SK10396A3 - Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5- -cyanopyrimidines and their intermediates products - Google Patents

Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5- -cyanopyrimidines and their intermediates products Download PDF

Info

Publication number
SK10396A3
SK10396A3 SK103-96A SK10396A SK10396A3 SK 10396 A3 SK10396 A3 SK 10396A3 SK 10396 A SK10396 A SK 10396A SK 10396 A3 SK10396 A3 SK 10396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkali metal
diamino
cyanamino
dicyanethylene
Prior art date
Application number
SK103-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Assercq
Heinz P Schwemlein
Jeffrey W Perine
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK10396A3 publication Critical patent/SK10396A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Spôsob prípravy substituovaných 4,6-diamino-5-kyánpyrimidínov a ich medziproduktov
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy 2-substituovaných 4,6-diamino-5-kyánpyrimidínov a ich medziproduktov.
Doterajší stav techniky
2-substituované 4,6-diamino-5-kyánpyrimidíny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo Rx a R2 spolu predstavujú zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zvyšky -(CH2)3~, -(CH2)^- a -(cH2)s-, ktoré sú vhodné ako pesticídy, sú známe z amerického patentu č. 4 783 468 od KRISTINSSONa a kol. Najmä výhodným členom tejto skupiny zlúčenín je zlúčenina, v ktorej R1 predstavuje atóm vodíka a R2 znamená cyklopropylovú skupinu.
Patent KRISTINSSONa a kol. uvádza, že zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť reakciou 2-chlór-4, 6-diamino- 5-kyánpyrimidínu vzorca III
s príslušnými amínmi v organickom rozpúšťadle alebo zmesi organického rozpúšťadla a vody.
Allenstein a kol. uvádzajú v Chem. Ber., 101, 1968, 1244-1249, že medziprodukt, ktorý obsahuje chlór vzorca III, možno syntetizovať reakciou suspenzie sodnej soli 1-amino-lkyánamino-2,2-dikyánetylénu všeobecného vzorca Ha
s nadbytkom plynného chlorovodíka v absolútnom étere.
V Chem. Ber., 101, 1968, 1232 - 1241 ďalej uvádzajú, že tento prekurzor, ktorým je sodná soľ všeobecného vzorca Ha, možno pripraviť so skromným výťažkom 28 % reakciou nátriumkyánamidu s l-amino-l-etoxy-2,2,-dikyánetylénom v bezvodom etanole vriacom pod spätým chladičom. V tom istom článku tiež opisujú, že pridaním diéty1-kyánimidokarbonátu do roztoku sodnej soli malononitrilu v absolútnom etanole pri izbovej teplo3 te sa získa sodná soľ l-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu.
I keď vyššie uvedená všeobecná syntéza postačuje na prípravu laboratórnych množstiev zlúčenín všeobecného vzorca I, nebola z hľadiska bezpečnosti a výťažku celkom vyhovujúca na výrobu vo väčšom merítku. Napríklad reakcia suspenzie sodnej soli všeobecného vzorca Ha s nadbytkom chlorovodíka v absolútnom étere má v priemyslovom merítku za následok neprijateľné riziká požiaru a výbuchu. Naviac toto rozpúšťadlo nie je vhodné pre nasledujúcu reakciu 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu vzorca III s amínom. Okrem toho nízky výťažok pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca Ha výrazne ovplyvňuje celkovú ekonomickú stránku prípravy. Existovala teda potreba zlepšeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý vykazuje väčšiu bezpečnosť a lepší výťažok, ako spôsob známy z doterajšieho stavu techniky.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistil nový spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atóma4 mi uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R1 a R2 spolu predstavujú zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zvyšky -(CH2)3-, -(CHJ*- a -(CH_,)s-, ktoré zahrňujú v jednom uskutočnení reakciu soli alkalického kovu s l-amino-ľkyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle a potom reakciu výsledného 2-chlór-4,6-diamino-5kyánpyrimidínu vzorca III
s amínom všeobecného vzorca
R^NIi v ktorom majú symboly R1 a R2 význam definovaný v prípade všeobecného vzorca I.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahrňuje prípravu soli alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II s dobrým výťažkom, reakciu soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca IV
v ktorom R3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a M* znamená katión alkalického kovu, s nadbytkom amoniaku pri teplote 60 až 110 °C, prípadne v polárnom rozpúšťadle.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahrňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R1 a R2 spolu predstavujú zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zvyšky -(CH2)3“, -(CH^)^- a ~(CH2)>
ktorý zahrňuje reakciu dialkyl-kyánimidokarbonátu všeobecného vzorca V
CN (V)
RCr OR' v ktorom R3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, so soľou alkalického kovu s malononitrilom alebo s malononitrilom a zásadou, ktorá obsahuje alkalický kov, pri teplote od -10 do +40 °C, na získanie soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca IV
v ktorom R3 predstavuje alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka a M* znamená katión alkalického kovu, reakciou tejto zlúčeniny s nadbytkom amoniaku pri teplote 60 až 110 °C, prípadne v polárnom rozpúšťadle, na získanie soli alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
CN
CN
CN,
NH2 (II) v ktorom M* znamená katión alkalického kovu, reakciou tejto soli s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle, na získanie 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu vzorca III
NHo
CN í™) nh2 a potom reakciou tejto zlúčeniny s amínom všeobecného vzorca
R1R2NH v ktorom majú symboly R1 a R2 význam definovaný v prípade všeobecného vzorca I, na získanie konečného produktu.
V každom zo všeobecných vzorcov IV a V môže byť alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, ľubovoľný izomér butylovej skupiny, cyklopropylová skupina, metylcyklopropylová skupina alebo cyklobutylová skupina. Výhodne R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu.
Východiskové materiály pre túto štvorstupňovú syntézu, dialkyl-kyánimidokarbonáty všeobecného vzorca V, sú známe alebo ich možno pripraviť známymi postupmi (viď napríklad The
Chemistry of Amidines and Imidates, Saul Patai, Ed. , John Wiley and Sons, (1975)). Zlepšený spôsob prípravy týchto zlúčenín je opísaný v americkom patente č. 5 237 084.
Reakciu dialkyl-kyánimidokarbonátu všeobecného vzorca V so soľou alkalického kovu s malononitrilom alebo s malononitrilom a zásadou, ktorá obsahuje alkalický kov na získanie soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca IV možno uskutočňovať pomalým pridávaním roztoku soli alkalického kovu s malononitrilom k chladenému roztoku dialkyl-kyánimidokarbonátu všeobecného vzorca V, pomalým pridávaním roztoku zásady, ktorá obsahuje alkalický kov k chladenému roztoku dialkyl-kyánimidokarbonátu všeobecného vzorca V a malononitrilu, alebo výhodne pomalým pridávaním roztoku malononitrilu k chladenému roztoku dialkyl-kyánimidokarbonátu všeobecného vzorca V a zásady, ktorá obsahuje alkalický kov. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -10 až +40 °C, výhodne -10 až +20 °C, a najmä 0 až +5 °C, a je na konci pridávania takmer dokončená. Miešanie pri teplote pridávania v priebehu niekoľkých ďalších minút umožní, aby reakcia prebehla úplne.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle. Medzi vhodné protické rozpúšťadlá patria lineárne a rozvetvené alkoholy, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, najmä metanol a etanol, alkoxyalkoholy, ktoré obsahujú v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkoholovej časti tiež 1 až 4 atómy uhlíka, ako je 2-metoxy- alebo 2-etoxyetanol, voda, a zmesi týchto organických zlúčenín medzi sebou alebo s vodou. Pri použití vody je potrebné vyhnúť sa teplotám, ktoré by spôsobovali zmrznutie reakčnej zmesi.
Medzi vhodné aprotické rozpúšťadlá patria étery, ako je dietyléter, metylterc.butyléter, tetrahydrofurán a dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidinón, a sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid.
Vhodnými katiónmi alkalických kovov, M*, sú katióny lítia, sodíka alebo draslíka, pričom výhodné sú katióny sodíka. Vhodnými zásadami, ktoré obsahujú alkalický kov sú hydroxidy, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný a hydroxid draselný, pričom výhodný je hydroxid sodný, a alkoxidy, ako je metoxid alebo etoxid sodný a terc.butoxid draselný, pričom výhodné sú metoxid a etoxid sodný.
Doba pridávania nie je rozhodujúca. Reakcia prebieha dobre pri pridávaní v priebehu od 0,5 do 10 hodín, výhodne od 1 do 4 hodín a najvýhodnejšie od 1,5 do 2,5 hodiny.
Výhodnými východiskovými materiálmi pre štvorstupňovú reakciu, ktorej výsledkom je zlúčenina všeobecného vzorca I, vzhľadom na jednoduchosť syntézy a celkovú ekonomickú stránku prípravy, sú dialkyl-kyánimidokarbonáty všeobecného vzorca V, v ktorom R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, t.j. dimetyl-(N-kyánimido)karbonát a diéty1-(N-kyánimido)karbonát.
Použitie dietyl-(N-kyánimido)karbonátu je najmä výhodné z niekoľkých dôvodov. Je tepelne stabilnejší ako dimetyl-(Nkyánimido)karbonát a je kvapalný pri izbových teplotách, čo spôsobuje, že s nim možno ľahko manipulovať. Okrem toho je etanol výhodným rozpúšťadlom tak pre reakciu dialkyl-kyánimidokarbonátu všeobecného vzorca V s malononitrilom, ako aj pre následnú reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV s amoniakom. Ďalšou výhodou použitia diétyl-(N-kyánimido)karbonátu v kombinácii s etoxidom sodným ako zásadou a etanolom ako rozpúšťadlom je teda to, že tak možno uskutočňovať oba stupne 1 a 2 za sebou spôsobom, pri ktorom sa používa jediná reakčná nádoba (one-reactor process), a pritom nemať na konci druhého stupňa zmes alkoholov pre recykláciu.
Prvé dva stupne spôsobu možno tiež uskutočňovať ako spôsob, pri ktorom sa používa jediná reakčná nádoba, počnúc od dimetyl-(N-kyánimido)karbonátu, ako je ilustrované v prekladovej časti. V tomto prípade, pokiaľ sa v prvom stupni použije iné rozpúšťadlo ako alkohol, napríklad metyl-terc.butyléter, možno k reakčnej zmesi pridať etanol pred uskutočnením druhého stupňa. I keď je tento typ postupu úspešný, je menej zaujímavý z výrobného hľadiska, keďže sa nim získajú rôzne zmesi rozpúšťadiel pre recykláciu.
Alternatívne možno prvý a druhý stupeň uskutočňovať oddelene, čo je tiež ilustrované v príkladovej časti. Tento postup je však o niečo menej zaujímavý, keďže sa tým k celkovému spôsobu pridáva jedna filtrácia.
Zatiaľ čo sodná soľ l-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu je známa, domnievame sa, že sodná soľ 1-metoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu, ktorej syntéza je opísaná v príkladovej časti, je nová. Táto zlúčenina a jej syntéza sú ďalším predmetom vynálezu.
Druhým stupňom v reakčnom slede je reakcia soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca IV s nadbytkom amoniaku pri teplote od 60 do 110 °C, prípadne v polárnom rozpúšťadle, na získanie soli alkalického kovu s 1-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
CN CN (Π)
M* v ktorom M predstavuje katión alkalického kovu, výhodne sodíka. v Chem. Ber., 101, 1968, na strane 1234 a strane 1241, časť 12c) opisuje Allenstein a kol. pokus premeniť sodnú soľ l-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu (zlúčenina všeobecného vzorca IV so sodným katiónom vo význame symbolu M* a etylovou skupinou vo význame symbolu R3) na sodnú soľ 1-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu všeobecného vzorca Ha reakciou tejto zlúčeniny s etanolickým roztokom amoniaku počas 4 hodín pri teplote 120 °C. Tento pokus sa nepodaril, iba nezmenený východiskový materiál bol izolovaný s vysokým výťažkom.
S prekvapením sa teraz zistilo, že amonolýza sodnej soli a ďalších solí alkalických kovov s l-etoxy-l-kyánamino-2,2dikyánetylénom všeobecného vzorca IV ľahko prebieha pri nižších teplotách, konkrétne teplotách od 25 do 110 °C, v prítomnosti alebo bez prítomnosti polárneho rozpúšťadla.
Medzi vhodné polárne rozpúšťadlá patria lineárne a rozvetvené alkoholy, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metanol a etanol, alkoxyalkoholy, ktoré obsahujú v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkoholovej časti tiež 1 až 4 atómy uhlíka, ako je 2-metoxy- alebo 2-etoxyetanol, necyklické alebo cyklické amidy, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidinón, acetonitril, voda, a zmesi týchto organických zlúčenín medzi sebou alebo s vodou. Výhodnými polárnymi rozpúšťadlami sú etanol, dimetylformamid a voda. Reakcia tiež dobre prebieha v nadbytku samotného kvapalného amoniaku, ktorý pôsobí ako polárne rozpúšťadlo aj ako reakčné činidlo.
Množstvo amoniaku použitého v reakcii, ako aj reakčná teplota a reakčné rozpúšťadlo môže zásadne ovplyvniť rýchlosť reakcie, čo ilustruje nasledujúca tabuľka, v ktorej skratka Et znamená etyl a DMF znamená dimetylformamid.
Východísk. materiál Rozpúš- ťadlo NH3 (v molár- Teplota nych ekvival. (v °C) Reakčná doba (v hod.) Pomer IIa:IV
IV (R3=Et) EtOH 20 75 50 reakcia úplná
IV (R3=Et) EtOH 10,1 75 48 reakcia úplná
IV (R3=Et) EtOH 5 75 96 2,6 : 1
IV (R3=Et) EtOH 2,6 75 48 1 : 13
IV (R3=Et) EtOH 10,1 75 48 reakcia úplná
IV (R3=Et) EtOH 9,9 100 •50 reakcia úplná
IV (R3=Et) EtOH 10,1 150 5 reakcia úplná
IV (R3=Et) DMF 10 75 21 reakcia úplná
IV (R3=Et) H 0 2 2,4 75 24 reakcia úplná
Množstvo amoniaku pre použitie v amonolýznej reakcii výhodne tvorí 5 až 30 molárnych ekvivalentov kvapalnom amoniaku, 5 až 20 molárnych ekvivalentov v polárnom organickom rozpúšťadle a 2 až 20 molárnych ekvivalentov vo vode. Reakčná rýchlosť sa však znižuje v etanole pri nižších molárnych pomeroch. Ako je uvedené v tabuľke, je pri teplotách 75 °C a použití 20 alebo 10 molárnych ekvivalentov amoniaku v etanole reakcia úplná po 2 dňoch. Pri použití 5 molárnych ekvivalentov amoniaku pri teplote 75 °C je reakcia veľmi pomalá a po 4 dňoch sa získa iba pomer produktu k východiskovému materiálu 2,6:1. Výsledky porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri použití 20 alebo 10 molárnych ekvivalentov amoniaku možno získať pri vyšších teplotách ďalším predĺžením reakčnej doby. Pri teplote 75 °C a použití iba 2,6 molárnych ekvivalentov amoniaku je reakcia extrémne pomalá a po dvoch dňoch sa získa iba pomer produktu k východiskovému materiálu 1 : 13.
Pri použití etanolu ako rozpúšťadla a 10 molárnych ekvivalentov amoniaku je amonolýza zlúčeniny všeobecného vzorca IV (v ktorej R3 znamená etylovú skupinu) pri teplote 25 °C dosť pomalá a dosiahne sa iba čiastočná premena, a to i po 2 dňoch. Dobré výsledky sa však dosiahnu pri teplotách medzi 60 °C a 110 °C. Výhodné teploty sú medzi 70 °C a 100 °C, najmä
I približne 75 až 85 °C, v prítomnosti alebo bez prítomnosti polárneho rozpúšťadla. Pri teplotách vyšších ako 110 °C, napríklad 150 °C, sa získajú takmer výhradne vedľajšie produkty, a týmto teplotám sa teda treba vyhnúť.
Ako je uvedené v tabuľke, je reakcia s dimetylformamidom ako rozpúšťadlom a s 10 molárnymi ekvivalentmi amoniaku pri teplote 75 °C približne dvakrát rýchlejšia ako s etanolom.
S vodou ako rozpúšťadlom a s 2,5 molárnymi ekvivalentmi amoniaku je amonolýza pri teplote 75 °C tiež približne dvakrát rýchlejšia ako s etanolom a 10 molárnymi ekvivalentmi amoniaku.
Keďže niektoré vedľajšie produkty sa tvoria dokonca i pri nízkych teplotách, existuje doba, pri ktorej je koncentrácia produktu všeobecného vzorca II optimálna a pomer produktu II k vedľajším produktom je tiež optimálny. Zatiaľ čo premena zlúčeniny všeobecného vzorca IV na zlúčeninu všeobecného vzorca II nemusí byt v tejto dobe úplná, ďalšie predlžovanie reakčnej doby iba zvyšuje vytváranie vedľajších produktov a výťažok produktu všeobecného vzorca II sa začína znižovať. Výhodnými reakčnými podmienkami sú tie, pri ktorých doba, pri ktorej je výťažok produktu optimálny, leží blízko konca premeny zlúčeniny všeobecného vzorca IV na zlúčeninu všeobecného vzorca II. Nasledujúca tabuľka uvádza optimálne reakčné doby s etanolom ako rozpúšťadlom pri troch rôznych reakčných teplotách. Celkovou reakčnou dobou je doba nutná na spotrebovanie východiskového materiálu všeobecného vzorca IV.
Teplota (v °C) Doba do optimál. koncentrácie zlúč. Ha (v hod. ) Optimálny pomer zlúčeniny Ha : IV Reakčná doba (v hod.)
75 40 15,6 48
100 6 5,0 20
150 1 1,0 5
Pre iné teploty a rozpúšťadlá možno optimálnu reakčnú dobu ľahko stanoviť rutinnými experimentálni.
Okrem nového spôsobu opísaného vyššie možno zlúčeniny všeobecného vzorca II účelne pripraviť s vysokým výťažkom spôsobom podľa súvisiacej americkej prihlášky poradové číslo 08/097 098.
Cyklizácia sodnej soli l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu reakciou suspenzie tejto soli s nadbytkom plynného chlorovodíka v absolútnom étere pre získanie 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu vzorca III
bola už predtým uvedená v literatúre. Snaha uskutočňovať cyklizáciu v terc.butylmetylétere je však neúspešná, keďže sa získa zložitá zmes produktov.
V súčasnosti sa zistilo, že 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidín vzorca III možno pripraviť reakciou soli alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi. Okrem toho sa zistilo, že pri tejto reakcii možno použiť vodnú kyselinu chlorovodíkovú, výhodne koncentrovanú vodnú kyselinu chlorovodíkovú.
Je prekvapujúce, že túto reakciu možno uskutočňovať v protickom rozpúšťadle, dokonca vo vode ako rozpúšťadle, keďže v doterajšom stave techniky sa používal absolútny éter a plynný chlorovodík. Je tiež prekvapujúce, že táto reakcia je úspešná v sekundárnom alkohole, keďže v primárnom alkohole rozpúšťadlo reaguje pri vytvorení 2-alkoxy-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu. Avšak v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi sa získa s dobrým výťažkom požadovaný 2-chlór-4,6-diamino-5kyánpyrimidín vzorca III.
Výhodnými sekundárnymi alkoholmi sú tie, ktoré obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka, ako je izopropanol, sek.butanol, metylizopropylmetanol, diétylmetanol, 2-pentanol, 4-metyl-2-pentanol, 4-metyl-3-pentanol, 2- a 3-hexanol a metylizobutylmetanol, ako i cyklické sekundárne alkoholy, ako je cyklopentanol a cyklohexanol. Najmä výhodnými sekundárnymi alkoholmi, vďaka tomu, že ide o dobré rozpúšťadlá tak pre túto reakciu, ako aj pre nasledujúci stupeň a vďaka tomu, že ich nízke teploty varu umožňujú ľahkú izoláciu destiláciou, sú izopropanol a sek.butanol .
Pokiaľ sa 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidín pripraví v sekundárnom alkohole alebo jeho zmesi s vodou ako rozpúšťadle, je výhodné použiť rovnaký sekundárny alkohol pre nasledujúcu reakciu s amínom všeobecného vzorca FľR^NH, v ktorom majú symboly Rx a R2 významy definované v prípade všeobecného vzorca I.
Cyklizácia sa uskutočňuje pri nízkych teplotách, ako je -10 až +25 °C, a najmä 0 až +20 °C. Pri 0 až +20 °C sú obvykle úplné v priebehu približne štyroch hodín. Pri použití vody ako rozpúšťadla alebo súčasti rozpúšťadla, by sa nemala reakčná zmes nechať zmrznúť.
Plynným chlorovodíkom sa môže prefúkavať suspenzia soli alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom v rozpúšťadle, alebo možno predtým pripravený roztok chlorovodíka v rozpúšťadle pridať k suspenzii východiskového materiálu v rovnakom rozpúšťadle. Reakcia tiež prebieha, pokiaľ je rozpúšťadlo nasýtené chlorovodíkom a v dôsledku toho· sa použije veľký nadbytok chlorovodíka.
Je nutný molárny nadbytok plynného chlorovodíka alebo vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Je výhodné použiť 3 až 6 molárnych ekvivalentov HC1, výhodnejšie 3 až 4 molárne ekvivalenty HC1 a najvýhodnejšie približne 3 molárne ekvivalenty.
I keď možno medziprodukt, ktorým je 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidín vzorca III po prvom stupni izolovať, výhodne sa premení na konečný produkt všeobecného vzorca I v jednonádobovom spôsobe bez izolácie. Pre tieto účely je najmä výhodné použiť sek.butanol alebo izopropanol ako rozpúšťadlo a približne 3 ekvivalenty HC1. Táto voľba umožňuje uskutočňovať tak prípravu 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrim.idínu vzorca III, ako aj jeho nasledujúcu reakciu s amínom všeobecného vzorca RXR2NH, v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované v prípade všeobecného vzorca I, postupne v rovnakej reakčnej nádobe. Umožňuje tiež ľahkú izoláciu a recykláciu rozpúšťadla.
Reakcia 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu vzorca III s amínom všeobecného vzorca RXR2NH, v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované v prípade všeobecného vzorca I, sa us17 kutočňuje pri teplotách približne 50 až 150 °C, výhodne približne 70 až 120 ° a najmä 80 až 120 °C. Je účelné uskutočňovať reakciu v rozpúšťadle, ktoré vrie v požadovanom rozmedzí a uskutočňovať reakciu v rozpúšťadle vriacom pod spätným chladičom. Pokiaľ je však amín prchavý, možno reakciu výhodne uskutočňovať pod tlakom.
Reakčná doba kolíše v nepriamom pomere k teplote. Pri teplote v rozmedzí 80 až 110 °C je reakcia zvyčajne úplná v priebehu 4 až 8 hodín.
Reakcia s amínom všeobecného vzorca R^-R^NH sa výhodne uskutočňuje v polárnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle. Medzi vhodné protické rozpúšťadlá patria lineárne a rozvetvené alkoholy, ktoré obsahujú 1 až 10 atómov uhlíka, vrátane cyklických alkoholov, výhodne alkoholy, ktoré obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkoholy, ktoré obsahujú v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkoholovej časti tiež 1 až 4 atómy uhlíka, ako je 2-metoxy- alebo 2-etoxyetanol, voda a zmesi týchto organických zlúčenín medzi sebou alebo s vodou. Vhodný je tiež nadbytok amínu všeobecného vzorca R1R2NH. Najmä výhodnými protickými rozpúšťadlami sú etanol a sekundárne alkoholy s 3 až 6 atómami uhlíka, o ktorých bolo uvedené, že sú vhodé pre predchádzajúci reakčný stupeň. Medzi vhodné aprotické rozpúšťadlá patria étery, ako je metylterc.butyléter, tetrahydrofurán a dioxán, acetonitril a amidy, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidinón..
Reakcia s amínom všeobecného vzorca R^R^NH sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyseliny. Výhodne sa v reakcii použijú aspoň 2 molárne ekvivalenty činidla, ktoré viaže kyseliny. Vhodnými činidlami, ktoré viažu kyseliny sú anorganické zásady, ako je uhličitan sodný alebo hydroxid sodný, alebo organické zásady, ako je trialkylamín alebo samotný amín všeobecného vzorca R1R2NH.
Nasledujúce príklady, ktorými sa rozsah vynálezu v žiadnom prípade neobmedzuje, ilustrujú rôzne reakcie a kom18 binácie reakcií, ktoré boli opísané vyššie. Odborníkovi je zrejmý rad modifikácií, ktoré sa neodchyľujú od charakteru opisu a príkladov. Tieto modifikácie sú tiež súčasťou vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 500 ml, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom á pridávacou nálevkou sa postupne vloží 50 g (0,342 mol) 78 % dimetyl-(N-kyánimido)karbonátu, 170 ml metanolu a 23,7 g (0,359 mol) malononitrilu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 45 minút sa pridá 77,5 g (0,359 mol) 25 % roztoku metoxidu sodného v metanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 0-5 °C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa niekoľko hodin. Po filtrácii výslednej suspenzie sa filtrát zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka. Táto suspenzia sa tiež prefiltruje a pevné látky sa zmiešajú. Hmotnosť zmiešaných pevných látok je 61,3 g.
Zmiešané pevné látky sa vložia do Parrovho reaktora s objemom 11a pridá sa 170 ml etanolu. Parrov reaktor sa ochladí v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a zavedie sa 60 g (3,529 mol) bezvodého amoniaku. Po zohriati reakčnej zmesi na teplotu 60 °C so zodpovedajúcim nárastom tlaku na 0,74 MPa a udržovaní počas 19 hodín sa reaktor ochladí na izbovú teplotu a nadbytok amoniaku sa odstráni. Filtráciou výslednej suspenzie sa získa 41 g produktu.
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 1 1 odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie a vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou sa vloží vyššie uvedený produkt (41 g) a 340 ml 1,2-dimetoxyetánu. V priebehu 10 minút sa pridá 180 g (1,726 mol) 35 % chladného (teplota 0 - 5 °C) roztoku chlorovodíka v 1,2-dimetoxyetáne. Reakčná zmes sa pomaly nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 15 hodín. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 - 5 °C a potom sa pridáva 10 % vodný hydroxid sodný, kým pH nedosiahne hodnotu 7 - 8. Filtráciou výslednej zmesi sa získa 38 g pevnej látky. Filtrát sa extrahuje sek.butanolom a zmiešané extrakty sa zahustia a prefiltrujú, čím sa získa ďalších 11 g pevnej látky.
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 500 ml vybavenej chladičom, prívodom dusíka, mechanickým miešadlom a teplomerom sa vloží surový produkt z predchádzajúceho stupňa (49 g). Postupne sa pridá 200 ml etanolu a 21,5 g (0,377 mol) cyklopropylamínu. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 5,5 hodiny, ochladí sa na teplotu 0 - 5 °C a prefiltruje, čím sa získa 26 g pevnej látky. Zahustením fiľ trátu sa získajú ďalšie 4 g pevnej látky. Zmiešané pevné látky sa vložia do 50 ml vody a pri miešaní sa pridáva 10 % vodný hydroxid sodný, kým pH nedosiahne hodnotu 7 - 8. Filtráciou výslednej suspenzie a vysušením izolovanej pevnej látky sa získa 21 g 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu.
Celkový výťažok tejto štvorstupňovej syntézy 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu, počnúc od dimetyl(N-kyánimido)karbonátu, je 32 %.
Príklad 2
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 500 ml, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa vloží 146 g (0,188 mol) 14,7 % roztoku dimetyl-(N-kyánimido)karbonátu v terc.butylmetylétere. Pridá sa 13,2 g (0,200 mol) malononitrilu a zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody. V priebehu 45 minút sa pridá 45,3 g (0,210 mol) 25 % roztoku metoxidu sodného v metanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 0 - 5 °C. Reakčná zmes sa potom pomaly zohreje na izbovú teplotu a mieša sa niekoľko hodín.
Vyššie uvedená reakčná zmes sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 11a pridá sa 100 ml etanolu. Parrov reaktor sa ochladí v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a do reaktora sa zavedie 16 g (0,941 mol) bezvodého amoniaku. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 91 °C (tlak 1,66 MPa) a udržuje sa počas 21 hodín. Potom sa reaktor ochladí na izbovú teplotu a nadbytok amoniaku sa odstráni. Výsledná suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka a potom sa znovu prefiltruje. Hmotnosť zmiešaných pevných látok je 29,9 g.
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 500 ml odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie a vybavenej prívodom plynu, teplomerom, mechanickým miešadlom a chladičom sa vloží vyššie uvedený produkt (10 g) a 80 ml sek.butanolu. Zmes sa prebubláva chlorovodíkom až do nasýtenia 2,5 hodiny, pričom sa teplota udržuje na hodnote 0 - 5 °C. Reakčná teplota sa potom pomaly zvýši na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje niekoľko hodín.
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 250 ml vybavenej prívodom dusíka, teplomerom a mechanickým miešadlom sa vloží vyššie uvedený produkt (20 g), 75 ml sek.butanolu, 4,8 9 (0,084 mol) cyklopropylamínu a 16 g (0,151 mol) uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 6 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu, zriedi 100 ml vody a neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtráciou výslednej zmesi sa získa pevná vlhká látka. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa sek.butanolom, zmiešané organické vrstvy sa zahustia, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka a potom sa prefiltrujú. Zmiešané pevné látky sa vysušia vo vákuu, čím sa získa 6,2 g produktu.
Celkový výťažok tejto štvorstupňovej syntézy 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu, počnúc od dimetyl(N-kyánimido)karbonátu, je 52 %.
Príklad 3
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 500 ml, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa postupne vloží 50 g (0,342 mol) 78 % dimetyl-(N-kyánamido)karbonátu, 170 ml metanolu a 23,7 g (0,359 mol) malononitrilu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vôdy a v priebehu 45 minút sa pridá 77,5 g (0,359 mol) 25 % roztoku metoxidu sodného v metanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 0 - 5 °C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 5 hodín. Po filtrácii výslednej suspenzie sa filtrát zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka a ďalšia pevná látka sa získa druhou filtráciou. Hmotnosť zmiešaných pevných látok (stále vlhkých) je 89,3 g.
Vyššie uvedené pevné látky (78,0 g) sa vložia do Parrovho reaktora s objemom 11a pridá sa 250 ml etanolu. Parrov reaktor sa ochladí v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a zavedie sa 60 g (3,529 mol) bezvodého amoniaku. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 75 °C (tlak 0,63 MPa) 22 hodín. Po ochladení reaktora na izbovú teplotu sa odstráni nadbytok amoniaku. Zahustením rozpúšťadla a filtráciou výslednej suspenzie sa získa 48 g vlhkého produktu.
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie a vybavenej prívodom plynu, teplomerom, mechanickým miešadlom a chladičom sa vloží vyššie uvedený produkt (48 g) a 325 ml 1,2-dimetoxyetánu. Zmes sa prebubláva chlorovodíkom až do nasýtenia 2,5 hodiny, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 0-30 °C. Reakčná teplota sa potom nechá pomaly zvýšiť na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje 22 hodín. Po filtrácii reakčnej zmesi sa izolovaná pevná látka rozpusti vo vode a pridáva sa 10 % hydroxid sodný, kým pH nedosiahne hodnotu 7-8. Filtráciou výslednej zmesi sa získa 42 g pevnej vlhkej látky.
Vyššie uvedené pevné látky (42 g) sa vložia do Parrovho reaktora s objemom 1 1. Pridá sa 250 ml etanolu a potom 21 g (0,368 mol) cyklopropylamínu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C 5,5 hodiny a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Filtráciou výslednej suspenzie sa získa 26 g produktu.
Celkový výťažok 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu z tohoto sledu reakcií je 40 %.
Príklad 4
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa postupne vloží 200 ml etanolu, 50,2 g (0,343 mol) 78 % dimetyl-(N-kyánamido)karbonátu a 22,7 g (0,344 mol) malononitrilu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 3 hodín sa pridá 75,1 g (0,347 mol) 25 % roztoku metoxidu sodného v metanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 4 - 7 °C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 20 hodín.
Výsledná reakčná zmes sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 2 la pridá sa 100 ml etanolu. Parrov reaktor sa uzavrie, ochladí sa v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a do reaktora sa zavedie 33 g (1,94 mol) bezvodého amoniaku. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 74 - 78 °C (tlak 0,63 MPa) 20 hodín. Po opätovnom ochladení reaktora na izbovú teplotu sa odstráni nadbytok amoniaku. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka. Zmiešané zrazeniny sa premyjú 200 ml etanolu. Celková hmotnosť izolovaných pevných látok je 25,9 g.
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou a odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie sa vloží vyššie uvedený produkt (22,7 g) a 180 ml 1,2-dimetoxyetánu. Pridá sa 100 g (0,56 mol) 20,5 % chladného (0 - 5 °C) roztoku chlorovodíka v 1,2-dimetoxyetáne. Reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 20 hodín. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 - 5 °C a prefiltruje sa, čím sa získa 35,2 g pevnej látky.
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 500 ml vybavenej chladičom, prívodom dusíka, mechanickým miešadlom a teplomerom sa vloží surový produkt z predchádzajúceho stupňa (10 g). Postupne sa pridá 100 ml etanolu, 5,0 g (0,088 mol) cyklopropylamínu a 0,5 g (0,005 mol) trietylamínu. Potom sa opatrne pridá 5,3 g (0,050 mol) uhličitanu sodného a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 9 hodín, potom sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a prefiltruje. Izolovaná pevná látka sa premyje 1O0 ml vody a znovu sa prefiltruje, čím sa získa 3,0 g produktu. Zahustením etanolu sa získa ďalších 1,25 g produktu.
Celkový výťažok 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu z tohoto štvorstupňového sledu je 26,2 %.
Príklad 5
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa postupne vloží 170 ml etanolu, 40,0 g (0,189 mol) 67 % dietyl-(N-kyánamido)karbonátu a 23,5 g (0,356 mol) malononitrilu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 2 hodín sa pridá 115 g (0,355 mol) 21 % roztoku etoxidu sodného v etanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 0 - 5 °C. Reakčná zmes sa zohreje na izbovú teplotu a mieša sa 20 hodín.
Výsledná reakčná zmes sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 1 1. Parrov reaktor sa uzavrie, ochladí sa v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a zavedie sa 30 g (1,76 mol) bezvodého amoniaku. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 82 °C (tlak 0,60 MPa) 17 hodín. Po opätovnom ochladení reaktora na izbovú teplotu sa odstráni nadbytok amoniaku. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa: zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka. Celková hmotnosť izolovaných pevných látok je 22,4 g.
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie a vybavenej prívodom dusíka, teplomerom, mechanickým miešadlom a chladičom sa vloží vyššie uvedený produkt (21,6 g) a 200 ml sek.butanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a v priebehu 10 minút sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v sek.butanole, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje na približne 5 °C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu. Po 1,5-hodinovom miešaní sa výsledná suspenzia prefiltruje, čím sa získa 30,0 g pevnej látky.
Do trojhrdíovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 vybavenej prívodom dusíka, teplomerom, chladičom a mechanickým miešadlom sa vloží vyššie uvedený produkt (30 g), 180 ml sek.butanolu, 8,3 g (0,145 mol) cyklopropylamínu a 24,2 g (0,228 mol) uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 6 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi 200 ml vody a neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtráciou výslednej zmesi sa získa vlhká pevná látka. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sek.butanolom. Zmiešané organické vrstvy sa zahusťujú až do vyzrážania ďalšej pevnej látky. Zmiešané pevné látky sa vysušia vo vákuu, čím sa získa 12,3 g produktu.
Celkový výťažok 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu z tejto štvorstupňovej syntézy, počnúc od dietyl(N-kyánimido)karbonátu je 35,7 %.
Príklad 6
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa postupne vloží 160 ml etanolu, 40,0 g (0,291 mol) 83 % dimetyl-(N-kyánimido)karbonátu a 19,6 g (0,297 mol) malononitrilu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 3 hodín sa pridá 62,8 g (0,291 mol) 25 % roztoku metoxidu sodného v metanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 2 - 4 °C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 20 hodín.
Výsledná reakčná zmes sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 21 a pridá sa 80 ml etanolu. Parrov reaktor sa uzavrie, ochladí sa v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a do reaktora sa zavedie 27,8 g (1,63 mol) bezvodého amoniaku. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 75 °C (tlak 0,63 MPa) 18 hodín. Po opätovnom ochladení reaktora na izbovú teplotu sa odstráni nadbytok amoniaku. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka. Zmiešané zrazeniny sa premyjú 200 ml etanolu. Celková hmotnosť izolovaných pevných látok je 37,7 g.
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou a odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie sa vloží vyššie uvedený produkt (23,0 g) a 180 ml sek.butanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a potom sa v priebehu 15 minút pridá 96,7 g (0,371 mol) 14,0 % roztoku chlorovodíka v sek.butanole, pričom sa teplota udržuje na 5 - 10 °C. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 0-5 °C, potom sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa ďalších 15 hodín. Po pridaní 21,0 g (0,368 mol) cyklopropylamínu a 50,0 g (0,472 mol) uhličitanu sodného sa reakčná zmes zohrieva do varu pod spätným chladičom 16 hodín, ochladí sa na teplotu 0-5 °C a prefiltruje. Izolované pevné látky sa premyjú 200 ml vody a opäť sa uskutoční filtrácia, čím sa získa 19,5 g produktu. Vodný filtrát sa extrahuje 100 ml sek.butanolu, extrakty sa zmiešajú s organickým filtrátom a rozpúšťadlo sa zahustí, čím sa získa ďalších 5,3 g produktu.
Celkový výťažok tejto štvorstupňovej syntézy, pri ktorej sa používajú dve reakčné nádoby (two-reactor synthesis) 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu, počnúc od dimetyl-(N-kyánimido)karbonátu je 44,8 %.
Príklad 7
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 500 ml, vybavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa vloží 55 g (0,35 mol) 90 % dietyl(N-kyánimido)karbonátu a 87 ml etanolu. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0-5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a naraz sa pridá 124 g (2,97 mol) 21 % roztoku etoxidu sodného v etanole. Teplota reakčnej zmesi sa udržuje v rozmedzí 0 - 5 °C, pričom sa v priebehu 2 hodín pridá vopred namiešaný roztok 24,2 g (0,37 mol) malononitrilu v 87 ml etanolu. Po skončení pridávania sa rozpúšťadlo odparí a izolovaná pevná látka sa vysuší, čím sa získa 67,6 g sodnej soli 1-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu s čistotou 80,2 %. Výťažok tvorí 82 %.
Príklad 8
Do banky s objemom 250 ml vybavenej magnetickým miešadlom a pridávacou nálevkou, ktorá vyrovnáva tlak, s objemom 50 ml sa zloží 24,7 g (0,100 mol) 57,5 % dietyl-(N-kyánimido)karbonátu, 7,01 g (0,105 mol) 99 % malononitrilu a 50 ml vody. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 2,0 hodiny sa pridá 44 ml (0,11 mol) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Analýzou reakčného roztoku pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa zistí v podstate jediný produkt, určený ako sodná soľ l-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu.
Príklad 9
Do Parrovho reaktora s objemom 11 sa vloží 58,1 g (0,342 mol) sodnej soli l-metoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 170 ml etanolu. Reaktor sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ladu a vody a zavedie sa 60 g (3,529 mol) bezvodého amoniaku. Po 19-hodinovom zahrievaní reakčnej zmesi na teplotu 60 °C sa reaktor ochladí na izbovú teplotu a nadbytok amoniaku sa odstráni. Zahustením výslednej zmesi a filtráciou sa získa 41 g (77 %) produktu.
Príklad 10
Do Parrovho reaktora s objemom 1 1 sa vloží 30,0 g (0,163 mol) sodnej soli 1-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 150 ml etanolu. Reaktor sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a zavedie sa 28,0 g (1,647 mol) bezvodého amoniaku. Reaktor sa zohreje na teplotu 75 °C a reakčná zmes sa udržuje pri tejto teplote 48 hodín až do skončenia reakcie. Po dokončení reakcie sa reaktor ochladí na izbovú teplotu a nadbytok amoniaku sa odstráni. Zahustením výslednej zmesi a filtráciou sa získa 15 g (59 %) suchého produktu.
Príklady 11 - 13
Tieto príklady sa uskutočňujú podobne ako príklad 10, ale s rozdielnym pomerom amoniaku. Výsledky sú uvedené v prvej časti tabuľky v tomto opise.
Príklad 14
Do Parrovho reaktora s objemom 1 1 sa vloží 10 g (54,3 mmol) sodnej soli 1-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Reaktor sa uzavrie, potom sa ochladí na teplotu 0-5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a zavedie sa 9,3 g (547 mmol) bezvodého amoniaku. Reaktor sa zohreje na teplotu 75 °C a reakčná zmes sa udržuje pri tejto teplote 21 hodín, aby sa dosiahla takmer úplná premena východiskového materiálu na sodnú soľ 1-amino-l-kyánamino2,2-dikyánetylénu. Reaktor sa potom ochladí na izbovú teplotu a nadbytok amoniaku sa odstráni, čím sa získa sodná soľ l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu vo forme roztoku v N,Ndimetylformamidu.
Príklad 15
Do Parrovho reaktora s objemom 11 sa vloží 47,8 g (0,150 mol) sodnej soli l-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu, 23,0 ml (0,360 mol) 29,6 % vodného amoniaku a 135 ml vody. Reaktor sa uzavrie, zohreje sa na teplotu 75 °C a reakčná zmes sa udržuje pri tejto teplote 24 hodín, aby sa dosiahla takmer úplná premena východiskového materiálu na sodnú soľ l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu. Reaktor sa potom ochladí na izbovú teplotu, čím sa získa produkt vo forme odfiltrovateľnej zrazeniny.
Príklad 16
Do Parrovho reaktora s objemom 1 1 sa vloží 44,7 g (0,140 mol) 57,7 % sodnej soli l-etoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu. Reaktor sa uzavrie, ochladí sa v ľadovom kúpeli, pridá sa 57,5 g (3,38 mol) amoniaku a zohrieva sa na teplotu 75 °C 24 hodín, aby sa dosiahla v podstate úplná premena východiskového materiálu na sodnú soľ l-amino-l-kyánamino-2,2dikyánetylénu. Reaktor sa ochladí na izbovú teplotu a odvetrá, čím sa získa produkt vo forme vlhkej pevnej látky.
Príklad 17
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1, vy29 bavenej prívodom dusíka, mechanickým miešadlom, teplomerom a pridávacou nálevkou sa postupne vloží 170 ml etanolu, 40,0 g (0,225 mol) približne 80 % dietyl-(N-kyánimido)karbonátu a 23,5 g (0,356 mol) malononitrilu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0-5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 2 hodín sa pridá 115 g (0,355 mol) 21 % roztoku etoxidu sodného v etanole, pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 0 - 5 °C. Reakčná zmes sa zohreje na izbovú teplotu a mieša sa 20 hodín.
Vyššie uvedená reakčná zmes sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 1 1. Parrov reaktor sa uzavrie, ochladí sa v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a do reaktora sa zavedie 30 g (1,76 mol) bezvodého amoniaku. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 82 °C (tlak 0,60 MPa) 17 hodín. Po opätovnom ochladení reaktora na izbovú teplotu sa odstráni nadbytok amoniaku. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahusťuje vo vákuu, kým sa nevyzráža ďalšia pevná látka. Celková hmotnosť izolovaných pevných látok je 22,4 g.
Príklad 18
Do banky s guľatým dnom a objemom 500 ml vybavenej magnetickým miešadlom a pridávacou nálevkou, ktorá vyrovnáva tlak, s objemom 125 ml sa vloží 39,7 g (0,251 mol) 90 % dietyl-(N-kyánimido)karbonátu, 17,5 g (0,262 mol) 99 % malononitrilu a 125 ml vody. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0-5 ° v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 2,0 hodiny sa pridá 110 ml (0,275 mol) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sodnej soli 1-etoxy-lkyánamino-2,2-dikyánetylénu sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 500 ml, do ktorého sa pridá 38,4 ml (0,601 mol) 29,6 % vodného amoniaku, uzavrie sa a zohreje na teplotu 75 °C. Reakčná zmes sa udržuje pri tejto teplote 24 hodín, aby sa dosiahla úplná premena na sodnú soľ l-amino-l-kyánamino-2,2dikyánetylénu. Reaktor sa ochladí na izbovú teplotu, čím sa získa produkt vo forme odfiltrovateľnej zrazeniny.
Príklad 19
Do banky s guľatým dnom s objemom 500 ml vybavenej magnetickým miešadlom a pridávacou nálevkou, ktorá vyrovnáva tlak, s objemom 125 ml sa vloží 18,7 g (0,150 mol) 91,4 % dimetyľ (N-kyánimido) karbonátu, 10,5 g (0,157 mol) 99 % malononitrilu a 75 ml vody. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0-5 ° v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 2,0 hodiny sa pridá 66 ml (0,165 mol) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sodnej soli 1-metoxyľkyánamino-2,2-dikyánetylénu sa prenesie do Parrovho reaktora s objemom 500 ml, do ktorého sa pridá 23 ml (0,360 mol) 29,6 % vodného amoniaku, uzavrie sa a zohreje na teplotu 75 °C. Reakčná zmes sa udržuje pri tejto teplote 24 hodín, aby sa dosiahla úplná premena na sodnú soľ ľamino-ľkyánamino-2,2-dikyánetylénu. Reaktor sa ochladí na izbovú teplotu, čím sa získa produkt vo forme vodného roztoku.
Príklad 20
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 3 1 vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou a odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie sa vloží 200 g (0,66 mol) 51,1 % l-amino-ľkyánamino-2,2-dikyánetylénu a 1030 ml izopropanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a v priebehu 2 hodín sa pridá 626 g (3,22 mol) 18,8 % roztoku chlorovodíka v izopropanole, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje v rozmedzí 0 - 10 °C. Reakčná zmes sa potom zohreje na izbovú teplotu a mieša sa 15 hodín. Naraz sa pridá 151,0 g (2,65 mol) cyklopropy1amínu a potom 51,6 g (1,29 mol) 100 % hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom (na teplotu 82 °C) 15 hodín. Po chladení na teplotu 60 °C sa reakčná zmes prefiltruje. Izolovaná pevná látka sa premyje 600 ml vody, opäť sa uskutoční filtrácia a vysušením sa získa 108 g produktu.
Príklad 21
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou a odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie sa vloží 25 g (0,11 mol) 68,5 % l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 197 ml sek.butanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0-5 °C a v priebehu 2 hodín sa pridá 72,5 g (0,40 mol) 20,3 % roztoku chlorovodíka v sek.butanole, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje v rozmedzí 0-5 °C. Reakčná zmes sa potom zohreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Naraz sa pridá 13,8 g (0,24 mol) cyklopropylamínu a potom 9,7 g (0,24 mol) 100 % hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa prenesie do Parrovho reaktora a zohrieva sa na teplotu 100 °C 8 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 25 °C sa pridá 26,0 g (0,16 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny a prefiltruje. Izolovaná pevná látka sa premyje vodou, opäť sa uskutoční filtrácia a vysušením sa získa 18 g produktu.
Príklad 22
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou a odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie sa vloží 50 g (0,27 mol) 50,1 % l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 257 ml sek.butanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0-5 °C a v priebehu 30 minút sa pridá 147 g (0,81 mol) 20 % roztoku chlorovodíka v sek.butanole, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje v rozmedzí 0-5 °C. Reakčná zmes sa potom zohreje na teplotu 25 °C a mieša sa 1,5 hodiny, aby sa dokončila cyklizácia. Naraz sa pridá 77,7 g (0,967 mol) 71 % cyklopropylamínu a potom sa reakčná zmes prenesie do Parrovho reaktora a zohrieva sa na teplotu 100 °C 4 hodiny. Pridá sa 13 g (0,32 mol) hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote 80 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 25 °C sa pridá 40 g vody. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a prefiltruje. Izolovaná pevná látka (86 g) sa zohrieva pod spätným chladičom 3 hodiny v 860 ml vriacej vody a potom sa táto suspenzia ochladí na izbovú teplotu. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 41,6 g (80 %) surového produktu.
Príklad 23
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 250 ml vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa vloží 10 g (0,064 mol) sodnej soli 1-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 40 ml vody. Banka sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a v priebehu 15 minút sa pridá 25,0 g (0,246 mol) 36 % kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu 20 - 25 °C a mieša sa 23 hodiny. Filtráciou výslednej suspenzie sa získa 13,4 g vlhkej pevnej látky.
Príklad 24
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 50 ml vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa vloží 1,1 g (7,1 mmol) sodnej soli 1-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 20 ml etanolu. Banka sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v kúpeli, ktorý tvorí zmes ľadu a vody a pridá sa 4,8 g (15,8 mmol) 12 % chlorovodíka v etanole. Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu 20 - 25 °C a mieša sa 20 hodín. Filtráciou výslednej suspenzie a zahustením filtrátu sa získa 1,7 g pevnej látky. Výťažok vypočítaný ako 2-etoxy4,6-diamino-5-kyánpyrimidin, tvorí 84,5 %.
Príklad 25
Do štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a objemom 1 1 vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a pridávacou nálevkou a odvetranej do zariadenia pre alkalické pranie sa vloží g (0,34 mol) 87,6 % l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu a 215 ml sek.butanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0-5 °C a v priebehu 2,5 hodiny sa pridá 160 g (0,97 mol) 20,1 % roztoku chlorovodíka v sek.butanole, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje v rozmedzí 0 - 5 °C. Reakčná zmes sa potom zohreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc (15 hodín). Naraz sa pridá 67 g (1,61 mol) cyklopropylamínu a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 8 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 25 °C sa pridá 280 g N,N-dimetylacetamidu a 2-butanol sa odstráni destiláciou vo vákuu. Destilačný zvyšok sa ochladí na izbovú teplotu a rýchle sa pridá 46,0 g (0,58 mol) 50 % roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohreje pri miešaní na teplotu 80 °C a prefiltruje sa cez vrstvu 15 g kremeliny. Výsledný roztok 2-cyklopropylamino-4,6-diamino5-kyánpyrimidínu sa zahustí oddestilovaním 125 g N,N-dimetylacetamidu vo vákuu a na vyzrážanie 2-cyklopropylamino-4,6diamino-5-kyánpyrimidínu sa pridá 400 g 2-butanolu. Výsledná suspenzia sa prefiltruje. Izolovaná pevná látka sa premyje zmesou vody a metanolu, prefiltruje a vysuší, čím sa získa 48 g (75 %) produktu.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy substituovaného 4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R1 a R2 spolu predstavujú zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zvyšky ~(CH ) -, -(CH2)4- a -(CH2)s”z vyznačený tým , že sa sol alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom vzorca II
    CN CN
    M4- (Π) v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, podrobí reakcii s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle a potom sa výsledný 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidín vzorca III podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca
    RXR2NH v ktorom majú symboly R1 a R2 význam definovaný v prípade všeobecného vzorca I.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že Rx predstavuje atóm vodíka a R2 znamená cyklopropylovú skupinu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že M* je katión alkalického kovu vybraného zo skupiny zahrňujúcej lítium, sodík a draslík.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že sekundárny alkohol je vybraný zo skupiny zahrňujúcej sekundárne alkoholy s 3 až 6 atómami uhlíka.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačený tým, že sekundárnym alkoholom s 3.až 6 atómami uhlíka je izopropanol alebo sek.butanol.
  6. 6. Spôsob podlá nároku 1, vyznačený tým, že reakcia 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu s amínom všeobecného vzorca RXR2NH sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačený tým, že organickým rozpúšťadlom je sekundárny alkohol s 3 až 6 atómami uhlíka.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že sekundárnym alkoholom s 3 až 6 atómami uhlíka je izopropanol alebo sek.butanol.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že tak reakcia soli alkalického kovu s l-amino-l-kyänamino-2,2dikyánetylénom všeobecného vzorca II cn CN
    M* v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle, ako aj reakcia výsledného 2-chlór-4,6-diamino-5kyánpyrimidínu vzorca III s amínom všeobecného vzorca
    RXR2NH v ktorom majú symboly R1 a R2 význam definovaný v prípade všeobecného vzorca I, sa uskutočňuje v rovnakom sekundárnom alkohole, bez izolácie zlúčeniny vzorca III.
  10. 10. Spôsob podlá nároku 1,vyznačený tým, že sa použije 3 až 6 molárnych ekvivalentov chlorovodíka.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že sa použijú 3 až 4 molárne ekvivalenty chlorovodíka.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že sa použije vodný chlorovodík.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1,vyznačený tým, že sa soľ alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
    CN CN
    M4- (Π) v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, podrobí reakcii s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle pri teplote od -10 do +25 °C.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačený tým, že sa soľ alkalického kovu s l-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II (Π)
    CN.
    v ktorom M* predstavuje katión sodíka, podrobí reakcii s 3 až
    4 molárnymi ekvivalentmi chlorovodíka v izopropanole, sek.butanole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle pri teplote od 0 do + 20 °C.
  15. 15. Spôsob prípravy soli alkalického kovu s 1-amino-ľ kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
    CN (Π)
    CN.
    M4 v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, vyznačený tým, že sa podrobí reakcii soľ alkalického kovu s l-alkoxy-ľkyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca IV
    CN CN (IV)
    CN.
    M4- v ktorom R3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a M* znamená katión alkalického kovu, s nadbytkom amoniaku pri teplote 60 až 110 °C, v prítomnosti alebo bez prítomnosti polárneho rozpúšťadla.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačený tým, že R3 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu a M* znamená katión sodíka.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačený tým, že polárnym rozpúšťadlom je alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, necyklický alebo cyklický amid, voda, alebo zmes vyššie uvedených organických zlúčenín medzi sebou alebo s vodou.
  18. 18. Spôsob podlá nároku 17, vyznačený tým, že polárnym rozpúšťadlom je etanol, dimetylformamid, dimetyľ acetamid, N-metylpyrolidinón, voda, alebo zmes vyššie uvedených organických zlúčenín medzi sebou alebo s vodou.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 15, vyznačený tým, že sa použije 2 až 20 molárnych ekvivalentov amoniaku na mol zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
  20. 20. Spôsob prípravy substituovaného 4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu všeobecného vzorca I
    R2 v ktorom predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,
    R1 a R2 spolu predstavujú zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zvyšky -(CH2)3~, -(CH2)4- a ~(CH2)s-, vyznačený tým, že sa podrobí reakcii dialkyľkyánimidokarbonát všeobecného vzorca V alebo .CN (V)
    OR~ v ktorom R3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, so soľou alkalického kovu s malononitrilom, alebo s malononitrilom a zásadou obsahujúcou alkalický kov, pri teplote od -10 do +40 °C, na získanie soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylén všeobecného vzorca IV
    CN.
    ~Z\ (IV) •n
    M+
    OR~ v ktorom R3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a M*- znamená katión alkalického kovu, táto zlúčenina sa podrobí reakcii s nadbytkom amoniaku pri teplote 60 až 110 °C, aby sa získala soľ alkalického kovu s 1-amino-l-kyánamino2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
    M+ v ktorom M* predstavuje katión alkalického kovu, táto soľ sa podrobí reakcii s nadbytkom chlorovodíka v sekundárnom alkohole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle na získanie 2-chlór41
    4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu vzorca III a potom sa podrobí reakcii táto zlúčenina s amínom všeobecného vzorca
    R^R^NH v ktorom majú symboly R1 a R2 význam definovaný v prípade všeobecného vzorca I, na získanie konečného produktu, substituovaného 4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu všeobecného vzorca I.
  21. 21. Spôsob podlá nároku 20 na prípravu substituovaného
    4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 predstavuje atóm vodíka a
    R2 znamená cykloalkylovú skupinu, vyznačený tým, že sa podrobí reakcii dialkyl-kyánimidokarbonát všeobecného vzorca V
    CN
    Ν'
    R’ ,3 (V) v ktorom R3 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu, so sodnou soľou malononitrilu alebo s malononitrilom a zásadou, ktorá obsahuje sodík, pri teplote od -10 do +40 °C, na získanie sodnej soli l-alkoxy-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénu všeobecného vzorca IV
    CN
    CN (IV) v ktorom R3 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu a M* znamená katión sodíka, táto zlúčenina sa podrobí reakcii v prítomnosti od 2 do 20 molárnych ekvivalentov amoniaku pri teplote 60 až 110 °C a v prítomnosti alebo bez prítomnosti polárneho rozpúšťadla na získanie sodnej soli 1-amino-l-kyánamino-2,2-dikyánetylénom všeobecného vzorca II
    CN.
    CN (Π) .'—N NH2 M* v ktorom M* znamená katión sodíka, táto soľ sa podrobí reakcii s 3 až 6 molmi chlorovodíka v izopropanole, sek.butanole, vode alebo ich zmesi ako rozpúšťadle, na získanie 2-chlór-4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu vzorca III
    I ť·' *
    a potom sa v organickom rozpúšťadle podrobí reakcii táto zlúčenina s amínom všeobecného vzorca íľR^NH v ktorom R1 predstavuje atóm vodíka a R2 znamená cyklopropylovú skupinu, na získanie konečného produktu, substituovaného
    4,6-diamino-5-kyánpyrimidínu všeobecného vzorca I.
SK103-96A 1993-07-26 1994-07-14 Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5- -cyanopyrimidines and their intermediates products SK10396A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9714193A 1993-07-26 1993-07-26
US21098094A 1994-03-21 1994-03-21
PCT/EP1994/002312 WO1995003282A2 (en) 1993-07-26 1994-07-14 Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5-cyanopyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10396A3 true SK10396A3 (en) 1996-09-04

Family

ID=26792702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK103-96A SK10396A3 (en) 1993-07-26 1994-07-14 Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5- -cyanopyrimidines and their intermediates products

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0711285A1 (sk)
JP (1) JPH09500632A (sk)
CN (1) CN1128024A (sk)
AU (1) AU7385994A (sk)
BG (1) BG100366A (sk)
BR (1) BR9407024A (sk)
CA (1) CA2166989A1 (sk)
CZ (1) CZ22496A3 (sk)
FI (1) FI960332A0 (sk)
HU (1) HUT73357A (sk)
IL (1) IL110425A0 (sk)
LV (1) LV11463B (sk)
NO (1) NO960307L (sk)
SK (1) SK10396A3 (sk)
WO (1) WO1995003282A2 (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010333A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Novartis Ag Dicyclanil polymorphs and hydrates and their preparation
KR101156497B1 (ko) * 2007-04-19 2012-06-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법
CN102250017A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 扬州天和药业有限公司 地昔尼尔的一种合成方法
CN102399193A (zh) * 2011-12-15 2012-04-04 连云港市亚晖医药化工有限公司 4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法
CN104130197A (zh) * 2014-07-29 2014-11-05 华中农业大学 2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法
CN104649982B (zh) * 2015-02-26 2016-12-07 齐鲁晟华制药有限公司 一种地昔尼尔的制备方法
CN107056655B (zh) * 2017-01-22 2018-12-04 营口三征新科技化工有限公司 一种1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰乙烯钠盐的制备方法
CN106966922B (zh) * 2017-03-28 2020-10-27 中国科学院大学 一种功能化取代的二氰基乙烯类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135913B (de) * 1960-11-08 1962-09-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin
US3226424A (en) * 1962-10-03 1965-12-28 Hoffmann La Roche Process for preparing 2-lower alkoxy-1,1-dicyanoethylene and 2-amino-1,1-dicyanoethylene
US4783468A (en) * 1986-04-30 1988-11-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticidal 5-pyrimidine carbonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
FI960332A (fi) 1996-01-24
CN1128024A (zh) 1996-07-31
CZ22496A3 (en) 1996-04-17
NO960307D0 (no) 1996-01-25
JPH09500632A (ja) 1997-01-21
AU7385994A (en) 1995-02-20
WO1995003282A2 (en) 1995-02-02
EP0711285A1 (en) 1996-05-15
NO960307L (no) 1996-01-25
HU9503959D0 (en) 1996-03-28
WO1995003282A3 (en) 1995-04-13
LV11463A (lv) 1996-08-20
BR9407024A (pt) 1996-09-10
LV11463B (en) 1996-12-20
FI960332A0 (fi) 1996-01-24
BG100366A (en) 1996-07-31
HUT73357A (en) 1996-07-29
IL110425A0 (en) 1994-10-21
CA2166989A1 (en) 1995-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4891443A (en) N,N'-Dicyanocyclopropanecarbamidines and a process for their preparation
US5583226A (en) 4,6-dichloropyrimidine and related compounds
US5288901A (en) 2-aryl-5-(trifluoromethyl)-2-pyrroline compounds useful in the manufacture of insecticidal, nematocidal and acaricidal arylpyrroles
SK10396A3 (en) Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5- -cyanopyrimidines and their intermediates products
CZ20031692A3 (cs) Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů
US4824949A (en) Process for the preparation of pyrimidines
US5157119A (en) Process for preparing sulfonylureas
SK285993B6 (sk) Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty
US4692524A (en) Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CA1271769A (en) 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters and their production
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
US5011927A (en) Preparation of 2-amino-4-fluoropyrimidine derivatives
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
CZ433298A3 (cs) Deriváty methylesteru kyseliny 4-jod-2-[N-alkyl-aminokarbonyl)-aminosulfonyl]-benzoové, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu herbicidních sulfonylmočovin
CA2275400C (en) Process for the preparation of substituted pyrimidine desrivatives
US6441171B1 (en) Method for the production of 4,6-dichloropyrimidine with the aid of phosgene
EP1899328B1 (en) A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes
US5717096A (en) Process for the preparation of a 2-alkoxy-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-ol
US5162529A (en) Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives
CA2431821C (en) Method for the production of 2-(2-ethoxyphenyl)-substituted imidazotriazinones
US7601847B2 (en) Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
US5541332A (en) Chloropyridinium chlorides and process for their preparation
CA2051338A1 (en) Process for the preparation of aminopyrimidines
US6136975A (en) Method for producing trifluoroacetoacetic acid anilides
SK10042002A3 (sk) Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziprodukty a ich použitie