SK110195A3 - Azabicyclic compounds, their preparation, their content in pharmaceutical composition and their use - Google Patents
Azabicyclic compounds, their preparation, their content in pharmaceutical composition and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK110195A3 SK110195A3 SK1101-95A SK110195A SK110195A3 SK 110195 A3 SK110195 A3 SK 110195A3 SK 110195 A SK110195 A SK 110195A SK 110195 A3 SK110195 A3 SK 110195A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- thiadiazol
- octane
- exo
- endo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 168
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 8
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 56
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- ZLAUVFSNIFHZKD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(4-chlorobutylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClCCCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 ZLAUVFSNIFHZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N non-3-ene Chemical compound CCCCCC=CCC YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WOTMEGYCCPNSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(SCC)C(=O)C2=C1 WOTMEGYCCPNSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLFQRNVVDRAFNI-UHFFFAOYSA-N S1N=NC(=C1)C12CCCN(CC1)C2 Chemical compound S1N=NC(=C1)C12CCCN(CC1)C2 ZLFQRNVVDRAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- AGOSFZUJVNKTHO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-$l^{1}-sulfanylpropane Chemical group FC(F)(F)CC[S] AGOSFZUJVNKTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORSNGBROJOASLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]sulfanyl]acetonitrile Chemical compound N#CCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 ORSNGBROJOASLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKSYRMFBSVLYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(2-methylpropylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CC(C)CSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 RKSYRMFBSVLYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADDANRIXDNPMJE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(2-phenoxyethylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCOC1=CC=CC=C1 ADDANRIXDNPMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHQNNOUISOQMFV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-methylbutylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CC(C)CCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 JHQNNOUISOQMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXLAHLWLBSZYCG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-thiophen-2-ylpropylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCCC1=CC=CS1 XXLAHLWLBSZYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNUHPRXOKICIPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(cyclopropylmethylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCC1CC1 PNUHPRXOKICIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPYQPZBDWBQMGL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[(4-ethylphenyl)methoxy]-1,2,5-thiadiazole Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1COC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 QPYQPZBDWBQMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKHYDSUIUPRVGR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-butan-2-ylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCC(C)SC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 CKHYDSUIUPRVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIISKBGWJOIJOL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.3.1]non-3-en-3-yl)-4-methoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound COC1=NSN=C1C(C1)=CC2CN1CCC2 CIISKBGWJOIJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXLOPCPBQSLGCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-1-azabicyclo[3.3.1]non-3-en-3-yl)-4-hexoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C(C1)=C(Cl)C2CN1CCC2 IXLOPCPBQSLGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZWUMJBPTDDGDW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CSC1=NSN=C1C1(CCC2)CN2CC1 XZWUMJBPTDDGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWDIYDYXEGECEZ-UHFFFAOYSA-N C(#N)CCCCSC1=NSN=C1C1CN2CCC(C1)C2 Chemical compound C(#N)CCCCSC1=NSN=C1C1CN2CCC(C1)C2 FWDIYDYXEGECEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWSXDEBFFALVFG-UHFFFAOYSA-N C(#N)CCSC1=NSN=C1C1CN2CCC(C1)C2 Chemical compound C(#N)CCSC1=NSN=C1C1CN2CCC(C1)C2 GWSXDEBFFALVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 abstract description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 117
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- WJHZOWPRNOSKTK-UHFFFAOYSA-N octane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCCCC WJHZOWPRNOSKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFYPDOYHAZFTIR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-one Chemical compound C1C2C(=O)CN1CCC2 WFYPDOYHAZFTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIERESLMVMKVCT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC=1C=NSN=1 SIERESLMVMKVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SDWBIJFENFPAAU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)thiophene Chemical compound ClCCCC1=CC=CS1 SDWBIJFENFPAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)C=C1 LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTYXSVWHVHZAFK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 CTYXSVWHVHZAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YSLBFFIVJGJBSA-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(CO)C=C1 YSLBFFIVJGJBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004519 1,2,5-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=N1)* 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXJFKAZDSQLPBX-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F WXJFKAZDSQLPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FXBCASUMHMCHPJ-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-cyclopropylethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)CC1CC1 FXBCASUMHMCHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;octane Chemical compound CCCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAWPOLTQMDFDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]sulfanyl]butan-2-ylsulfanyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCC(C)SC1=NN=C(C)S1 GXAWPOLTQMDFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- JOUWCKCVTDSMHF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)Br JOUWCKCVTDSMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXIHHOPZFCEAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylsulfanylbenzene Chemical compound ClCCSC1=CC=CC=C1 QDXIHHOPZFCEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWADOILHVOWYFU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-one Chemical compound CC1CCC2C(=O)CN1C2 DWADOILHVOWYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGOFYSDOHEEIK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1C(C2)CCN2C1 AGGOFYSDOHEEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMOQFVAHSVNPD-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2)CCC1C2C=1C=NSN=1 PVMOQFVAHSVNPD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BXODJEWFBJFDIB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(2-methoxyethylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 BXODJEWFBJFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHZGKWOCMZSRBO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-methylbutylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)CCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 WHZGKWOCMZSRBO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WDNDTWRVFUDOSH-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(3-thiophen-2-ylpropylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCCC1=CC=CS1 WDNDTWRVFUDOSH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- QGYJORUCOKKEDR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(cyclopropylmethylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCC1CC1 QGYJORUCOKKEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXQEBHQXIDIOE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCC1=CC=NC=C1 FDXQEBHQXIDIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCQIVNDZJVBGE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1CSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 DTCQIVNDZJVBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEODFIRXADZSM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylsulfanyl]-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCC1OCCO1 DCEODFIRXADZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDPLRGOWTWWKV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[3-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylbutylsulfanyl]-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N=1SN=C(C2C3CCN(CC3)C2)C=1SCCC(C)SC1=NN=NN1C KNDPLRGOWTWWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHXQBJETZPDCN-WLHGVMLRSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-butan-2-ylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCC(C)SC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 YOHXQBJETZPDCN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ABONEYIXIGNHOL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-2-yl)-4-butylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCSC1=NSN=C1C1N(C2)CCC2CC1 ABONEYIXIGNHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUNBZVYYZUQMC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1(CCC2)CN2CC1 IWUNBZVYYZUQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKNQABKYRAKQE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-4-butylsulfanyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCCCSC1=NSN=C1C1C(CCC2)CN2C1 CZKNQABKYRAKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMHTESKUDAKAG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1C(CCC2)CN2C1 ZLMHTESKUDAKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSWAZZOHEDGOGM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[3.3.1]non-3-en-3-yl)-4-methoxy-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=NSN=C1C(C1)=CC2CN1CCC2 LSWAZZOHEDGOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCUPIHJDVZKMF-IYPAPVHQSA-N 3-[(5r,6r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-4-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCS(=O)(=O)C1=NSN=C1[C@@H]1[C@@H](CCC2)CN2C1 YZCUPIHJDVZKMF-IYPAPVHQSA-N 0.000 description 1
- YZCUPIHJDVZKMF-DHTOPLTISA-N 3-[(5s,6s)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-4-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCS(=O)(=O)C1=NSN=C1[C@H]1[C@H](CCC2)CN2C1 YZCUPIHJDVZKMF-DHTOPLTISA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEGLEOFPNYRSB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4-chloro-1-azabicyclo[3.3.1]non-3-en-3-yl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C(C1)=C(Cl)C2CN1CCC2 AAEGLEOFPNYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYVJKSHECLBLF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-chloro-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1(Cl)C(CCC2)CN2C1 XXYVJKSHECLBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQVHEXCGGZMLV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-chloro-2-methyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CC1CCC2CN1CC2(Cl)C1=NSN=C1Cl QCQVHEXCGGZMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGIGWWECGKCKO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-chloro-8-methyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CC1C2CCCN1CC2(Cl)C1=NSN=C1Cl IIGIGWWECGKCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFZLZCBCSKUPL-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CS1 BQFZLZCBCSKUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROXDGRCKBQBAH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(CBr)C=C1 CROXDGRCKBQBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- BQAPYBXYXDMLJL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzonitrile oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C#N)=CC=C1CSC1=NSN=C1C1C(C2)CCN2C1 BQAPYBXYXDMLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSKCULOXJCGIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]sulfanylmethyl]benzonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C#N)=CC=C1CSC1=NSN=C1C1(CCC2)CN2CC1 VUSKCULOXJCGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CNJBUMYNBDASSP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,1,1-trifluorohexane Chemical compound FC(F)(F)CCCCCBr CNJBUMYNBDASSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSPBXOONMYKCN-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-one Chemical compound C1CCN2CC(=O)C1C2C ZHSPBXOONMYKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEIBUTRUKBKTTA-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSC2=NSN=C2C2CN3CCC(C2)C3)C=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSC2=NSN=C2C2CN3CCC(C2)C3)C=C1 OEIBUTRUKBKTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F Chemical compound ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYJRORMICCSLR-UHFFFAOYSA-N ClC1=NSN=C1C1N2CCC(C1)C2 Chemical compound ClC1=NSN=C1C1N2CCC(C1)C2 ZCYJRORMICCSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N Cl[S](Cl)Cl Chemical compound Cl[S](Cl)Cl FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CAXOQQJKIMMVAL-UHFFFAOYSA-N N12CCCC(C(C1)=O)C2.C(#N)CC(=O)O Chemical compound N12CCCC(C(C1)=O)C2.C(#N)CC(=O)O CAXOQQJKIMMVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- NEEDEQSZOUAJMU-UHFFFAOYSA-N but-2-yn-1-ol Chemical compound CC#CCO NEEDEQSZOUAJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRLJVDPFUDVHMJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1,1,2,2,3,3,4-heptafluorobutan-1-olate Chemical compound [Na+].[O-]C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CF VRLJVDPFUDVHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004057 substantia innominata Anatomy 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Azabicyklické zlúčeniny, ich príprava, ich obsah vo farmaceutickom prostriedku a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka terapeuticky aktívnych azabicyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prípravkov s obsahom týchto zlúčenín. Tieto.nové zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu sú vhodné ako stimulátory kognitívnych (poznávacích) funkcií predného mozgu a hippocampu u cicavcov a zvlášť sú vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby.
Súčasný stav techniky
Vzhľadom na všeobecne sa zlepšujúci zdravotný stav ludí žijúcich v západnom svete dochádza k tomu, že v súčasnosti sú oveľa viac rozšírené choroby vyplývajúce z vysokého veku ako tomu bolo v minulosti, pričom v budúcnosti možno očakávať, že počet týchto chorôb bude ešte vyšší.
Jedným z týchto symptómov vyplývajúcich z vysokého veku je oslabenie kognitívnych (poznávacích) funkcií. Tento symptóm je zvlášť známy u patofyziologického ochorenia označovaného ako Alzheimerova choroba. Pri tejto chorobe dochádza až k 90 % degradácii muskarinových cholinergných neurónov v nucleus basalis, ktorý je súčasťou substantia innominata. Tieto neuróny prenikajú do kortexu pred čelným lalokom mozgu (perfrontálny kortex) a hyppocampu a majú všeobecne stimulačný účinok na kognitívne funkcie predného mozgu a rovnako tak aj hyppocampu, zvlášť čo sa týka schopnosti učiť sa, tvoriť asociácie, upevňovať vedomosti a schopnosť poznávania.
Pre Alzheimerovu chorobu je charakteristické, že keď degenerujú cholinergné neuróny, postsynaptické muskarinové receptory v prednom mozgu a hyppocampe stále existujú. Z vyššie uvedeného vypláva, že muskarinové cholinergné agonisty sú vhodné na liečbu Alzheimerovej choroby a na zlepšovanie kognitívnych funkcií u starších ľudí.
Je velmi dobre známe, že arecolin (metylester kyseliny 1metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylovej) je takýmto cholinergným agonistom.
Tento arecolin má však velmi krátky biologický polčas a malú schopnosť oddelenia centrálnych a periférnych muskarinových účinkov. Okrem toho je potrebné uviesť, že arecolin predstavuje značné toxickú látku.
V európskej patentovej prihláške EP A 307 142 sa uvádza skupina tiazolových zlúčenín, ktoré sú substituované na jednom z uhlíkových atómov v kruhu nearomatickým azacyklickým alebo azabicyklickým kruhovým systémom a ďalej sú substituoané na ďalšom uhlíkovom atóme v kruhu substituentom s malou lipofilitou alebo uhľovodíkovým substituentom, ktoré predstavujú muskarinové agonisty a z tohoto dôvodu sú uvedené zlúčeniny vhodné na liečenie neurologických a mentálnych chorôb a stavov s prenikavou bolesťou.
Podstata vynálezu
Cieľom uvedeného vynálezu je vyvinúť nové muskarinové cholinergné zlúčeniny.
Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu predstavujú heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom znamená
X kyslík alebo síru
R znamená vodík, amino, halogén, -CHO, -N02 , -OR4, -SR4, SOR4, -SO2R4, C3_7,-cykloalkyl, C4_8-cykloalkyl, -Z-C3_7cykloalkyl a -Z-C4_8-cykloalkyl, kde R4 znamená priamy alebo rozvetvený C^^-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_15alkenyl, priamy alebo rozvetvený C215-alkinyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný atómami halogénu, 3
CF3, -CN, -OH, fenylskupinou alebo fenoxiskupinou, kde fenylskupina alebo fenoxiskupina je prípadne substituovaná halogénom, -CF3, -CN, C1_4-alkylom, C1_4-alkoxylom, -OCF3, CONH2 alebo -CSNH2 alebo R znamená fenyl alebo benzyloxikarbonyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný halogénom, -CN, C1_4-alkylom, C1_4-alkoxylom, -OCF3, -CONH2 alebo -CSNH2, alebo R znamená -OR5Y, -SRsY, OR5ZY, -SR5ZY, -O-R4-Z-R5 alebo -S-R4-Z-R5, kde Z namená kyslík alebo síru, R5 znamená priamy alebo rozvetvený Cx_ 15-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_15-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_15-alkinyl a Y znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy N, 0 alebo S, alebo ich kombinácie, pričom heterocyklická skupina je prípadne substituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka priamou alebo rozvetvenou C1_6-alkylskupinou, fenylskupinou alebo benzylskupinou alebo heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná s fenylskupinou,
G predstavuje skupinu vybranú zo súboru azabicyklických kruhových systémov tvorených nasledovnými zvyškami
kde uvedený tiadiazolovy alebo oxadiazolový kruh môže byť pripojený na ktorýkoľvek atóm uhlíka azabicyklického kruhu,
R1a R2 môžu byť prítomné v ktorejkoľvek polohe, aj v mieste pripojenia tiadiazolového alebo oxadiazolového kruhu, pričom tieto substituenty nezávisle predstavujú atóm vodíka, prísuny alebo rozvetvený C1_5-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C25alkinyl, priamy alebo rozvetvený C1_10-alkoxyl, priamy alebo rozvetvený C15-alkyl substituovaný -OH, halogénom, NH2 alebo karboxiskupinou,
R znamená H, priamy alebo C15-alkyl, priamy alebo rozvetvený
C2_5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_5-alkinyl, n znamená 0, 1 alebo 2, m znamená O, 1 alebo 2,
P znamená 0, 1 alebo 2, q znamená 1 alebo 2, ---- znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu a ich farmaceutický použiteľné soli.
Ako príklad takýchto solí je možno uviesť anorganické alebo organické adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát alebo podobné iné farmaceutický prijateľné adičné soli od anorganických alebo organických kyselín.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálkezu sú rovnako vhodné ako analgetické činidlá a z tohoto dôvodu je možné ich použiť na liečbu prenikavých bolestivých stavov.
Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú vhodné na liečbu glaukomu (zeleného očného zákalu).
Do rozsahu uvedeného vynálezu patrí rovnako spôsob prípravy vyššie uvedených zlúčenín, ktorý obsahuje:
(a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom má G rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, >—N znamená >—NH alebo >==N a R6 znamená H, OH alebo O-alkyl, s S2C12 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
(111) v ktorom G má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, keď potom nasleduje nahradenie C1 vhodnou nukleofilnou skupinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X znamená S, alebo (b) dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) η
v ktorej G má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a R znamená alkylskupinu, aminoskupinu, halogén, alkoxiskupinu alebo alkyltioskupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
v ktorom majú G a R7 rovnaký význam, ako bolo uvedené vyššie, alebo (c) v prípade že R7 v zlúčenine všeobecného vzorca V predstavuje aminoskupinu, potom táto aminoskupina môže byť substituovaná chlórom známymi spôsobmi, pričom následnou substitúciou C1 za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm kyslíka, alebo (d) oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) kde G, R4 a X majú význam uvedený vyššie, štandardnými postupmi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII
a následnou substitúciou -SO2R4 za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I.
Za samozrejmé sa predpokladá, že do rozsahu uvedeného vynálezu patria všetky stereoizomérne formy zlúčenin všeobecného vzorca I a rovnako tak aj racemáty.
Farmakologické vlastnosti zlúčenin podlá uvedeného vynálezu je možné ilustrovať analýzou ich schopnosti inhibovať špecifickú väzbu 3H-oxotremorinu-M (3H-Oxo), viď Birdsdall N.J.M., Hulme E.C. a Burgen A.S.V. (1980) The Character of Muscarinic Receptora in Different Regions of the Rat Brain Proc. Roy. Soc. London (Šerieš B), 207, 1.
j
Pomocou H-Oxo sa označia muskarínové receptory v CNS (s preferenciou pre domény agonistov v receptoroch). Týmto 3H-0xo sú označené tri rôzne miesta. Tieto miesta majú afinitu 1, 8, 20 a 3000 nm. Pri použití uvedených experimentálnych podmienok sa analyzujú len miesta s vysokou a strednou afinitou.
Inhibičné účinky zlúčenin na 3H-Oxo väzby ukazujú na afinitu muskarinových acetylcholínových receptorov.
Všetky prípravky sa pripravia pri teplote v rozsahu od 0 do 4 °C, keď nie je výslovne uvedené inak. Čerstvý kortex (0.1 - 1 g) od samcov potkanov Wistar (o hmotnosti 150 - 250 g) sa homogenizuje počas 5 až 10 sekúnd v 10 ml 20 mM Hepes o pH 7.4 za použitia homogenizátora Ultra-Turrax. Tento homogenzátor sa potom opláchne 10 ml pufru a spojená suspenzia sa odstredí počas 15 minút pri 40 000 x g. Získaný pelet sa trikrát premyje pufrom. V každom stupni sa tento pelet homogenizuje rovnakým spôsobom ako je uvedené vyššie 2 x 10 ml pufru a potom nasleduje odstredenie po dobu 10 minút pri 40 000 x g.
Výsledný pelet sa potom homogenizuje v 20 mM Hepes s pH 7.4 (100 ml na gram pôvodného tkaniva) a použije sa na test pre väzbu. Do alikvotných podielov 0.5 ml sa pridá 25 /41 testovaného roztoku a 25 μΐ 3H-oxotremorinu (výsledná koncentrácia 1.0 nM) a po premiešaní sa tento podiel inkubuje počas 30 minút
Ί pri teplote 25 ’C. Nešpecifická väzba sa určuje trikrát pri použití arecolinu (výsledná koncentrácia 1 ^g/ml) ako testovacej látky. Po inkubácii vzoriek sa pridá 5 ml pufru ochladeného na ľade a tento podiel sa priamo naleje na filter zo sklenených vlákien Whatman GF/C, pričom filtrácia prebieha podtlakom a okamžite sa filter premyje dvakrát 5 ml pufru chladeného na lade. Stupeň rádioaktivity na filtri sa stanoví pomocou bežnej kvapalnej scintilačnej metódy. Špecifická väzba je hodnota celkovej väzby po odpočítaní nešpecifickej väzby.
Testované látky sa rozpustia v 10 ml vody (v prípade potreby zahriatej v parnom kúpeli po dobu menej ako 5 minút) na koncentráciu 2.2 mg/ml. Pred vyhodnotením IC50 je nutné dosiahnúť 25 až 75 % inhibíciu špecifickej väzby.
Vyhodnotenie testu sa uvádza v hodnotách IC50 (čo je koncentrácia testovanej látky v ng/ml, ktorá inhibuje špecifickú väzbu 3H-Oxo o 50 %.
IC50 = (aplikovaná koncentrácia testovanej látky) x--------------ng/ml
Co (------1) Cx
Co znamená špecifickú väzbu v kontrolnom teste a Cx špecifickú väzbu testovanej vzorky (predpokladá sa normálne kinetické pôsobenie hmoty).
Výsledky získané pri testovaní niekoľkých vybraných zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sú uvedené v nasledovnej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina č. Inhibícia oxo-väzieb in vitro (ng/ml)
8 | 0.45 |
9 | 0.96 |
10 | 2.6 |
11 | 0.89 |
12 | 0.30 |
13 | 0.50 |
14 | 0.30 |
15 | 0.40 |
16 | 0.40 |
17 | 0.43 |
20 | 13.0 |
21 | 7.2 |
22 | 3.5 |
23 | 10.0 |
24 | 6.1 |
25 | 12.0 |
26 | 3.3 |
27 | 5.2 |
28 | 1.5 |
29 | 9.0 |
30 | 12.0 |
31 | 1.7 |
32 | 0.3 |
34 | 1.0 |
36 | 0.82 |
37 | 0.75 |
38 | 1.52 |
39 | 0.92 |
40 | 0.85 |
49 | 0.9 |
50 | 0.3 |
51 | 16.0 |
52 | 4.0 |
53 | 1.1 |
54 | 0.32 |
55 | 0.19 |
56 | 0.26 |
57 | 0.15 |
58 | 0.50 |
59 | 1.4 |
60 | 2.0 |
61 | 0.35 |
62 | 0.30 |
63 | 0.28 |
64 | 0.32 |
65 | 0.67 |
66 | 0.47 |
97 | 0.60 |
42 | 0.96 |
98 | 0.96 |
18 | 0.45 |
19 | 0.47 |
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu spoločne s bežne používanými pomocnými látkami, nosičmi alebo riedidlami (sú prípadne podlá potreby zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu vo forme farmaceutický prijatelných adičných solí s kyselinami) tvoria farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkovacie formy a ako také je ich možno použiť ako pevné prostriedky, ako napríklad tablety alebo plnené kapsule alebo ako kvapalné prostriedky, ako sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo je možné ich použiť vo forme kapsúl plnených rovnakými vyššie uvedenými prostriedkami, pričom všetky tieto prostriedky je možné aplikovať orálnym spôsobom, ďalej to môžu byť prostriedky vo forme čípkov pre rektálnu aplikáciu alebo prostriedky vo forme sterilných roztokov pre injekcie pre parenterálne (vrátane subkutánneho) aplikovanie. Tieto farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkovacie formy týchto zlúčenín môžu obsahovať bežne používané zložky v bežne používaných podieloch, pričom je možné tieto prostriedky kombinovať prípadne s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo zložkami a tieto jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať lubovolné vhodné účinné muskarinové cholinergné agonisty v množstve, ktoré je v rozsahu uvažovanej použitej dennej dávky. Ako príklad vhodnej reprezentatívnej dennej dávkovej formy je možno uviesť tablety s obsahom 10 mg účinnej látky alebo podlá širšieho prevedenia 1 až 10 mg účinnej látky na jednu tabletu.
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu môžu byť týmto spôsobom použité na prípravu farmaceutických prípravkov, určených napríklad pre orálnu alebo parenterálnu aplikáciu cicavcom, vrátane ľudí, čo je možné realizovať bežnými farmaceutickými metódami.
Bežne používané excipienty pre tieto účely sú farmaceutický prijateľné organické alebo anorganické nosiče, ktoré sú vhodné na parenterálnu alebo vnútornú aplikáciu, ktoré nereagujú nevhodným spôsobom s účinnými zlúčeninami.
Ako príklad týchto nosičov je možno uviesť vodu, solné roztoky, alkoholy, polyetylénglykoly, polyhydroxietoxilovaný ricínový olej, želatínu, laktózu, amylózu, stearát horečnatý, talok, kyselinu kremičitú, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín, hydroximetylcelulózu a polyvinylpyrolidon.
Farmaceutické prostriedky môžu byť sterilizované a môžu sa podlá potreby miešať s pomocnými činidlami, emulgátormi, sólami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi a/alebo farbiacimi látkami a podobnými ďalšími látkami, ktoré nereagujú nepriaznivo s účinnými zlúčeninami.
V prípade parenterálneho podania sú predovšetkým výhodné roztoky alebo suspenzie pre injekcie, vo vhodnom prevedení vodné roztoky obsahujúce účinnú zlúčeninu rozpustenú v polyhydroxilovanom ricínovom oleji. Bežne používanou jednotkovou dávkovacou formou sú ampule. Pre orálnu aplikáciu sú zvlášť vhodné tablety, dražé alebo kapsule, ktoré obsahujú talok a/alebo sacharidový nosič alebo pojivo alebo podobne, vo výhodnom prevedení sa používa ako nosič laktóza a/alebo kukuričný škrob a/alebo zemiakový škrob. V prípade, keď sa použije sladké vehikulum, je možné aplikovať sirupy, elixíry alebo podobne.
Obvykle sú zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu formulované do jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej 1 až 100 mg tejto účinnej látky spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom na jednotkovú dávkovaciu formu.
Dávka zlúčenín podlá uvedeného vynálezu sa pohybuje v rozsahu od 1 do 100 mg/deň, vo výhodnom prevedení v rozsahu od 10 do 70 mg/deň, v prípade, že sa táto látka podáva ako liečivo pacientom, napríklad ľuďom.
Obvyklá tableta pripravovaná bežnou tabletovacou technikou obsahuje:
aktívnu zlúčeninu laktózu
Avicel
Amberlit stearát horečnatý
5.0 mg
67.8 mg Ph.Eur
31.4 mg
1.0 mg
0.25 mg Ph.Eur
Vzhľadom na vysokú aktivitu agonistov muskarinových cholinergných receptorov sú zlúčeniny podľa vynálezu mimoriadne vhodné na liečbu symptómov súvisiacich s oslabením kognitívnych funkcií mozgu u cicavcov, keď sa tieto zlúčeniny podávajú v množstve určenom na stimuláciu týchto kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hippocampe. Veľmi dôležitá je stimulačná aktivita zlúčenín podľa uvedeného vynálezu čo sa týka aktivity vo vzťahu k fyziologickému ochoreniu, Alzheimerovej chorobe, tak aj vo vzťahu k normálnej degenerácii funkcie mozgu. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je teda možné podávať danému subjektu, to znamená živým zvieratám, vrátane ľuďom, u ktorých je nutné stimulovať kognitívne funkcie predného mozgu a hippocampu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí odvodených od týchto zlúčenín (ako je napríklad hydrobromid, hydrochlorid alebo sulfát, ktoré sú v každom jednotlivom prípade pripravované obvyklým, bežne používaným spôsobom, ako je napríklad odparovanie voľnej zásady v roztoku s kyselinou do sucha) obvykle súčasne, simultánne alebo spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo radikálom, zvlášť je výhodná forma farmaceutického prípravku obsahujúceho danú účinnú látku, a to orálnym, rektálnym alebo parenterálnym spôsobom (vrátane subkutánneho podávania) v účinnom množstve stimulujúcom predný mozog a hippocampus, v každom prípade v množstve, ktoré je účinné z hľadiska dosiahnutia zlepšenia kognitívnej funkcie u cicavcov vzhľadom na agnostickú aktivitu týchto zlúčenín na muskarinove cholinergne receptory. Vhodná denná dávka týchto zlúčenín sa pohybuje v rozsahu od 1 do 100 miligramov, výhodne v rozsahu od 10 do 100 miligramov denne a zvlášť výhodne v rozsahu od 30 do 70 miligramov denne, čo závisí obyčajne na spôsobe podania, na podávanej forme, na indikácii, na základe ktorej sa aplikácia používa, na subjekte, ktorému sa daná látka podáva a na telesnej hmotnosti tohoto subjektu, pričom vhodné dávky určí na základe svojich skúseností príslušný odborný lekár alebo veterinár.
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu a postupy ich prípravy budú v ďalšom ilustrované za pomoci konkrétnych príkladov, ktoré rozsah vynálezu nijako neobmedzujú, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Oxalát exo-3-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu
K roztoku exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu (215 mg, 1.0 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3.0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa uhličitan draselný (1.38 g, 10 mmol) a metyljodid (0.42 g, 3 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 0.5 hodiny. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahuje sa éterom (2 x 50 ml). Vodný roztok sa alkalizuje 28 % amoniakom a extrahuje sa éterom (3 x 75 ml). Spojené éterove fázy sa vysušia a odparia. Zvyšok sa kryštalizuje ako oxalát z acetónu v 180 mg výťažku (zlúčenina 1).
Teplota topenia: 133-139 ’C.
Príklad 2
Nasledovné zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 1, s tým rozdielom, že sa použil etyljodid:
Oxalát exo-3-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu z etyljodidu a exo-3-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu. (Zlúčenina 2). Teplota topenia: 156-157 ’C.
Oxalát exo-3-(3-(4-kyanbenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof2.2.1 ] heptanu z exo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu a 4-kyanbenzylchloridu. (Zlúčenina 3).
Teplota topenia: 200-201 ’C.
Príklad 3
Nasledovné zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 1, s tým rozdielom, že sa použil exo-3( 3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan a vhodný alkylhalogenid.
Oxalát endo-3-(3-(2-fenoxietyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof2.2.1] heptanu z 2-fenoxietylbromidu a endo-3-(3chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptanu. (Zlúčenina 4).
Teplota topenia: 127-130 °C.
Oxalát endo-3-(3-(2-tienyl)propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof2.2.1 ] heptanu z l-chlór-3-(2-tienyl)propánu a endo-
3- ( 3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu. (Zlúčenina 5).
Teplota topenia: 123-126 ’C.
Oxalát endo-3-(3-(2-fenyltio)etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1 azabicyklo[2.2.1] heptanu z l-chlór-2-(fenyltio)etánu a endo-3(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu. (Zlúčenina 6).
Teplota topenia: 143-145 °C.
Oxalát endo-3-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[2.2.1] heptanu z endo-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.1] heptanu a 4-kyanbenzylchloridu. (Zlúčenina 7).
Teplota topenia: 165-167 ’C.
Príklad 4
Oxalát exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu
K roztoku exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (229 mg, 1.0 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3.0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa uhličitan draselný (1.38 g, 10 mmol) a metyljodid (0.42 g, 3 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 0.5 hodiny. Potom sa pridá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahuje sa éterom (2 x 50 ml). Vodný roztok sa alkalizuje 28 % amoniakom a extrahuje sa éterom (3 x 75 ml). Spojené éterove fázy sa vysušia a odparia. Zvyšok sa kryštalizuje ako oxalát z acetónu v 200 mg výťažku (zlúčenina 8).
Teplota topenia: 141-142 °C.
Príklad 5
Nasledovné zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 4 s tým rozdielom, že sa použil vhodný alkylhalogenid:
Oxalát exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l~azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu a 1-brómheptanu. (Zlúčenina 9). Teplota topenia: 111-112 °C.
Oxalát exo-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-4-metylpentanu. (Zlúčenina 10) .
Teplota topenia: 128-130 ’C.
Oxalát exo-6-(3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-3-metylbutanu. (Zlúčenina H).
Teplota topenia: 130-132 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-kyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-4-kyanbutanu. (Zlúčenina 12 ) . Teplota topenia: 148-150 °C.
Oxalát exo-6-(3-kyanmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1 ] oktánu a chlóracetonitrilu. (Zlúčenina 13). Teplota topenia: 141-142 ’C.
Oxalát exo-6-(3-kyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu a l-bróm-2-kyanetanu. (Zlúčenina 14). Teplota topenia: 151-152 ’C.
Oxalát exo-6-(3-kyanpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-3-kyanpropanu. (Zlúčenina 15).
Teplota topenia: 114-115 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(4-kyanobenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu a 4-kyanbenzylchloridu. (Zlúčenina 16).
Teplota topenia: 198-199 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-3-fenylpropanu. (Zlúčenina 17).
Teplota topenia: 149-150 °C.
Oxalát exo-6-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-2-fenoxietanu. (Zlúčenina 18).
Teplota topenia: 137-144 °C.
Oxalát exo-6-(3-benzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu a benzylchloridu. (Zlúčenina 19). Teplota topenia: 153-155 °C.
Príklad 6
Nasledovné zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 4, reakciou endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu s vhodným alkylhalogenidom:
Oxalát endo-6-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3,2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo(3.2.1] oktánu a l-bróm-2-fenoxietanu. (Zlúčenina 20).
Teplota topenia: 150-155 ’C.
Oxalát endo-6-(3-(2-metyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu a metyljodidu. (Zlúčenina 21). Teplota topenia: 150-151 ’C.
Oxalát endo-6-(3-izopentyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-3-metylbutanu. (Zlúčenina 22) .
Teplota topenia: 118-120 °C.
Oxalát endo-6-(3-izohexyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z endo-6- (3-chlór-l, 2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabicyklof3.2.1] oktánu a l-bróm-4-metylpentanu. (Zlúčenina 23). Teplota topenia: 110-112°C.
Oxalát endo-6-(3-benzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu a benzylchloridu. (Zlúčenina 24). Teplota topenia: 110-112°C.
Oxalát endo-6- (3-kyanmetyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu a chlóracetonitrilu. (Zlúčenina 25). Teplota topenia: 158-159°C.
Oxalát endo-6-(3-(2-kyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1J oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[ 3.2.1 ] oktánu a l-bróin-2-kyanetanu. (Zlúčenina 26) .
Teplota topenia: 160-161°C.
Oxalát endo-6-(3-(3-kyanpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof2.2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.1] oktánu a l-bróm-3-kyanpropanu. (Zlúčenina 27).
Teplota topenia: 119-120°C.
Oxalát endo-6-(3-(4-kyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu z endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu a l-bróm-4-kyanbutanu. (Zlúčenina 28).
Teplota topenia: 150-151°C.
Príklad 7
Oxalát 4-chlór-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu
K roztoku sodíka (0.23 g, 10 mmol) v n-butanole (10 ml) sa pridá 4-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1] non-3-en (PCT/DK 91/00236) (0.274 g, 1 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 ’C počas 4 hodín. Pridá sa voda (100 ml) a vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 50 ml). Spojené éterove extrakty sa sušia nad síranom horečnatým. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi acetón a éter a získa sa zlúčenina ako je uvedené v názve v 200 mg výťažku (zlúčenina 29).
Teplota topenia: 104-107 ’C.
Príklad 8
Hydrochlorid 4-chlór-3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.3.1] non-3-enu
Táto zlúčenina sa pripraví postupom popísaným v príklade 7 reakciou s 4-chlór-3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu s 1-hexanolom. Volná báza kryštalizuje ako hydrochlorid z éteru (zlúčenina 30).
Teplota topenia 100-101 °C.
Príklad 9
Oxalát 3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu
K roztoku 4-chlór-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.3.1] non-3-enu (0.63 g, 2.0 mmol) v absolútnom etanole sa pridá trietylamín (3 ml) a kyselina mravčia (1 ml). Reakčná zmes sa zahrieva v atmosfére dusíka na 80 ’C. Pri tejto teplote sa pridá palladium na aktívnom uhlí (0.5 g, 5%) v jednej dávke. Po 15 minútach sa pridá ďalšia časť paládia na aktívnom uhlí (0.25 g, 5%). Posledné pridanie paládia na aktívnom uhlí sa opakuje dvakrát. Po ochladení sa reakčná zmes filtruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, alkalizuje sa uhličitanom draselným a extrahuje sa éterom (3 x 75 ml). Éterove extrakty sa sušia a odparia. Surová zlúčenina sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2Cl2/MeOH (9:1)), pričom sa získa 80 mg volnej bázy. Zlúčenina uvedená v názve sa kryštalizuje s kyselinou šťavelovou zo zmesi acetónu a éteru v 80 mg výťažku (zlúčenina 31).
Teplota topenia: 150-151 °C.
Príklad 10
Rovnakým spôsobom ako je popísané v príklade 9 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Oxalát 3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu z 4-chlór-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.3.1]non-3-enu (zlúčenina 32).
Teplota topenia 200-201 °C.
Oxalát 3-(3-propyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu z 4-chlór-3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu (zlúčenina 33).
Teplota topenia 166-167 °C.
Oxalát3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-enu z 4-chlór-3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklof3.3.1] non-3-enu (zlúčenina 34).
Teplota topenia 100-101 ’C.
Príklad 11
Fumarát 3-(3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu
Roztok 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu (PCT/DK 91/00236) (420 mg, 1.83 mmol), monohydrátu hydrogensulfidu sodného (245 mg, 3.70 mmol) a uhličitanu draselného (780 mg, 5.64 mmol) v DMF (20 ml) sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Potom sa pridá roztok 3-bróm-3-metylbutánu (420 mg, 2.75 mmol) v DMF a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojený extrakt sa premyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2C12 : MeOH : NH4OH (8 : 2 : 0.5 %) a získa sa voľná báza žiadaného produktu v 400 g výťažku. Kryštalizáciu zvyšku s kyselinou fumárovou zo zmesi izopropanolu a éteru sa získa zlúčenina uvedená v názve v 370 g výťažku (zlúčenina 35).
Teplota topenia : 130 - 132 ’C.
Nasledovné zlúčeniny boli pripravené postupom popísaným vyššie pri použití príslušného alkylhalogénu namiesto l-bróm-3metylbutánu:
Fumarát 3-(3-(1-metylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 36) za použitia 2-brómbutanu.
Fumarát 3-(3-izobutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 37) za použitia 1-bróm-2-metylpropánu.
Fumarát 3-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 38) za použitia βbrómfenetolu.
Teplota topenia: 135 - 137 ’C.
Oxalát 3-(3-kyanmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 39) za použitia chlóracetonitrilu.
Teplota topenia: 188 - 189 °C.
Fumarát 3-(3-(3-(2-tienylJpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 40) za použitia l-chlór-3(2-tieny1)propánu.
Teplota topenia: 134 - 136 ’C.
3-(3-( 4-chlórbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 41) za použitia l-bróm-4-chlórbutanu.
Oxalát 3-(3-metyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 42) za použitia β-brómmetanu.
Teplota topenia: 185 - 187 ’C.
Oxalát 3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof2.2.2 ] oktánu (zlúčenina 43) za použitia N-(2brómmetyl)ftalimidu.
Teplota topenia: 160 - 161 ’C.
Oxalát 3-(3-(2-metoxietyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof2.2.2] oktánu (zlúčenina 44) za použitia 2-metoxietylbromidu.
Teplota topenia: 124 - 125 ’C.
Oxalát 3-(3-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.2 ] oktánu (zlúčenina 45) za použitia 2(l,3-dioxolan-2-yl)etylbromidu.
Teplota topenia: 151 - 153 ’C.
Oxalát 3-(3-(4-pyridylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 46) za použitia 4-(chlórmetylJpyridínu.
Teplota topenia: 155 - 157 ’C.
Oxalát 3-(3-cyklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 47) za použitia cyklopropylmetylbromidu.
Teplota topenia: 217 - 218 ’C.
Oxalát 3-(4-fluórbenzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 48) za použitia 4-fluórbenzylbromidu.
Príklad 12
Oxalát 3-(3-(l-metyltetrazol-5-yltio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu
Roztok 3-(3-(4-chlórbutyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 41) (3.0 g, 9.5 mmol), uhličitanu draselného (10 g, 72 nunol) a l-metyl-5-merkaptotetrazolu (5.0 g, 43 nunol) v DMF (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote 3 dni. Potom sa pridá 1 N kyselina chlorovodíková a reakčná zmes sa extrahuje éterom. Éterova fáza sa odoberie. Reakčná zmes sa alkalizuje 4 N hydroxidom sodným a potom sa extrahuje éterom (3 x 150 ml). Spojené éterové extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa kryštalizuje s kyselinou šťavelovou z acetónu a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 420 mg výťažku (zlúčenina 49).
Teplota topenia: 78 - 80 ’C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené postupom popísaným vyššie za použitia príslušného merkaptoderivátu namiesto 1metyl-5-merkaptotetrazolu:
Oxalát 3-(3-(2-mety1-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)butyltio-1,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 50) za použitia 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazolu.
Teplota topenia : 104 - 105 °C.
Oxalát 3-(3-(4-(2-benzotiazolyl)tio)butyltio-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (zlúčenina 51) za použitia 2merkaptobenzotiazolu.
Teplota topenia : 51 - 53 ’C.
Príklad 13
Oxalát3-(3-(4-etylbenzyoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.2 ] oktánu
K roztoku 4-etylbenzylalkoholu (1.63 g, 12 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pridá pri 0 ’C hydrid sodný (50 % disperzia v minerálnom oleji) (50 mg, 12 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa po kvapkách pridá roztok 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (920 mg, 4 mmol) v THF. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a k reakčnej zmesi sa pridá kyselina chlorovodíková a potom sa extrahuje éterom. Éterova fáza sa oddelí. Reakčná zmes sa zalkalizuje 4 N hydroxidom sodným a extrahuje sa éterom (3 x 200 ml). Spojené éterove fázy sa sušia a odparia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2C12 : MeOH : NH4OH (8 : 2 : 0.5 %). Kryštalizáciou s kyselinou šťavelovou z acetónu sa získa zlúčenina uvedená v názve v 180 mg výťažku (zlúčenina 52). Teplota topenia: 100 - 102 ’C.
Príklad 14
Nasledujúca zlúčenina bola pripravená postupom popísaným v príklade 13 za použitia 3-(2-tienyl)-l-propanolu namiesto 4etylbenzylalkoholu:
Oxalát 3-(3-(3-(2-tienyl)propoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof2.2.2] oktánu (zlúčenina 53).
Teplota topenia: 117 - 121 ’C.
Príklad 15 (+) L-tartarát (+)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu
K roztoku (±) exo 6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklof3.2.1] oktánu (PCT/DK 91/00236) (28.3 g, 0.1 mol) v zmesi etanolu a etylacetátu 1 : 1 (2.165 1, 50 ml/g) sa pridá ( + ) L-kyselina vínna (15.0 g, 0.1 mol) a zmes sa zahrieva až sa získa číry roztok. Zmes sa potom ochladí na 4 ’C a cez noc vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, pričom sa získa 19.5 g surového materiálu obohateného (+) L-tartarát (-) exo 6-(3-butyltio- l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánom. Matečný lúh sa odparí a pri zníženom tlaku sa získa 23.8 g surového materiálu obohateného (+) L-tartarát (+) exo-6-(3-butyltio-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánom. Tento materiál sa rozpustí v zmesi etanol a etylacetát 1 : 1 (1.19 1, 50 ml/g) a zahrieva sa pod refluxom. Po ochladení na 4 ’C sa cez noc vyzrážajú kryštály, ktoré sa odfiltrujú. Matečný lúh sa odparí a rekryštalizuje sa zo zmesi etanol a etylacetát (50 ml/g). Zlúčenina uvedená v názve sa nakoniec kryštalizuje zo zmesi etanol a etylacetát (50 ml/g) vo výťažku 4.97 g (zlúčenina 54). Teplota topenia: 128 - 129 ’C.
[a]D = +28.9° (volná báza, MeOH).
Príklad 16 (-) D-tartarát (-)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v príklade 15 za použitia (-) D-kyseliny vínnej (zlúčenina 55).
Teplota topenia: 128 - 130 °C.
[a]D = -27.5° (volná báza, MeOH).
Príklad 17 (+) L-tartarát (+)-exo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu
K roztoku (±)-exo 6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu (PCT/DK 91/00236) (4.50 g, 17.6 mmol) v zmesi vody a etanolu (20 : 80, 180 ml) sa pridá (+) L-kyselina vínna (2.64 g, 17.6 mmol). Potom sa pridá éter (90 ml) a zmes sa chladí cez noc pri teplote 4 °C. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Potom sa 2 x rekryštalizuje zo zmesi etanolu, vody a éteru (10 : 40 : 50), pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve v 1.5 g výťažku (zlúčenina 56).
Teplota topenia: 163 - 165 °C.
[<X]D = + 4.4° (volná báza, MeOH).
Príklad 18 (-) D-tartarát (-)-exo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklof3.2.1] oktánu
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v príklade 17 za použitia (-) D- kyseliny vínnej (zlúčenina 57).
Teplota topenia: 164 - 165 °C.
[Ct]D = -4.2° (voľná báza, MeOH).
Príklad 19
Oxalát exo-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu
Kyslý roztok exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu (PCT/DK 91/00236) (2.5 g, 0.0088 mol) vo vode (20 ml + 9 ml 1 N HC1) sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridáva oxon (8.0 g, 0.13 mol) vo vode. Ľadový kúpeľ sa odstráni, reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa opäť ochladí a pH sa upraví na hodnotu 9. Zmes sa extrahuje CHC13 (3 x 30 ml), extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v EtOAc (100 ml) a extrahuje sa nasýteným vodným K2CO3 (15 ml) a solankou. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa získa žltý olej (2.6 g). Oxalát kryštalizuje z EtOAc (zlúčenina 58).
Teplota topenia: 107 - 108 ’C,.
Analýza: C13H21N3O2S2-C2H2O4, C,H,N:
Vypočítané: C 44.43, H 5.72, N 10.36 Zistené: C 44.67 H 5.70, N 10.38.
Oxalát exo-6-(3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluórbutyloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu
Suspenzia NaH (0,11 g, 60 % NaH v oleji, 0.0028 mol) v THF (15 ml) sa ochladí na teplotu 11 ’C a po kvapkách sa pridá
2,2,3,3,4,4,4-heptafluórbutanol (0.56 g, 0.0074 mol). Po ukončení tvorby plynu sa pridá roztok voľnej bázy (zlúčenina 58) (0.8 g, 0.00254 mol) v THF (25 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 35 - 45 ’C počas 1.25 hodiny, potom sa mieša pri izbovej teplote cez noc a potom sa zahrieva pod spätným chladičom 4 hodiny. Pridá sa ďalší roztok heptafluórbutoxidu sodného (0.0028 mol), ktorý sa pripravil spôsobom popísaným vyššie a roztok sa zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá voda (10 ml), zriedi sa éterom a extrahuje sa 1 N HC1 (2 x 10 ml). Kyslé extrakty sa alkalizujú a extrahujú EtOAc (3 x 25 ml). Organické extrakty sa sušia, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí radiálnou chromatografiou (2.5 % EtOH
0.25% NH4OH-CHC13) , pričom sa získa žltý olej (0.48 g). Oxalátova sol kryštalizuje z EtOAc a získa sa biela pevná látka (zlúčenian 59).
Teplota topenia : 115 - 116 ’C.
Analýza: C13H14F7N3OS-C2H2O4, C,H,N:
Vypočítané: C 37.27, H 3.34, N 8.69
Zistené: C 37.55 H 3.49, N 8.80
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým postupom ako je uvedené vyššie za použitia príslušného alkoholu namiesto
2,2,3,3,4,4,4-heptafluórbutanolu:
Oxalát exo-6-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 60) za použitia metanolu.
Teplota topenia: 143 - 145 ’C.
Oxalát exo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] j oktánu (zlúčenina 61) za použitia etanolu.
Teplota topenia: 90 - 92 ’C.
Oxalát exo-6-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 62) za použitia propanolu.
Teplota topenia: 152 - 154 ’C,
Oxalát exo-6-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 63) za použitia butanolu.
Oxalát exo-6-(3-pentyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 64) za použitia pentanolu.
Teplota topenia: 109 - 110 ’C.
Oxalát exo-6-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 65) za použitia hexanolu.
Teplota topenia: 109 - 111 ’C.
Dioxalát exo-6-(3-izohexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 66) za použitia izohexanolu.
Teplota topenia: 94 - 96 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(2-butynyloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 67) za použitia 2-butin-l-olu. Teplota topenia: 119 - 121 ’C.
Príklad 20
Oxalát exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu
Roztok 6-(3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zmes exo- a endo- izomérov (200 mg, 0.9 mmol) v DMF (10 ml) sa ochladí na 5 °C a pridá sa uhličitan draselný (180 mg, 1.3 mmol) a monohydrát hydrogensulfidu sodného (71 mg, 1.0 mmol). Mieša sa 1 hodinu a potom sa k reakčnej zmesi pridá uhličitan draselný (120 mg, 0.9 mmol) a roztok 3-(2-tienyl)-1chlórpropanu (154 mg, 1.0 mmol) v DMF (5 ml) a ďalej sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí vodou a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 75 ml). Organická fáza sa suší nad NaCl/Na2SO4 a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí radiálnou chromatografiou za použitia 1 % HN4OH/10 % EtOH v CHC13 ako elučné činidlo. Exo- izomér sa izoluje a získa sa požadovaná zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 29 mg (zlúčenina 68). Teplota topenia: 157 - 160 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom za použitia vhodných východzích látok:
Oxalát exo-6-(3-(4-fluórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu (zlúčenina 69 ) za použitia 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 152.5 - 153.5 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-chlórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu (zlúčenina 70 ) za použitia 4-chlórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 168 - 170 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 71) za použitia metyl benzylbromidu.
Teplota topenia: 176.5 - 178 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(4-trifluórmetoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 72) za použitia 4trifluórmetoxibenzylbromidu.
Teplota topenia: 175 - 176 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(4-tiokarbamylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 73) za použitia 4-tiokarbamylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 125 ’C, rozklad.
Oxalát exo-6-(3-(4-metylsulfonylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 74) za použitia 4metylsulfonylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 125 ’C, rozklad.
Oxalát exo-6-(3-(5, 5, 5-trifluórpentyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 75) za použitia 5,5,5 - trifluórpentylbromidu.
Teplota topenia: 125 - 127 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(3, 3, 3-trifluórpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 76) za použitia 3,3,3- triíluórpropylbromidu.
Teplota topenia: 93 - 96 ’C.
Oxalát endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu
Endo- izomér sa izoluje z vyššie uvedeného zvyšku rovnakým spôsobom ako je uvedené pre exo- izomér (zlúčenina 77). Teplota topenia: 125 - 128 ’C.
Oxalát endo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 78) sa pripraví rovnakým spôsobom ako je uvedené vyššie, použije sa však 4,4,4trifluór-l-brómbutan namiesto 3-(2-tienyl)-1-chlórpropanu. Teplota topenia: 75 - 78 ’C.
Oxalát endo-6-(3-(6,6,6-trifluór-1-hexyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 79) sa pripraví rovnakým spôsobom ako je uvedené vyššie, použije sa však 6,6,6trifluór-l-brómhexan namiesto 3-(2-tienyl)-l-chlórpropanu. Teplota topenia: 130 - 133 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-trifluórmetoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 80) sa pripraví za použitia 4-trifluórmetoxibenzylbromidu.
Teplota topenia: 150 - 152.5 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 81) sa pripraví za použitia
4-metylbenzylbromidu.
Teplota topenia: 158 - 161 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-trifluórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu (zlúčenina 82) sa pripraví za použitia
4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 146 - 150 °C.
Oxalát exo-6-(3-cyklopropylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z cyklopropylmetylbenzylbromidu. (Zlúčenina 83).
Teplota topenia: 200 - 201 °C.
Oxalát exo-6-(3-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)-etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z l-bróm-2(dioxalanyl)etánu. (Zlúčenina 84).
Teplota topenia: 147 - 149 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4-metoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z 4-metoxi-benzylchloridu.(Zlúčenina 85).
Teplota topenia: 170 - 171 ’C.
Oxalát exo-6-(3-(2-metoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu sa pripraví z l-bróm-2-metoxietanu. (Zlúčenina 86).
Teplota topenia: 142 - 144 °C.
Oxalát exo-6-(3-(3-hydroxipropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof3.2.1] oktánu sa pripraví z l-bróm-3-hydroxipropanu. (Zlúčenina 87).
Teplota topenia: 115 - 116 °C.
Oxalát exo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z 4,4,4-trifluór-l-brómbutanu. (Zlúčenina 88).
Teplota topenia: 132 - 134 °C.
Oxalátendo-6- ( 3-cyklopropylmetyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof3.2.1] oktánu sa pripraví z cyklopropylmetylbromidu. (Zlúčenina 89).
Teplota topenia: 152 - 154 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-metoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z 4-metoxibenzylchloridu. (Zlúčenina 90).
Teplota topenia: 155 - 158 °C.
Oxalát endo-6-(3-(2-metoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z l-bróm-2-metoxietanu. (Zlúčenina 91).
Teplota topenia: 108 - 112 °C.
Oxalát endo-6-(3-(4-trifluórmetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z 4-trifluórmetylbenzylchloridu. (Zlúčenina 92).
Teplota topenia: 154 - 156 °C.
Oxalát 5-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu sa pripraví z 5-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu a 4-kyanbenzylchloridu. (Zlúčenina 145).
Teplota topenia: 136 - 138 ’C.
Príklad 21
Oxalát (+)-exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1] oktánu
Roztok tartarátu (+)-exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 54) (4.4 g, 10.1 mmol) vo vode sa spracuje nasýteným vodným roztokom NaCO3 do zásaditej reakcie a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa suší cez NaCl/Na2SO4 a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do 1 N HCl(aq) a vody (23 ml) a ochladí sa na 0 °C. Po kvapkách sa pridá roztok oxonu (9.2 g, 15.0 mmol) vo vode (45 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa upraví pH reakčnej zmesi na 9 a extrahuje sa chloroformom. Organická fáza sa suší cez NaCl/Na2SO4 a po odparení sa získa 3.9 g volnej bázy. Kryštalizáciou s kyselinou šťavelovou sa získa zlúčenina uvedená v názve. (Zlúčenina 93). Teplota topenia: 147 - 151 ’C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom za použitia vhodných východzích látok:
Oxalát ( +)-exo(5R,6R)-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 94).
Teplota topenia: 160 - 162 ’C.
Oxalát (+)-exo(5S,6S)-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 95).
Teplota topenia: 160 - 162 ’C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 96).
Teplota topenia: 201 - 203 ’C.
Príklad 22
Oxalát (+)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluór-l-butyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu
Roztok (+)-exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 93) (1.3 g, 4.1 mmol) v DMF (20 ml) sa zahreje na teplotu 40 ’C a potom sa pridá k reakčnej zmesi Na2S x 9 H20 (1.2 g, 5.0 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 100 ’C počas 3 hodín a potom sa pridá l-bróm-4,4,4trifluórbutan v DMF (5 ml). Mieša sa pri 100 ’C počas 1 hodiny a potom cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do vody a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa suší cez NaCl/Na2SO4 a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí radiálnou chromatografiou za použitia elučného činidla 2 %
NH4OH/20 % EtOH v CHClj. Získa sa 545 mg zlúčeniny uvedenej v názve (zlúčenina 97).
Teplota topenia: 147 - 151 ’C.
Príklad 23
Fumarát 3-(1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu
K roztoku 1-butantiolu (2.2 ml, 20 mmol) v THF (50 ml) sa pridá hydrid sodný (50 % suspenzia v minerálnom oleji, 960 mg, 20 mmol) pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá roztok 3-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktánu (830 mg, 3.6 mmol) v THF (25 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent: CH2C12 : MeOH : NH4OH (80 :20 : 0.5)). Kryštalizáciou s kyselinou fumárovou zo zmesi izopropanolu a éteru sa získa zlúčenina uvedená v názve v 70 mg výťažku (zlúčenina 98).
Teplota topenia: 177 - 179 ’C.
Príklad 24 (-) l-azabicyklo[3.2.1] oktan-6-on (+) karfosulfonát
K roztoku (+) 1 azabicyklo[3.2.1] oktan-6-onu (124 g, 1 mol) v etanole (100 ml) sa pridá roztok (+) kyseliny karfosulfónovej (232 g, 1.0 mol) v 200 ml etanolu. Zmes sa zahreje na 70 ’C a potom sa pomaly ochladí v priebehu 2 hodín na 5 ’C.
Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú chladným etanolom (3 x 40 ml). Surová zlúčenina sa kryštalizuje z etanolu (150 ml) a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 57.3 g výťažku.
Teplota topenia: 267 - 268 °C (rozklad) [a]D = 48 0 (voda).
Príklad 25 (+) 1-azabicyklo[3.2.1] oktan-6-on (-) karfosulfonát
Táto zlúčenina sa pripraví za použitia (±) 1-azabicyklo- [3.2.1] oktan-6-onu a (-) karfosulfónovej kyseliny.
Teplota topenia: 267 - 268 °C (rozklad) [a]D = -48 0 (voda).
Príklad 26
A. Hydrochlorid (-) etyl (l-azabicyklo[3.2.2] oktan-6-yliden)kyanacetátu (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-on (-) karfosulfonát (61.8 g, 135.0 mmol) a trietylamín (20.4 g, 202 mmol) a etylkyanacetát (61.8 g, 547 mmol) sa zmiešajú a potom sa miešajú pri izbovej teplote 6 dní. Potom sa pridá k reakčnej zmesi toluén (120 ml) a voda (120 ml) a pH zmesi sa pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 2. Oddelia sa fázy a vodná fáza sa extrahuje toluénom (30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (20 ml). V spojených vodných fázach sa upraví pomocou NH3 (25 % vodný roztok) pH na hodnotu 9.4 a potom sa extrahuje toluénom (1 x 120 ml, 1 x 60 ml). Spojené toluénové extrakty sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanole (120 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16 ml). Zlúčenina uvedená v názve sa vyzráža v 22 g výťažku. Po odparení matečného lúhu a po kryštalizácii z etanolu (40 ml) sa získa ďalších 14.6 g zlúčeniny uvedenej v názve.
B. (+) L-tartarát exo- a endo-6-chlór-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (-) Etyl (l-azabicyklo[3.2.1] oktan-6-yliden)kyanacetát (220 g, 1 mol) sa rozpustí v absolútnom etanole. Pridá sa palladium na aktívnom uhlí (10 g, 5 %) a zmes sa hydrogenuje v Parrovej trepačke pri 1.406 kg/cm2 počas 10 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa odparí na výsledný objem 400 ml. Tento roztok sa pridá k roztoku sodíka (25.3 g, 1.1 mol) v etanole (200 ml). Pri 0-5 ’C sa pridá izoamylnitril (183.3 g, 1.56 mol). Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu a pri tejto teplote sa mieša 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 4 ’C a pri tejto teplote sa nechá cez noc. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa toluén (300 ml) a zmes sa opäť odparí. Zvyšok sa rozpustí v DMF (300 ml) a pri teplote 0-5 ’C sa pomaly pridá k zmesi chloridu sírneho (466 g, 3.5 mol) v DMF (140 ml). Teplota sa v priebehu 3 hodín zvýši na 20 ’C a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pridá sa opatrne voda (750 ml) a pH zmesi sa upraví pridaním roztoku hydroxidu sodného (36 % NaOH) na hodnotu 4. Zmes sa filtruje pri 70 ’C, ochladí sa a alkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa extrahuje toluénom (900 ml + 400 ml). Organické fázy sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanole (670 ml) a pridá sa kyselina (+) L-vínna (117 g, 0.8 mol). Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 270 g výťažku.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia presne rovnakým postupom:
2-metyl-6-chlór-6- (3-chlór-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo- [3.2.1] oktán z 2-metyl-l-aza-bicyklo[3.2.1] oktan-6-onu.
8-metyl-6-chlór-6- (3-chlór-l, 2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabicyklo- [3.2.1] oktán z 8-metyl-l-aza-bicyklo[3.2.1] oktan-6-onu.
C. Hydrochlorid exo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu a endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktánu.
6-chlór-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo- [3.2.1] oktán (121 g, 0.6 mol) rozpustený v etanole sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku za prítomnosti Raneyovho niklu (20 ml, 50 %). Katalyzátor sa odfiltruje a etanol sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu (400 ml), a získa sa tak zlúčenina uvedená v názve v 115.8 g výťažku.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia presne rovnakým postupom:
Exo-2-metyl-6- (3-chlór-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo- [3.2.1] oktán (zlúčenina 99) a endo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán (zlúčenina 100) z exo/endo 2-metyl-6-chlór-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu.
Exo-8-metyl-6- (3-chlór-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo- [3.2.1] oktán (zlúčenina 101) a endo-8-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán (zlúčenina 102) z exo/endo 8-metyl-6-chlór-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu.
D. ( + ) L tartarát (+)(-)exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu
Vychádza sa zo zmesi exo- a endo-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[ 3.2.1 ] oktánu popísanej v príklade 26C, kde chlór bol nahradený skupinou butyltio. Zmes exo- a endo-6(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (10 g, 35 mmol) v pomere 1 : 9 sa rozpustí v toluéne (40 ml) a zahrieva sa pod spätným chladičom s terciálnym butoxidom (0.5 g) počas 1 hodiny. Toluénový roztok sa premyje vodou (15 ml), suší sa a odparí. Zvyšok sa kryštalizuje s kyselinou ( + ) Lvínnou a získa sa opticky čistá zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 12.5 g. (zlúčenina 54).
Teplota topenia: 128 - 129 °C.
Príklad 27
Pri použití rozpusteného exo- a endo-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (príklad 26) získaného z rozpusteného (-)-l-azabicyklo[3.2.1] oktan-6-onu (príklad 24) alebo (+)-l-azabicyklo[3.2.1] oktan-6-onu (príklad 23) sa pripravia nasledujúce zlúčeniny, pričom sa použijú vhodné alkylhalogenidy a oddelenie exo- a endo- zlúčenín sa urobí pomocou stĺpcovej chromatografie:
Oxalát(+)-exo-(5R,6R)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 103) za použitia 4kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 196 - 197 ’C.
Oxalát(-)-exo-(5S,6S)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 104) za použitia 4kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 195 - 196 ’C.
(+) L-tartarát (-)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 105) za použitia propylbromidu.
(+) L-tartarát (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1 ] oktánu (zlúčenina 106) za použitia izohexylbromidu.
Teplota topenia: 152 - 153 ’C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1] oktánu (zlúčenina 107) za použitia izohexylbromidu .
Teplota topenia: 118 - 122 ’C.
(+) L-tartarát (+)-endo-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 108) za použitia izohexylbromidu .
Teplota topenia: 102 - 103 ’C.
(-) D-tartarát (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-trifluórbutyltio)-
1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina
109) za použitia 4,4,4-trifluórbutylbromidu.
Teplota topenia: 94 - 96 ’C.
(+) L-tartarát (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-
1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina
110) za použitia 4,4,4-trifluórbutylbromidu.
Teplota topenia: 94 - 96 ’C.
Oxalát (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 111) za použitia 4kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 167 - 172 ’C.
Oxalát (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-
4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 112) za použitia 4kyanbenzylbromidu.
Teplota topenia: 168 - 172 ’C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 113) za použitia propylbromidu. Teplota topenia: 64 - 65 ’C.
Hydrochlorid(+)-exo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 114) za použitia 3,3,3-trifluórpropylbromidu.
Teplota topenia: 135 - 139 ’C.
Oxalát(+)-exo-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 115) za použitia 3(2-tienyl)propylchloridu.
Teplota topenia: 199 - 202 ’C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 116) za použitia
4,4,4-trifluórbutylbromidu.
Teplota topenia: 153 - 154 ’C.
Hydrochlorid (+) -endo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-1,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 117) za použitia 3,3,3-trifluórpropylbromidu.
Teplota topenia: 170 - 174 ’C.
Oxalát ( +) -exo-6- (3-metyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 118).
Teplota topenia: 144 - 145 ’C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 119).
Teplota topenia: 120 - 124 ’C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 120).
Teplota topenia: 128 - 129 ’C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 121).
Teplota topenia: 149 - 150 ’C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 122).
Teplota topenia: 144 - 145 ’C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 123).
Teplota topenia: 120 - 123 ’C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1] oktánu (zlúčenina 124).
Teplota topenia: 132 - 134 ’C.
Oxalát (-)-exo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 125).
Teplota topenia: 149 - 150 ’C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 126).
Teplota topenia: 138 - 139 °C.
Oxalát(+)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 127).
Teplota topenia: 87 - 89 ’C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 128).
Teplota topenia: 65 - 70 °C.
Oxalát (+)-endo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 129).
Teplota topenia: 89 - 90 °C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 130).
Teplota topenia: 137 - 140 °C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 131).
Teplota topenia: 107 - 110 ’C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1] oktánu (zlúčenina 132).
Teplota topenia: 85 - 90 ’C.
Oxalát (-)-endo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu (zlúčenina 133).
Teplota topenia: 132 - 134 ’C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-(4-trifluórmetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu z 4-trifluórmetylbenzylchloridu. (Zlúčenina 134).
Teplota topenia: 172 - 174 ÔC.
Oxalát(+)-exo-6-(3-(4-nitrobenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu z 4-nitrobenzylchloridu. (Zlúčenina 135) .
Teplota topenia: 173 - 174 ’C.
Oxalát (+)-exo-6-(3-(2-hydroxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu z 2-hydroxi-l-chlóretanu. (Zlúčenina
136) .
Teplota topenia: 179 - 191 ’C.
Vo vyššie uvedených príkladoch je optická aktivita meraná vo voľnej báze.
Príklad 28
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia presne rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v príklade 27:
Oxalát endo-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof3.2.1] oktánu z endo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu. (Zlúčenina 137). Teplota topenia: 123 - 124 ’C.
Oxalát endo-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklof3.2.1] oktánu z endo-8-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu. (Zlúčenina 138). Teplota topenia: 172 - 175 °C.
Oxalát exo-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1 ] oktánu z exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu. (Zlúčenina 139). Teplota topenia: 155 - 156 ’C.
Oxalát exo-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-8-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1J oktánu. (Zlúčenina 140). Teplota topenia: 144 - 146 ’C.
Oxalát exo-2-metyl-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklof3.2.1 ] oktánu z exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu. (Zlúčenina 141). Teplota topenia: 160 - 164 ’C.
Oxalát exo-8-metyl-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-8-metyl-6-(3-chlór-l,2,5tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu. (Zlúčenina 142).
Teplota topenia: 143 - 147 ’C.
Oxalát exo-2-metyl-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1J oktánu z exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol4-yl)-l-azabicyklo(3.2.1J oktánu. (Zlúčenina 143).
Teplota topenia: 128 - 131 ’C.
Oxalát exo-8-metyl-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktánu z exo-8-metyl-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánu. (Zlúčenina 144).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Azabicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom znamenáX kyslík alebo síruR znamená vodík, amino, halogén, -CHO, -N02 , -OR4, -SR4, SOR4, -SO2R4, C3_7,-cykloalkyl, C4_8-cykloalkyl, -Z-C3_7-cykloalkyl a -ZC4_8-cykloalkyl, kde R4 znamená priamy alebo rozvetvený C1_15alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_15-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_15-alkinyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný atómami halogénu, CF3, -CN, -OH, fenylskupinou alebo fenoxiskupinou, kde fenylskupina alebo fenoxiskupina je prípadne substituovaná halogénom, -CF3, -CN, C1_4-alkylom, Cx_4alkoxylom, -OCF3, -CONH2 alebo -CSNH2 alebo R znamená fenyl alebo benzyloxikarbonyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný halogénom, -CN, C1_4-alkylom, C1_4-alkoxylom, OCF3, -CONH2 alebo -CSNH2, alebo R znamená -OR5Y, -SR5Y, -OR5ZY, -SR5ZY, —0—R4—Z—R5 alebo -S-R4-Z-R5, kde Z namená kyslík alebo síru, R5 znamená priamy alebo rozvetvený C1_15-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_15-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_15alkinyl a Y znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy N, 0 alebo S, alebo ich kombinácie, pričom heterocyklická skupina je prípadne substituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka priamou alebo rozvetvenou C1_6-alkylskupinou, f enylskupinou alebo benzylskupinou alebo heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná s fenylskupinou,G predstavuje skupinu vybranú zo súboru azabicyklických kruhových systémov tvorených nasledovnými zvyškami ©lebo kde uvedený tiadiazolový alebo oxadiazolový kruh môže byť pripojený na ktorýkoľvek atóm uhlíka azabicyklického kruhu, R a R môžu byť prítomné v ktorejkoľvek polohe, aj v mieste pripojenia tiadiazolového alebo oxadiazolového kruhu, pričom tieto substituenty nezávisle predstavujú atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený C15-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_5alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_5-alkinyl, priamy alebo rozvetvený C1_10-alkoxyl, priamy alebo rozvetvený C1_5-alkyl substituovaný -OH, halogénom, -NH2 alebo karboxiskupinou,R znamená H, priamy alebo C15-alkyl, priamy alebo rozvetvený C2_5-alkenyl, priamy alebo rozvetvený C2_5-alkinyl, n znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 0, 1 alebo 2, P znamená 0, 1 alebo 2, q znamená 1 alebo 2,----znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu a ich farmaceutický použiteľné soli.
- 2. Azabicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje:(-)-Exo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+ ) -Exo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Exo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-butylsulfony1-1,2,5-tiadiazol-4-y1)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6- (3-(2,2,3,3,4,4,4-heptaf luórbutyloxi )-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktánΕχο-6-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Εχο-6-(3-butoxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6- (3-pentyloxi-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 3.2.1] oktán,Exo-6-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-izohexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -l-azabicyklo[ 3.2.1] oktán,Exo-6 - ( 3-(2-butynyloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3,2.1] oktán,Exo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6- (3-(6,6,6-trif luór-l-hexyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl )-lazabicyklof3.2.1] oktán, (+)-Exo-6- ( 3-butylsulf onyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluór-l-butyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,
- 3-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,Exo-3-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan,Exo-3- ( 3-etyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 2.2.1] heptan,Endo-3-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2. 2.1] heptan,Endo-3- (3- (2-tienyl )propyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabicyklo[2.2.1] heptan,Endo-3- (3- (2-fenyltio) etyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabicyklo[2.2.1] heptan,Exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6- (3-heptyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 3.2.1] oktán,Exo-6- (3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 3.2.1] oktán,Exo-6-(3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-kyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Exo-6- ( 3- (4-kyanmetyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(2-kyanetyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(3-kyanpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-kyanbenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicykΙο[3.2.1] oktán,Εχο-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-benzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-( 2-izohexyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6- (3-benzyltio) -1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 3.2.1] oktán,Endo-6-(3-kyanmetyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Endo-6-(3-(2-kyanetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(3-kyanpropyltio-1,2,5-tiadiazol-4-y1)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Endo-6-(3-(4-kyanbutyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,
- 4-chlór-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-en,4-chlór-3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-en,3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-en,3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3-en,3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1] non-3en,3-(3-hexyloxi-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3en,3 - ( 3-izopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(1-metylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-izobutyltio-l,2,5-tiadiazol-4-y1)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(2-fenoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-kyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(3-(2-tienyl)propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(4-chlórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán,3-(3-(l-metyltetrazol-5-yltio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3- (3-( 2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yltio)butyltio-l, 2,5-tiadiazol-4- yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(4-(2-benzotiazolyl)tio)butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(4-etylbenzyloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(3-(2-tienyl)propoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2. 2. 2] oktán, (+) -Exo-6- (3-butyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 3.2.1] oktán,3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(2-metoxietyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2. 2. 2] oktán,3-(3-(2-(1,3-dioxolan-2-ylJetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(3-(4-pyridylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2. 2. 2] oktán,3-(3-cyklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktán,3-(4-fluórbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.2] oktán,Exo-6-(3-(4-fluórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-chlórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-trifluórmetoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-tiokarbamylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-metylsulfonylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(5,5,5-trifluórpentyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(4-trifluórmetoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(4-fluórbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Exo-(5R,6R)-6-(3-propylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Exo-(5S,6S)-6-(3-propylsulfonyl-l,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Εχο-(5R,6R)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Exo-(5S,6S)-6-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Endo-6-(3-propyltiol,2,5-tiadiazol-3-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Exo-(5R,6R)-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Exo-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Endo-6-(3-izohexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-) -Endo- (5S, 6R) -6- (3- (4-kyanbenzyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl) - l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+) -Endo- (5R, 6S) -6- (3- (4-kyanbenzyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl) - l-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( + )-Endo-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-3-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Exo-6-(3-(3,3,3-trifluórpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)- l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Exo-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluórbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( +) -Endo-6- (3-(3,3,3-trif luórpropyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl) 1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-y1)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Endo-2-metyl-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Exo-8-metyl-6- (3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-y1)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-8-metyl-6-(3-chlór-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-2-mety1-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1] oktán,Endo-8-metyl-6- ( 3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [3.2.1] oktán,Exo-2-mety1-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Exo-8-metyl-6-(3-propyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-2-metyl-6-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Εχο-8-mety1-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-2-metyl-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán,Exo-8-metyl-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,
- 5-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-3-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1] heptan,Endo-3-(3-(4-kyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.1] heptan,Exo-6-(3-cyklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6- (3-(2-(1,3-dioxolan-2-yl) etyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(4-metoxibenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-(2-metoxietyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6- (3- (3-hydroxipropyltio) -1,2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6 - (3-(4,4,4-trif luórbutyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl ) -1azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-cyklopropylmetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(4-metoxibenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6 - ( 3 - ( 2-metoxietyltio )-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1] oktán,Endo-6-(3-(4-trifluórmetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1] oktán,Exo-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Exo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( + ) -Exo-6- (3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[ 3.2.1] oktán, (+)-Exo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3. 2.1] oktán, (+)-Exo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-) -Exo-6- (3-metyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [ 3.2.1] oktán, (-)-Exo-6- (3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[ 3.2.1] oktán, (-)-Exo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Exo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( + ) -Endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (+)-Endo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, (-)-Endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( -) -Endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1] oktán, (-j-Endo-6-(3-hexyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( + ) -Exo-6- (3- (4-trifluórmetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y].) 1-azabicyklo[3.2.1] oktán, ( +)-Exo-6-(3-(4-nitrobenzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1] oktán, ( +)-Exo-6-(3-(2-hydroxietyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1] oktán, t alebo ich farmaceutický použitelnú sol.* 3. Spôsob prípravy azabicyklických zlúčenín podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom má G rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, >—N znamená >—NH alebo >==N a R6 znamená H, OH alebo O-alkyl, s S2C12 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III (íll) v ktorom G má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, keď potom nasleduje nahradenie C1 vhodnou nukleofilnou skupinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X znamená S, alebo (b) dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorej G má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a R7 znamená alkyl, aminoskupinu, halogén, alkoxiskupinu alebo alkyltioskupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) v ktorom majú G a R7 rovnaký význam, ako bolo uvedené vyššie, alebo (c) v prípade že R7 v zlúčenine všeobecného vzorca V predstavuje aminoskupinu, potom táto aminoskupina môže byť substituovaná chlórom známymi spôsobmi, pričom následnou substitúciou C1 za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm kyslíka, alebo (d) oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde G, R4 a X majú význam uvedený vyššie, štandardnými postupmi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) a následnou substitúciou -SO2 R4 za vhodnú nukleofilnú skupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca4. Farmaceutický prostriedok, v y značujúci sa tým.že obsahuje azabicyklickú zlúčeninu podľa nároku 1 . spoločne s farmaceutický použiteľným nosičom alebo riedidlom.5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci s a t ým, že je vo forme orálnej alebo parenterálnej jednotky pre dávkovanie.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedená jednotka pre dávkovanie obsahuje 1 až 100 mg zlúčeniny podľa nároku 1.
- 7. Azabicyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 4 na prípravu liečiva na stimulovanie kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hyppocampe.t
- 8. Azabicyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 4 na prípravu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby.
- 9. Azabicyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 4 na prípravu liečiva na liečenie glaukomu.
- 10. Azabicyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 4 na prípravu liečiva s analgetickým účinkom.
- 12. Spôsob liečenia Alzheimerovej choroby, vyznačujúci sa t ý m, že sa subjektu v prípade potreby podá účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 4.
- 13. Spôsob liečenia glaukomu, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu v prípade potreby podá účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 4.
- 14. Spôsob dosiahnutia analgetického účinku, vyznačujúci s a t ý m, že sa subjektu v prípade potreby podá účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 4.
- 15. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podlá nároku 1 na prípravu liečiva na stimuláciu kognitívnych funkcií v prednom mozgu a hyppocampe.
- 16. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podlá nároku 1 na prípravu liečiva pre liečbu Alzheimerovej choroby.
- 17. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podlá nároku 1 na prípravu liečiva pre liečbu glaukomu.
- 18. Použitie azabicyklickej zlúčeniny podlá nároku 1 na prípravu liečiva na dosiahnutie analgetického účinku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/026,943 US5418240A (en) | 1990-08-21 | 1993-03-05 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
PCT/DK1994/000092 WO1994020496A1 (en) | 1993-03-05 | 1994-03-04 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK110195A3 true SK110195A3 (en) | 1996-10-02 |
SK281005B6 SK281005B6 (sk) | 2000-10-09 |
Family
ID=21834696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1101-95A SK281005B6 (sk) | 1993-03-05 | 1994-03-04 | Azabicyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5418240A (sk) |
EP (1) | EP0687266B1 (sk) |
JP (1) | JP3411923B2 (sk) |
KR (1) | KR100344329B1 (sk) |
CN (1) | CN1046722C (sk) |
AT (1) | ATE173257T1 (sk) |
AU (1) | AU694415B2 (sk) |
CZ (1) | CZ290639B6 (sk) |
DE (1) | DE69414554T2 (sk) |
DK (1) | DK0687266T3 (sk) |
ES (1) | ES2126099T3 (sk) |
FI (1) | FI954130A (sk) |
HU (1) | HUT72443A (sk) |
IL (1) | IL108865A (sk) |
NO (1) | NO312676B1 (sk) |
NZ (1) | NZ262372A (sk) |
PH (1) | PH31394A (sk) |
SK (1) | SK281005B6 (sk) |
TW (1) | TW350846B (sk) |
WO (1) | WO1994020496A1 (sk) |
ZA (1) | ZA941542B (sk) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5641791A (en) * | 1991-08-13 | 1997-06-24 | Novo Nordisk A.S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
MX9300875A (es) | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
US5663182A (en) * | 1993-08-19 | 1997-09-02 | Bymaster; Franklin Porter | Antipsychotic method |
US6281232B1 (en) | 1993-08-19 | 2001-08-28 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
US6265419B1 (en) * | 1993-12-21 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
NZ336596A (en) * | 1993-08-19 | 2001-02-23 | Novo Nordisk As | Oxa or thia-diazole substituted azabicyclic ring compounds for treating schizophreniform diseases |
GB9409705D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5821370A (en) * | 1994-10-24 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5998404A (en) | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5726193A (en) * | 1994-10-31 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5488056A (en) * | 1994-10-31 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
AU7125096A (en) * | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Novo Nordisk A/S | Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds |
TR199800628T2 (xx) * | 1995-10-13 | 1998-07-21 | Neurosearch A/S | 8-Azabisiklo$3.2.1]okt-2-en t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve kullan�m�. |
AU1128297A (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
WO1997020561A1 (en) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
AU1093797A (en) * | 1996-01-04 | 1997-08-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating hypercholesterolemia and related disorders |
US5914338A (en) * | 1996-04-02 | 1999-06-22 | Novo Nordisk | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
AU2991397A (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-12 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds |
JP2000513712A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-10-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 複素環化合物およびその調製およびその使用 |
US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
EP1009403A4 (en) * | 1997-04-11 | 2002-08-28 | Lilly Co Eli | METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
JP2002503224A (ja) * | 1997-04-11 | 2002-01-29 | エリ リリー アンド カンパニー | 疼痛を処置するための組成物 |
US6015813A (en) * | 1997-04-22 | 2000-01-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
AU6919398A (en) * | 1997-04-22 | 1998-11-13 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
CA2291157A1 (en) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing heterocyclic compounds |
EP1098883A4 (en) * | 1997-05-29 | 2001-11-14 | Lilly Co Eli | USEFUL PROCESS FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
US6465467B1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-10-15 | Biovitrum Ab | Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases |
AU8656101A (en) * | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Univ Georgetown | 2-3-disubstituted quinuclidines as modulators of monoamine transporters and therapeutic and diagnostic methods based thereon |
EP2296471A4 (en) | 2008-05-15 | 2012-03-14 | Univ Toledo | MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS |
WO2012149524A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
GB8717446D0 (en) * | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
NZ225999A (en) * | 1987-09-10 | 1992-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions |
IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
EP0322182A3 (en) * | 1987-12-22 | 1992-01-02 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
EP0459568A3 (en) * | 1990-05-31 | 1992-09-30 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use |
DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1993
- 1993-03-05 US US08/026,943 patent/US5418240A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-28 TW TW083101718A patent/TW350846B/zh active
- 1994-03-04 HU HU9502588A patent/HUT72443A/hu unknown
- 1994-03-04 JP JP51948094A patent/JP3411923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 CZ CZ19952251A patent/CZ290639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 ES ES94908990T patent/ES2126099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 WO PCT/DK1994/000092 patent/WO1994020496A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-04 AT AT94908990T patent/ATE173257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 AU AU62027/94A patent/AU694415B2/en not_active Ceased
- 1994-03-04 EP EP94908990A patent/EP0687266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 SK SK1101-95A patent/SK281005B6/sk unknown
- 1994-03-04 CN CN94191810A patent/CN1046722C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 IL IL10886594A patent/IL108865A/xx active IP Right Grant
- 1994-03-04 DE DE69414554T patent/DE69414554T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 KR KR1019950703745A patent/KR100344329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 DK DK94908990T patent/DK0687266T3/da active
- 1994-03-04 ZA ZA941542A patent/ZA941542B/xx unknown
- 1994-03-04 PH PH47880A patent/PH31394A/en unknown
- 1994-03-04 NZ NZ262372A patent/NZ262372A/en unknown
-
1995
- 1995-09-04 FI FI954130A patent/FI954130A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-09-05 NO NO19953491A patent/NO312676B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO312676B1 (no) | 2002-06-17 |
NZ262372A (en) | 1997-07-27 |
EP0687266B1 (en) | 1998-11-11 |
JP3411923B2 (ja) | 2003-06-03 |
EP0687266A1 (en) | 1995-12-20 |
HUT72443A (en) | 1996-04-29 |
KR960701049A (ko) | 1996-02-24 |
AU6202794A (en) | 1994-09-26 |
HU9502588D0 (en) | 1995-11-28 |
FI954130A0 (fi) | 1995-09-04 |
CN1046722C (zh) | 1999-11-24 |
NO953491D0 (no) | 1995-09-05 |
IL108865A0 (en) | 1994-06-24 |
CZ225195A3 (en) | 1996-04-17 |
ATE173257T1 (de) | 1998-11-15 |
TW350846B (en) | 1999-01-21 |
JPH08507499A (ja) | 1996-08-13 |
DE69414554T2 (de) | 1999-06-17 |
IL108865A (en) | 2000-07-16 |
KR100344329B1 (ko) | 2002-11-30 |
SK281005B6 (sk) | 2000-10-09 |
US5418240A (en) | 1995-05-23 |
ES2126099T3 (es) | 1999-03-16 |
FI954130A (fi) | 1995-10-27 |
ZA941542B (en) | 1995-09-04 |
AU694415B2 (en) | 1998-07-23 |
WO1994020496A1 (en) | 1994-09-15 |
DK0687266T3 (da) | 1999-07-26 |
CZ290639B6 (cs) | 2002-09-11 |
PH31394A (en) | 1998-10-29 |
CN1121349A (zh) | 1996-04-24 |
NO953491L (no) | 1995-09-05 |
DE69414554D1 (de) | 1998-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK110195A3 (en) | Azabicyclic compounds, their preparation, their content in pharmaceutical composition and their use | |
EP0544779B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
IE912958A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
AU672190B2 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
EP0714394B1 (en) | Antipsychotic method with thiadiazole and oxadiazole derivatives | |
IE73873B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US5578602A (en) | Certain 1-azabicyclo[3.3.1]nonene derivatives and their pharmacological uses | |
US5574043A (en) | Certain [1,2,5-thiadiazol-4-yl]-1-azabicyclo [3.2.1]octane derivatives and their pharmaceutical uses | |
CA2157579C (en) | Heterocyclic compounds, their use and preparation | |
US6265419B1 (en) | Method of treating gastrointestinal motility disorders | |
US6271229B1 (en) | Method of treating gastrointestinal motility disorders |