CZ239893A3

CZ239893A3 - Cephalosporin derivatives

Info

Publication number: CZ239893A3
Application number: CZ932398A
Authority: CZ
Inventors: Scott Louis Dax; Dannis Dalton Keith; Pamela Loreen Rossman; Chung-Chen Wei
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-11-10
Publication date: 1994-06-15
Also published as: JPH06199868A; HUT65717A; NO934078L; IS4093A; CN1141922A; KR940011470A; BR9304699A; NO934078D0; FI935025A; LV10277A; BG98208A; AU5051793A; SK125693A3; MX9306985A; UY23672A1; FI935025A0; CA2108609A1; PL301024A1; SI9300555A; EP0597303A2

Description

Podstata vynálezu — —

Tento vynález se týká cefalosporinových derivátů substituovaných charakteristicky substituovanou chinolonylovou skupinou, zejména 3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonylovou skupinou. Vynález se zvláště týká cefalosporinových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

R představuje jednu ze skupin vzorce

COOH O

COOH O a odpovídajících snadno hydrolýzovatelných, farmaceuticky přijatelných esterů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, jakož i hydrátů sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.

Zvláštní provedeni sloučenin podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny vzorce la

a odpovídajících snadno hydrolýzovatelných, farmaceuticky přijatelných esterů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, jakož i hydrátů sloučeniny vzorce la a jejich esterů a solí.

Ještě další provedeni sloučenin podle tohoto výhálezu se týká sloučeniny vzorce Ib

COOH O a odpovídajících snadno hydrolýzovatelhých, farmaceuticky přijatelných esterů a farmaceuticky přijatelných solí této sloučeniny, jakož i hydrátů sloučeniny vzorce Ib a jejich esterů a soli.

Zajímavý je S epimer vzorce Iba

a odpovídající snadno hydrolýzovatelné, farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jakož i hydráty sloučenin vzorců Iba a Ibb a jejich estery a sůl. S epimer je zvláště výhodný.

Výše uvedené sloučeniny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, stejně jako hydráty těchto sloučenin, se mohou používat jako přípravky potlačující bakteriální infekce (včetně infekcí močového traktu a respiračních infekcí) u různých druhů savců, například psů, koček, koní a podobně, a u člověka. Tyto sloučeniny projevuji účinek proti širokému rozsahu jak gram negativních, tak gram positivních bakterií.

Účinek sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu in vitro, změřený jako minimální inhibiční koncentrace (MIC) v mikrogramech na mililitr, za použití agarové (Mueller

Hinton) ředící metody proti různým gram positivním a gram negativním organizmům, je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1

Účinek sloučenin obecného vzorce I in vitro MIC ^g/ml)

Organizmus	Vzorec Ia	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Escherichia coli 257	Gram negativní < 0,0625 0,125	organizmy 0,0313	0,125
E. coli TEM-la	0,0625	0,125	0,0313	0,125
E. coli ATCC 25922	0,0625	0,0625	0,0313	0,0625
E. coli 4	0,125	0,125	0,0313	0,125
E. coli B	0,0313	0,0625	£0,0156	0,0313
E. COli 94	0,0625	0,125	0,0313	0,125
E. coli Leo HA2	<0,0156	0,0156	£0,0156	£0,0156
E. coli Leo HA2M4	<0,0156	0,0313	<0,0156	0,0313
E. coli 1269B	0,0313	0,0625	£0,0156	0,0625
E. COli 1527E	£0,0156	0,0625	£0,0156	0,0625
E. Coli 1573E	0,0625	0,0625	£0,0156	0,0625
E. coli 1894E	0,0625	0,0625	£0,0156	0,0625
E. coli 2008E	0,0313	0,0625	0,0313	0,0625
E. coli HMS1	£0,0156	0,0313	£0,0156	0,0313
E. coli 2721B	0,0313	0,0625	£0,0156	0,0313
E. coli 2722B	<0,0156	£0,0156	£0,0156	£0,0156
E. coli DC-0	2	1	0,5	2
E. coli DC-2	0,25	0,25	0,0625	0,25
Citrobacter freundii BS-	’16^a 0,0313	0,0625	£0,0156	0,0313
Cit.freundii EL-1408	0,25	0,25	0,125	0,5
Klebsiella pneumóniae A	0,25	0,25	0,0625	0,25
K.pneumoniae 369	0,5	0,25	0,125	0,5
K.oxytoca 1082EN	0,0625	0,0625	£0,0156	0,0625

Tabulka 1 - pokračování

Organismus	Vzorec la	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Enterobacter cloacae P99^a	<0,0156	0,0313	<0,0156	<0,0156
Enter.cloacae 4946	0,0625	0,125	0,0313	0,125
Enter.cloacae 4192-2	0,0625	0,0625	<0,0156	0,0313
Enter.cloacae 5699	0,125	0,25	0,0625	0,25
Serratia marcescens SM^a	0,5	0,25	0,125	0,25
Ser.sp.101	0,5	0,25	0,0625	0,125
Ser.marcescens 1071	0,125	0,25	0,0313	0,125
Ser.marcescens MA	16	4	4	8
Próteus vulgaris ATCC 6380^a	0,125	0,25	0,0625	0,125
Prot.mirabilis 90	0,5	1	0,125	0,5
Prot.vulgaris 1028BC	0,0625	0,125	<0,0156	0,0313
Prot.vulgaris 100	0,125	0,25	0,0625	0,0625
Prot.mirabilis 503-1136	0,5	0,25	0,0625	0,125
Prot.mirabilis 620A	0,0625	0,25	0,0625	0,125
Prot.mirabilis 2	0,25	0,25	0,0625	0,125
Prot.mirabilis 190	0,125	0,25	0,0313	0,0625
Prov.rettgeri ATCC 9250	0,25	0,25	0,0625	0,25
A.calcoaceticus PCI-3	0,25	0,25	0,0625	0,5
Pseudomonas aeruginosa 5712	2	2	2	4
Ps.aeruginosa 18SH^a	1	0,5	0,25	1
Ps.aeruginosa ATCC 27853	1	1	1	2
Ps.aeruginosa 8780	n	1	0,5	2
Ps.aeruginosa 765	2	1	0,5	2
Ps.aeruginosa 1937E	1	0,5	0,25	1
Ps.aeruginosa 1973E	1	0,5	0,25	1
Ps.aeruginosa K799/WT	2	0,5	0,5	1
Ps.aeruginosa K799/61	2	0,125	0,0625	0,25
Ps.aeruginosa B	0,5	0,25	0,25	1
Ps.aeruginosa 56	1	0,5	0,25	1

Tabulka 1 - pokračováni

Organismus	Vzorec la	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Ps.aeruginosa 56M	0,25	0,25	0,0625	0,25
Ps.aeruginosa 56-1B	0,25	0,5	0,125	0,5
Ps.cepacia 1973B	4	2	4	4
Xan.maltophilia 2897B	1	0,25	0,25	0,5
	Gram positivní a	jiné organizmy
Staphylococcus aureus Smith 0,25	0,25	0,0625	0,125
Staph.aureus 67®	1	0,25	0,125	0,5
Staph.aureus 753^	0,5	0,25	0,0625	0,125
Staph.pyogenes 4	<0,0156	0,0625	0,0313	0,0625
Staph.aureus ATCC 29213	0,5	0,25	0,0625	0,125
Staph.aureus ATCC 25923	0,25	0,25	0,0625	0,25
Staph.aureus 82	0,125	0,125	0,0625	0,125
Staph.aureus 1059B	0,25	0,25	0,0313	0,125
Staph.aureus 3037B	1	0,25	0,0625	0,125
Staph.aureus Evans	0,5	0,125	0,0313	0,0625
Staph.aureus 3647B	0,5	0,25	0,0313	0,125
Staph.aureus 95	0,5	0,25	0,0313	0,125
Staph.aureus 404	0,5	0,25	0,0313	0,125
Micrococcus luteus PCI	<0,0156	0,125	0,0625	0,0625
Bacillus megaterium 164	0,125	0,0625	0,0313	0,0625
Bacillus subtilis 558	0,0313	0,125	0,0313	0,0625
Streptococcus pneumoniae	6303	0,125	0,0313	0,0625
Str.pneumoniae N82-012-MC	0,0313	0,5	0,125	0,25
Str.pneumoniae 6302		n	0,0625	0,0625
Str.pyogenes 503-782	<0,0156	0,0625	0,0313	0,0625
Ent.faecalis ATCC 29212	4	2	0,5	2
Ent.hirae ATCC 8043	2	2	0,5	1
Mycobacterium phlei 78	0,125	0,25	0,0625	0,125

Ί

Tabulka 1 - pokračování

Organismus	Vzorec la	Vzorec Ib	Vzorec Iba	Vzorec Ibb
Candida albicans 155	>128	>128	>128	>128

a = základní producent β-laktamázy b = resistentní k methicilinu n = nestanoveno

Pro potlačování bakteriálních infekcí u savců, jak u lidí, tak u savců odlišných od člověka, se sloučenina podle tohoto vynálezu může podávat savci, který potřebuje takové ošetření, v množství od přibližně 5 do zhruba 500 mg/kg za den, výhodně od přibližně 10 do zhruba 100 mg/kg za den, obzvláště výhodně od přibližně 10 do zhruba 55 mg/kg za den. Průměrný odborník v oboru je si vědom vhodného terapeuticky účinného množství, které je nutné pro potlačení bakteriálních infekcí u člověka a savců odlišných od lidí.

Způsoby podání, které se používaly v minulosti k dodávání penicilinů a cefalosporinů do místa infekce savcům, a to jak člověku tak savcům odlišným od lidí, se také předpokládají při použití sloučenin podle tohoto vynálezu.

Pro ilustraci se uvádí, že takové metody podávání zahrnují parenterální, například intravenózní nebo intramuskulární, a er.terální podání, například ve formě čípků.

Vhodné terapeuticky inertní nosné látky, které jsou použitelné pro různé způsoby podání, mohou být také obsaženy, stejné jako jiné farmaceutické pomocné látky, které jsou dobře známé v oboru.

Vhodnými nosnými látkami pro jednotkové dávky ve formě intramuskulárního nebo intravenózního injekčního roztoku jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Za vhodné nosné látky pro čípky se pokládají například přírodní nebo vytvrzené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.

Obvyklá stabilizační, konzervační, smáčecí a emulgační činidla, přípravky zlepšující konsistenci, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, solubilizéry a antioxidačnx činidla, které jsou dobře známé v oboru, přicházejí také v úvahu jako farmaceutické pomocné látky.

Snadno hydrolýzovatelnými estery sloučeniny obecného vzorce I je třeba rozumět sloučeniny obecného vzorce I, jejíž karboxyskupina (to znamená 2-karboxyskupina) nebo karboxyskupiny je nebo jsou přítomny ve formě snadno hydrolýzovatelných esterových skupin. Příklady takových esterových skupin, které mohou být obvyklého typu, jsou nižší alkanoyloxyalkylestery (například acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, 1-acetoxyethylester a 1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery (například methoxykarbonyloxymethylester, 1-ethoxykarbonyloxyethylester a 1-isopropoxykarbonyloxyethylester), laktonylestery (například ftalidylester a thioftalidylester), nižší alkoxymethylestery (například methoxymethylester) a nižší alkanoylaminomethylestery (například acetamidomethylester). Jiné estery (například benzylester a kyanmethylester) se mohou také používat. Zde užívané výrazy alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoylová skupina a alkanoyloxyskupina mají své obvyklé významy, které jsou dobře známé průměrnému odborníkovi v oboru a jejich příklady jsou uvedeny výše. Výraz •'nižší se vztahuje k částem obsahujícím atom uhlíku, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku.

Příklady solí sloučeniny obecného vzorce I jsou soli alkalických kovů, jako je sodná a draselná sůl, amonná sůl, soli alkalických zemin, jako je vápenatá sůl, soli s organic kými bázemi, jako jsou soli s aminy (například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N’-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy), stejně jako soli s aminokyselinami (jako například soli s argininem nebo lysinem).

Sloučenina obecného vzorce I, stejně jako její soli a snadno hydrolýzovatelné estery se mohou hydratovat. Hydratace se může uskutečnit v průběhu výrobního procesu nebo může nastat postupně, jako výsledek hygroskopických vlastnos tí sloučeniny, která na počátku byla bezvodá.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit tím, že se

a) acyluje sloučenina obecného vzorce II ve kterém

()

R· znamená skupinu odpovídající R, která obsahuje nesubstituovanou aminoskupinu v poloze 7 cefalosporinového jádra, nebo její adiční sůl s kyselinou, nebo

b) pro výrobu snadno hydrolýzovatelného, farmaceuticky přijatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I, podrobí karboxylová kyselina obecného vzorce I odpovídající esterifikaci, nebo

c) pro výrobu farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů sloučeniny obecného vzorce I a hydrátů těchto solí, převede sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát nebo na hydrát této soli.

Acylace podle výrobní varianty a) způsobu podle tohoto vynálezu se může provádět způsoby, které jsou o sobě známé a které ovládá každý odborník v oboru. Například sloučenina obecného vzorce II se může acylovat odpovídající volnou karboxylovou kyselinou nebo její solí s bází, přičemž v tomto případě se acylace provádí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla a sloučenina obecného vzorce II se předtím převede na snadno hydrolýzovatelný ester. Vhodnými kondenzačními činidly jsou například N,N'-disubstituované karbodiimidy, jako je N,N·-dicyklohexylkarbodiimid, které se výhodné používají dohromady s N-hydroxybenzotriazolem nebo N-hydroxysukcinimidem, 2-halogenpyridiniovou solí, jako je

2-chlor-l-methylpyridiniumchlorid, oxychloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem.

Také je však možné použít acylující karboxylovou kyselinu ve formě reaktivního derivátu. Jako reaktivní deriváty přicházejí v úvahu zvláště chloridy kyselin, anhydridy kyselin, směsné anhydridy (například anhydridy s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou mesitylensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou p-chlorsulfonovou) a aktivní thiolestery, například S-(2-benzothiazolyl)thioestery. Pokud se použije tento S-(2-benzothiazolyl)thioester, amin obecného vzorce II se s výhodou používá ve formě adiční soli s kyselinou, například jako toluensulfonát, methansulfonát nebo hydrochlorid.

Acylace se s výhodou provádí v přítomnosti solubilizéru pro amin obecného vzorce II, jako N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu, triethylaminu, pyridinu nebo N-methylmorf olinu. Pokud je žádoucí, acylace se může provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným, triethylaminem, pyridinem nebo N-methylmorfolinem, které obzvláště přicházejí v úvahu jako činidla vázající kyselinu. Vhodnými rozpouštědly jsou například cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, halogenované nižší uhlovodíky, jako je chloroform a methylenchlorid, dále dimethylformamid, dimethylacetamid, acetonitril, aceton a voda, stejně jako jejich směsi. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí a zpravidla je od -50 do 50 °C, zvláště asi od -10 do 30 ’C.

Pro výrobu snadno hydrolýzovatelných esterů karboxylových kyselin obecného vzorce I podle varianty b) se karboxylové kyselina výhodně nechá reagovat s odpovídajícím halogenidem, s výhodou s jodidem, který obsahuje esterovou skupinu. Reakce se může uspíšit přítomností kyseliny nebo báze, například hydroxidem alkalického kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu nebo uhličitanem alkalického kovu nebo organickým aminem, jako je triethylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo tetramethylguanidin. Tato reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylacetamidu, hexamethylamidu kyseliny fosforečné, dimethylsulfoxidu nebo s výhodou dimethylformamidu. Teplota je s výhodou v rozmezí od přibližné 0 do 40 ^eC.

Výroba solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce I a hydrátů těchto solí podle varianty c) se může provádět o sobě známým způsobem, například reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo její soli s ekvivalentním množstvím vhodné báze, obvykle v rozpouštědle, jako je voda, nebo v organickém rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, aceton a podobně. Ve shodě s tím se tvorby solí dosáhne přídavkem organické nebo anorganické kyseliny. Teplota při vzniku soli není rozhodující. Obecně se používá teploty místnosti, ale teplota může být také slabě zvýšena nebo snížena, například v rozmezí od 0 do +50 'C.

Výroba hydrátu nastává z větší části automaticky v průběhu výrobního procesu nebo jako důsledek hygroskopických vlastností původně bezvodé sloučeniny. Pro plánovanou výrobu hydrátu se zcela nebo částečně bezvodá sloučenina (karboxylové kyselina obecného vzorce I nebo její ester nebo sůl) může vystavit působení vlhké atmosféry, například za teploty od přibližně +10 do +40 ’C.

- 13 REAKČNÍ SCHÉMA I

COOH

-14 REAKČNÍ SCHÉMA II

-15 REAKČNÍ SCHÉMA III

-16 REAKČNÍ SCHÉMA IV

H

_x CO₂CHPh₂

CI2CO, iPr₂NEt CH₂C1₂

Ib

Výchozí látky v reakčních schématech jsou známé a mohou se vyrobit vžitými způsoby. Některé z těchto sloučenin jsou obchodně dostupné látky, například kyselina 7-aminocefalosporanová. Bližší údaje uvádí například Ε. M. Gordon a R. B. Sykes v Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics'·, sv. 1, vyd. R. B. Morin a M. Gorman, Academie Press, New York /1982/, kap. 3, a v odkazech tam uvedeným a R. J. Ponsford a kol. v Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Proceedings of the Third International Symposium, vyd. A. G. Brown a S. M. Roberts, Royal Society of Chemistry, Burlington House, Londýn /1985/, kap. 3 a v odkazech tam uvedených.

Příklady provedení vvnálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou doloženy v následujících příkladech, které nejsou míněny jako omezení vynálezu. Všechny teploty se uvádějí, jak je obvyklé, ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak. Každé označení suchý v souvislosti s methylenchloridem v příkladech popsaných dále vyjadřuje, že zbytková voda byla odstraněna destilací nad hydridem vápníku a rozpouštědlo bylo dále skladováno nad sítem 4A.

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny [6R,7R]-l-cyklopropyl-7-[4-[[[7- [ / (1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino ]-2-/(difenylmethoxy) karbonyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4,2,0]okt-2-en-3-yl]nrsthoxy ] karbony 1 ] -1-piperazinyl ] -6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (2)

Za bezvodých podmínek a pod argonovou atmosférou se suspendují 3,00 g (8,24 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxy18 lové (.4/5 H₂0) ve 170 ml suchého methylenchloridu (CH₂C1₂) za teploty místnosti. K suspenzi se přidá 4,70 ml (18,9 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a reakčni směs přejde na čirou, homogenní a skoro bezbarvou suspenzi. Míchání za teploty místnosti pokračuje po dobu 2 hodin. Pokud je o výrobu kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylové, odkazuje se na US patent č. 4 556 658.

Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená dvěma kapačkami, se propláchne argonem, aby se dosáhlo suché atmosféry zbavené kyslíku. V oddělené suché nádobě se rozpustí 7,40 g (14,6 mmol) difenylmethylesteru kyseliny (6R-trans) -3-hydroxymethyl-7- [ /(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-enkarboxylové (1) ve 150 ml suchého methylenchloridu, který obsahuje molekulární síto 4A. Tento roztok se filtruje k odstranění nerozpustného materiálu a síta a poté umístí v jedné kapačce. V oddělené suché nádobě se rozpustí 2,50 g (14,6 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (iPr₂NEt) ve 150 ml suchého methylenchloridu, který obsahuje molekulární síto 4A a přenese do zbývající kapačky. U dna třihrdlé baňky se za míchání uloží 7,60 ml 1,93-molárního toluenového roztoku (14,6 mmol) fosgenu (C1₂CO), který je smíchán se 150 ml suchého methylenchloridu. V této době se k fosgenovému roztoku současně přidává cefemový roztok a roztok aminu, přibližně stejnou rychlostí. Celková doba přidávání je zhruba 10 minut (což odpovídá přibližně 15 ml/min). Poté co je přidávání dokončeno, reakčni směs se míchá během dalších 75 minut za teploty místnosti.

Tento roztok surového chloroformylovaného cefemu se přenese do velké kapačky a přidá k roztoku silylovaného chinolonu, který byl vyroben jak je popsáno výše. Toto přidávání trvá přibližné 12 minut (co odpovídá asi 40 ml/min). Po míchání za teploty místnosti trvajícím po dobu přibližně 45 minut se zjistí tuhá látka a tak se přidá další podíl (1,0 ml, 4,0 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu.

V míchání se pokračuje během dalších 2 hodin, poté se přidá třetí podíl (4,00 ml, 16,1 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a smés se míchá dalších 30 minut. Po této době se rozpouštědla odpaří na rotační odparce. K odparku se přidá 500 ml ethylacetátu a roztok se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte), k odstranění nerozpustného materiálu. Vrstva se třikrát důkladně promyje vždy 100 ml ethylacetátu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a umístí do děličky. Organické erxtrakty se dvakrát promyjí vždy 150 ml pufru o hodnotě pH 4,0. Spojené vodné promývací kapaliny se jednou extrahují 100 ml čerstvého ethylacetátu. Dohromady slité organické extrakty se jednou promyjí 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, čímž se dostane žlutá tuhá látka.

Tato látka se rozpustí v minimálním objemu chloroformu obsahujícím stopy acetonu a chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (o délce 25 cm a vnějším průměru 2,5 cm) za použití gradientově eluce. Eluováním chloroformem se odstraní vedlejší cefemové produkty a následuje eluování směsí chloroformu a methanolu v poměru 9:1, které je příčinou pásu produktu pohybujícího se dolů kolonou. Konečná eluce směsi chloroformu, methanolu a ECMA v poměru 6:1:6 (ethylacetát: 100/chloroform: 92/ methanol: 7/kyselina octová: 1) poskytne čistou sloučeninu o hmotnosti 6,4 g, po odstranění rozpouštědla. Výtěžek odpovídá 89 % teorie.

Difenylmethylester kyseliny (6R-trans )-3-hydroxymethyl-7- [ / (1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-enkarboxylové (vzorce 1) se vyrobí způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce č. 335 297, jejíž příslušná část je přeložena a uvedena dále:

Přiklad la

Způsob výroby kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymethyl-7-[/(l,l-dimethylethoxy) karbony l/amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové

H

N, .OH

CO₂H

Roztok 19,2 g (0,48 mol) hydroxidu sodného ve 240 ml vody se míchá a chladí na teplotu -5 ’C na lázni sestávající ze suchého ledu (oxidu uhličitého) a acetonu. Do roztoku se najednou přidá 54,4 g (0,20 mol) kyseliny 7-aminocefalosporanové. Reakční teplota se řídí na -5 až 0 ^eC zvyšováním a snižováním lázně jak je nezbytné, až se rozptýlí teplo uvolněné na počátku rekce. Poté se chladící lázeň nahradí ledovou lázní a v mícháni se pokračuje za teploty 0 až 5 ’C po zbytek celkové reakční doby 30 minut. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přídavkem přibližně 2 ml 6-normální kyseliny chlorovodíkové. K reakční směsi se potom přidá 700 ml dioxanu a poté najednou roztoku 87,5 g (0,40 mol) di-terc.-butyldikarbonátu ve 200 ml dioxanu. Nato se přidá 33,6 g (0,40 mol) hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 70 hodin.

K reakční směsi se přidá 750 ml ethylacetátu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se dvakrát extrahuje vždy 125 ml vody. Spojené vodné fáze a extrakty se dvakrát promyjí vždy 300 ml ethylacetátu. Poté se vodný roztok převrstvi 750 ml ethylacetátu a přidá se 80 ml 6-normální kyseliny chlorovodíkové, k dosaženi hodnoty pH 2,5. Vznikne sraženina, která se odstraní filtraci přes vrstvu Hyflow. Vodná fáze se oddělí a extrahuje 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spoji, promyjí 300 ml vody, vysuší síranem sodným a. odpaří za sníže21 ného tlaku na objem přibližně 100 ml. Jakmile se zmenší objem, začne se srážet tuhá látka. Sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Látka se vysuší za sníženého tlaku a dostane se 24,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 36 % teorie. Tato sloučenina se použije přímo v následujícím příkladu.

Příklad 1B

Způsob výroby difenylmethylesteru kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymethyl-7- [ / (1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-enkarboxylové (1)

Suspenze 44,67 g (0,135 mol) látky (hydroxykyseliny) z příkladu 1A ve 270 ml tetrahydrofuranu se mechanicky míchá. Poté se přidá roztok 32,51 g (0,167 mol) difenyldiazomethanu v 390 ml hexanů a směs se intenzivně míchá po dobu 20 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje hexany a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 45,74 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 68,2 % teorie.

^H MNR (dimethylsulfoxid-dg): δ = 1,41 (s, 9H), 3,59 (s,

2H), 4,22 (t, J = · 6 Hz, 2H), 5,08 (d, V = 5 Hz), 5,51 (dd,

J = 5 a 8 HZ, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,26 - 7,51 (m, 10H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H) ppm.

Přiklad 3

Způsob výroby trifluoracetátové soli kyseliny [6R,7R]-7-amino-3-[ [ [/4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro22

-4-oxo-7-chinolinyl) -1-piperazinyl/karbonyl ] oxy]methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové (3)

6,40 g (7,34 mol) sloučeniny 2 z příkladu 1 se rozpustí v suchém methylenchloridu pod argonovou atmosférou a ochladí na teplotu přibližné 0 °C na ledové lázni. K reakční směsi se přidá 1,76 g (16,1 mmol) anisolu a poté 40 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá za teploty okolo 0 ^eC po dobu 30 minut, poté se chladící lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát a míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Po této době se rozpouštědla odpaří na rotační odparce, čímž se dostane viskózni olej. K němu se přidá přibližně 100 ml čerstvého chloroformu, vzniklá směs se poté odpaří na rotační odparce a výsledný olej se trituruje s ethyletherem, aby se dostala hnědě zbarvená tuhá látka, která se zachytí filtrací a čtyřikrát důkladně promyje čertvým etherem. Tuhá látka 4 o hmotnosti 5,4 g se vysuší za sníženého tlaku dosaženého vývěvou. Výtěžek odpovídá přibližně 100 % teorie.

Příklad 3

Způsob výroby kyseliny [6R,7R]-3-[[[/4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl) -1-piperazinyl/karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7-/(2-thienylacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové (4)

5,4 g (7,34 mmol) sloučeniny 3 z příkladu 2 se suspenduje ve 270 ml suchého methylenchloridu za teploty místnosti pod argonovou atmosférou. K reakční směsi se přidá 7,8 ml (42 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu (MSTFA). Výsledkem přidání je vznik čirého homogenního roztoku zlaté barvy. Po 40 minutách se přikape 1,35 ml (11,0 mmol) 2-thiofenacetylchloridu. Výsledný zakalený, světle hnědý roztok se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří na rotační odparce na objem přibližně 30 ml a poté trituruje s ethyletherem. Dostane se hnědě zbarvená tuhá látka, která se odfiltruje a pětkrát důkladně promyje čerstvým etherem. Sloučenina 4 o hmotnosti 5,0 g se dále suší za sníženého tlaku dosaženého vývěvou. Výtěžek odpovídá 93 % teorie. Tato sloučenina se dostane v mikrokrystalické formě takto: 250 mg sloučeniny 4 se suspenduje a/nebo rozpustí v 5 ml acetonu jakosti pro reagencie. Poté se přidají 2 ml 1,0-normální kyseliny chlorovodíkové a směs se ochladí na lázni sestávající z ledu a acetonu na teplotu přibližně 3 ’C. Výsledná světle žlutá tuhá látka se odfiltruje a promyje studenou vodou, o teplotě přibližně 3 C, a poté studeným acetonem. Monosodná sůl karboxylové kyseliny, sloučeniny 4, se dostane ve vysoké čistotě po sloupcové chromafografii na reverzní fázi při neutrální nebo slabě bázické hodnotě pH (hydrogenuhličitan sodný nebo pufr o hodnotě pH 8,2 a vodný acetonitril).

Příklad 4

Způsob výroby kyseliny [6R,[3(S*),6α,7β]]-l-cyklopropyl-7-[3 -[ [[[[7-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-2-/(difenylmethoxy)karbonyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]methyl]oxy]karbonyl]amino]-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (5)

V suché nádobě se za teploty místnosti suspenduje 3,39 g (8,79 mmol) monohydrochloridu kyseliny (S)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylové ve 250 ml suchého methylenchloridu.

Poté se přidá 8,5 ml (45,8 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl) trifluoracetamidu a výsledný čirý homogenní roztok se míchá po dobu 30 minut.

Pod dusíkovou atmosférou se po dobu 30 minut míchá nad molekulárním sítem 4A roztok 7,53 g (15,2 mmol) difenylmethylesteru kyseliny (6R-trans)-3-hydroxymethyl-7-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-enkarboxylové ve 250 ml suchého methylenchloridu a poté se přenese do kapačky pomocí přepouštěcí trubice. Tento roztok se potom přidává současně s roztokem 2,6 ml (15,2 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu ve 250 ml suchého methylenchloridu k 7,9 ml studeného (o teplotě 0 až 5 ’C) 1,93-molárního toluenového roztoku (15,2 mmol) fosgenu, který je v 250 ml suchého methylenchloridu. Současné přidávání je ukončeno po 12 minutách a po této době se pokračuje v míchání dalších minut za teploty 0 až 5 C. Poté se odstraní chladící lázeň a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu minut. Po této době se reakční směs odpaří za vysokého vakua během 20 minut. Jakmile se rozpouštědlo odpaří, reakční i

směs se nechá ochladit. Tento studený roztok cefemchloroforraiátu jako meziproduktu se poté přidá (za použití přepouštěcí trubice) k roztoku silylovaného chinolinu, který se vyrobil jak je popsáno výše a ochladil na teplotu přibližně od 0 do ’C. Přidávání cefemchloroformiátového roztoku trvá 11 minut. Reakční směs se potom míchá dalších 10 minut za 3 teploty přibližně od 0 do 5 °C. Po této době se lázeň odstraní a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin.

Reakční směs se upraví na hodnotu pH 4 přidáním 45 ml roztoku pufru za intenzivního míchání během 15 minut. Nerozpustná látka se odfiltruje a filtrát se promyje třikrát vždy 125 ml pufru o hodnotě pH 4 s roztokem chloridu sodného a poté j jednou 125 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří na malý objem na rotační odparce. Ke sraženině se přidá diethylether a směs se intenzivně chladí na teplotu -20 ’C přes noc. Tuhá látka se odfiltruje a poskytne 4,38 g sloučeniny 5 pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 57,1 % teorie.

Příklad 5

Způsob výroby trifluoracetátové soli kyseliny [6R,[3(S*),6a, 7β 3]-7-amino-3-[[[[/l-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino Jkarbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové (6)

8,40 g (9,63 mmol) sloučeniny 5 z příkladu 4 a 2,5 ml (23,0 mmol) anisolu ve 160 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C pod argonovou atmosférou. K roztoku se během 24 minut přikape 160 ml studené (o teplotě 0 až 5 °C) kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá za teploty od 0 do 5 °C po dobu 3 hodin 45 minut a poté se lázeň odstaví a v míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 15 minut. Reakční směs se odpaří na rotační odparce na tmavo červený olejovitý odparek charakteru gumy. K odparku se přidá methylenchlorid a směs se znovu odpaří. K olejovitému odparku charakteru gumy se přidá ethylether a směs se míchá a stěny baňky se stírají špachtlí, dokud tmavo červený olejovitý odparek charakteru gumy zcela neztuhne na žlutou tuhou látku. Tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za vysokého vakua. Tak se dostane 7,05 g sloučeniny 6 pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.

Příklad 6

Způsob výroby monosodné soli kyseliny [6R,[3(S*),6α,7β]]-3- [ [ [ [ /1-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl) -3-pyrrolidinyl/amino ]karbonyl ] oxy ]methyl ] -7-/ (kyanacetyl) amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové (7)

Kyanacetylchlorid se vyrobí přidáním 1,0 ml (11,5 mmol) oxalylchloridu k suspenzi 0,98 g (11,5 mmol) kyseliny kyanoctové a 15 μΐ dimethylformamidu v 25 ml methylenchloridu za teploty 0 ’C pod argonovou atmosférou. Směs se míchá po dobu 5 minut a poté se chladicí lázeň odstraní a v míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 2 hodin, čirý roztok se zředí 10 ml methylenchloridu a odpaří za vysokého vakua na objem, který je menší než jaký byl původně. K výslednému roztoku se přidá 40 ml methylenchloridu, čímž se dosáhne objemu kyanacetylchloridu přibližně 60 ml.

V oddělené nádobě se 4,5 g (6,25 mmol) sloučeniny 6 z příkladu 5 suspenduje v 65 ml suchého methylenchloridu a suspenze se ochladí na teplotu 0 ’C. K suspenzi se přikapává 3,9 ml (28,0 mmol) triethylaminu, dokud veškerá tuhá látka nezreaguje a nesolubilizuje se. (Při jiném provedení se místo triethylaminu může použít N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid. Pokud se použije N-methyl-N-(trimethylsilyl) trif luoracetamidu, není zapotřebí provést okyselení kyselinou chlorovodíkovou, jak bylo popsáno výše.) Roztok kyanacetylchloridu se poté během 11 minut přidá k cefemu. Směs se míchá za teploty 0 až 5 ’C po dobu 80 minut. Reakčni směs se odpaří a výsledný olejovitý odparek charakteru gumy se solubilizuje přídavkem směsi pufru o hodnotě pH 7,8 a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž hodnota pH směsi se udržuje v rozmezí od 7,8 do 8,1. Zakalený roztok se okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4. Tuhá látka se odfiltruje a několikrát promyje vodou, aby se zajistilo úplné odstranění hydrochloridu triethylaminu. Tato tuhá látka se potom rozpustí ve směsi pufru a hydrogenuhličitanu a přidává se acetonitril, dokud tento roztok objemově nedosáhne 5 % acetonitrilu. Zakalený roztok se čistí sloupcovou chromatograf ii na reverzní fázi silikagelu (oxid křemičitý, silika C₁₈). (Sloupec má vnější průměr 5,4 cm a délku 15 cm.) Sloučenina se gradientově eluuje z kolony za použití směsi acetonitrilu a pufru o hodnotě 7,8 (8 až 20 % acetonitrilu). Frakce obsahující čistou sloučeninu se spojí a lyofilizují.

(Při jiném provedení se lyofilizační stupeň může vyloučit a frakce obsahující sloučeninu se po odpaření acetonitrilu vysolí.) Lyofilizovaná látka se rozpustí a odsolí na krátkém sloupci silikagelu C₁₈ (rozměry sloupce: vnější průměr 8,4 cm, délka 5 cm). Kolona se promyje 3 litry (12 až 14 objemů sloupce) vody a poté se sloučenina eluuje směsí vody a acetonitrilu v poměru 3:1. Čisté frakce obsahující sloučeninu se lyofilizují. Tak se dostane 1,75 g sloučeniny 7 pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 41 % teorie. Další sloučenina o hmotnosti 0,80 g (18 %) se dostane dalším vyčištěním méně čistých frakcí. Celkový výtěžek odfSVídá 59 % teorie.

Příklad 7

Způsob výroby kyseliny [6R, [3(R*),6α,7β]]-l-cyklopropyl-7-[3 -[ [ [ [ [7-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-2-/(difenylmethoxy)karbonyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl ] methyl ] oxy ] karbonyl ] amino ] -1-pyrrolidinyl ] -6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (8)

Sloučenina 8 pojmenovaná v nadpise se vyrobí z kyseliny (R)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové za použití způsobu popsaného výše v příkladu 4.

Příklad 8

Způsob výroby trifluoracetátové soli kyseliny [6R,[3(R*),6a, 7β] ]-7-amino-3-[ [ [ [/l-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4 -dihydro- 4 -oxo-7-chinoliny1) - 3 -pyrrolidiny 1/amino ] karbonyl ] oxy ] methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4 ,2,o]okt-2-en-2-karboxylové (9)

Sloučenina 9 pojmenovaná v nadpise se vyrobí ze slouče niny 8 za použití způsobu popsaného výše v příkladu 5.

Příklad 9

Způsob výroby monosodné soli kyseliny [6R,[3(R*),6α,7β]]-3-[ [ [ [/l-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl) -3-pyrrolidinyl/amino ] karbony 1 ] oxy ] methyl ] -7-/(kyanacetyl) amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové (10)

Sloučenina 10 pojmenovaná v nadpise se vyrobí ze sloučeniny 9 za použití způsobu popsaného výše v příkladu 6.

Příklad 10

Způsob výroby kyseliny [6R,7R]-l-cyklopropyl-7-[3-[[[[[7- [ / (1,1-dimethylethoxy) karbony 1/amino ] - 2-/ (dif enylmethoxy) karbonyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yl]methyl ] oxy ] karbonyl ] amino ] -1- [ R, S ] -pyrrolidinyl ] -6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (11)

Sloučenina 11 pojmenovaná v nadpise se vyrobí z racemické kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové za použití způsobu popsaného výše v příkladu 4.

Příklad 11

Způsob výroby trifluoracetátové soli kyseliny [6R,7R]-7-amino-3-[ [ [ [/1-( 3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl) -3- [R, S ] -pyrrolidinyl/amino ] karbonyl ] oxy ] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0 ]okt-2-en-2-karboxylové (12)

Sloučenina 12 pojmenovaná v nadpise se vyrobí ze slou29 ceniny 11 za použití způsobu popsaného výše v příkladu 5.

Příklad 12

Způsob výroby monosodné soli kyseliny [6R,7R]-3-[[[[/1-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-[R,S]-pyrrolidinyl/amino]karbonyl]oxy]methyl]-7-/(kyanacetyl)amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové (13)

Sloučenina 13 pojmenovaná v nadpise se vyrobí ze sloučeniny 12 za použití způsobu popsaného výše v příkladu 6.

Chinolony použité v příkladech 4, 7 a 10 se vyrobí takto:

Kyselina (S)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (S)-3-(acetylamino)-1-pyrrolidinem při zahřívání v pyridinu a zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor -l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se vyrobí jak je zveřejněno v US patentu č. 4 655 079.

Kyselina (R)-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (R)-3-(acetylamino)-l-pyrrolidinem při zahřívání a zpracováním s kyselinou chloro vodíkovou.

Racemická kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,430

-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s 3-/(terč.-butoxykarbonyl )amino/pyrrolidinem a triethylaminem dohromady v acetonitrilu za vzniku kyseliny 7-[/3-(terč.-butoxykarbonyl)amino/ -1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, která se potom suspenduje v 6-molární kyselině chlorovodíkové a kyselině octové a zahřívá na teplotu 60 C po dobu 4 hodin a poté míchá za teploty místnosti (například 21 °C) přes noc. Roztok se filtruje a odpaří. Odparek se trituruje se směsí ethanolu a etheru v poměru 1:1 a tuhá látka se promyje etherem, čímž se dojde k výše uvedenému chinolonu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Cefalosporinové deriváty obecného vzorce I

JA.LDÍN-LSV* On 3A v S λ’Λ 3 J □vy o !

7 5 III 6 0

I

OI^OQ a odpovídající snadno hydrolýzovatelné, farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jakož i hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich estery a soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ia a odpovídající snadno hydrolýzovatelné, farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jakož i hydráty sloučeniny vzorce Ia a jejich estery a soli.
3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ib

O

COOH 0 a odpovídající snadno hydrolýzovatelné, farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jakož i hydráty sloučeniny vzorce Ib a jejich estery a soli.
4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Iba (Iba) a odpovídající snadno hydrolýzovatelné, farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jakož i hydráty sloučeniny vzorce Iba a jejich estery a soli.
5.

Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ibb a odpovídající snadno hydrolýzovatelné, farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jakož i hydráty sloučeniny vzorce Ibb a jejich estery a soli.
6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 k použití jako farmaceuticky účinné látky.
7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 k použití jako antibioticky účinné látky.
8. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se

a) acyluje sloučenina obecného vzorce II .COOH

R' ve kterém

R' znamená skupinu odpovídající R, která obsahuje nesubstituovanou aminoskupinu v poloze 7 cefalosporinového jádra, nebo její adiční sůl s kyselinou, nebo

b) pro výrobu snadno hydrolýzovatelného, farmaceuticky přijatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I, podrobí karboxylová kyselina obecného vzorce I odpovídající esterifikaci, nebo

c) pro výrobu farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů sloučeniny obecného vzorce I a hydrátů těchto soli, převede sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát nebo na hydrát této soli.
9. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 a terapeuticky inertní nosnou látku.
10. Antibioticky účinné léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků

- 35 1 až 5 a terapeuticky inertní nosnou látku.
11. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 5 k výrobě antibioticky účinných léčiv.