CN1141922A - 头孢菌素衍生物 - Google Patents

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CN1141922A CN93114373A CN93114373A CN1141922A CN 1141922 A CN1141922 A CN 1141922A CN 93114373 A CN93114373 A CN 93114373A CN 93114373 A CN93114373 A CN 93114373A CN 1141922 A CN1141922 A CN 1141922A
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Abstract

本发明涉及通式I的头孢菌素衍生物，和这些化合物相应的易水解的、药学适用的酯和药学适用的盐和水合物，以及它们的制备方法和含有这些化合物的药物制剂，另外还涉及这些化合物在治疗疾病以及制备上述制剂中的用途。

Description

头孢菌素衍生物
本发明涉及头孢菌素衍生物，该衍生物被特定取代的喹诺酮基、特别是被3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹诺酮基取代。特别地，本发明涉及通式I的头孢菌素衍生物，和这些化合物相应的易水解的药学适用的酯和药学适用的盐，以及通式I化合物和其酯与盐的水合物，
Figure A9311437300061
其中R代表下列基团之一：
Figure A9311437300071
本发明化合物的一个具体实施方案涉及式Ia化合物，和该化相应的易水解的药学适用的酯与药学适用的盐，以及式Ia化合物和其酯与盐的水合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案涉及式Ib化合物，和该化相应的易水解的药学适用的酯与药学适用的盐，以及式Ib化合物和其酯与盐的水合物。
Figure A9311437300081
有意义的化合物是化合物(Iba)  的S差向异构体和化合物(Ibb)的R差向异构体，和这些化合物相应的易水解的药学适用的酯与药学适用的盐，以及式Iba和Ibb化合物和其酯与盐的水合物。S差向异构体是最优选的。
Figure A9311437300082
Figure A9311437300083
上述化合物、它们的药学适用的盐和酯以及这些化合物的水合物可以用作杀灭哺乳动物(如狗、猫、马等和人)的细菌感染(包括泌尿道感染和呼吸道感染)的药物。这些化合物显示出广谱抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性。
用Agar(Mueller Hinton)稀释法，通过最小抑制浓度(MIC)(以μg/ml计)测试了本发明式I化合物体外抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的活性，结果列在表1中。表1：式I化合物的体外活性：MIC(μg/ml)
   菌                  Ia        Ib          Iba          Ibb
                          革兰氏阴性大肠杆菌257              0.0625     0.125      0.0313       0.125大肠杆菌TEM-1a           0.0625     0.125      0.0313       0.125大肠杆菌ATCC25922        0.0625     0.0625     0.0313       0.0625大肠杆菌4                0.125      0.125      0.0313       0.125大肠杆菌B                0.0313     0.0625     ≤0.0156     0.0313大肠杆菌94               0.0625     0.125      0.0313       0.125大肠杆菌Leo HA2          ≤0.0156   0.0156     ≤0.0156     ≤0.0156大肠杆菌Leo HA2M4        ≤0.0156   0.0313     ≤0.0156     0.0313大肠杆菌1269B            0.0313     0.0625     ≤0.0156     0.0625大肠杆菌1527E            ≤0.0156   0.0625     ≤0.0156     0.0625大肠杆菌1573E            0.0625     0.0625     ≤0.0156     0.0625大肠杆菌1894E            0.0625     0.0625     ≤0.0156     0.0625大肠杆菌2008E            0.0313     0.0625     0.0313       0.0625大肠杆菌HNS1             ≤0.0156   0.0313     ≤0.0156     0.0313大肠杆菌2721B            0.0313     0.0625     ≤0.0156     0.0313大肠杆菌2722B            ≤0.0156   ≤0.0156   ≤0.0156     ≤0.0156大肠杆菌DC-0             2          1          0.5          2大肠杆菌DC-2             0.25       0.25       0.0625       0.25弗氏柠檬酸细菌BS-16a    0.0313     0.0625     ≤0.0156     0.0313弗氏柠檬酸细菌EL-1408    0.25       0.25       0.125        0.5肺炎克氏杆菌A            0.25       0.25       0.0625       0.25肺炎克氏杆菌369          0.5        0.25       0.125        0.5K.oxytoca 1082EN         0.0625     0.0625     ≤0.0156     0.0625阴沟肠杆菌P99a          ≤0.0156   0.0313     ≤0.0156     ≤0.0156阴沟肠杆菌4946           0.0625     0.125      0.0313       0.125阴沟肠杆菌4192-2         0.0625     0.0625     ≤0.0156     0.0313阴沟肠杆菌5699           0.125      0.25       0.0625       0.25粘质沙雷氏菌SMa         0.5        0.25       0.125        0.25沙雷氏杆菌属101          0.5        0.25       0.0625       0.125粘质沙雷氏菌1071         0.125      0.25       0.0313       0.125粘质沙雷氏菌MA           16         4          4            8普通变形菌ATCC6380a     0.125      0.25       0.0625       0.125奇异变形菌90             0.5        1          0.125        0.5普通变形菌1028 BC        0.0625     0.125      ≤0.0156     0.0313普通变形菌100             0.125      0.25      0.0625       0.0625奇异变形菌503-1136        0.5        0.25      0.0625       0.125奇异变形菌620A            0.0625     0.25      0.0625       0.125奇异变形菌2               0.25       0.25      0.0625       0.125奇异变形菌190             0.125      0.25      0.0313       0.0625Prov.rettgeri ATCC9250    0.25       0.25      0.0625       0.25乙酸钙不动杆菌PCI-3       0.25       0.25      0.0625       0.5绿脓杆菌5712              2          2         2            4绿脓杆菌18SHa            1          0.5       0.25         1绿脓杆菌ATCC27853         1          1         1            2绿脓杆菌8780              N.D.       1         0.5          2绿脓杆菌765               2          1         0.5          2绿脓杆菌1937E             1          0.5       0.25         1绿脓杆菌1973E             1          0.5       0.25         1绿脓杆菌K799/WT           2          0.5       0.5          1绿脓杆菌K799/61           2          0.125     0.0625       0.25绿脓杆菌B                 0.5        0.25      0.25         1绿脓杆菌56                1          0.5       0.25         1绿脓杆菌56-M              0.25       0.25      0.0625       0.25绿脓杆菌56-1B             0.25       0.5       0.125        0.5洋葱假单胞菌1973B         4          2         4            4Xan.maltophilia2897B      1          0.25      0.25         0.5
                          革兰氏阳性及其它金黄色葡萄球菌Smith        0.25      0.25       0.0625       0.125金黄色葡萄球菌67b         1         0.25       0.125        0.5金黄色葡萄球菌753b        0.5       0.25       0.0625       0.125化脓性葡萄球菌4            ≤0.0156  0.0625     0.0313       0.0625金黄色葡萄球菌ATCC 29213   0.5       0.25       0.0625       0.125金黄色葡萄球菌ATCC 25923   0.25      0.25       0.0625       0.25金黄色葡萄球菌82           0.125     0.125      0.0625       0.125金黄色葡萄球菌1059B        0.25      0.25       0.0313       0.125金黄色葡萄球菌3037B        1         0.25       0.0625       0.125金黄色葡萄球菌Evans        0.5       0.125      0.0313       0.0625金黄色葡萄球菌3647B        0.5       0.25       0.0313       0.125金黄色葡萄球菌95           0.5       0.25       0.0313       0.125金黄色葡萄球菌404          0.5       0.25       0.0313       0.125藤黄微球菌PCI              ≤0.0156  0.125      0.0625       0.0625巨大芽孢杆菌164         0.125       0.0625      0.0313     0.0625枯草芽孢杆菌558         0.0313      0.125       0.0313     0.0625肺炎链球菌6303                      0.125       0.0313     0.0625肺炎链球菌N82-012-MC    0.0313      0.5         0.125      0.25肺炎链球菌6302                      N.D.        0.0625     0.0625酿脓链球菌503-782       ≤0.0156    0.0625      0.0313     0.0625Ent.faecalis ATCC29212  4           2           0.5        2Ent.hirae ATCC8043      2           2           0.5        1草分枝杆菌78            0.125       0.25        0.0625     0.125白色念珠菌155           ＞128       ＞128       ＞128      ＞128a＝基本上产生β-内酰胺酶的菌株；b＝抗甲氧苯青霉素菌株；N.O.：未测
为杀灭哺乳动物(包括人与非人)的细菌感染，可对需要这种治疗的哺乳动物施用本发明的化合物，剂量为约5mg/kg/天至约500mg/kg/天，优选为10mg/kg/天至约100mg/kg/天，最优选为约10mg/kg/天，至约55mg/kg/天。本领域的普通技术人员应当将此理解为杀灭人与非人的哺乳动物细菌感染所必需的合适的治疗有效剂量。
过去曾被用于将青霉素类和头孢菌素类给药至感染部位的给药方式也可考虑用于本发明化合物对哺乳动物宿主(人和非人)的给药。为了说明，给药的这类方式包括胃肠外给药(如静脉内或肌内给药)和肠内给药(如，作为栓剂)。
也可以包括用于不同给药方式的合适的治疗用的惰性载体以及本领域已知的其它药物辅助剂。
用于肌内或静脉内注射溶液单位剂量形式的合适的载体物质是例如水、醇类、多元醇类、甘油和植物油类。用于栓剂的合适的载体有例如天然油或硬化油类、腊类、脂肪类、半液体或液体多元醇类。
本领域已知的常规稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、增稠剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂和抗氧化剂也可考虑作为药物辅助剂。
关于式I化合物的易水解的酯，应当理解为是式I化合物中的羧基(即3-羧基)以易水解的酯基形式存在。可以有常规类型的这种酯的实例为低级烷酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯和1-新戊酰氧基乙基酯)，低级烷氧羰基氧烷基酯(如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯和1-异丙氧羰基氧乙基酯)，内酯基酯(如2-苯并[C]呋喃酮基酯和硫代2-苯并[C]呋喃酮基酯)，低级烷氧甲基酯(如甲氧甲基酯)和低级烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可使用其它的酯(如苄基酯和氰基甲基酯)。本文中所用的烷基、烷氧基、烷酰基和烷酰氧基具有为本领域普通技术人员熟知的常用的意义，其实例列于上边。“低级”指具有1至6个碳原子的含碳部分。
式I化合物的盐的实例是碱金属盐例如钠和钾盐，铵盐，碱土金属盐例如钙盐，与有机碱的盐例如与胺的盐(如与N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N′-二苄基乙二胺、烷基胺或二烷基胺的盐)以及与氨基酸的盐例如，与精氨酸或赖氨酸的盐。
式I化合物及其盐和易水解的酯可被水合，水合作用可在制备方法的过程中进行，或者由于初始无水产物的吸水性而逐渐发生。
本发明的产物可按下法制备：
a)酰化通式II化合物或其酸加成盐，其中R′是在头孢菌素核的7位上相应于R的基团，它带有未取代的氨基，或者，
b)为制备式I化合物易水解的药学适用的酯，将式I的羧酸进行相应的酯化作用，或者，
c)为制备式I化合物药学适用的盐和水合物以及所述盐的水合物，将式I化合物转化成药学适用的盐或水合物或转变成该盐的水合物。
本发明方法的方法变体a)的酰化反应可以按照本身已知的并且为本领域任何技术人员熟悉的方法进行。例如，式II化合物可用相应的游离羧酸或其与碱的盐进行酰化，因而在这种情形下酰化反应在适宜的缩合剂存在下进行，并且将式II化合物预先转变成为易水解的酯。适宜的缩合剂是，例如，N，N′-二取代碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺，它们优选地与N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺一起使用，2-卤代吡啶鎓盐如氯化2-氯-1-甲基吡啶鎓，磷酰氯，亚硫酰氯和草酰氯。
然而，也可以以反应活性衍生物的形式使用酰化羧酸。作为反应活性衍生物特别考虑的有酰氯、酸酐、混合酸酐(如与三氟乙酸、苯磺酸、均三甲苯磺酸、对甲苯磺酸和对氯苯磺酸的酸酐)和活性硫醇酯，例如S-(2-苯并噻唑基)硫酯类。当使用该S-(2-苯并噻唑基)硫酯时，式II的胺优选以酸加成盐的形式使用，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或盐酸盐。
优选在式II胺的增溶剂如N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉的存在下进行酰化反应。如果需要可在酸结合剂存在下进行酰化，作为酸结合剂可特别考虑的有碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。合适的溶剂是例如环醚如四氢呋喃和二噁烷，卤代低级烃如氯仿和二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，丙酮和水以及它们的混合物。反应温度可在宽的范围内变化，通常在-50℃至50℃之间，优选在-10℃至30℃之间。
根据方法变体b)对于式I羧酸的易水解的酯的制备，优选使该羧酸与含有酯基的相应的卤化物特别是与碘化物反应。藉助于碱可以加快该反应，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐或者有机胺如三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基呱。优选在惰性有机溶剂如二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲亚砜或优选二甲基甲酰胺中进行该反应。温度优选在约0至40℃的范围内。
按照方法变体c)，可以用本身已知的方法制备式I化合物的盐和水合物，并分别制备这些盐的水合物，例如，在溶剂如水或有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮等中，适宜地使式I的羧酸或其盐与当量的所需碱反应。相应地，成盐是通过加入有机或无机酸来完成的。成盐反应的温度并不重要。通常在室温下进行，但也可以稍高或稍低，例如在0℃到+50℃的范围内。
水合物的制备主要是在制备过程中自动进行的或者是由于初始无水产物的吸水性而进行的。对于水合物的有计划的制备，可将全部或部分无水产物(式I羧酸或其酯或其盐)例如在约+10℃至40℃下暴露于潮湿空气中。
下面的反应方案I-IV说明了制备式I化合物的方法。
                     反应方案I
                     反应方案II
                     反应方案III
Figure A9311437300191
                     反应方案IV
Figure A9311437300201
反应方案中的起始化合物是已知的并且可通过已建立的方法制得；有一些是市售商品，例如7-氨基头孢烷酸。参见，例如，Gordon，E.M.和Sykes，R.B.“Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics”，第1卷，Morin，R.B.和Gorman，M.编辑；Academic Press：New York，1982；第3章，和其中的参考文献，以及Ponsford，R.J.等“Recent Advances in the Chemistry ofβ-Lactam Antibiotics，Proceedings of the Third Interna-tional Symposium”，Brown，A.G.和Roberts，S.M.编辑；Royal Society of Chemistry，Burlington House：London，1985；第3章，和其中的参考文献。
下面实施例示出了本发明的化合物，但并不意味着限制本发明。除非另有说明，所有温度均以摄氏度表示。在以下实施例中所有称作“无水”的二氯甲烷表示通过氢化钙蒸馏除去残余水，然后在4A分子筛中保存。
实施例1
[6R，7R]-1-环丙基-7-[4-[[[7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[(二苯基甲氧基)羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲氧基]羰基]-1-哌嗪基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(2)
在无水条件和氩气氛下，于室温将1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉甲酸(.4/5H2O)(3.00g，8.24mmol)悬浮在无水二氯甲烷(CH2CL2)(170ml)中。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(4.70ml，18.9mmol)，则反应液变澄清、均相并且近于无色。在室温继续搅拌2小时。为制备1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉甲酸，参见美国专利4,556,658。
将一个干燥三颈圆底烧瓶装备两个滴液漏斗并用氩气清洗以提供一个干燥无氧的气氛。在另一干燥容器中，将(6R-反式)-3-羟甲基-7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯甲酸二苯甲基酯1(7.40g，14.6mmol)溶于含有4A分子筛的无水二氯甲烷(150ml)中。将该溶液过滤除去不溶物和分子筛，然后倒入一滴液漏斗中。在另一干燥容器中，将N，N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)(2.50ml，14.6mmol)溶于含有4A分子筛的无水二氯甲烷(150ml)中，然后转移到剩下的滴液漏斗中。将光气(Cl2CO)(7.60ml的1.93M甲苯溶液14.6mmol)加入三颈烧瓶底部的无水二氯甲烷(150ml)中。此时将头孢烯溶液和胺溶液以近乎相等的速度同时加到光气溶液中。总加料时间约为10分钟(～15ml/min)。加料完成后，反应物在室温下再搅拌75分钟。
将该氯甲酰化的头孢烯粗品溶液转移到大滴液漏斗中并加到如上述制备的甲硅烷基化喹诺酮溶液中。该加料过程持续约12分钟(～40ml/min)。在室温搅拌45分钟后，观察到了固体，因此再加1份BSA(1.0ml，4.0mmol)。继续搅拌2小时，然后加入第三份BSA(4.00ml，16.1mmol)，该混合物再搅拌30分钟。此后，通过旋转蒸发除去溶剂。加入乙酸乙酯(500ml)，将该溶液通过硅藻土滤垫过滤除去不溶物。用乙酸乙酯(3×100ml)充分洗涤滤垫。将滤液和洗涤液合并，并置于分液漏斗中。有机萃取液用pH 4.0缓冲液(2×150ml)洗涤。合并的水相洗涤液用新鲜乙酸乙酯(1×100ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐溶液(1×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后通过旋转蒸发除去溶剂，得到黄色固体。
将该物料溶解在含有痕量丙酮的最小体积的氯仿中，用梯度洗脱通过硅胶柱(25cm×2.5cmO.D)色谱进行纯化。用氯仿洗脱除去头孢烯副产物，然后用9∶1氯仿/甲醇洗脱使产品谱带向柱下移动。最后用6∶1∶6氯仿/甲醇/ECMA(EtOAc：100/CHCl3：92/MeOH：7/HOAc：1)洗脱，除去溶剂后得到纯产品(6.4g，89％)。
按照欧洲专利申请355 297说明的方法制备(6R-反式)-3-羟甲基-7-[[(1，1-二甲基乙氧基]羰基)氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯甲酸二苯甲基酯1，翻译了其相关部分并提出如下：
实施例1A
(6R-反式)-3-羟甲基-7-[[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备。
Figure A9311437300231
在干冰和丙酮浴中，将19.2g(0.48mol)氢氧化钠的240ml水溶液搅拌并冷却到-5℃。迅速加入54.4g(0.20mol)7-氨基头孢烷酸。按需要通过升高或降低外浴将反应温度控制在-5至0℃，直到使反应的初始热量消散。然后将冷浴用冰浴代替并且在0至5℃继续搅拌30分钟总反应时间的剩余时间。加入约2ml 6N盐酸将pH调到9至9.5。加入二噁烷(700ml)，接着迅速加入87.5g(0.40mol)重碳酸二叔丁基酯的200ml二噁烷溶液。加入碳酸氢钠(33.6g，0.40mol)，将混合物搅拌70小时。加入乙酸乙酯(750ml)，分层，并用水(2×125ml)萃取有机相。将合并的水相和萃取液用乙酸乙酯(2×300ml)洗涤。然后将水溶液用750ml乙酸乙酯分层，并加入80ml 6NHCl调节pH至2.5。将形成的沉淀经Hyflow垫过滤除去。分离出水相并用300ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用300ml水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩至约100ml体积。由于体积减少，固体物质开始析出。将沉淀过滤并用乙醚洗涤。减压干燥产物；得到了24.1g(36％)标题化合物。将其直接用于下一个实施例中。
实施例1B
(6R-反式)-3-羟甲基-7-[[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯甲酸二苯甲基酯(1)的制备。
Figure A9311437300241
机械搅拌44.67g(0.135mol)实施例1A的产物(羟基酸)在270ml无水四氢呋喃(THF)中的悬浊液。加入32.51g(0.167mol)二苯基重氮甲烷的390ml己烷溶液，并将混合物剧烈搅拌20小时。将沉淀过滤，用己烷洗涤，并减压干燥到45.74g(68.2％)标题化合物：
                                     1H NMR(Me2SO-d6)51.41(s，9H)，3.59(s，2H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，5.08(d，J＝5Hz)，5.51(dd，J＝5和8Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.26-7.51(m，10H)，8.03(d，J＝8Hz，1H).
实施例2
[6R，7R]-7-氨基-3-[[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(3)
在氩气氛下将实施例1的产物2(6.40g，7.34mmol)溶解在无水二氯甲烷中并在冰浴中冷却至约0℃。加入苯甲醚(1.76ml，16.1mmol)接着加入三氟乙酸(40ml)。将反应物在约0℃搅拌30分钟然后移走冷却浴，使反应物温热并在室温下搅拌4小时。此后，通过旋转蒸发除去溶剂得到粘性油状物。加入新鲜氯仿(约100ml)，然后通过旋转蒸发将其除去，将得到的油状物用乙醚研制，过滤收集到的褐色固体，将其用新鲜乙醚(4X)充分洗涤。用真空泵干燥固体3(5.4g，～100％)。
实施例3
[6R，7R]-3-[[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(4)
在氩气氛及室温下，将实施例2的产物3(5.4g，7.34mmol)悬浮在无水二氯甲烷(270ml)中。加入N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MSTFA)(7.8ml，42mmol)，产生了澄清均相的金黄色溶液。40分钟后，滴加2-噻吩乙酰氯(1.35ml，11.0mmol)。产生了浑浊的浅褐棕色溶液，将该溶液再搅拌2小时。将反应液经旋转蒸发浓缩至约30ml体积，然后用乙醚研制，得到褐色固体，过滤收集该固体，并用新鲜乙醚(5X)充分洗涤。用真空泵进一步干燥产物4(5.0g，93％)。
按下法以微晶形式得到该产物：将产物4(250mg)悬浮/溶解在丙酮(5ml，试剂级)中。加入1.0NHCl溶液(2ml)并在冰—丙酮浴(约3℃)中冷却该混合物。过滤得到的浅黄色固体，并用冷(约3℃)水洗涤，然后再用冷的丙酮洗涤，通过反相柱色谱在中性或微碱性pH下(碳酸氢钠或pH8.2的缓冲液/乙腈水溶液)得到高纯度的产物4的羧酸单钠盐。
实施例4
[6R-[3(S*)，6α，7β]]-1-环丙基-7-[3-[[[[[7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[(二苯基甲氧基)羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]氧基]羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(5)
在室温下干燥容器中，将(S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸单盐酸盐(3.39g，8.79mmol)悬浮在250ml无水二氯甲烷中。加入N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MSTFA)(8.5ml，45.8mmol)，将得到的澄清均相溶液搅拌30分钟。
在氩气氛下，将(6R-反式)-3-羟甲基-7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-辛-2-烯甲酸二苯甲基酯1(7.53g，15，2mmol)的250ml无水二氯甲烷的溶液在4A分子筛中搅拌30分钟，然后通过套管转移到滴液漏斗中。将该溶液与N，N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)(2.6ml，15.2mmol)的250ml无水二氯甲烷溶液同时加入到光气(7.9ml，1.93M甲苯溶液，15.2mmol)的250ml无水二氯甲烷的冷(0°至5℃)溶液中。12分钟内完成此同时滴加，此后在0°至5℃下继续搅拌10分钟。移去冷却浴，将该反应混合物在室温下再搅拌45分钟。此后，将反应液在高真空度下浓缩20分钟，使反应混合物冷却而溶剂被除去。然后将该中间体头孢烯氯甲酸酯的冷溶液加人(用套管)到上述已制得的甲硅烷基化喹诺酮溶液中，并冷却到约0°至5℃。该头孢烯氯甲酸酯溶液的加入用11分钟。然后在约0°至5℃下将该反应混合物再搅拌10分钟，此后移去外浴，将混合物在室温下搅拌3小时。用pH4的缓冲液(45ml)处理该反应混合物，同时剧烈搅拌15分钟。过滤除去不溶物，将滤液用10∶1 pH4缓冲液/盐水(3×125ml)洗涤，然后再用盐水(1×125ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相；并通过旋转蒸发浓缩至小体积。加入乙醚使产物沉淀，并将混合物冷冻(-20℃)过夜。过滤收集固体，得到4.38g(理论量的57.1％)标题化合物5。
实施例5
[6R，[3(S*)，6α，7β]]-7-氨基-3-[[[[[1-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氧基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(6)
在氩气氛下，将实施例4的产物5(8.40g，9.63mmol)和苯甲醚(2.5ml，23.0mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液冷却至0℃。在24分钟内向该溶液滴加冷(0°至5℃)  三氟乙酸(TFA)(160ml)。在0°至5℃下将该反应液搅拌3小时45分钟，然后移走外浴，在室温下继续搅拌15分钟。通过旋转蒸发将反应液浓缩成深红色油胶状残余物。加入二氯甲烷，再将该混合物浓缩。向油胶状残余物中加人乙醚，搅拌该混合物，并用刮铲烧瓶壁，直到深红色油胶状残余物完全固化成黄色固体。过滤该固体，用乙醚洗涤，并高真空干燥，得到7.05g(100％)标题化合物6。
实施例6
[6R-[3(S*)，6α，7β]]-3-[[[[[1-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氧基]甲基]-7-[(氰基乙酰基)氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐(7)
在0℃氩气氛下，通过将草酰氯(1.0ml，11.5mmol)加入到氰基乙酸(0.98g，11.5mmol)和二甲基甲酰胺(15μl)的二氯甲烷(25ml)悬浮液中来制备氰基乙酰氯。将混合物搅拌5分钟，然后移去冷却浴，继续在室温下搅拌2小时。用10ml二氯甲烷稀释该澄清溶液，并在高真空下浓缩至小于原始体积。向残余溶液中加二氯甲烷(40ml)，使氰基乙酰氯溶液的体积约为60ml。
在另一容器中，将实施例5的产物6(4.5g，6.25mmol)悬浮在无水二氯甲烷(65ml)中并冷却至0℃。向该悬浮液滴加三乙胺(3.9ml，28.0mmol)，直到所有固体均已反应并被溶解。(另一方法是，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MSTFA)可被用来替代三乙胺。当应用MSTFA时，如下所述，不需要用HCl来酸化)。然后在11分钟内，将氰基乙酰氯溶液加到头孢烯中。在0°至5℃下将混合物搅拌80分钟。浓缩该反应混合物，通过加入pH7.8的缓冲液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物，使得到的油胶状残余物溶解，保持混合物的pH在7.8至8.1的范围内。用2NHCl将该浑浊溶液酸化至pH4。过滤收集固体，并用水洗涤数次以确保完全除去盐酸三乙胺。然后将该固体溶于碳酸氢盐缓冲混合液中，加入乙腈直至该溶液含有约5％的乙腈(以体积计)。将该浑浊溶液经C18硅胶反相柱色谱(柱规格：5.4cmO.D.×15cm)纯化。用乙腈/pH7.8缓冲液(8％至20％乙腈)将产物从柱上梯度洗脱下来。将含纯产物的级份合并并冻干。(另外一种方法是，可取消冷冻干燥步骤，除去乙腈后将含产物的级份脱盐。)将冻干品溶解并在短的C18硅胶柱(柱规格：8.4mO.D.×5cm)上″脱盐″。用3L(12至14倍于柱体积)水洗柱，然后用3∶1水/乙腈洗脱产物。将含纯产物的级份冻干，得到1.75g(41％)标题化合物7。进一步纯化不纯的级份，另外得到产物(0.80g，18％)(总产率59％)。
实施例7
[6R-[3(R*)，6α，7β]]-1-环丙基-7-[3-[[[[[7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[(二苯基甲氧基)羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]氧基]羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(8)
用上述实施例4的方法，由(R)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸制备标题化合物8。
实施例8
[6R-[3(R*)，6α，7β]]-7-氨基-3-[[[[[1-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氧基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(9)
用上述实施例5的方法，由化合物8制备标题化合物9。
实施例9
[6R-[3(R*)，6α，7β]]-3-[[[[[1-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-3-吡咯烷基]氨基]羰基]氧基]甲基]-7-[(氰基乙酰基)氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐(10)
用上述实施例6的方法，由化合物9制备标题化合物10。
实施例10
[6R，7R]-1-环丙基-7-[3-[[[[[7-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[(二苯甲氧基)羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]氧基]羰基]氨基]-1-[R，S]吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(11)
用上面实施例4中所述的方法，由外消旋的7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸制备标题化合物11。
实施例11
[6R，7R]-7-氨基-3-[[[[[1-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-3-[R，S]-吡咯烷基]氨基]羰基]氧基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(12)
用上面实施例5中所述方法，由化合物11制备标题化合物12。
实施例12
[6R，7R]-3-[[[[[1-(3-羧基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-3-[R，S]-吡咯烷基]氨基]羰基]氧基]甲基]-7-[(氰基乙酰基)氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐(13)
用上面实施例6中所述方法，由化合物12制备标题化合物13。
按如下方法制备用于实施例4、7和10中的喹诺酮：
通过在吡啶中加热并用HCl处理，使1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与(S)-3-(乙酰基氨基)-1-吡咯烷反应，制备(S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。按美国专利4,655,079所述方法制备1-环丙基6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。
通过在吡啶中加热并用HCl处理，使1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与(R)-3-(乙酰基氨基)-1-吡咯烷反应，制备(R)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。
外消旋的7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二羟基-4-氧代-3-喹啉甲酸的制备是：使1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷和三乙胺一起在乙腈中反应，形成7-[3-(叔丁氧羰基)氨基]-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，然后将其悬浮在6MHCl和乙酸中并加热到60℃4小时，再在室温(如21℃)下搅拌过夜。将该溶液过滤并浓缩。残余物用乙醇∶乙醚(1∶1)研制，再将固体用乙醚洗涤，得到上述的喹诺酮。

Claims (13)

1.通式I头孢菌素衍生物，和这些化合物相应的易水解的、药学适用的酯和药学适用的盐，以及式I化合物和它们的酯和盐的水合物。
其中R代表下列基团之一：
2.根据权利要求1的式Ia化合物，和该化合物相应的易水解的、药学适用的酯和药学适用的盐，以及式Ia化合物和其酯和盐的水合物。
3.根据权利要求1的式Ib化合物，和该化合物相应的易水解的、药学适用的酯和药学适用的盐，以及式Ib化合物和其酯和盐的水合物。
4.根据权利要求1的具有式Iba的化合物，和该化合物相应的易水解的、药学适用的酯和药学适用的盐，以及式Iba化合物和其酯和盐的水合物。
5.根据权利要求4的式Ibb化合物，和该化合物相应的易水解的、药学适用的酯和药学适用的盐，以及式Ibb化合物和其酯和盐的水合物。
Figure A9311437300042
6.用作治疗活性物质的任一权利要求1-5的化合物。
7.用作抗菌活性物质的任一权利要求1-5的化合物。
8.任一权利要求1-5的化合物的制备方法，该方法包括：
a)将通式II化合物或其酸加成盐酰化，其中，R′为在头孢菌素核7位上相应于R的基团，它带有未取代的氨基，或
b)为制备式I化合物的易水解的、药学适用的酯，将式I的羧酸进行相应的酯化作用，或
c)为制备I化合物的药学适用的盐和水合物和所述盐的水合物，将式I化合物转化成药学适用的盐或水合物或转变成该盐的水合物。
9.一种药物，它含有任一权利要求1-5的化合物和治疗学上惰性的载体。
10.一种抗菌活性药物，它含有任一权利要求1-5的化合物和治疗学上惰性的载体。
11.任一权利要求1-5的化合物在治疗或预防疾病方面的用途。
12.任一权利要求1-5的化合物在治疗或预防感染性疾病方面的用途。
13.任一权利要求1-5的化合物在制备抗菌活性药物中的用途。
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