SK125693A3

SK125693A3 - Cephalosporin derivatives

Info

Publication number: SK125693A3
Application number: SK1256-93A
Authority: SK
Inventors: Scott L Dax; Dennis D Keith; Pamela L Rossman; Chung-Chen Wei
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-11-10
Publication date: 1994-09-07
Also published as: FI935025A; LV10277A; PL301024A1; BG98208A; CA2108609A1; AU5051793A; EP0597303A2; NO934078D0; NO934078L; MX9306985A; KR940011470A; JPH06199868A; BR9304699A; EP0597303A3; FI935025A0; CN1141922A; SI9300555A; HUT65717A; CZ239893A3; IS4093A

Description

(57) Sú popísané cefalosporínové deriváty so všeobecným vzorcom I, v ktorom R predstavuje jednu zo skupín a) a b) a zodpovedajúce lahko hydrolyzovateľné, farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli a hydráty týchto zlúčenín, rovnako ako spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, ďalej použitie zlúčenín na potláčanie chorôb a spôsob výroby vyššie zmienených prostriedkov.

ľ' ií •í

CexelosBorínové deriváty

Podstata vynálezu

Tento’vynález sa týka cefslosporínových derivátov substituovaných charakteristicky substituovanou chiňolonylovou skupinou, predovšetkým 3-ksrbóXy-l^:-cyklbprópyl-'6', 8-d ifluor-1,4-dihydro-4-oxo-7“Ch inolpnyľovou skupinou.' Výftález sa ňajma týka cefalosporínových derivátov so väeobecftýmvzorcom I

/1/ v ktorom

a zodpovedajúcich ľahko hydrolyzovateľných, farmaceutický prijateľných esterov a farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín, eko ej hydrátov zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich esterov a solí.

^vlastne podanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sa týka zlúčeniny so vzorcom la

COOH /la/ a zodpovedajúcich ľahko hydrolyzovateľných, farmaceutický prijateľných esterov a farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín, ako aj hydrátov zlúčeniny so vzorcom la a ich esterov a solí.

sa

Ešte äalšie podanie zlúčenín podľa tohto vynálezu

COOH /Ib/ a zodpovedajúcich ľahko hydrolyzovateľných, farmaceutický prijateľných esterov a farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny, ako aj hydrátov zlúčeniny so vzorcom Ib a ich esterov a solí.

Zaujímavý je S epimár so vzorcom Iba

F

vzorcom Ibb a R epimér so

O

COOH /Ibb/ a zodpovedajúce ľahko hydrolyzovateľné, farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ako aj hydráty zlúčenín so vzorcami Iba a Ibb a ich estery a soľ. S epimér je mimoriadne výhodný.

Vyššie uvedené zlúčeniny, ich farmaceutický prijateľné soli a estery, rovnako ako hydráty týchto zlúčenín, sa môžu používať ako prípravky potláčajúce bakteriálne infekcie /vrátane infekcií močového traktu a respiračných infekcií/ u rôznych druhov cicavcov, napríklad psov, mačiek, koní a podobne, a u človeka. Tieto zlúčeniny prejavujú účinok proti širokému rozsahu ako gram negatívnych, tak aj gram pozitívnych baktérií.

Účinok zlúčenín so všeobecným vzorcom I podľa tohto vynálezu in vitro, zmeraný ako minimálna inhibičná koncentrácia /MIC/ v mikrogramoch na mililiter, pri použití agarovej /Mueller

- 4 t* ?

Finton/ riadiacej metóčty proti rôznym gram pozitívnym a gram negatívnym organizmom, je uvedený v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Účinok zlúčenín so všeobecným vzorcom I in vitro MIC //ug/ml/

Organizmus	Vzorec la	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Escherichia soli 257	Gram negatívne organizmy 0,0625 0,125 0,0313	0,125
E. coli TEM-la	0,0625	0,125	0,0313	0,125
E. coli ATCC 25922	0,0625	0,0625	0,0313	0,0625
E. coli 4	0,125	0,125	0,0313	0,125
E. coli B	0,0313	0,0625	*0,0156	0,0313
E. coli 94	0,0625	0,125	0,0313	0,125
E. coli Leo HA2	£0,0156	0,0156	<0,0156	<0,0156
E. coli Leo HA2LI4	<0,0156	0,0313	<0,0156	0,0313
E. coli 12698	0,0313	0,0625	<0,0156	0,0625
E. coli 1527L	£0,0156	0,0625	£0,0156	0,0625
E.coli 1573E	0,0625	0,0625	<0,0156	0,0625
E. coli 1894E	0,0625	0,0625	¢,0156	0,0625
E. coli 2OO8E	0,0313	0,0625	0,0313	0,0625
E. coli HI.ÍS1	£0,0156	0,0313	. £0,0156	0,0313
E. coli 272IB	0,0313	0,0625	£0,0156	0,0313
E.coli 2722B	SO,0156	SO,0156	*0,0156'	£0,0156
E. coli DC-0	2	1	0,5	2
S. coli DC-2	0,25	0,25	0,0625	0,25
Citrobacter freundii BS-	-16^a 0,0313	0,0625	<0,0156	0,0313
Cit. freundii EL-1408	0,25	0,25	0,125	0,5
Klebsi-e-ll-a pneumoniae A	0,25	0,25	0,0625	0,25
K. pneumoniae 369	0,5	0,25	-· 0,125	- 0,5
K. oxytoca 1082EN	0,0625	0,0625	£0,0156	0,0625

- 5 Tabuľka 1 - pokračovanie

Organizmus	Vzorec la	Vzorec íb	Vzorec Tba	Vzorec Ibb
Enterobacter oloacae P99^a	£0,0156	0,0313	Š0,0156	<0,0156
Ľnter. eloacae 4946	0,0625	0,125	0,0313	0,125
Enter. cloacae 4192-2	0,0625	0,0625	<0,0156	0,0313
Enter. cl?acae 5699	0,125	0,25	0,0625	0,25
H Serratia marcescens SM	0,5	0,25	0,125	0,25
Ser. sp. 101	0,5	0,25	0,0625	0,125
Ser. marcescens 1071	0,125	0,25	0,0313	0,125
Ser. marcescens IúA	16	4	4	8
Proteus vulgaris ATCC 6360	^a 0,125	0,25	0,0625	0,125
Prot. mirabilis 90	0,5	1	0,125	0,5
Prot. vulgaris 1928BC	0,0625	0,25	0,0625	0,0625
Prot. mirabilis 503-1136	0,5	0,25	0,0625	0,125
Prot. mirabilis 620A	0,0625	0,25	0,0625	0,125
Prot. mirabilis 2	0,25	0,25	0,0625	0,125
Prot. mirabilis 190	0,125	0,25	0,0313	0,0625
Prov. rettgeri ATCC 9250	0,25	0,25	‘ 0,0625	0,25
A. calcoaceticus PCI-3	0,25	0,25	0,0625	0,5
Pseudomonas aeruginosa 5712 2	2	2	4
Ps. aeruginosa 18SH^a	1	0,5	0,25	1
Ps. aeruginosa ATCC 27653	1	1	1	2
Ps.aeruginosa 8780	n	1	0,5	2
Ps. aeriginosa 765	2	1	0,5	2
Ps. aeruginosa 1937E	1	0,5	0,25	1
Ps. aeruginosa 1973E	1	0,5	0,25	1
Ps. aeruginosa K799/WT	2	0,5	0,5	1
Ps. aeruginosa K799/61	č.	0,125	0,0625	0,25
Ps. aeruginosa B	0,5	0,25	0,25	1
Ps. aeruginosa 56	1	0,5	0,25	1

- 6 Tabuľka 1 - pokračovanie

Organizmus	Vzorec la	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Ps. aeruginosa 56&	0,25	0,25	0,0625	0,25
Ps. aeruginosa 56-13	0,25	0,5	0,125	0,5
Ps. cepacia 1973B	4	2	4	4
Xan. maltophilia 2G97B	1	0,25	0,25	0,5
	Gram pozitívne a	iné organizmy
Staphylococcus aureus Smith 0,25	0,25	0,0625	0,125
Staph. aureus 67°	1	0,25	0,125	0,5
Staph. aureus 753°	0,5	0,25	0,0625	0,125
Staph. pyogenes 4	<0,0156	0,0625	0,0313	0,0625
Staph. aureus ATCC 29213	°,5	0,25	0,0625	0,125
Staph.aureus ATCC 25923	0,25	0,25	0,0625	0,25
Staph. aureus 82	0,125	0,125	0,0625	0,125
Staph. aureus 105 9B	0,25	0,25	0,0313	0,125
Staph. aureus 3O37B	1	0,25	0,0625	0,125
Staph. aureus Evans	0,5	0,125	0,0313	0,0625
Staph. aureus 3647B	0,5	0,25	0,0313	0,125
Staph. aureus 95	0,5	0,25	0,0313	0,125
Staph. aureus 404	0,5	0,25	0,0313	0,125
Llicrococcus luteus PCI	<0,0156	0,125	0,0625	0,0625
Bacillus megaterium 164	0,125	0,0625	0,0313	0,0625
Bacillus subtilis 556	0,0313	0,125	0,0313	0,0625
Streptococcus pneumoniae	6303	0,125	0,0313	0,0625
Str. pneumoniae Ν82-012-Ϊ	äC 0,0313	0,5	0,125	0,25
Str. pneumoniae 6302		n	0,0625	0,0625
Str. pyogenes 503-782	ť>,0156	0,0625	0,0313	0,0625
Ent. faecalis ATCC 29212	4	2	0,5	2
Ent. hirae ATCC 8043	2	2	0,5	1
mycobacterium phlei 78	0,125	0,25	0,0525	0,125

- 7 Tabuľka 1 - pokračovanie

Organitmus	Vzorec la	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Candida albicans 155	>128	>128	>128	>128

a = základný producent jfc-1 aktamázy b = rezistentný voči meticilínu n = nenastavené iía potláčanie bakteriálnych infekcií u cicavcov, ako u ludí, tak aj u cicavcov odlišných od človeka, sa zlúčenina podľa tohto vynálezu môže podávať cicavcovi, ktorý potrebuje takáto ošetrenie, v množstve od približne 5 do približne 500 mg/kg za deň, výhodne od približne 10 do približne 100 mg/kg za deň, mimoriadne výhodne od približne 10 do približne 55 mg/kg za deň. Priemerný odborník v obore si je vedomý vhodného terapeuticky účinného množstva, ktoré je nutné na potláčanie bakteriálnych infekcií .u človeka a cicavcov odlišných od ludí.

Spôsoby podávania, ktorá sa používali v minulosti na dodávanie penicilínu a cefalosporínov na miesto infekcie cicavcom, a to ako človeku tak aj cicavcom odlišným od ľudí, sa tiež predpokladajú. pri použití zlúčeniny podľa tolto vynálezu, ha ilustráciu sa uvádza, že takéto metódy podávania zahrnujú parenterálne, napríklad intravenózne alebo intramuskulárne, a enterálne podávanie, napríklad vo forme čípkov.

Vhodné terapeuticky inertné nosné látky, ktoré sú použiteľné pre rôzne spôsoby podania, m^A£u byť tiež obsiahnuté, rovnako ako iné framaceuticky pomocné látky, ktoré sú dobre známe v obore.

- 8 Vhodné nosné látky pre jednotlivé dávky vo forme intramuskulárneho alebo intravenózneho injekčného roztoku sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinná oleje, ža vhodné nosné látky pre čipky ss pokladajú napríklad prírodné alebo vytvrdené oleje, vosky, tuky a polokvapalné alebo kvapalné polyoly.

Obvyklé stabilizačné, konzervačné, zmáčacie a emulgačné činidlá, prípravky zlepšujúce konzistenciu, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, solubilizéri a antioxidačné činidlá, ktoré sú dobre známe v obore, prichádzajú tiež do úvahy ako farmaceutický pomocné látky.

Lahko hydrolyzovateľné estery zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je nutné chápať ako zzlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktorých karboxyskupina /to znamená 2-karbox.yskupina/ alebo karboxyskupiny je alebo sú prítomné vo forme ľahko hydrolyzovateľných esterových skupín. Príklady takýchto esterových skupín, ktoré môžu byť obvyklého typu, sú nižšie alkanoyloxyalkylestéry /napríklad acetoxymetylester, pivaloyloxymetylester,

1-acetoxyetylester a 1-pivaloyloxyetylester/, nižšie alkoxykarbonyloxyalkylesteny /napríklad metoxykarbonyloxymetylester, 1-etoxykarbonyloxyetylester a 1-izopropoxykarbonyloxyetylester/, laktonylestery /napríklad ftalidylester a tioftalidylester/, nižšie alkoxymetylestery /napríklad metoxymetylester/ a nižšie alkanoylaminometylestery /napríklad acetamidometylester/. Iné estery /napríklad benzylester a kyanmetylester/ sa môžu tiež používať. Tu používaná výrazy alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoylová skupina a alkanoyloxyskupina majú svoje obvyklé významy, ktoré sú dobre známe priemernému odbroníkovi v obore a ich príklady sú uvedené vyščie. Výraz ''nižší” sa vzťahuje na. časti obsahujúce atóm uhlíka, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka.

- 9 Príklady solí zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sú soli alkalických kovov, ako je sodná a draselná soľ, amónna soľ, soli alkalických zemín, ako je vápenatá soľ, soli s organickými bázami, ako sú soli s amínmi. /napríklad soli s iSi-etylpiperidínom, prokaínom, dibenzylamínom, N,N*-dibenzylefylénd.iamínom, alkylamíny alebo dialkylamíny/, rovnako ako soli s amminokyselinami /ako napríklad soli s arginínom alebo lyzínom/.

Zlúčenina so všeobecným vzorcom I, rovnako ako jej soli a ľahko hydrolyzovateľné estery sa môžu hydratovať. Hydratácia sa môže uskutočniť v priebehu výrobného procesu alebo môže nastať postupne, ako výsledok hygroskopických vlastností zlúčeniny, ktorá na začiatku bola bezvodá.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyrobiť tým, že sa a/ acyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom II

v ktorom

R* znamená skupinu zodpovedajúcu R, ktorá obsahuje nesubstituovanú aminoskupinu v polohe 7 cefalosporínového jadra, alebo jej adičná soľ s kyselinou, alebo

- 10 b/ na výrobu ľahko hydrolyzovateľného, farmaceutický prijateľného esteru zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, podrobí karboxylová kyselina so všeobecným vzorcom I zodpovedajúcej esterifikácii, alebo c/ na výrobu farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a hydrátov týchto solí, prevedie zlúčenina so všeobecným vzorcom I na farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát alebo na hydrát tejto soli.

Acylácia podľa výrobného variantu a/ spôsobu podľa tohto vynálezu sa môže uskutočňovať spôsobmi, ktoré sú sami o sebe známe a ktoré ovláda každý odborník v obore. Napríklad zlúčenina so vš.obecným vzorcom II sa môže acvlovať zodpovedajúcou voľnou karboxylovou kyselinou alebo jej soľou s bázou, pričom v tomto prípade sa acylácia vykonáva v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla a zlúčenina so všeobecným vzorcom II sa predtým prevedie na ľahko hydrolyzovateľný ester. VhoInými kondenzačnými činidlami sú napríklad Ň,N^z-disubstituované karbodiimidy, ako je N,N*-dicyklohexykarbodiimid, ktoré sa výhodne používajú spolu s N-hydroxybenzotriazolom alebo N-hyd-'-’Oxysukcinimidom, 2-halogenpyridíniovou soľou, ako je

2-chlor-l-metylpyridíniumchlorid, oxychloridom fosforečným, tionylchloridom alebo oxalylchloridom.

Tiež sa však dá použiť acylujúca karboxylová kyselina vo forme reaktívneho derivátu. Ako reaktívne deriváty prichádzajú do úvahy najmä chloridy kyselín, anhydridy kyselín, zmesové anyJÄridy /napríklad anhydridy s kyselinou trifluóroctovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou mezitylénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a kyselinou p-chlórsulfónovou/ a aktívne tiolestery, anpríklad S-(2-benzotiazoly)tioestery. Pokiaľ sa použije tento S-( 2-benzotiazolyl)tioester, amín so všeobecným vzorcom II sa výhodne používa vo forme adičnej soli s kyselinou, napríklad ako uolu- 11 énsulfonát, metánsulf onát alebo hydrochlorid.

Acylácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti solubilizéra pre amin so všeobecným vzorcom II, ako K-metyl-N-(trimetylsilyí)trifluóracetamidu, trietylamínu, pyridínu alebo N-me tylmorfínu. Pokiaľ je to žiadúce, acylácia sa môže vykonávať v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s hydrogenuhličítanom sodným, uhličitanom draselným, trietylamínom, pyridínom alebo N-metylmorfinom, ktoré predovšetkým pridhádsajú do úvahy ako činidlá viažúce kyselinu. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad cyklické estery, ako je tetrahy^rofurán a dioxán, halogén'ované nižšie uhľovodíky, ako chloroform a metylénchlorid, ňalej dimetylfomamid, dimetylacetamid, acetonitril, acetón a voda, rovnako ako ich zmesi. Reakčná teplota sa môže meniť v širokom rozmedzí a zvyčajne je od -50 do 50 °C, najmä, asi od -10 do 30 °C.

Na výrobu ľahko hydrolyzovateľných est'.rov karboxylových kyselín so všeobecným vzorcom I podľa variantu b/ sa karboxylová kyselina výhodne nechá reagovať so zodpovedajúcim halogenidom, výhodne s jodidom, ktorý obsahuje esterovú skupinu. Reakcia sa môže urýchliť prítomnosťou kyseliny alebo bázy, napríklad hydroxidom alkalického kovu, hydrogenuhličitanom alkalického kovu alebo uhličitanom alkalického kovu alebo organickým amínom, ako trietylamín, 1,8-diazabicyklot-5,4,(J undec-7-en /DBU/ alebo tetrametylguanidín. Táto reakcia sa výhodne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ako dimetylacetamide, hexametylamide kyseliny fosforečnej, dimetylsufoxide alebo výhodne d.imetylformamide. Teplota je výhodne v rozmedzí od približne 0 do 40 °C.

Výroba solí a hydrátov zlúčenín so všeobecným vzorcom I a hydrátov týchto solí podľa variantu c/ sa môže vykonávať o sebe· známym spôsobom, napríklad reakciou karboxylovej kyseliny so všeobecným vzorcom I alebo jej soli s ekvivalenntým množstvom vhodnej bázy, obvykle v rozpúšťadle, áko je voda, alebo v organickom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, acetón a podobne. V zhode s tým sa tvorba solí dosiahne prídavkom organickej alebo anorganickej kyseliny. Teplota pri vzniku soli nie je rozhodujúca. Všeobecne sa používa teplota miestnosti, ale teplota môže byť tiež slabo zvýšená alebo znížená, napríklad v rozmedzí od 0 do +50 °C.

Výroba hydrátu nastáva z väčšej časti automaticky počas výrobného procesu alebo ako dôsledok hvgroskopických vlastností pôvodne bezvodej zlúčeniny. Na plánovanú výrobu hydrátu sa úplne alebo Čiastočne bezvodá zlúčenina /karboxylová kyseline so všeobecným vzorcom I alebo jej ester alebo soľ/ môže vystaviť pôsobeniu vlhkej atmosféry, napríklad pri teplote od približne +10 do +40 °C.

- 14 REAKČNÁ SCHálúA II

COOH _Ä 0 li Iwähkccbl chlorid

coow^

- 15 REAKČNÁ SCIľ&'A III

-16'

- 17 Východiskové látky v reakčných schémach sú známe a môžu sa vyrobiť zaužívanými spôsobmi. Niektoré z týchto zlúčenín sú obchodne dostupné látky, napríklad 7-aminocefalosporanová. Bližšie údaje uvádza napríklad E. M. Gordon a R. B. Sykes v Chemistry and Biology of p-Lactam Antibiotics, zv. 1, vyd. R. B. Morin a ľ^f. Groman, Ácademic Press, New York /1982/, kap. 3, a v odkazoch tam uvedených a R. J. Ponsford a kol. v Recent Advances in the Chemistry of p-Lactam Antibiotics, Proceedings of the Third International Symposium, vyd. A. G. Brown a S. M. Roberts, Roayl Society of Chemistry, Burlington House, Londýn /1985/, kap. 3 a v odkazoch tam uvedených.

Príklady realizácie vynálezu

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú doložené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nie sú mienené ako obmedzenie vynálezu. Všetky teploty sa uvádzajú, ako je obvyklé, v stupňoch celzia, pokiaľ nie je uvedené inak. Každé označenie ‘'suchý” v súvislosti s metylénchloridom v príkladoch popísaných Šalej vyjadruje, že zvyšková voda bola odstránená destiláciou nad hydridom vápniku a rozpúšťadlo bolo Šalej skladované nad sitom 4A.

Príklad 1

Spôsob výroby kyseliny [6R,7Rl-l-cyklopropyl-7-t4-Ll£7-[/(1 ,l-dimetyletoxy*)karbonyl/aminój -2-/(difenylmetoxy)karbonyl/-8-oxo-5-tia-l-aza.bicykloC4,2,03 okt-2-en-3-ylJ metoxy} karbonyl} -l-piperazi’nyľ} -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej /2/

Za bezvodých podmienok a pod argonovou atmosférou sa suspendujú 3,00 g /8,24 mmol/ kyseliny l-cvklopropyl-6,8-difluor-1,4-d ihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxy1S lovej /.4/5 HgO/ v 170 ml suchého metylénchloridu /Cl^Clg/ pri teplote miestnosti. K suspenzii sa pridá 4,70 ml /18,9 mmol/ N,O-bis(trimetylsilyl) acetamidu a reakčná zmes prejde na číru, homogénnu a skoro bezfarebná suspenziu. Miešanie pri teplote miestnosti pokračuje počas 2 hodín. Čo sa týka výroby kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolínkarboxylovej, odkazuje sa na US patent č. 4 556 658.

Suchá trojhrdelná bank? s guľatým dnom, vybavená dvoma kvapadlami, sa prepláchne argónom, aby sa dosiahla suchá atmosféra zbavená kyslíka. V oddelenej suchej nádobe sa rozpustí 7,40 g /14,6 mmol/ difenylmetylectéru kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymetyl-7-C./Cl>l“áime'tyletoxy) karbonyl/-amino] -8-oxo-5-t.ia-l-azabicyklo[4,2 ,Ó]okt-2-enkarboxylove j /1/ v 150 ml suchého metylénchloridu, ktorý obsahuje molekulárne sito 4A. Tento roztok sa filtruje na odstránenie nerozpustného materiálu a sita a potom sa umiesti v jednom kvapadle. V oddelenej suchej nádobe sa rozpustí 2,50 g /14,6 mmol/ Ν,Ν-diizopropyletylamínu /iP^NEt/ v 150 ml suchého metylénchloridu, ktorý obsahuje molekulárne sito 4A a prenesie sa do zvyšného kvapadla. Pri dne trojhredelnej banky sa pri miešaní uloží 7,60 ml 1,93-molárneho toluénového roztoku /14,6 mmol/ fosgénu /ClgCO/, ktorý je zmiešaný s 150 ml suchého metylénchloridu. V tom čase sa k fosgénovému roztoku súčasne pridáva cefémový roztok a roztok amínu, približne rovnakou rýchlosťou. Celkový čas pridávania je prbližne 10 minút /čo zodpovedá približne 15 ml/min/.

Po tom, ako sa pridávanie skončí, reakčná zmes sa mieša počas óalších 75 minút pri teplote miestnosti.

Tento roztok surového cbloroformylovaného cefámu sa prenesie do veľkého kvapadla a pridá sa k roztoku silylovaného chinolónu, ktorý bol vyrobený ako je popísané vyššie j toto pridávanie trvá približne 12 minút /čo zodpovedá asi 40

- 19 ml/min/. Po miešaní pri teplote miestnosti trvajúcom približne 45 minút sa zistí tuhá látka a tak sa pridá óalší podiel /1,0 ml, 4,0 mmol/ N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu.

V miešaní sa pokračuje počas áalších 2 hodín, potom sa pridá tretí podiel /4,00 ml, 16,1 mmol/ N,O-bis(trimetylsilyí)acetamidu a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Po tomto čase sa rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparovačke. K odparku sa pridá 500 ml etylacetátu a roztok sa filtruje cez vrstvu rozsievkovej zmeniny /Celite/, na odstránenie nerozpustného materiálu. Vrstva sa trikrát dôkladne premyje vždy 100 ml etylacetátu. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a umiestnia do deličky. Organické extrakty sa dvakrát premyjú vždy 150 ml pufra s hodnotou pH 4,0. Spojené premývacie kvapaliny sa raz extrahujú 100 ml čerstvého etylacetátu.

Spolu zliate extrakty sa raz premyjú 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparovačke, čím sa získa žltá tuhá látka.

Táto látka sa rozpustí v minimálnom objeme chloroformu obsahujúcom stopy acetónu a chromatograficky sa čistí na stĺpci silikagélu /s dĺžkou 25 cm a vonkajším priemerom 2,5 cm/ pri použití gradientovej elúcie. Eluovaním chloroformom sa odstránia vedľajšie cefémové produkty a nasleduje eluovanie zmesí chlŕoformu a metanolu v pomere 9:1, ktoré je príčinou pásu produktu pohybujúceho sa dole kolónou. Konečná elúcia zmesí chloroformu, metanolu a ECMA v pomere 6:1:6 /etylacetát:100/chlóroform: 92/ metanol: 7/kyselina octová: 1/ poskytne čistú zlúčeninu s hmotnosťou 6,4 g, po odstránení rozpúšťadla. Výťažok zodpovedá 89 % teórie.

Difenylmetylester kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymetyl-7-C/(l,l-dimetyletoxy)karbonyl/amino|-8-oxo-5-tia-l-azabicyklot4,2,o3 okt-2-enkarboxylovej /so vzorcom 1/ sa vyrobí spôsobom popísaným v európskej patentovej prihláške č. 335 297, ktorej príslušná časť je preložená a uvedená 3alej:

- 20 Príklad la

Spôsob, výroby kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymetyl-7-dimetyletoxy) karbonyl/amino3-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0)okt- 2-en-2-karboxylovej

Roztok 19,2 g /0,46 mol/ hydroxidu sodného v 240 ml vody sa mieša a chladí na teplotu -5 °C na kúpeli pozostávajúcom zo suchého ľadu /oxidu uhličitého/ a acetónu. Do roztoku sa naraz pridá 54,4 g /0,20 mol/ kyseliny 7-aminocefalosporánovej. Reakčná teplota sa riadi na -5 až 0 °C zvyšovaním a znižovaním kúpeľa ako je nevyhnutné, až sa rozptýli teplo uvoľnené na začiatku reakcie. Potom sa chladiaci kúpeľ nahradí ľadovým kúpeľom a v miešaní sa pokračuje pri teplote 0 až 5 °C počas zvyšného reakčného času 30 minút. Hodnota pH sa upraví na 9 až 9,5 prídavkom približne 2 ml 6-normálnej kyseliny chlorovodíkovej. K reakčnej zmesi sa potom pridá 700 ml dioxánu a potom naraz roztoku 67,5 g /0,40 mol/ di-terc.-bútyldiker’conátu v 200ml dioxánu. Nato sa pridá 33,6 g /0,40 mol/ hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa mieša počas 70 hodín. K reakčnej zmesi sr pridá 750 ml etylacetátu, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa dvakrát extrahuje vždy 125 ml vody. Spojená vodné fázy a extrakty sa dvakrát premyjú vždy 300 ml etvlacetátu. Potom sa vodný roztok prevrství 750 ml etylacetátu a pridá sa 60 ml β-normálnej kyseliny chló rovodíkovej, na dosiahnutie hodnoty pH 2,5· Vznikne zrazenina, ktorá sa odstráni filtráciou cez vrstvu Hyflow. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje 300 ml etylacetátu. Organické extrass spoja, premyjú 300 ml vody, vysušia síranom sodným a odpa21 ria sa pri zníženom tlaku na objem približne 100 ml. Akonáhle sa zmenší objem, začne sa zrážať tuhá látka. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom. Látka sa vysuší pri zníženom tlkau a získa sa 24,1 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 36 % teórie. Táto zlúčenina sa použije priamo v nasledujúcom príklade.

Príklad 1B

Spôsob výroby difenylmetylestéru kyseliny (6R-trans) -3-hydroxymetyl-7- t/<l, 1-dimetyletoxý)karbonyl/amino3-8-oxo-5-tia-l-azabicyklot4,2,0]okt-2-enkarboxylovej /1/

Suspenzia 44,67 g /0,135 mol/ látky /hydroxykyseliny/ z príkladu 1A v 270 ml tetrahydrofuránu sa mechanicky mieša. Potom sa pridá roztok 32,51 g /0,167 mol/ difenyldiazometánu v 390 ml hexárov a zmes sa intenzívne mieša počas 20 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa hexánmi a vysuší sa pri tlaku, čím sa získa 45,74 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zopovedá 68,2 % teórie.

¹H MNP. /dimetylsulfoxid-dg/: £= 1,41 /s, 9K/, 3,59 /s, 2H/, 4,22 /t, J = 6 Hz, 211/, 5,08 /d, J = 5 Hz/, 5,51 /dd,

J = 5 a S Hz, 1K/, 6,88 /s, 1H/, 7,26 - 7,51 /m, 10H/, 8,03 /d, J = 8 Hz, 1H/ ppm.

Príklad 3

Spôsob výroby trifluóracetátovej soli kyseliny ^6R,7R]-7-amino-3- -karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro22 4-oxo-7-chinolinyl’)-l-piperazinyl/karbonyl] oxýJnetyíl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,θ] okt-2-en-2-karboxylovej /3/

6,40 g /7,34 mol/ zlúčeniny 2 z príkladu 1 sa rozpustí t

v suchom metylénchloride pod argonovou atmosférou a ochladí sa na teplotu približne 0 °C na ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa pridá 1,76 g /16,1 mmol/ anizolu a potom 40 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolo 0 °C počas 30 minút, potom sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa nechá ohriať,pri teplote miestnosti se mieša počas 4 hodín. Po uplynutí tohto času sa rozpúšťadlá odparia na rotačnej odparovačke, čím sa získa viskózny olje.

K nemu sa pridá približne 100 ml čerstvého chloroformu, vzniknutá zmes sa potom odparí na rotačnej odparovačke a výsledný olej sa trituruje s etyléterom, aby sa získala hnedo sfarbená tuhá látka, ktorá sa zachytí filtráciou a štyrikrát dôkladne premyje čerstvým éterom. Tuhá látka 4 s hmotnosťou

5,4 g vysuší pri zníženom tlaku dosiahnutom vývevou. Výťažok zodpovedá približne 100 % teórie.

Príklad 3

Spôsob výroby kyseliny t6R,710-3-(11/4-(3 -karboxy-l-cyklopropyl-6,8- .ifluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl} oxy] metyl] -8-oxo-7-/( 2-tienylacet.yl) amino/-5-tia-l-ezabicyklo(4,2,Ó]okt-2-en-2-karboxvlovej /4/

5,4 g /7,34 mmol/ zlúčeniny 3 z príkladu 2 sa suspenduje v 270 ml suchého metylénchloridu pri teplote miestnosti pod argonovou atmosférou. K reakčnej zmesi sa pridá 7,8 ml /42 mmol/ N-metyl-N-(trimetylsilyl) trifluóracetamidu /MSTFA/. Výsledkom pridania je vznik číreho homogénneho roztoku zlatej farby. Po 40 minutách ss prikvapká 1,35 ml /11,0 mmol/ 2-tiofenacetylchloridu. Výsledný zakalený, svetlo hnedý roztok sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí na ro- 23 tačnej odparovačke na objem približne 30 ml a potom sa trituruje s etyléterom. Získa sa hnedo sfarbená tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a päťkrát sa dcklaťne premyje čerstvým éterom. Zlúčenina 4 s hmotnosťou 5,0 g sa óalej suší pri zníženom tlaku dosiahnutom vývevou. Výťažok zodpovedá 93 % teórie. Táto zlúčenina sa získa v mikrokryštalickej forme takto: 250 mg zlúčeniny 4 sa suspenduje a/alebo rozpustí v 5 ml acetónu akosti pre reagencie. Potom sa pridajú 2 ml 1,0-normálnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa ochladí na kúki'peli zloženom z ľadu a acetónu na teplotu približne 3 °C. Výsledná svetlo žltá tuhá látka sa odfiltruje a premyje studenou vodou, s teplotou približne 3 °C, a potom studeným acetónom. I.lonosodná soľ karboxylovej kyseliny, zlúčeniny 4, sa získa vo vysokej čistote po stĺpcovej chromatografii na reverznej fáze pri neutrálnej alebo slabo bázickej hodnote pH /hydrogenuhličitan sodný alebo pufer s hodnotou pH 8,2 a vodný acetonitril/.

Príklad 4

Spôsob výroby kyseliny C6E,l3(S*),«,7P)] -l-cyklorpopyl-7- Í3-((((( 7-(/(1,1-dimetyletoxy)karbonyl/aminó] -2-/(difenylmetoxy)karbonyl/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo£4,2,o] o k t-2-en-3-y l] metyl] oxy] karbonyl] amino] -ĹL-pyrrolidinyí] -6,8-d ifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej /5/

V suchej nádobe sa pri teplote miestnosti suspenduje 3,39 δ /θ,79 mmol/ monohydrochloridu kyseliny (S)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cykⁿ opropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo3-chinolínkarboxylovej v 250 ml suchého metylénchloridu.

Potom sa pridá 8,5 ml (45,8 mmol) N-metyl-N-(trimetylsilyl] trifluóracetamidu a výsledný číry homogénny roztok sa mieša počas 30 minút.

Pod dusíkovou atmosférou sa počas 30 minút mieša nad

- 24 molekulárnym sitom 4A roztok 7,53 g /15,2 mmol/ difenylmetylesteru kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymetyl-7- t/Ci ,1-dimetyletoxy)karbonyl/aminol-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo{,4> ²,θ3okt-2-enkarboxylovej v 250 ml suchého m tylénchloridu a potom sa prenesie do kvapačky pomocou prepúšťacej trubice.

Tento nztok sa potom pridáva súčasne s roztokom 2,6 ml /15,2 mmol/ Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 250 ml suchého metylénchloridu k 7,9 ml studeného /s teplotou 0 až 5 °C/ 1,93-molárneho toluénového roztoku /15,2 mmol/ fosgénu, ktorý je v 250 ml suchého metylénchloridu. Súčasné pridávanie je ukončené po 12 minútach a po tomto čase sa pokračuje v miešaní Žalších 10 minút pri teplote 0 až 5 °C. Potom sa odstráni chladiaci kúpeľ a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Po tomto čase sa. reakčná zmes odparí za vysokého vákua po'as 20 minút. Ákonáhle sa rozpúšťadlo odparí, reakčná zmes sa nechá ochladiť. Tento studený roztok cefémchlórformiátu ako medziproduktu sa potom pridá /pri použití prepúšťacej trubice/ k roztoku sylylovaného chinolínu, ktorý sa vyrobil ako je popísané vyššie a ochladil na teplotu približne od 0 do 5 °C. Pridávanie cefémchlóroformiátového roztoku trvá 11 minút. Reakčná zmes sa potom mieša žalších 10 minút pri teplote približne od 0 do 5 °C. Po tomčase sa kúpeľ odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa upraví na hodnotu pH 4 pridaním 45 ml roztoku pufra pri intenzívnom miešaní počas 15 minút. Nerozpustná látka sa odfiltruje a filtrát sa premyje trikrát vždy 125 ml pufra s hodnotou pH 4 s roztokom chloridu sodného a potom raz 125 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa na malý objem na rotačnej odparovačke. zrazanina sa pri“ dá dietyléter a zmes sa intenzívne chladí na teplotu -20 °C cez noc.. Tuhá látka sa. odfiltruje a poskytne 4,38 g zlúčeniny 5 pomenovanej v nadpise. Výťažok zopovedá 57,1 teórie.

Príklad 5

- 25 Spôsob výroby trifluóracetátovej soli kyseliny [6R,[ 3(S*) , 6«4t, 7MK -amino-3- ttCt/l-O -karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor1,4-dihydro-4-oxo-7-cb inolinyl)-3-pyrTOlidinyl/aminp) karbonyl3oxy]uietyl3-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo£4,2,O)okt-2-en-2karobxylovej /6/

8,40 g /9,63 mmol/ zlúčeniny 5 z príkladu 4 a 2,5 ml /23,0 mmol/ anizolu v 160 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0 °C pod argónovou atmosférou. K roztoku sa počas 24 minút prikvape 160 ml studenej /s teplotou 0 až 5 °C/ kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 0 do 5 °C počas 3 hodín 45 minút a potom sa kúpeľ odstaví a v miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas 15 minút. Reakčná zmes sa odparí na rotačnej odparovačke na tmavočervený olejovitý odparok charakteru gumy. K odparku sa pridá metylénchlorid a zmes sa znovu odparí. olejoví tému odparku charakteru gumy sa pridá etyléter a zmes sa mieša a steny banky sa stierajú špachtľou, dokiaľ tmavočervený olejovitý odparok charakteru gumy úplne nestuhne na žltú tuhú látku. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri vysokom vákuu. Tak sa získa 7,05 g zlúčeniny 6 pomenovanej v nadpise. Výtažok zodpovedá 100 % teórie.

Priklád 6

Spôsob výroby monosodnej soli kyseliny [6R,t3(S*),6«l,7WV3-karbo-l-cyklorpopyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/aminó] karbonyl} oxy]me tyil-7-/(kyanacetyl) amino/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(4,2,OJ okt-2-en-2-karboxylovej /7/ iíyanacetylchlorid sa vyrobí pridaním 1,0 ml /11,5 mmol/ oxalylchloridu k suspenzii 0,98 g /11,5 mmol/ kyseliny kyanoctovej a 15 μΐ dimetylformamidu v 25 mí metylénchloridu

- 26 Pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou. Zmes ss mieša počas 5 minút a potom ss chladiaci kúpeľ odstráni a v miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Číry roztok ss zriedi 10 ml metylénchloridu a odparí sa za vysokého vákua na objem, ktorý je menrí než aký bol pôvodne. K výslednému roztoku sa pridá 40 ml metylénchloridu, čím sa dosiahne objem kyanacetylchloridu približne 60 ml.

V oddelenej nádobe sa 4,5 g /6,25 mmol/ zlúčeniny 6 z príkladu 5 suspenduje v 65 ml suchého metylénchloridu a suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C. iZ suspenzii sa prikvapkáva 3,9 ml /28,0 mmol/ trietylamínu, dokiaľ celá tuhá látka nezreaguje a nesolubilizuje sa. /Pri jednom podaní sa namiesto trietylamínu môže použiť N-met^l-N-(trimetylsilyl) trifluóracetamid. Pokiaľ sa použije N-metyl-N-(trimetylsilyl)trifluóracetamid, nie je potrebná vykonať okyslenie kyselinou chló rovodíkovou, ako bolo popísané vyššie./ Roztok kyanacetylchloridu sa potom počas 11 minút pridá k cefému. Zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C počas 80 minút. Reakčná zmes sa odparí a výsledný olejovitý odparok charakteru gumy sa solubilizuje prídavkom zmesi pufru s hodnotou. pH 7,8 a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, pričom hodnota pH zmesi sa udržiava v rozmedzí od 7,8 do 8,1. Zakalený roztok sa okyslí 2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4. Tuhá látka sa odfiltruje a niekoľkokrát premyje vodou, aby sa zaistilo úplné odstránenie hydrochloridu trietylamínu. Táto tuhá látka se potom rozpustí v zmesi pufru a hydrogénuhličitanu a pridáva sa acetonitril. Zakalený roztok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na reverznej fáze silikagélu /oxid kremičitý, silika Ο^θ/. /Stĺpec má vonkajší priemer 5,4 cm a dĺžku 15 cm./ Zlúčenina sa gradientovo eluuje z kolóny pri použití zmesi acetonitrilu a pufru s hodnotou 7,8 /8 až 20 % acetonitrilu/. Frakcie obsahujúce čistú zlúčeninu sa spoja a lyofilizujú.

- 27 /pri inom podaní ss lyofilizačný stupeň môže vylúčiť a frakcie obsahujúce zlúčeninu sa po odparení acetonitrilu vysolia./ Lyofilizovaná látka s? rozpustí a odsolí na krátkom stĺpci silikagélu C^ /rozmery stĺpca: vonkajší priemer 8,4 cm, dĺžke 5 cm/. Kolóna sa premyje 3 litrami /12 až 14 objemov stĺpca/ vody a potom sa zlúčenina eluuje zmesou vody a acetonitrilu v pomere 3:1. Čisté frakcie obsahujúce zlúčeninu sa lyofilizujú. Tak sa získa 1,75 g zlúčeniny 7 pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 41 % teórie. Ďalšia zlúčenina s hmotnosťou 0,80 g /18 %/ sa dostane Salším vyčistením menej čistých frakcií. Celkový výťažok zodpovedá 59 % teórie.

Príklad 7

Spôsob výroby kyseliny £6R,[ 3(R*}, 6<<, 7(>]3“l-cyklopropýl-7-[3-£££££7-t/Cl,l-dimetyletoxy)karbonyl/amino}-2-/(difenylmetoxy)karbonyl/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo£4,2,0}okt-2-en-3-yl3 metyl}oxy}karbonyl}amino} -1-pyrrolidinyl} -6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej /8/

Zlúčenina 8 pomenovaná v nadpise sa vyrobí z kyseliny (R)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej pri použití spôsobu popísaného vyššie v príklade 4.

Príklad 8

Spôsob výroby trifluóracetátovej soli kyseliny

7W1-7 -amino-3- lUX/i-(3- karobôxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihyôro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino} karbonyl} oxy} metyl} -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo£4,2,0}okt-2-en-2-karboxylovej /9/

Zlúčenina 9 pomenovaná v nadpise sa vyrobí zo zlúče28 niny 8 pri použití spôsobu popísaného vyššie v príklade 5·

Príklad 9

Spôsob výroby monosodnej soli kyseliny £6R,£ 3(R*),6^,7^33-3-ksrboxy-l-cvklopropyl-6,S-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino] karbonyl} oxy] metyl] -7-/(kyanacetyl]amino/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo£4,2,0}-okt-2-en-2-karboxylovej /10/

Zlúčenina 10 pomenovaná v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny 9 pri použití spôsobu popísaného vyššie v príklade 6.

Príklad 10

Spôsob výroby kysehiny £.6R,7R]-1 -cyklopropyl-7-£/(,l,l-ôimetyletoxý)karbonyl/amino]-2-/( č if eny lmetoxy) ksrbonyl/-S-oxo-5-tia-l-azabicyklo{4,2,o]okt-2-en-3-yl] mety l] oxy] karbonyl] amino] - í-M -pyrrol idinyl] -6,8-dií luor-l,4-dihydro-4-oxo-3-cľinolínkarboxylovej /11/

Zlúčenina 11 pomenovaná v nadpise sa vyrobí z racemickej kyseliny 7-(-3-amino-l-pyrrolidinyl] -l-cyklopropyl-6,8dií luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínks.robxylove j pri použití spôsobu popísaného vyššie v príklade 4.

Príklad 11

Spôsob výroby trifluóracetátovej soli kyseliny £6P,7R]-7-ami ni-3-nU/l-(3 -ksrboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-c·· inolinyl) -3-[R,S] -pyrrolidinyl/amino] karbonyl] oxý|metyl] -8-oxo-5-tia-l-azabicyklo£4,2,0]okt-2-en-2-karboxylovej /12/

Zlúčenina 12 pomenovaná v nadpise sa vyrobí zo zlúčení29 ny 11 pri použití spôsobu popísaného vyššie v príklade 5.

Príklad 12

Spôsob výroby monosódnej s ·1ί kyseliny t6R,7R3-3-tttf/l-l3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl) -3-[R, S) - P’-rrolidinyl/amino) karbonyl) oxy)me tyl! -7-/( kyanacetyl) amino/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(_>4,2,0)okt-2-en-2-karboxylovej /13/

Zlúčenina 13 pomenovaná v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny 12 pri použití spôsobu popísaného vyššie v príklade 6.

Chinolóny použité v príkladoch 4, 7 a 10 sa vyrobia takto:

Kyselina £S)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6, e-^ií'luor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa vyrobí reakciou kyseliny l-c?.-klopropyl— 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s (S)-3 -(acetvismino)-l-pyrrolidínom pri zahrievaní v pyridíne a spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínks.rboxylová sa vyrobí ako je zverejnené v US patente č 4 655 079.

Kyselina (Ŕ)'-7-(_l3-’amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8- '’.ifluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa vyrobí reakciou kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s W -3-(acetylamino)-1-pyrrolicinom pri zahrievaní a spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou.

Racemická kyselina 7-(_k3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,S-difluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa vyrobí reakciou kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-triŕluor-1,4

I

- 30 -dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s 3-/(terc.-butoxykarbonyl^amino/pyrrolidínom a trietylamínom spolu v acetonitrile za vzniku kyseliny 7- 1/3-( terc.-butoxykarbonyí)amino/-l-pyrrolidinyl} -l-cyklopropyl-6,8-iifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, ktorá sa potom suspenduje v 6-molárnej kyseline c’ lórovodíkovej a kyseline octovej a zahrieva sa na teplotu 60 °C počas 4 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti /napríklad 21 °C/ ccz noc. Roztok sa íiltruje a odparí. Odparok sa tritúruje so zmesou etanolu a éteru v pomere 1:1 a tuhá látka sa premyje éterom, čím sa dôjde k vyššie uvedenému chinolínu.

Claims

1. Ceralosporínové deriváty so všeobecným vzorcom I /1/ v ktorom /a/ /b/ a zodpovedajúce ľahko hydrol.yzovateľné, farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ako aj hydráty zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich estery assli.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 so vzorcom la

COOH /la/ a zodpovedajúce ľahko hydrolyzovateľné, farmaceutický prijateľná estery a farmaceutický prijateľné soli tejto » zlúčeniny, ako aj hydráty zlúčeniny so vzorcom la a ich estery a soli.

Zlúčenina podľa nároku 1 so vzorcom Ib

O a zodpovedajúce ľahko hydrolyzovateľné, farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny, ako aj hydráty zlúčeniny so vzorcom Ib a ich estery a soli.

4. Zlúčenina podľa nároku 1 so vzorcom Iba

COOH /Iba/ a zodpovedajúce ľahko hydrolyzovateľné, farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny, ako aj hydráty zlúčeniny so vzorcom Iba a ich estery a soli.

COOH /Ibb/ a zodpovedajúce ľahko hydrolyzovateľné, farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny, ako aj hydráty zlúčeniny so vzorcom Ibb a ich estery a soli.

6. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako farmaceutický účinne látky.

7. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako antibiotický účinne látky.

- 34

8. Spôsob výroby zlúčenín podľa neiktoróho z nárokov 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že sa *

a/ acyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom II v ktorom

R* znamená skupinu zodpovedajúcu R, ktorá obsahuje nesubstituovaná aminoskupinu v polohe 7 cefalosporínového jadra, alebo jej adičná soľ s kyselinou, alebo b/ na výrobu ľahko hydrolyzovateľného, farmaceutický prijateľného esteru zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, podrobí karboxylová kyselina so všeobecným vzorcom I zodpovedajúcej esterifikácii, alebo c/ na výrobu farmaceutický -rijateľných solí alebo hydrátov zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a hydrátov týchto solí, prevedie zlúčenina so všeobecným vzorcom I na farmaceutický prijateľnú sol alebo hydrát alebo na hydrát tejto soli.

9. Ličivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niekotrého z nárokov 1 až 5 a terapeuticky inertnú nosnú látku.

10. Antibiotický účinné liečivo, vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov

- 35 1 až 5 a terapeuticky inertnú nosnú látku.

11. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na potláčanie alebo prevenciu chorôb.

12. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na potláčanie alebo prevenciu infekčných chorôb.

13. Použitie zlúčenín podľa neiktoráho z nárokov 1 až 5 na výrobu antibiotický účinných liečiv.