ml), 2M vodného uhličitanu sodného (0,6 ml), (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej kyseliny (príklad 7b), 0,378 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,03 g). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (95 : 5), čím sa získal olej, ktorý sa konvertoval na oxalátovú soľ spracovaním s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere, za získania zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky (0,094 g).
Teplota topenia 98 až 101°C
MS (APCI) 337 ((M - kyselina oxálová) + H)+ ’H NMR (DMSO) 8,49 (1 H, s), 8,43 (1H, d), 7,79 - 7,72 (2H, m), 7,59 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,40 - 7,35 (1H, m), 6,69 (2H, d), 6,40 (1 H, d), 3,89 (2H, d), 3,82 3,70 (1H, m), 3,92 - 3,65 (2H, m), 2,93 - 2,64 (2H, m).
Príklad 12 (2R)-4-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón
Čerstvo nakrájaný kovový sodík (0,016 g) sa pridal do suchého etanolu (42 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas pol hodiny a potom sa pridal 4brómpyridin-2-ón (0,125 g). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tíaku. Zmes sa opäť rozpustila v dimetylformamide (25 ml) a k roztoku sa pridal metyljodid (0,09 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridala sa voda a reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme hnedej pevnej látky (0,128 g).
Teplota topenia 73 až 75°C
MS (APCI) 188 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 7,68 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,44 (1H, dd), 3,37 (3H, s).
b) (2R)-4-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 7c) zo 4-bróm-N-metylpyridin-2ónu (príklad 12a), 0,128 g), etanolu (4 ml), toluénu (10 ml), 2M vodného uhličitanu sodného (0,34 ml), kyseliny (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3ylbutoxyjbenzénboritej (príklad 7c), 0,273 g) a teírakís(triíenylfosfín)paládia(0) (0,03g). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eiuovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,116 g).
Teplota topenia 114 až 115°C
MS (APCI) 337 (M + H)+
-301H NMR (DMSO) 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,72 (1 H, d), 7,68 - 7,64 (3H, m), 7,31 (1H, dd), 7,02 (2H, d), 6,61 (1H, d), 6,55 (1H, dd), 5,07 (1H, bs), 3,94 (2H, d), 3,78 (1 H, bs), 3,42 (3H, s), 2,86 - 2,62 (2H, m), 1,92 - 1,67 (2H, m).
Príklad 13 (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón
a) 5-Jód-1-metylpyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 12a) z kovového sodíka (0,026
g), etanolu (66 ml), 5-jódpyridin-2-ónu (0,250 g), dimetylformamidu (25 ml) a metyljodidu (0,141 ml), čím sa po spracovaní získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,252 g).
MS (APCI) 236 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,02 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,24 (1 H, d), 3,38 (1 H, s).
b) (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 7c) zo 5-jód-N-metylpyrídin-2ónu (príklad 13a), 0,276 g), etanolu (4 ml), toluénu (10 ml), 2M vodného uhličitanu sodného (0,58 ml), kyseliny (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutoxyjbenzénboritej (príklad 7b), 0,471 g) a tetrakis(trifenyifosfín)paládia(0) (0,03g). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,191).
MS (APCI) 351 (M + H)+
-31 ’H NMR (DMSO) 8,48 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,34 (1H, dd), 6,98 (2H, d), 6,45 (1H, d), 3,90 (2H, d), 3,80 3,75 (1H, m), 3,49 (3H, s), 2,84 - 2,63 (2H, m), 1,86 - 1,65 (2H, m).
Príklad 14 (2R)-1-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
a) (4R)-4-[2-(Pyridin-3-yl)etyl]-1,3-dioxin-2-ón
Roztok (2R)-4-(Pyridin-3-yl)-1,2-butandiolu (0.42 g, príklad 5c)) a 1,ľ-karbonylimídazolu (0,49 g) v chloroforme (15 ml) za zahrieval pri teplote refluxu počas 20 minút. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou metanol : dichlórmetán (1 : 19), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,35 g).
MS (APCI) 194 (M + H)+ *H NMR (CDCI3) 8,52 - 8,49 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 4,73 - 4,66 (1H, m), 4,54 (1H, dd), 4,09 (1 H, dd), 2,94 - 2,88 (1H, m), 2,86-2,72 (1H, m), 2,17 -2,09 (1H, m), 2,02-1,97 (1H,m).
b) (2R)-1-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
Uhličitan cézny (0,72 g) a 4-(1,3,4)-oxadiazol-2-ylfenol (0,54 g) sa pridal k roztoku (4R)-4-[2-(pyridin-3-yl)etyl]-1,3-dioxin-2-ónu (1,20 g, príklad 14a)) v suchom dimetylformamide (75 ml) a zahrieval sa pri teplote 90°C počas 14 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do vody (50 ml) a extrahovala sa trikrát s etylacetátom. Spojené organické fázy sa dvakrát extrahovali s 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné extrakty sa zalkalizovali pridávaním 2 M vodného hydroxidu sodného po kvapkách a vodný roztok sa potom trikrát extrahoval
-32s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili a vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,19 g).
Teplota topenia 130 až 133°C
MS (APCI) 312 (M + H)* 'H NMR (DMSO) 9,27 (1H, s), 8,47 (1 H, m), 8,40 (1H, dd), 7,95 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,32 (1H, dd), 7,13 (2H, m), 5,10 (1H, d), 3,99 (2H, m), 3,81 (1 H, m), 2,75 (2H, m), 1,79 (2H, m).
Príklad 15 (2S,3R), -2-(4-(2,4-Dimetoxypyrimidin-5-yl)fenoxy)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
a) Etylester kyseliny (2S)-2(4-brómfenoxy)propánovej
Dietylazodikarboxylát (6,74 ml) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) sa za miešania po kvapkách v priebehu 30 minút pridal k roztoku trifenylfosfínu (13,11 g), (R)-(+)-etyllaktátu (5.67 ml) a 4-brómfenolu (8,65 g) v suchom tetrahydrofuráne (125ml). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa zahustil pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridala zmes izohexán : éter (9:1) (200 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok sa prefiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou izohexán : dichlórmetán (2 : 3), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (12,2 g).
1H NMR (CDCI3) 7,36 (2H, d), 6,75 (2H, d), 4,69 (1H, q), 4,20 (2H, q), 1,61 (3H, d).
-33b) (2S)-2-(4-Brómfenoxy)-1 -propanol
Tetrahydroboritan sodný (1,15 g) sa pridal k roztoku etylesteru kyseliny (2S)2(4-brómfenoxy)propánovej (7,5 g, príklad 15a)) v etanole (20 ml) pri teplote 5°C. Výsledný roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu a miešal sa počas 10 hodín a potom sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a 2N kyselinu chlorovodíkovú (50 ml). Zmes sa extrahovala do etylacetátu a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zahustili pri zníženom tlaku. Produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia (6,32 g)
MS (APCI) 230, 232 (M)* 1H NMR (CDCI3) 7,39 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,50 - 4,41 (1H, m), 3,77 - 3,70 (2H, m), 1,93 (1H, br), 1,26 (3H, d).
c) (2S,3RS)-2-(4-Brómfenoxy)-5-pyridin-3-yl-pent-4-in-3-ol
Oxalylchlorid (4,38 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku dimetylsulfoxidu (4,4 ml) v suchom dichlórmetáne (25 ml) pri teplote -60°C. Výsledný roztok sa miešal počas 20 minút a potom sa po kvapkách pridal roztok (2S)-2-(4-brómfenoxy)-1propanolu (9,24 g, príklad 15b)) v suchom dichlórmetáne (75 ml). Zmes sa miešala počas ďalších 30 minút a potom sa po kvapkách pridal trietylamín (22,4 ml). Zmes sa nechala za miešania počas jednej hodiny dosiahnuť laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedila bezvodým éterom (100 ml), prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa roztok 1-lítio-2(pyridin-3-yl)acetylénu [pripravený pridaním n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 24 ml) do roztoku (pyridin-3-yl)acetýlénu (6,3 g) (J. Amer. Chem. Soc. 1935, 57, 1284) v tetrahydrofuráne (40 ml) pri teplote -60°C za miešania počas 20 minút]. Zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote -60°C a potom sa v priebehu 2 hodín nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa vliala do nasýteného roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 4) a potom s etyl-34acetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja a ako zmes diastereoizomérov v pomere 4 :1 (8,31 g).
MS (APCI) 332, 334 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3l hlavný diastereoizomér) 8,73 (1H, d), 8,53 (1H, dd), 7,74 7,70 (1H, m), 7,39 (2H, d), 7,29 - 7,24 (1H, m), 8,67 (2H, d), 4,82 - 4,78 (1H, m), 4,57 - 4,53 (1 H, m), 3,43 (1 H, br), 1,45 (3H, d).
d) (2S,3RS)-2-(4-Brómfenoxy)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol (2S,3RS)-2-(4-Brómfenoxy)-5-pyridin-3-yl-pent-4-in-3-ol (5,93 g, príklad 15c)) sa rozpustil v etylacetáte (100 ml) a hydrogenoval sa pri tlaku 5 atmosfér s použitím 5% rádia na aktívnom uhlí (2,0 g) ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez Celit® a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja ako zmes diasteroizomérov v pomere 4 : 1 (5,6 g). Diastereoizoméry sa oddelili s použitím HPLC s normálnou fázou eluovaním s 3% izopropylalkoholu v dichlórmetáne, čím sa získal (2S,3R)-2-(4-brómfenoxy)-5(pyridin-3-yl)-3-pentanol ako hlavný diastereoizomér (3,21 g) a (2S,3S)-2-(4brómfenoxy)-5-(pyridin-3-yl)-3-pentanol ako minoritný diastereoizomér (0,71 g).
MS (APCI) 336/338 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3, hlavný diastereoizomér) 8,50 (1 H, d), 8,45 (1H, dd), 7,54 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,22 (1 H, dd), 6,76 (2H, d), 4,30 - 4,27 (1 H, m), 3,82 (1 H, p), 2,94 - 2,89 (1H, m), 2,77 - 2,70 (1H, m), 2,18 (1H, br), 1,86 - 1,78 (2H, m), 1,26 (3H, d).
e) (3R,4S)-3-[4-(4-Brómfenoxy)-3-(terc.butyldimetylsilanyloxy)pentyl]pyridín
K roztoku (2S,3R)-2-(4-brómfenoxy)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-olu (2,01 g, príklad 15d)) v suchom dichlórmetáne (50 ml) sa pridal terc.butyldimetylsilylchlorid (1,81 g) a imidazol (0,814 g) a výsledný roztok sa miešal počas 24 hodín zahustil sa a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle eluovaním so zmesou dichlórmetán : dietyléter (1:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v pod názve vo forme oleja (2,52 g).
MS (APCI) 450,1/452,1 (M + H)+
-351H NMR (CDCIa,) 8,45 - 8,42 (2H, m), 7,4 (1H, dt), 7,35 (2H, d), 7,22 - 7,18 (1 H, m), 6,73 (2H, d), 4,23 - 4,20 (1H, m), 3.,82 - 3,78 (1H, m), 2,84 - 2,62 (2H, m), 1,96 - 1,88 (1H, m), 1,82 - 1,78 (1H, m), 1,27 (3H, d), 0,94 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,09 (3H, s).
f) Kyselina (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritá
Roztok terc.butyllítia (3,95 g, 1,7 M v hexánoch) sa v priebehu jednej hodiny pridal k roztoku (2S,3R)-2-(4-brómfenoxy)-3-terc.butyldimetylsilyloxy-5-pyridin-3-ylpentánu (2,518 g, príklad 15e)) a triizopropylboritanu (1,68 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote -78°C. Výsledný roztok sa miešal pri teplote -78°C počas 2 hodín a potom sa zriedil pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho vo vode (50 ml). Zmes sa vliala do vody (50 ml) a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéle eluovaním s etylacetátom a potom so zmesou etylacetát : metanol (4:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme peny (1,22 g).
MS (APCI) 416 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,60 - 8,53 (2H, m), 7,95 (2H, d), 7,6 - 7,54 (1 H, m), 7,26 7,22 (1H, m), 6,86 (2H, d), 4,33 - 4,27 (1H, m), 3,93 - 3,86 (1H, m), 2,82 - 2,62 (2H, m), 1,98 - 1,75 (2H, m), 1,28 (3H, d), 0,94 (9H, s), 0,08 (6H, s).
9) 4-(4-(2,4-Dimetoxy-pyrimidin-5-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
Toluén (4 ml) 2M vodný uhličitan sodný (0,5 ml), kyselina (1 S,2R)-4-[2(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritá (0,200 g, príklad 15f)) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,020 g) sa pridali k roztoku 5bróm-2,4-dimetoxypyrimnidínu (0,209 g) v etanole (1 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 120°C počas 4 hodín. Po ochladení sa roztok zahustil pri zníženom tlaku.) K roztoku zvyšku v metanole (4 ml) sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu. Vodná vrstva sa zalkalizovala vodným roztokom hydrogénuhličitanu
-36sodného a vodný roztok sa extrahoval s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradíentom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,168 g).
MS (APCI) 396 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,44 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,31 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,41 (2H, d), 7,32 - 7,27 (1H, m), 7,96 (2H, d), 5,00 (1H, d), 4,35 - 4,28 (1H, m), 3,92 (6H, s), 3,59 - 3,32 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,69 - 2,60 (1H, m), 1,91 - 1,80 (1H, m), 1,69-1,57 (1 H, m), 1,23 (3H, d).
Príklad 16 (1S,2R)-5-[4-(2-Hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy)feny(]-1H-pyridin-2-ón
n .NH
ÓH
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 15g) z toluénu (4 ml), 2 M
vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 15f)), etanolu (1 ml), 5-brómpyridin-2-ónu (0,221 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,020 g) zahrievaním pri teplote 120°C počas 8 hodín. Produkt sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradíentom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,041 g).
Teplota topenia 70 až 73°C
MS (APCI) 351 (M + H)+ ’H NMR (DMSO) 11,73 (1H, bs), 8,43 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,31 - 7,28 (1H, m), 6,93 (2H, d), 6,40 (1H, d), 4,98 (1H, d), 4,30 - 4,27 (1H, m), 3,58 - 3,48 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,69 2,59 (1H, m), 1,92- 1,78 (1H, m), 1,71 - 1,56 (1H, m), 1,21 (3H, d).
-37Príklad 17 (1 S,2R)-5-[4-(2-Hydroxy-1 -metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]-1 -metyl-1 H-pyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 15g) z toluénu (4 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 15f)), etanolu (1 ml), 5-bróm-1-metylpyridin-2-ónu (0,235 g, príklad 13a)) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,020 g) zahrievaním pri teplote 120°C počas 8 hodín. Produkt sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme hygroskopickej peny (0,173 g).
MS (APCI) 365 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,43 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,32 - 7,27 (1H, m), 6,95 (2H, d), 6,44 (1H, d), 4,98 (1 H, d), 4,33 4,25 (1H, m), 3,58 - 3,48 (1H, m), 3,46 (3H, s), 2,83 - 2,73 (1H, m), 2,69 - 2,59 (1H, m), 1,91 - 1,77 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1 H, m), 1,22 (3H, d).
Príklad 18 (3R,4S)-4-[4-(6-Dimetylaminopyridin-2-yi)fenoxy]-1-pyridin-3-ylpentan-3-ol
a) 6-Bróm-2-N,N-dimetylaminopyridín
2,6-Dibrómpyridín (20 g) sa rozpustil v etanole (250 ml). Pridal sa dimetylamín (40%-ný roztok vo vode, 21,2 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 24 hodín. Po ochladení sa roztok zahustil pri zníženom tlaku. Pridala sa voda a reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa
-38vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (16,1 g).
MS (APCI) 201 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 7,39 (1H, t), 6,70 (1H, d), 6,59 (1H, d), 2,99 (6H, s).
b) (3R,4S)-4-[4-(6-Dimetylaminopyridin-2-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-ylpentan-3-ol
Pripravil sa podlá postupu opísaného v príklade 15g) z toluénu (4 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 15f)), etanolu (1 ml), 6-bróm-2-N,N-dimetylpyridínu (0,201 g, príklad 18a)) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,020 g) zahrievaním pri teplote 120°C počas 4 hodín. Produkt sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,091 g).
MS (APCI) 378 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,43 (1H, s), 8,38 (1H, d), 7,95 (2H, d), 7,63 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,32 - 7,27 (1H, m), 7,04 (1H, d), 6,95 (2H, d), 6,52 (1H, d), 4,98 (1H, d), 4,37 4,29 (1H, m), 3,60 - 3,51 (1H, m), 3,08 (6H, s), 2,84 - 2,76 (1H, m), 2,69 - 2,61 (1H, m), 1,91 - 1,81 (1H, m), 1,69 - 1,58 (1H, m), 1,24 (3H, d).
Príklad 19 (2R)-1-[4-(6-Dimetylaminopyridin-2-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 7c) zo 6-bróm-2-N,Ndimetylaminopyridínu (príklad 18a), 0,201 g), etanolu (1 ml), toluénu (4 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 7b}) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,02 g) zahrievaním pri teplote 120°C počas 4 hodín. Po
-39spracovaní sa produkt prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,091 g).
MS (APCI) 364 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,98 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,53 (1 H. t), 7,33 - 7,29 (1H, m), 7,07 (1H, d), 6,99 (2H, d), 6,54 (1H, d), 5,07 (1 H, d), 3,93 (2H, d), 3,82 - 3,76 (1H, m), 3,08 (6H, s), 2,83 - 2,63 (2H, m), 1,88 - 1,70 (2H, m).
Príklad 20
Amid kyseliny (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]tiofén-2-sulfónovej
Vodný uhličitan sodný (2 M, 2,5 ml), kyselina (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (1,0 g, príklad 7b)) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,1 g) sa pridali k roztoku amidu kyseliny 5-brómtiofén-2-sulfónovej (1,21 g) v etanole (25 ml) Zmes sa zahrievala pri 90°C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa triturovala s acetónom (10 ml) a prefíltrovala sa cez krátku kolónu silikagélu. Kolóna sa eluovala s ďalšími 10 ml acetónu. Filtrát sa odparil a prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne. Získaný olej sa rozpustil v metanole (25 ml), pridala sa 2M kyselina chlorovodíková (10 ml) a roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla s metanolom, vodou a potom s dietyléterom. Produkt sa uvoľnil zo svojej hydrochloridovej soli miešaním s 2 M hydrogenuhličitanom sodným počas 30 minút. Výsledná pevná látka sa zachytila filtráciou a postupne sa premyla vodou a dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,56 g).
Teplota topenia 197 až 198°C
MS (APCI) 405 (M + H)+
-40’H NMR (DMSO) 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,66 - 7,61 (5H, m), 7,50 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,32 - 7,29 (1 H, m), 7,02 (2H, d), 5,08 (1H, bs), 3,93 (2H, d), 3,79 3,78 (1H, m), 2,82 - 2,77 (1H, m), 2,71 - 2.66 (1H. m), 1,86 -1,82 (1H, m), 1,741,70 (1H, m).
Príklad 21
Amid kyseliny (1 S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1 -metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]tiofén-2sulfónovej
a) Kyselina (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)benzénboritá
Kyselina (1 S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1 -metyl-4-pyridin-3-ylbutoxyjbenzénboritá (10 g, príklad 15f)) sa miešala počas 16 hodín pri laboratórnej teplote v roztoku metanolu (150 ml) a 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml). Roztok sa zahustil, čím sa získal kyslý vodný zvyšok, ktorý sa premyl s dietyléterom. Vodná vrstva sa zalkalizovala s nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, produkt sa extrahoval do etýlacetátu, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme peny (6,97 g).
MS (APCI) 302 (M + H)+ 1H NMR (DMSO/D2O) 8,42 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,70 - 7,64 (3H, m), 7,33 (1H, dd), 6,85 (2H, d), 4,32 (1H, m), 3,53 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,66 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,21 (3H, d).
b) Amid kyseliny (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]tiofén2-sulfónovej
Vodný uhličitan sodný (2 M, 0,75 ml), kyselina (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-metyl-4pyridin-3-yl-butoxy)benzénboritá (príklad 21a), 0,19 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,025 g) sa pridali k roztoku amidu kyseliny 5-brómtiofén-2-sulfónovej
-41 (0,242 g) v etanole (2 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa triturovala s acetónom (10 ml) a prefiltrovala sa cez krátku kolónu silikagélu. Kolóna sa eluovala s acetónom a výsledný filtrát sa odparil, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,064 g).
Teplota topenia 184 až 186°C
MS (APCI) 419 (M + H)+ ’H NMR (DMSO) 8,44 (1H, s), 8,38 (1H. d), 7,67 - 7,58 (5H, m), 7,49 (1H, d), 7,36 (1 H, d), 7,29 (1H, dd), 6,98 (2H, d), 5,01 (1 H. d), 4,35 (1H, p), 3,58 - 3,52 (1H, m), 2,85 - 2,73 (1 H, m), 2,69 - 2,59 (1 H, m), 1,86 - 1,80 (1 H, m), 1,69 - 1,61 (1 H, m), 1,23 (3H, d).
Príklad 22 (3R,4S)-4-[4-(2-Metoxypyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
sodného (2,0 ml), kyseliny (1S,2R)-4-(2-ľiydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxyjbenzénboritej (0,508 g, príklad 21a)) 3-jód-2-metoxypyridínu (0,730 g, J. Org. Chem. 1988, 53(12), 2740) a tetrakis(trifeny!fosfín)paládia (0) (0,216 g) v etanole (10 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 6 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej, ktorý sa ďalej prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním so zmesou 2-propanol : dichlórmetán (3 : 97), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.
MS (APCI) 365 (M + H)+ ’H NMR (DMSO) 8,45 (1 H, d), 8,39 (1H, dd), 8,13 (1H, dd), 7,69 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,30 (1H, dd), 7,06 (1H, dd), 6,96 (2H, d), 5,01 (1H, d), 4,32
-42(1 H, kvintet), 3,87 (3Η, s), 3,6 - 3,5 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,7 - 2,6 (1H, m), 1,95-1,8 (1H, m), 1,7-1,6 (1H, m), 1,24 (3H, d).
Príklad 23 (3R,4S)-4-[4-(2-Dimetoxyaminopyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
Pripravil sa podľa experimentálneho postupu, ktorý opísali L. Estel a kol., J. Org. Chem. 1988, 53(12), 2740 z 2-fluór-3-jódpyridínu (4,5 g) a 40% vodného dimetylamínu (170 ml). Takto sa získala po destilácii (Kugelrohr, olejová pumpa) zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (4,18 g).
GC-MS (ESI) 248 (M)+ · *H NMR (DMSO) 8,22 (1H, dd). 8,15 (1 H, dd), 6,71 (1H, dd), 2,84 (6H, s).
b) (3R,4S)-4-[4-(2-Dimetoxyaminopyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyrídin-3-yl-pentan-3-ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z 3-jód-2-dimetylaminopyridínu (príklad 23a), 0,253 g), etanolu (3 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]-benzénboritej (0,200 g, príklad 21a)) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,02 g), zahrievaním pri teplote 90°C počas 3 hodín. Po spracovaní sa produkt prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne a následne pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním s gradientom 40% až 90% acetonitrilu/0,1% octanu amónneho, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,089 g).
MS (APCI) 378 (M + H)+
-43’H NMR (DMSO) 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,36 (bd, 2H), 7,30 (dd, 1H), 6,98 (bd, 2H), 6,87 (dd, 1H), 5,00 (d, 1H), v
4,31 (p. 1H), 3,55 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 2,61 (s, 6H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,23 a 1,25 (d, 3H).
Príklad 24 (3RI4S)-4-[4-(2-Metoxypyridin-4-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,150 g, príklad 21a)), 4-jód2-metoxypiridínu (0,235 g, Liebigs Annalen der Chemíe (1992), Issue 9, 953 959), etanolu (3 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml) atetrakis(trifenylfosfín)-paládia (0) (0,025 g), zahrievaním pri teplote 90°C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,069 g).
MS (APCI) 365 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,51 (1H, m), 8,45 (1 H, m), 8,19 (1H, d), 7,56 (3H. d), 7,25 7,20 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,95 (2H, d), 6,91 (1H, s), 4,45 - 4,35 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,90 - 3,83 (1H, m), 3,00-2,90 (1H, m), 2,80 - 2,70 (1 H, m), 2,10 (1H, d), 1,90-1,80 (2H, m), 1,31 (3H, d).
Príklad 25
Nitril kyseliny (1 S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]nikotínovej
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,15 g, príklad 21a)), 5-brómpiridín-3-karbonitrilu (0,18 g), vodného uhličitanu sodného (0,5 ml) a tetrakis(trifenyl-fosfín)paládia (0) (0,014 g) v etanole (5 ml), zahrievaním pri teplote 90°C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovanim s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,073 g).
MS (APCI) 360 (M + Hf 1H NMR (CDCIs) 8,99 (1H, d), 8,81 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 8,08 8,06 (1H, m), 7,58 - 7,54 (1H, m), 7,48 (2H, d), 7,23 - 7,21 (1H, m), 7,01 (2H, d), 4,43 - 4,40 (1H, m), 3,86 (1H, m), 2,96 - 2,91 (1 H. m), 2,80 - 2,72 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,90-1,83 (2H, m), 1,32 (3H, d).
Príklad 26
Nitril kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]nikotínovej
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,15 g, príklad 28a)), 5-brómpyridiín-3karbonitrilu (0,19 g), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,60 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,014 g), zahrievaním pri teplote 90°C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovanim s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,10 g).
-45MS (APCI) 346 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,99 (1H, d), 8,81 (1 H. d), 8,53 (1H, d), 8,47 (1 H. dd), 8,08 (1 H, t), 7,59-7,54 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,26-7,22 (1H, m), 7,03 (2H, d), 4,04 4,0 (2H, m), 3,96 - 3,90 (1H, m), 2,98-2,78 (2H, m), 2,39 (1H, d), 1,97 - 1,90 (2H, m).
Príklad 27 (3R,4S)-4-[4-(6-Metoxy-pyridín-2-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z 2 M vodného uhličitanu sodného (0,66 ml), kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 21a)), 6-bróm-2-metoxypiridínu (J. Org. Chem., 55, 1, 1990, 69 - 73; 0,250 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,020 g) v etanole (3 m). Zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 2 hodín. Po spracovaní sa produkt prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získal olej, ktorý sa ďalej prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : acetón (2 : 1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,145 g).
MS (APCI) 365 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,44 (1H, d), 8,38 (1H, dd), 8,01 (2H, d), 7,72 (1H, t), 7,63 (1H, dt), 7,45 (1 H, d), 7,32-7,28 (1H, m), 6,99 (2H, d), 6,69 (11-1, d), 5,01 (1H, d), 4,40 - 4,32 (1 H, m), 3,93 (3H, s), 3,59 - 3,54 (1H, m), 2,85 - 2,73 (1H, m), 2,72 2,60 (1H.ni), 1,91-1,80 (1H,m), 1,71-1,59 (1H,m), 1,24 (3H, d).
Príklad 28 (2R)-1-[4-(6-Metoxy-pyridin-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
-46a) Kyselina (2R)-4-[2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutan-2-oxy]benzénboritá
Roztok kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 5,6 ml) sa pridal k roztoku kyseliny (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (1,5 g, príklad 7b)) v metanole (40 ml). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Pridala sa 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) a vodná vrstva sa premyla s dietyléterom (3x5 ml). Vodná vrstva sa zalkalizovala s 2 M roztokom hydroxidu sodného a extrahovala sa s etylacetátom (3x15 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej peny (0,68 g).
MS (APCI) 288 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,45 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,72 - 7,64 (2H, m), 7,32 - 7,18 (1H, m), 6,93 - 6,72 (2H, m), 5,04 (1H, d), 4,07 - 4,00 (1H, m), 3,92 3,75 (2H, m), 2,92 - 2,63 (2H, m), 1,83 - 1,66 (2H, m).
b) (2R)-1-[4-(6-Metoxypyridin-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol
Vodný uhličitan sodný (2 M, 0,66 ml), kyselina (1S,2R)-4-(2-hydroxy-4-pyridin-3ylbutoxy)benzénboritá (príklad 28b), 0,19 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,02 g) sa pridali k roztoku 6-bróm-2-metoxypyridínu (J. Org. Chem., 55, 1, 1990, 69 - 73; 0,248 g) v etanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 5 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,127 g).
Teplota topenia 87°C
MS (APCI) 351 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,47 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,03 (2H, d), 7,73 (1H, t), 7,66 (1 H. d), 7,47 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,03 (2H, d), 6,69 (1 H, d), 5,09 (1H, d), 3,94 (5H, m),
-473,80 (1 H, br s), 2,90 - 2,74 (1 H, m), 2,72 - 2,65 (1 H, m), 1,93 - 1,82 (1 H, m), 1,79 -1,68(1 H, m).
Príklad 29 (1S,2R)-4-[4-(2-Hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-(1H)-pyridin-2-ón
a) 3-Jód-2-pyridón
Roztok 3-jód-2-fluórpyridínu (2,5 g, J. Org. Chem., 1988, 53, (12), 2740) v etanole (60 ml) sa nechal reagovať s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a potom sa zahrieval pri teplote refluxu počas 5 hodín. Roztok sa následne zahustil pri zníženom tlaku, pričom sa odstránil etanol. Zvyšok sa neutralizoval s 2M vodným hydroxidom sodným a vodným roztokom nasýteným chloridom sodným. Roztok sa extrahoval s etylacetátom, spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatografiou cez oxid kremičitý eiuovaním s dichlórmetánom a potom s etylacetátom, čím sa získala pevná látka, ktorá sa kryštalizovala zo zmesi 2-propanoí/hexán, pričom sa získala pevná látka (1,08 g).
MS (APCI) 222 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 11,94 (1H, br s), 8,10 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 5,99 (1 H, t).
b) (IS.ľRJ^-^^-Hydroxy-l-metyl^-pyridin-S-yl-butoxyJfenylj-ÍIHj-pyridin^-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy)benzénboritej (príklad 21a), 0,204 g), 3-jód-2-pyridónu (0,293 g, príklad 29a)) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,050 g) v etanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote
-4890’C počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát: etanol (4 :1), čím sa získal olej, ktorý sa ďalej prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne za získania oleja. Tento sa ďalej prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním s gradientom 25 až 100% acetonitrilu v 0,1 hmot./obj. vodnom roztoku octanu amónneho. Takto sa získal olej, ktorý sa trituroval s éterom, pričom sa získala pevná látka (0,054 g).
Teplota topenia 154 až 157eC
MS (APCI) 351 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 11,71 (1H, br s), 8,5 - 8,43 (2H, m), 7,7 - 7,6 (3H, m), 7,56 (1H, dd), 7,35 - 7,25 (2H, m), 6,91 (2H, d), 6,26 (1H, t), 4,99 (1H, d), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,6 - 3,5 (1H, m), 2,9 - 2,7 (1H, m), 2,7 - 2,6 (1H, m), 1,95 -1,8 (1H, m), 1,7-1,55 (1H, m), 1,23 (3H, d).
Príklad 30 (3Ŕ,4S)-4-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ylfenoxy)-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
a) (3RS,4R)-4-Benzyloxy-1-pyridin-3-yl-pent-1-in-3-ol
Butyllítium (2,5 M v hexánoch, 8,88 ml) sa po kvapkách pri teplote 0°C pridalo k mechanicky miešanému roztoku 3-pyridylacetylénu (pripravenému postupom podľa Synthesis, 1996, 589 - 590) v 50 ml dietyléteru. K reakčnej zmesi sa pri teplote 0°C po kvapkách pridal roztok bezvodého bromidu zinočnatého (5 g) v 30 ml dietyléteru (exotermické rozpúšťanie). K reakčnej zmesi sa pri teplote -78°C pridal (2R)-2-benzyloxypropiónaldehyd (pripravený postupom podľa Aust. J. Chem., 1995, 48, 1775 a v ňom uvedené odkazy, 3,56 g) v 25 ml bezvodého dietyléteru a zmes sa miešala počas 0,5 hodín a potom sa nechala zahriať na
-49laboratórnu teplotu. Po troch hodinách sa pridala voda a produkt reakcie sa extrahoval s etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéle eluovaním so zmesou izohexán : etylacetát (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,745 g).
MS (APCI) 268,1 (M + H)+ ’H NMR (CDCI3) (hlavný diastereoizomér) 8,68 (1H, m), 8,53 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,37 - 7,22 (6H, m), 4,76 - 4,59 (2H, dd), 4,49 (1H, m), 3,79 - 3,73 (1H, m), 3,10 (1H, br d), 1,36 (3H, d).
HPLC (Chiralpak AD, izohexán/izopropanol 9:1) vykazoval pomer diastereoizomérov 5,3 : 1.
b) (3RS,4R)-3-[4-Benzyloxy-3-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-pent-1-inyl]pyridín (3RS,4R)-4-Benzy!oxy-1-pyridin-3-yl-pent-1-in-3-ol (príklad 30a), 1,754 g) sa miešal v dimetylformamide (20 ml) s terc.butyldimetylsilylchloridom (1,18 g) a imidazolom (0,89 g) pri laboratórnej teplote počas 22 hodín. Pridala sa voda a reakčná zmes sa extrahovala s dietyléterom. Organické fázy sa spojili, premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Prečistením okamžitou chromatografiou na silikagéle eluovaním so zmesou izohexán/etylacetát v pomere 4 : 1 sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,014 g).
MS (APCI) 382,2 (M + H)+ ’H NMR (CDCI3) (hlavný diastereoizomér) 8,66 (1H, br s), 8,52 (1H, br d), 7,70 (1H, m), 7,39 - 7,22 (6H, m), 4,69 (2H, s), 4,63 (1H, d), 3,64 (1H, m), 1,28 (3H, d), 0,94 (9H, m), 0,18 - 0,14 (6H, d).
c) (3RS,4R)-3-[4-Hydroxy-3-(terc.butyÍdimetylsilanyloxy)pentyl]pyridín (3RS,4R)-3-[4-Benzyloxy-3-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-pent-1-inyl]pyridín (príklad 30b), 1,87 g) sa refluxoval počas 50 hodín v zmesi cyklohexán/etanol (1 :
-50l) (60 ml) s hydroxidom paladnatým (0,75 g). Pridalo sa ďalších 0,50 g katalyzátora a reakčná zmes sa refluxovala počas 24 hodín, prefiltrovala cez Celit® a zahustila vo vákuu. Produkt sa rozpustil v 1,4-cyklohexadiéne (6 ml), etanole (10 ml) a refluxoval sa počas 48 hodín s hydroxidom paladnatým (1,6 g). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit® a zahustila vo vákuu. Prečistenie okamžitou chromatografiou na silikagéle eluovaním so zmesou izohexán/etylacetát v pomere 1 : 2 poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja (0,71 g).
MS (APCI) 296,2/297,2/298,2 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,44 (2H, brs), 7,50 (1H, m), 7,21 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,56 (1H, q), 2,67 (2H, m), 2,19 (1H, br d), 2,00 - 1,65 (2H, m), 1,15 (3H, d), 0,93 (9H,
m) , 0,10 (6H, m).
HPLC (Chiralpak AD, izohexán/izopropanol 9:1) vykazoval pomer diastereoizomérov 5,4 : 1.
d) (3RS,4R)-3-(terc.Butyldimetylsilanyloxy)-4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-fenoxy)pentylpyridín
Dietylazodikarboxylát (0,355 ml) sa za miešania pridal k roztoku (3RS,4R)-3-[4hydroxy-3-(terc.butyldimetyIsilanyloxy)pentyl]pyridínu (príklad 30c), 0,606 g), 4(1,3,4)-oxadiazol-2-ylfenolu (0,333 g) a trifenylfosfínu (0,538 g) v toluéne pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a prečistila sa pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním s gradientom 25% až 95% acetonitrilu v 0,1 M octanu amónneho, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oranžového oleja (0,300 g).
MS (APCI) 440,2 (M + H)+
e) (3R,4S)-4-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ylfenoxy)-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol
Roztok (3RS,4R)-3-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-(4-[1,3,4l-oxadiazol-2-ylfenoxy)pentylpyridín (príklad 30d), 0,300 g) a tetrabutylamóniumfluorid (1,0 M v tetrahydrofuráne, 0,751 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa
-51 zahustila vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním sgradientom 15% až 95% acetonitrilu v 0,1 M octanu amónneho. Následným prečistením pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,070 g).
I
MS (APCI) 326,1 (M + H)+ ’H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, m), 8,46 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,01 (2H, m), 7,53 (1 H. d), 7,25 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,45 (1H, m), 3,87 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,78 (1 H. m), 1,84 (2H, m), 1,33 (3H, d).
HPLC (Chiralpak AD, izohexán/izopropanol 9:1) vykazoval pomer diastereoizomérov 4,4:1.
Príklad 31 (2R)-4-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-(1H)-pyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 28b) z 2 M vodného uhličitanu sodného (1,0 ml), kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy]benzénboritej (0,710 g, príklad 28a)), 3-jód-2-pyridónu (0,221 g) a tetrakís(trifenylfosfín)paládia(0) (0,034 g) v etanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 100°C počas 14 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa .prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, potom so zmesou dichlórmetán : etanol v pomere 4:1, čím sa získala pevná látka, ktorá sa ďalej prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním sgradientom 25 až 100% acetonitrilu v 0,1 M hmot./obj. octanu amónneho. Takto sa získal produkt, ktorý sa rozpustil v minimálnom množstve metanolu a potom sa trituroval s éterom, čím sa získala pevná látka (0,070 g).
Teplota topenia 151 až 154°C
-52MS (APCI) 337 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 11,72 (1H, br s), 8,46 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,7 - 7,65 (3H, m), 7,58 (1H, dd), 7,35-7,3 (2H, m), 6,93 (2H, d), 6,26 (1H, t), 5,06 (1H, d), 3,90 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,95 - 1,8 (1H,m), 1,8-1,65(1 H, m).
Príklad 32
Dimetylamid kyseliny (1 R,2S)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]pyrazol-1 -sulfónovej
a) Dimetylamid kyseliny 4-brómpyrazol-1-sulfónovej
Hydrid sodný (1,1 g, 60% v minerálnom oleji) sa za miešania po kvapkách pridal k roztoku 4-brómpyrazolu (3,7 g) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K tejto zmesi sa pridal dimetylsulfamoylchlorid a zmes sa ďalej zahrievala pri teplote refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedila pridaním vody (20 ml) a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala do etylacetátu, spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal olej, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : izohexán (9:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (6 g).
MS (APCI) 255 (M + H)+ 1H NMR 8,58 (1H, s), 8,04 (1H, s), 2,87 (6H, s).
b) Dimetylamid kyseliny (1R,2S)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]pyrazol-1 -sulfónovej
-53Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,2 g, príklad 21a)), dimetylamidu kyseliny 4-brómpyrazol-1-sulfónovej (0,17 g, príklad 32a)), etanolu (3 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 0,7 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) (0,03g) zahrievaním pri teplote 80°C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,12 g).
MS (APCI) 431 (M + H)+ ’H NMR (CDCI3) 8,50 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,56 (1 H, dt), 7,42 (2H, dt), 7,24 - 7,21 (1H, m), 6,92 (2H, dt), 4,39 - 4,34 (1 H, m), 3,78 - 3,83 (1 H. m), 2,98 - 2,91 (7H, m), 2,77 - 2,72 (1H, m), 2,26 (1H, br s), 1,92 1,78 (2H, m), 1,30 (3H, d).
Príklad 33 (2R)-1-[4-(2-Metoxypyridin-3-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 28b) z 2 M vodného uhličitanu sodného (1,0 ml), kyseliny (2R)-4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (príklad 28a), 0,166 g), 3-jód-2-metoxypyridínu (0,271 g, J. Org. Chem., 1988, 53, (12), 2740), a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,034g) v etanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 100°C počas 14 hodín. Po ochladení sa prečistila stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej, ktorý sa ďalej prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne za získania oleja. Tento sa ďalej prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním s gradientom 25 až 100% acetonitrilu v 0,1 hmot./obj. roztoku octanu amónneho, čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.
-54MS (APCI) 351 (M + H)+ ’H NMR (DMSO)8,46 (1 H. d), 8,40 (1H, dd), 8,12 (1H, dd), 7,70 (1 H, dd), 7,65 (1H, dt), 7,48 (2H, d), 7,31 (1H, dd), 7,06 (1H. dd), 6,99 (2H, d), 5,07 (1 H. d), 3,92 (2H, d), 3,87 (3H, s), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,9 - 2,6 (2H, m), 1,95 - 1,65 (2H, m).
Príklad 34 (2R)-4-Pyridin-3-yl-1-(4-pyrimidin-5-yl-fenoxy)butan-2-ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 28b) z 5-brómpyridínu (0,228
g), etanolu (3 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml), kyseliny (2R)-4-(2hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (príklad 28a), 0,200 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,05 g) zahrievaním pri teplote 100°C počas 5 hodín. Po spracovaní sa produkt prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého oleja (0,080 g).
MS (APCI) 322 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 9,12 (1H, s), 9,10 (2H, s), 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,75 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,33 - 7,29 (1H, m), 7,09 (2H, d), 5,09 (1H, d), 3,96 (2H, d), 3,83 3,77 (1H, m), 2,86 - 2,63 (2H, m), 1,87 -1,67 (2H, m).
Príklad 35
-55Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 21a)), 5brómpyrídínu (0,159 g), etanolu (3 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,67 ml), a tetrakis(trífenylfosfin)paládia(0) (0,030 g) zahrievaním pri teplote 90°C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou eluovaním s gradientom 15 : 85 až 95 : 5 acetonitrilu v 0,1 M octanu amónneho. Zlúčenina sa potom prečistila okamžitou chromatografiou na silikagéle eluovaním so zmesou izohexán/acetón (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,070 g).
MS (APCI) 336,2 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 9,16 (1H, s), 8,91 (2H, s), 8,52 (1H, br s), 8,46 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,27 (CHCI3), 7,23 (1H, m), 7,03 (2H, d), 4,42 (1H, m), 3,87 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,35 (1H, br s), 1,86 (2H, m), 1,72 (1H, br s), 1,33 (3H, d).
Príklad 36 (1S,2R)-5-[4-(2-Hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-3trifluórmety I-1 H-pyridin-2-ón
a) 3-(Trifluórmetyl)-5-bróm-2[1 Hjmetylpyridón
Pri laboratórnej teplote pod dusíkom sa sodík (0,076 g) pridal do suchého etanolu (25 ml) a miešal sa pokým sa nezískal číry roztok. Po kvapkách sa pridal roztok 5-bróm-3-(trifluórmetyl)-2-(1H)pyridónu (0,80 g, patent JP 79-32068) v etanole (30 ml) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pri teplote 5°C po kvapkách pridal jódmetán (0,25 ml). Výsledný roztok sa mieša! pri laboratórnej teplote počas 22 hodín a potom sa zahrieval pri teplote refluxu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na
-56laboratórnu teplotu 3 zahustila sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (50 ml) a premyl sa vodou (2 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,77 g).
Teplota topenia 109 až 113°C
MS (APCI) 255/257 (M)+
NMR (CDCI3) 7,83 (1H, d), 7,65 (1 H, d), 3,60 (3H, s).
b) (1S,2R)-5-[4-(2-Hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-3-trifluórmetyl-1 H-pyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-1-metyi-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,20 g, príklad 21a)), 3-(trifluórmetyl)-5-bróm-2-(1H)-meíylpyridónu (0,26 g, príklad 36a)), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,76 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)pa(ádia(0) (0,019 g) v etanole (5 ml) zahrievaním pri teplote 90°C počas 6 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,20 g).
MS (APCI) 433 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,50 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,57 7,54 (1H, m), 7,30 (2H, d), 7,26 - 7,21 (1H, m), 6,94 (2H, d), 4,39 - 4,36 (1 H, m), 3,87 - 3,83 (1 H, m), 3,66 (3H, s), 2,95 - 2,90 (1H, m), 2,79 - 2,71 (1 H. m), 2,25 (1H, d), 1,89 - 1,81 (2H, m), 1,30 (3H, d).
Príklad 37 (2R)-5-[4-(2-Hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-3-trifluórmetyl-1H-pyridin2-ón
-57Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 28b) z kyseliny (2R)-4-(2hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy)benzénboritej (0,20 g, príklad 28a)), 3-(trifluórmetyl)-5bróm-2-(1H)-metyIpyridónu (0,27 g, príklad 36a)), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,76 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,039 g) v etanole (5 ml) zahrievaním pri teplote 90°C počas 6 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,10 g).
MS (APCI) 419 (M + H)+ 1H NMR (CDCb) 8,52 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 7,63 (1 H, d), 7,57 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,25 - 7,22 (1H, m), 6,96 (2H, d), 4,01 - 3,98 (2H, m), 3,92 3,88 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,96 - 2,90 (1H, m), 2,84 - 2,78 (1H, m), 2,57 (1H, br s), 1,99-1,84 (2H, m).
Príklad 38 (3R,4S)-4-[4-(4-Chlór-2-metylamino-pyrimidin-5-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-ylpentan-3ol
a) (5-Bróm-4-chlórpyrimidin-2-yl)metylamín
Metylamín (2 M roztok v tetrahydrofuráne, 3,90 ml) sa za miešania pridal k roztoku 5-bróm-2,4-dichlórpyrimidínu (1,0 ml) v tetrahydrofuráne (40 ml) pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa spracovala pridaním vody a extrahovaním do etylacetátu (3 x 25 ml). Organické fázy sa spojili, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéle eluovaním so zmesou izohexán : etylacetát v pomere 6:1, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,700 g).
-58Teplota topenia 150,5 až 151,6°C
MS (APCI) 222/224/226 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,11 (1H, s), 5,61 (1H, br s), 3,10 (3H, d).
b) (3R,4S)-4-[4-(4-Chlór-2-metylamino-pyrimidin-5-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan3- ol
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z kyseliny (1S,2R)-4-(2hydroxy-1-metyl-4-pyridín-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,200 g, príklad 21a)), (5-bróm4- chlórpyrimidin-2-yl)metylamínu (0,159 g, príklad 38a)), etanolu (3 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (0,67 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,030 g) zahrievaním pri teplote 90°C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,040g).
MS (APCI) 399,2 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,46 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,22 (3H, m), 6,96 (2H, d), 5,24 (1H, br m), 4,37 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,00 (3H, d), 2,93 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,40 (1H, br s), 1,87 (2H, m), 1,32 (3H, d).
Príklad 39
Amid kyseliny (2S)-5(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl)tiofén-2-sulfónovej
a) (2S,3E/Z)-4-(3-Pyridyl)-1,2-O-izopropylidénbut-3-én-1,2-diol
Roztok n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 12 ml) sa po kvapkách za miešania pridal k suspenzii hydrochloridu 3-pyridylmetyItrifenylfosfóniumchloridu (6,39 g, pripraveného postupom podľa J. Med. Chem., 1986, 29, 1461) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote -40°C. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas
-5930 minút a potom sa ochladila na -70°C. Pridal sa roztok 2,3-O-(R)-izopropylidénD-glyceraldehydu (1,82 g) (pripraveného postupom podľa Organic Synthesis (1995), 72, 6) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledná zmes sa miešala a v priebehu 3 hodín sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Zmes sa vliala do soľanky (200 ml) a extrahovala sa do etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,24 g).
MS (EI) 205 (M)+ 1H NMR (CDCI3) hlavný Z-diastereoizomér 8,53 (2H, d), 7,61 (1H, dt), 7,29 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 5,85 (1 H, dd), 4,83 (1H, q), 4,16 (1H, t), 3,71 (1H, t), 1,49 (3H, s), 1,39 (3H, s).
b) (2S)-4-(3-Pyridyl)-1,2-O-izopropylidénbutan-1,2-diol
Zlúčenina z príkladu 39a) (2,2 g) sa rozpustila v etylacetáte (30 ml) a hydrogenovala sa počas 2 hodín pri tlaku 3 atmosfér s použitím 10% paládia na uhlíku (20 mg) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit® a zvyšok sa premyl s etylacetátom. Spojené filtráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,14g).
MS (ESI) 208 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,48 - 8,45 (2H, m), 7,52 (1H, dt), 7,23 (1H, dd), 4,10 (1H, kvintet), 4,04 (1H, t), 3,55 (1H, t), 2,84 - 2,64 (2H, m), 1,94 - 1,80 (2H, m), 1,44 (3H, s), 1,36 (3H, s).
c) (2S)-4-(3-Pyridyl)-1,2-butándiol
Zlúčenina ž príkladu 39b) (19,6 g) sa rozpustila v 2 N kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a miešala sa počas 40 minút. Zmes sa neutralizovala s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zahustila sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa trituroval s etylacetátom a prefiltroval sa. Zvyšok sa premyl
-60s etyl-acetátom a spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým , prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovanim so zmesou etylacetát : metanol (9 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (13,21g).
MS (PACI) 168 (M + H)+ 1H NMR (CDCfe) 8,44 - 8,40 (2H, m), 7,54 (1 H, d), 7,22 (1 H, dd), 3,73 - 3,67 (1 H, m), 3,65 (1H, dd), 3,48 (1 H, dd), 2,90 - 2,70 (2H, bm), 2,87 - 2,68 (2H, m), 1,84-1,67 (2H, m).
d) (2S)-2-(4-Brómfenoxy)-3-terc.butyldimetylsilyloxy-4-(pyridin-3-yl)bután
Roztok (2S)-4-(3-pyridyl)-1,2-butándiolu (príklad 39c), 10,Og) a 1,ľkarbonyldiimidazolu (12 g) v chloroforme (250 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a potom sa prečistila prechodom cez vrstvu oxidu kremičitého, aby sa odstránila východisková zlúčenina. Zvyšok po zahustení pri zníženom tlaku (10 g) sa rozpustil v dimetylformamide (100ml). Pridal sa pevný 4-brómfenol (11,6 g) a uhličitan cézny (16,6 g) a zmes sa zahrievala pri teplote 100°C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa okyslila vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 M, 150 ml) a extrahovala sa éterom (150 ml). Vodná fáza sa zalkalizovala (na hodnotu pH 9) vodným hydroxidom sodným (2 M). Vodná fáza sa extrahovala do etylacetátu (3 x 200 ml), spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dimetylformamide (10 ml) a potom sa pridal imidazol (6g) a následne terc.butyldimetylsilylchlorid (8,4 g). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa reakčná zmes zriedila vodou (200 ml) a extrahovala sa so zmesou éter: izohexán (1 : 1) (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovanim so zmesou éter: izohexán (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (13,27 g).
MS (APCI) 436, 438 (M + H)+
-61 1H NMR (CDCI3) 8,47 (1Η, dd), 8,44 (1H, dd), 7,51 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,20 (1H, dd), 6,76 (2H, d), 4,07 (1H, kvintet), 3,9 - 3,75 (2H, m), 2,9 - 2,6 (2H, m), 2,0 1,80 (2H, m), 0,92 (9H, s), 0,13 (3H, s), 0,09 (3H, s).
e) Amid kyseliny (2S)-5(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl)tiofén-2-sulfónovej
Roztok terc.butyllítia (15 ml, 1,7 M v pentáne) sa v priebehu 45 minút pri teplote -78°C pridal k roztoku (2S)-2-(4-brómfenoxy)-3-terc.butyldimetylsilyloxy-4-(pyridin3-yl)butánu (príklad 39d), 5,0 g) a trizopropylboritanu (6,5 ml) v tetrahydrofuráne (75ml). Výsledný roztok sa miešal pri teplote -78°C počas jednej hodiny a potom sa zriedil pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho vo vode (100 ml). Vodná fáza sa nasýtila s chloridom sodným a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním s etylacetátom a potom so zmesou etylacetát: metanol (5 : 1), čím sa získala kyselina (1S,2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4pyridin-3-yl-butoxy]-benzénboritá (4,06 g). Kyselina boritá (2,0 g), 2 M vodný uhličitan sodný (5 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (0,21g) sa pridali k roztoku amidu kyseliny 5-brómtiofén-2-sulfónovej (1,80 g) v etanole (30 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 100°C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez krátku kolónu oxidu kremičitého eluovaním s acetónom. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej (3,13 g), tento olej sa rozpustil v metanole (50 ml), pridala sa 2 M kyselina chlorovodíková (20 ml) a roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Vyzrážala sa pevná látka. Roztok sa neutralizoval pevným hydrogenuhličitanom sodným a potom sa zahustil pri zníženom tlaku. Pridal sa etanol (50 ml) a zmes sa prefiltrovala. Pevný podiel sa premyl vodou (100 ml) a éterom (200 ml), pričom sa získal pevný zvyšok (1,6 g), tento zvyšok sa nechal variť v etanole (150 ml) počas 20 minút. Po ochladení sa nerozpustný podiel zachytil filtráciou, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (1,37 g).
Teplota topenia 197 až 199°C
-62MS (APCI) 405 (M + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,66 - 7,61 (5H, m), 7,50 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,32 - 7,29 (1H, m), 7,02 (2H, d), 5,08 (1H, bs), 3,93 (2H, d), 3,79 3,78 (1H, m), 2,82- 2,77 (1H, m), 2,71-2,66 (1H, m), 1,86 - 1,82 (1H, m), 1,74 1,70(1 H, m).
Príklad 40 (1S,2R)-5-Chlór-3-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]-1H-pyridin-2-ón
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 21b) z 2 M vodného uhličitanu sodného (0,75 ml) kyseliny (1S,2R)-4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy]benzénboritej (0,20 g, príklad 21a)), 3-bróm-5-chlórpyrid-2-ónu (0,208 g, J. Org. Chem. 1992, 57(6), 1930) a tetrakis(trifeny[fosfín)paládia(O) (0,025 g). Surový produkt sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s 0 až 25% etanolu v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme sklovitej látky (0,108 g).
MS (APCI) 385 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,51 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 7,64 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,95 (2H, d), 4,43 - 4,36 (1H, m), 3,89 - 3,83 (1H, m), 3,00-2,91 (1H, m), 2,79-2, 68 (1H, m), 2,29 (1H, br), 1,89- 1,82 (2H, m), 1,30 (3H, d).
Príklad 41
Hydrochlorid amidu kyseliny (2R)-5-(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butantio)fenyl)tiofén-2-sulfónovej
-63a) (2R)-1 -(4-Brómtiofenoxy)-4-(pyridin-3-yl)-2-butanol
Uhličitan cézny (1,3 g) a 4-brómtiofenol (0,756 g) sa pridali k roztoku (4R)-4-[2(pyridin-3-yl)etyl]-1,3-dioxin-2-ónu (0,772 g, príklad 14a)) v suchom dimetylformamide (5 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody (20 ml) a trikrát sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické fázy sa dvakrát extrahovali s 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné extrakty sa zalkalizovali pridávaním 2 M vodného hydroxidu sodného po kvapkách a vodný roztok sa potom trikrát extrahoval s etylacetátom. Organické extrakty sa spojili a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,67g).
MS (APCI) 340, 342 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,45 (1H, d), 8,44 (1H, d), 7,48 (1H, dt), 7,41 (2H, d), 7,26 7,18 (3H, m), 3,71-3,62 (1H, m), 3,11 (1H, dd), 2,87 (1H, dd), 2,84 - 2,79 (1 H, m), 2,74 - 2,64 (1 H, m), 2,49 (1 H, d), 1,84 (2H, dt).
b) (2R)-2-(4-Brómtiofenoxy)-3-terc.butyldimetylsilyloxy-4-(pyridin-3-yl)bután terc.Butyldimetylsilylchlorid (0,452 g) a následne imidazol (0,408 g) sa pridali k roztoku (2R)-1-(4-brómtiofenoxy)-4-(pyridin-3-yl)-2-butanolu (príklad 41a), 0,67 g) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml) pod inertnou atmosférou. Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : etylacetát (1 : 9 až 1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,76 g).
MS (APCI) 453, 454 (M + H)+ 1H NMR (CDCI3) 8,45 (1H, d), 8,43 (1H, dd), 7,46 (1H, dt), 7,40 (2H, d), 7,22 7,17 (3H, m), 3,89 - 3,86 (1H, m), 3,02 (2H, dq), 2,78 - 2,58 (2H, m), 2,01 - 1,94 (1H, m), 1,92 - 1,78 (1H, m), 0,91 (9H, s), 0,05 (3H, s), 0,04 (3H, s).
-64c) Kyselina (2R)-4-[2-(terc.butyídimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutan-2-tioxy]benzénboritá
Roztok terc.butyliítia (2,21 g, 1,7 M v pentáne) sa v priebehu 30 minút pridal k roztoku (2R)-2-(4-brómtiofenoxy)-3-terc.butyldimetylsilyloxy-4-(pyridin-3-yl)butánu (príklad 41b), 0,76 g) a triizopropylboritanu (0,91 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -78°C. Výsledný roztok sa miešal pri teplote -78°C počas jednej hodiny a potom sa zriedil pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho vo vode (50 ml). Zmes sa vliala do vody (50 ml) a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním s etylacetátom a potom so zmesou etylacetát : metanol (5 : 1), pričom poskytol zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme peny (0,11 g).
MS (APCI) 418 (M + H)+ ’H NMR (DMSO -D6-D2O) 8,42 - 8,38 (2H, m), 7,70 (2H, d), 7,59 (1H, dt), 7,34 (1H, dt), 7,28 (2H, d), 3,90 (1H, p), 3,15 (2H, q), 2,71 - 2,60 (2H, m), 1,95 - 1,82 (2H, m), 0,87 (9H, s), 0,02 (3H, s), 0,00 (3H, s).
d) Hydrochlorid amidu kyseliny (2R)-5-(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butantio)fenyl)tiofén-2-sulfónovej
Vodný uhličitan sodný (2 M, 0,24 ml), kyselina (2R)-4-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-4-pyridin-3-ylbutan-2-tioxy]benzénboritá (príklad 41 c, 0,10 g), a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,01 g) sa pridali k roztoku amidu kyseliny 5-brómtiofén2-sulfónovej (0,087 g) v etanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa triturovala s acetónom (10 ml) a prefiltrovala sa cez krátku kolónu silikagélu. Kolóna sa eluovala s ďalšími 10 ml acetónu. Filtrát sa odparil a potom sa prečistil pomocou HPLC s normálnou fázou, eluovaním s gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne. Získaný bezfarebný olej sa rozpustil v metanole (3 ml), pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa zriedila
-65s éterom (10 ml) a produkt sa odfiltroval, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,075 g).
MS (APCI) 421 ((M - HCI) + H)+ 1H NMR (DMSO) 8,76 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,33 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,73 (2H, s), 7,62 (2H, d), 7,51 (2H, dd), 7,38 (2H. d), 3,65 - 3,60 (1 H, m), 3,08 (2H, d), 2,99-2,84 (2H, m), 1,98 - 1,93 (1 H, m), 1,82 - 1,73 (1 H, m).
Príklad 42
Amid kyseliny (1 S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-tiofén-2suifónovej
a) Amid kyseliny 4-brómtiofén-2-sulfónovej
Zinkový prach (0,98 g) sa za miešania pridal k suspenzii amidu kyseliny 4,5dibrómtiofén-2-sulfónovej (prípravu pozri v: J. Med. Chem. 1981, 24(8), 959) v kyseline octovej (3 mí) a vode (8 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote 100°C počas 30 minút. Výsledný roztok sa ochladil, zriedil vodou (20 ml) a prefiltroval. Vzniknutá pevná látka sa znova rozpustila v etylacetáte (30 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (1,61 g).
Teplota topenia 128 až 130°C
MS (APCI) 240, 242 (M - H)+ ’H NMR (DMSO) 7,97 <1 H, d), 7,81 (2H, s), 7,54 (2H, s).
b) Amid kyseliny (1S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yi-butoxy)-fenyl]tiofén-2-sulfónovej
Pripravil sa podľa postupu uvedeného v príklade 15g) z kyseliny (1 S,2R)-4-[2(terc.butyldimetylsilanyloxy)-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxyjbenzénboritej (0,200 g,
-66príklad 15f))> amidu kyseliny 4-brómtiofén-2-sulfónovej (0,145 g, príklad 42a)), 2M vodného uhličitanu sodného (0,5 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,025 g) v etanole (3 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 4 hodín a po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,134 g).
Teplota topenia 151 až 152,5°C
MS (APCI) 419 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-D6) 8,44 (1H, d), 8,38 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,69 (2H, s), 7,65 - 7,62 (1 H, m), 7,59 (2H, d), 7,29 (1 H, dd), 6,97 (2H, d), 4,99 (1 H, d), 4,32 (1H, dq), 3,59 - 3,52 (1H, m), 2,84 - 2,78 (1H, m), 2,74 - 2,60 (1H, m), 1,88 1,79 (1H, m), 1,72 -1,58 (1H, m), 1,23 (3H, d).
Farmakologická účinnosť
Farmakologická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa môže testovať podľa metódy E. Wellsa a koľ, “Characterization of primáte bronchoalveolar mast celíš: II - inhibition of histamíne, LTC4 a PGD2 release from primáte bronchoalveolar mast celíš and a comparison with rat peritoneal mast celíš, J. Immunol., Vol. 137, 3941, 1986.
Zlúčeniny z príkladov 1 až 42 sa testovali a zistilo sa, že inhibujú uvoľňovanie histamínu pri koncentrácii nižšej ako 10'5 M (IC50).

Claims (10)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
X znamená O, S alebo CH2;
4 «*
R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, C^e-alkyl alebo C3.6cykloalkyl alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria C3-6-cykloalkylovú skupinu;
Ar1 znamená kondenzovaný bicyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, kondenzovaný tricyklický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje atóm kyslíka alebo Ar1 predstavuje skupinu R3-R4, kde jeden z R3/R4 znamená fenylový kruh a druhý predstavuje 5-alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom každá skupina Ar1 je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrňujúceho halogén, nitroskupinu, Ci.6-alkyl (prípadne substi-tuovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), CN, -YNR8C(O)NR7R8, -O-Y-C(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -YNR7R8, SO2NR7R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)R9,-0C(O)R9, Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-ZR12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11ZR12, Y-C(S)NR11ZR12, N(R10)SO2R11, N(R10)C(O)R11 alebo N(Rl0)CO2R11; kde
Y znamená väzbu, Ci.6-alkylén alebo C2.6-alkcnylén;
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C^alkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný 5- až 7-číenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne
-68obsahuje ďalší heteroatóm zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru;
R5, R6, R9, R10 a R11 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo Cvio-alkyl, (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru);
Z znamená Cve-alkylén; a
R12 predstavuje skupinu NR10C(O)R11, NR10CO2R11, OR5, NR7R8 alebo CO2R13, kde R5, R7, R8, R10 a R11 sú definované vyššie a R13 znamená atóm vodíka, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkylaryl alebo aryl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, alebo jej soľ alebo solvát.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej X znamená O.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R1 a R2 obidva znamenajú atóm vodíka alebo jeden znamená vodík a druhý predstavuje metyl.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej Ar1 znamená skupinu R3-R4.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej R3 znamená fenyl a R4 predstavuje tiofén substituovaný substituentom zahrňujúcim kyanoskupinu, halogén, sulfónamidoskupinu alebo metyl
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (±)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (±)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-pyridÍn-3-yl-butan-2-ol, (±)-1-([9Hl-fluoren-2-yloxy)-4-pyriďm-3-yl-butan-2-ol, (+)-1-(dibenzofuran-3-yloxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol, (2R)-1-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yI-butan-2-ol, (±)-1 -(benzofura n-6-yloxy)-4-py rid in-3-yl-b uta η-2-ol,
-69(2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1,3-dimetyl-1 H-pyrimidin2,4-dión, (2R)-1-[4-(2,4-dimetoxy-pyrimidin-5-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-oll (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyrimidin-2,4-diónI (2R)-4-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1H-pyridin-2-ón, (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyridin-2-ón, (2R)-4-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón, (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-1-metyl-1H-pyridin-2-ón, (2R)-1-(4-[1I3,4]-oxadiazol-2-ylfenoxy)-4-pyridin-3-yl-butan-2-oll (2S,3R)-2-(4-(2I4-dimetoxypyridimin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (1Sl2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1H-pyridin-2-ón, (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]-1-metyl-1Hpyridin-2-ón, (3R,4S)-4-[4-(6-dimetylaminopyridin-2-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (2R)-1-[4-(6-dimetylaminopyridin-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-oll amid kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy)fenyl]tiofén-2 sulfónovej, amid kyseliny (1 S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl] tiofén-2-sulfónovej, (3R,4S)-4-[4-(2-metoxypyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (3R,4S)-4-[4-(2-dimetylaminopyridin-3-yl)fenoxy]-1-pyridin-3-ylpentan-3-ol, (SR^SH-^-^-metoxypyridin^-yOfenoxyj-l-pyridin-S-yl-pentan-S-ol, nitril kyseliny (1 S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1 -metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl] nikotínovej,
I nitril kyseliny (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]nikotínovej, (3R,4S)-4-[4-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-yl-pentan-3-ol, (2R)-1-[4-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-fenoxy]-4-pyridin-3-yl-butan-2-ol, (1S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl]-(1H)-pyridin-2-ón, (3R,4S)-4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)-1-pyridin-3-yl-pentan-3-oll (2 R)-4-[4-(2-hyd roxy-4-pyrid i n - 3-y l-b utoxy)-fenyl]-( 1 H)-pyrid in-2-ón, dimetylamid kyseliny (1 R,2S)-4-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy) fenyl]-pyrazol-1 -sulfónovej,
-70(2R)-1-[4-(2-metoxypyridin-3-yl)fenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol, (2R)-4-pyridin-3-yl-1-(4-pyrimidin-5-yl-fenoxy)butan-2-ol, (3R,4S)-1-pýridin-3-yl-4-(4-pyrimidin-5-yl-fenoxy)pentan-3-ol, (1S,2R)-5-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-3trifluórmety I-1 H-pyridin-2-ón, (2R)-5-[4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1-metyl-3-trifluórmetyl-1Hpyridin-2-ón, (3R,4S)-4-[4-(4-chlór-2-iTietyIamino-pyrirnidin-5-yl)-fenoxy]-1-pyridin-3-ylpentan-3-ol, amid kyseliny (2S)-5(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butoxy)fenyl)tiofén-2sulfónovej, (1S,2R)-5-chlór-3-[4-(2-hydroxy-1-metyl-4-pyridin-3-yl-butoxy)-fenyl]-1Hpyridin-2-ón, amid kyseliny (2R)'5(4-(2-hydroxy-4-pyridin-3-yl-butantio)fenyl)tiofén-2-sulfónovej, amid kyseliny (1 S,2R)-4-[4-(2-hydroxy-1 -metyl-4-pyridin-3-yl-buíoxy)-fenyl]tiofén-2-sulfónovej, alebo ich soli alebo solváty.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie v terapii.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde ochorením je astma alebo rinitída.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej soľ alebo solvát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, spolu s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom
10. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II)
X.
Ar
-71 kde R1, R2, X a Ar1 sú definované vo vzorci (I) (b) na zlúčeniny vzorca (I), kde Ar1 znamená skupinu R3-R4, pričom väzba R3-R4 vzniká pri reakcii zlúčeniny vzorca (III) »» kde R1, R2, R3, R4 a X sú definované vo vzorci (I), R16 predstavuje hydroxychrániacu skupinu a jeden z R17/R18 znamená triflát alebo halogén a druhý predstavuje B(OH)2 alebo ZnHal, alebo (c) na zlúčeniny vzorca (I), kde R1 a R2 obidva znamenajú atóm vodíka, reakciou (±)-3-(2-oxiranyIetyl)pyridínu alebo a-(chlórmetyl)-3pyridín-propanolu buď so zlúčeninou vzorca (V)
MYAr1 (V) kde Y znamená O, S alebo CH2, M predstavuje Li, Na, K, Cs alebo MgHal, kde Hal znamená halogén a Ar1 má význam definovaný vo vzorci (I); alebo so zlúčeninou vzorca (VI)
HYAr1 (VI) kde Y má význam definovaný vo vzorci (V), v prítomnosti zásady, alebo (d) na zlúčeniny vzorca (I), kde R1 a R2 obidva znamenajú atóm vodíka a X predstavuje O alebo S, reakciou zlúčeniny vzorca (V) alebo (VI), definovaných vyššie, s vhodne chráneným a aktivovaným derivátom 4-(3-pyridyl)-1,2-butándiolu; alebo
-72(e) prípravou zlúčenín vzorca (I), kde X predstavuje O, zo zlúčeniny vzorca (VII)
R16 v ktorom R3, R4 a Rt6 sú definované v spôsobe (b), reakciou so zlúčeninou vzorca (VI), kde Y predstavuje O, a prípadne po spôsobe (a) až (e):
- odstránenie chrániacich skupín
- vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
SK1333-99A 1997-04-01 1998-03-27 Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them SK133399A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9701194A SE9701194D0 (sv) 1997-04-01 1997-04-01 Novel compounds
SE9702200A SE9702200D0 (sv) 1997-06-09 1997-06-09 Novel compounds
SE9704402A SE9704402D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Novel compounds
PCT/SE1998/000575 WO1998043971A1 (en) 1997-04-01 1998-03-27 Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK133399A3 true SK133399A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=27355867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1333-99A SK133399A3 (en) 1997-04-01 1998-03-27 Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6143751A (sk)
EP (1) EP0984961B1 (sk)
JP (1) JP2001517228A (sk)
KR (1) KR20010005840A (sk)
CN (1) CN1258296A (sk)
AR (1) AR012216A1 (sk)
AT (1) ATE202351T1 (sk)
AU (1) AU6861198A (sk)
BR (1) BR9808447A (sk)
CA (1) CA2284597A1 (sk)
DE (1) DE69800970T2 (sk)
DK (1) DK0984961T3 (sk)
EE (1) EE9900435A (sk)
ES (1) ES2159943T3 (sk)
GR (1) GR3036638T3 (sk)
ID (1) ID23163A (sk)
IL (1) IL131854A0 (sk)
NO (1) NO994764L (sk)
PL (1) PL335884A1 (sk)
PT (1) PT984961E (sk)
SK (1) SK133399A3 (sk)
TR (1) TR199902433T2 (sk)
WO (1) WO1998043971A1 (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534414A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬の製造に有用な中間体の形成方法
CA2314458A1 (en) 1999-08-02 2001-02-02 Kazumi Okuro Process for production of 3-(3-pyridyl)-1-propanol derivatives
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
WO2011097233A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
DK3442972T3 (da) 2016-04-15 2020-04-27 Abbvie Inc Bromdomænehæmmere

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0267439A3 (en) * 1986-10-14 1988-08-31 G.D. Searle & Co. Alpha-(phenylalkyl) pyridinealkanol derivatives
AU7975887A (en) * 1986-10-16 1988-04-21 G.D. Searle & Co. Alpha-((phenylmethoxy)methyl)pyridine alkanols
BR9611555A (pt) * 1995-12-06 1999-03-02 Astra Pharma Prod Compostos formulação farmacêutica utilização de um composto processo para tratamento de uma doença obstrutiva reversível das vias aéreas e para preparação do composto

Also Published As

Publication number Publication date
DE69800970D1 (de) 2001-07-26
WO1998043971A1 (en) 1998-10-08
AR012216A1 (es) 2000-09-27
EP0984961B1 (en) 2001-06-20
DE69800970T2 (de) 2002-04-04
CN1258296A (zh) 2000-06-28
NO994764D0 (no) 1999-09-30
PT984961E (pt) 2001-11-30
EP0984961A1 (en) 2000-03-15
DK0984961T3 (da) 2001-09-17
IL131854A0 (en) 2001-03-19
ID23163A (id) 2000-03-23
JP2001517228A (ja) 2001-10-02
PL335884A1 (en) 2000-05-22
NO994764L (no) 1999-09-30
US6143751A (en) 2000-11-07
ATE202351T1 (de) 2001-07-15
TR199902433T2 (xx) 2000-04-21
CA2284597A1 (en) 1998-10-08
EE9900435A (et) 2000-04-17
AU6861198A (en) 1998-10-22
BR9808447A (pt) 2000-05-23
ES2159943T3 (es) 2001-10-16
GR3036638T3 (en) 2001-12-31
KR20010005840A (ko) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7671066B2 (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
ES2218548T3 (es) Derivados de fenilo trisustituidos, utiles como inhibidores de la pde iv.
US7968724B2 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US10981891B2 (en) Antibacterial compounds and uses thereof
JPH02258766A (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
CS402991A3 (en) Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them
US6265409B1 (en) Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK133399A3 (en) Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK73998A3 (en) Compounds
SK130599A3 (en) Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0331261A (ja) カルボン酸およびその誘導体
US7935688B2 (en) Vitamin D-like compound
AU6236799A (en) Novel compounds
CZ349999A3 (cs) Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO2000018730A1 (en) Novel compounds
CZ343699A3 (cs) Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO2000018731A1 (en) Novel compounds
MXPA01002293A (en) Novel compounds
MXPA99008489A (en) Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them