SI9500140A - Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action - Google Patents

Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action Download PDF

Info

Publication number
SI9500140A
SI9500140A SI9500140A SI9500140A SI9500140A SI 9500140 A SI9500140 A SI 9500140A SI 9500140 A SI9500140 A SI 9500140A SI 9500140 A SI9500140 A SI 9500140A SI 9500140 A SI9500140 A SI 9500140A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
preparation
compound
sulfoxy
anhydrides
Prior art date
Application number
SI9500140A
Other languages
English (en)
Inventor
Mortes Sonia Serra
Coll Alberto Palomo
Rok Zupet
Original Assignee
Genesis Para La Investigacion
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genesis Para La Investigacion filed Critical Genesis Para La Investigacion
Priority to SI9500140A priority Critical patent/SI9500140A/sl
Priority to PCT/SI1996/000009 priority patent/WO1996033984A1/en
Priority to CA002203435A priority patent/CA2203435A1/en
Priority to AU52944/96A priority patent/AU5294496A/en
Publication of SI9500140A publication Critical patent/SI9500140A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CENTRO GENESIS PARA LA INVESTIGACION, S.L.
Novi N-sulfoksi-anhidridi, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za pripravo bioaktivnih učinkovin z ACE inhibitornim delovanjem
Področje tehnike, v katero spada izum
Izum je s področja kemijske sinteze in se nanaša na nove N-sulfoksi-anhidride, na postopek za njihovo pripravo ter na njihovo uporabo za enostavno in ceneno pripravo bioaktivnih učinkovin z ACE inhibitornim delovanjem.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po enostavnem in industrijsko primernem postopku za sintezo aktivnega derivata, ki bi bil primeren kot izhodna snov za sintezo ACE inhibitorjev, opisanih npr. v Drugs of the future 1992,17 (7), 551-558, in drugih.
Stanje tehnike
Za pripravo ACE inhibitorjev se najpogosteje uporabljata dva tipa postopkov. Prvi je reduktivno aminiranje, ki pa je težko izvedljivo v industrijskem merilu in je opisano v US 4,374,829.
Pri drugem tipu pa se uporablja kot reaktant npr. N-[l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil]-L-alanil-N-karboksi-anhidrid (NCA; glej formulo (II) v nadaljevanju). V EP 0 215 335 A2 je opisana reakcija N-[l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina s formulo (I)
s fosgenom in njegovimi polimeri, pri čemer nastane N-[l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil]-L-alanil-N-karboksi-anhidrid (NCA) s formulo (II)
II (NCA) ki reagira s solmi in estri L-prolina v enalapril.
Priprava aktivnega NCA je tudi opisana v EP 114 067, ki opisuje reakcijo fosgena z amino kislino (I). V EP 61768 Al je opisana priprava NCA (II) z reakcijo med amino kislino (I) in karbonil diimidazolom (CDI). Pripravo NCA so opisali tudi v ES 2004804. Nastali NCA (II) pa reagira s sililiranim L-prolinom (YU patentna prijava 1355/88) in z nesililiranim L-prolinom (SI patent 9200213) v enalapril oz. enalapril maleat, ki je zanimiv ACE inhibitor.
V vseh opisanih primerih aktivacije amino kisline (I) uporabljajo toksičen fosgen, fosgenove polimere (difosgen, trifosgen) ali derivate fosgena, kot je CDI, ki ga lahko proizvajajo le redki proizvajalci fosgena. Uporaba CDI za aktivacijo amino kisline (I) je draga, prav tako pa je potrebno regenerirati odpadni imidazol, ki ga lahko prevede ponovno v CDI le proizvajalec fosgena.
Tudi pri sintezi trandolaprila, ki je opisana v EP 0 088 341 in v US 4,490.386, uporabljajo za aktivacijo spojine (I) drag karbonil diimidazol CDI, ki ga pretvorijo v ustrezni NCA (II).
Opis rešitve tehničnega problema
Prvi predmet izuma so novi N-sulfoksi-anhidridi s formulo (III) (NSA)
COOEt H
Ri—CH-N-C-R2 • I I 2 s c // \ / \\ o o o (III) kjer pomeni PhCH^CH^ ali CHjCt^CH^, R2 pa pomeni metil ali
R3-NH-(CH2)3-CH2-, pri čemer je R3 amino zaščitna skupina, prednostno CF3CO-.
Drugi predmet izuma je postopek za pripravo novih N-sulfoksi-anhidridov s formulo (III), označen s tem, da spojino s formulo (IV)
COOEt I *
Ri-CH-NH-CH— r2 (iv)
COOH kjer imata R1 in R2 zgoraj navedeni pomen, presnovimo z N-(klorosulfmil)-heterociklično spojino s splošno formulo (V)
O a—i1— r4 v
v kateri pomeni R4 ostanek imidazola, alkilimidazola, benzimidazola, tetrazola in podobnih drugih heterocikličnih spojin.
Spojine s splošno formulo (IV) in (V) so dostopne na tržišču ali pa jih lahko pripravimo po postopkih, znanih iz literature.
Priprava spojine s splošno formulo (V), v kateri je R4 ostanek imidazola, t.j. klorosulfinil imidazola, je npr. opisana v literaturi Synthetic Communications, 10 (10), 733 742, 1980, Masaru Ogata and Hiroshi Matsumato. Pri reakciji v suhem metilenkloridu med SOC12 in imidazolom v razmerju 1:4 dobijo N,N’-tionildiimidazol in imidazol hidroklorid, ki ga odfiltrirajo. V filtrat z Ν,Ν’-tionildiimidazolom dodajo ekvimolsko količino tionilklorida in dobijo dva molska ekvivalenta N-klorosulfinil imidazola s formulo (V).
Priprava spojine s splošno formulo (V), v kateri je R4 ostanek benzimidazola, t.j. N-klorosulfinil benzimidazola, je opisana v Synthetic Communications, 10 (7), 559 567,1980, Masaru Ogata and Hiroshi Matsumato.
Reakcija med spojino s formulo (IV) in spojino s splošno formulo (V) poteka v suhih organskih topilih (vlaga < 0,04%), prednostno v kloriranih organskih topilih, kot metilenkloridu, ali nekloriranih organskih topilih, kot so etilacetat, dimetilkarbonat, dietilkarbonat, acetonitril itd.
Reakcijo med spojino s formulo (IV) in spojino s formulo (V) izvajamo pri temperaturi med -15 °C in +25 °C.
Nastali hidroklorid heterociklične spojine, npr. imidazol HC1, metilimidazol HCl, benzimidazol HCl, tetrazol HCl itd., odfiltriramo oz. odsesamo. Organske baze lahko regeneriramo in recikliramo.
V organskem topilu ostane čista nova spojina s formulo (III) (NSA). Nastanek spojine NSA potrjujemo s
a) kvantitativno izolacijo heterociklične spojine, ki ustreza ostanku R4, v obliki hidroklorida, v dveh reakcijskih stopnjah;
b) jodometrično titracijo množine SO2, nastalega po hidrolizi NSA;
c) IR spektroskopijo raztopine vzorca, ki ima značilne absorpcijske trakove pri 1820 cm'1,1750 cm'1 in 1030 cm'1;
d) NMR spektri, ki ne vsebujejo signalov za protone uporabljene heterociklične spojine (V);
e) nadaljnjo reakcijo NSA s sililiranimi amino kislinami, pri čemer se sprošča SO2.
Tretji predmet izuma pa je postopek za pripravo ustreznih ACE inhibitorjev, kjer NSA (III) reagira z ustreznimi derivati spodaj definiranih amino kislin.
Natančneje je predmet izuma postopek za pripravo ACE inhibitorjev s formulo
COOEt R
I I
R, - CH - N - CH - CO - R H tako v obliki racematov kot tudi čistih stereoizomerov, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, kot hidroklorida, maleinata, sulfata, kjer je definiran kot zgoraj in ima R naslednje pomene
H
H ,at\C00H
označen s tem, da spojino NSA s formulo III presnovimo
a) z mono- ali disililiranimi amino kislinami ali zmesmi mono- in disililiranih amino kislin, ki so izbrane iz skupine, v kateri so
pri pH od 2 do 6, prednostno 2 do 3, ali
b) z anorganskimi ali organskimi solmi amino kislin, definiranih kot pri a), pri pH nad 7, ali
c) s prosto amino kislino, definirano kot pri a), prednostno z L-prolinom, nato pa dobljene spojine na običajen način prevedemo v njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kot hidroklorid, maleinat, sulfat.
Kot anorganske soli pridejo v poštev npr. kalijeva ali natrijeva sol.
Kot organske soli pridejo v poštev prednostno soli DBU (1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en), DBN (l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en), TEA (trietilamin), tetrametilgvanidina, imidazola, metilimidazola itd.
Če gre za amino kislino N-[l-(S)-etoksikarbonol-3-fenilpropil]L-alanin (I), dobimo po aktivaciji z N-klorosulfinilimidazolom NSA N-[l-(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil]-L-alanil-N-sulfoksianhidrid, ki reagira z L-prolinom, sililiranim L-prolinom ali organsko ali anorgansko soljo L-prolina v enalapril.
Če isti NSA (III) reagira z zmesjo, s sililirano zmesjo ali organsko ali anorgansko soljo zmesi 2S,3aS,7aS- in 2R,3aR,7aR-oktahidro-lH-indol-2-karboksilne kisline, dobimo racemno zmes SSS in RRR ACE inhibitorja s kemijskim imenom 2S,3aS,7aS- ali 2R,3aR,7aR-l-{2S-[(lR-etoksikarbonil-3-fenilpropil)amino]-loksopropil}okta-hidro-lH-indol-2-karboksilna kislina. Če kot oktahidro-lH-indol-2karboksilno kislino uporabimo čisti izomer, kot je 2S,3aS,7aS ali 2S,3aR,7aS, dobimo SSS ali SRS trandolapril (glej Članek J.Med.Chem. 1987,30,992-998).
Za pripravo enalaprila novo spojino s formulo (III) (Rt pomeni PhCH2-CH2-, R2 pomeni metil), ki ostane v organskem topilu, kot metilenkloridu, po odsesanju hidroklorida heterociklične spojine, kot imidazol hidroklorida, in je zelo reaktivna, presnovimo s sililiranim L-prolinom (varianta a) postopka), ali z anorgansko ali organsko soljo L-prolina, kot je zgoraj definirana (varianta b) postopka), v N-[1(Setoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolin (znan kot enalapril) z visokim dobitkom. Med reakcijo se sprošča plinasti SO2, kar tudi dokazuje obstoj nove spojine NSA s formulo (III). Reakcija med NSA in sililiranim L-prolinom poteka v temperaturnem območju od -20 do +25°C. Ta postopek je prikazan na shemi 1.
Pri varianti b) postopka nastanejo poleg želenih ACE inhibitorjev še novi derivati, ki imajo v primeru priprave trandolaprila sledečo formulo VII
COOEt CH3 H- «H I I 3 :h2 -ch2 -CH - N—CH—CO (VII)
O=C R COOH
CH3—
COOEt
Identificiramo ga lahko s spektroskopskimi metodami. V masnem spektru so prisotni naslednji signali m/z: 692 (M+, 18%), 431 (100%), 234(78%), 170 (13%),124 (29%), 91 (35%).
V NMR spektru spojine VII je razmerje med fenilnimi protoni in protonom na mestu 2 v oktahidroindolnem delu 10 : 1, kar tudi potrjuje predpostavljeno strukturo spojine s formulo (VII).
Z uporabo spojine s formulo (III) kot izhodne snovi je omogočen ekonomičen, učinkovit in enostaven industrijski postopek za proizvodnjo enalaprila, trandolaprila in drugih ACE inhibitorjev, zlasti če uporabimo postopek po varianti a).
Uporaba NSA je zelo primerna, ker poteka reakcija kondenzacije dobro že pri nižjih temperaturah v intervalu od -15 °C do +25 °C. Imidazol in druge ambidentne spojine, ki jih uporabljamo za sintezo NSA, lahko kvantitativno izoliramo in recikliramo. Postopek je ekološko čist, saj večino reaktantov lahko regeneriramo in recikliramo.
Sintetizirane ACE inhibitorje prekristaliziramo iz acetonitrila ali pa jih čistimo s preobarjanjem v etilacetatu, kar daje visoke dobitke pri čiščenju (okoli 94%).
Shema 1
ch2q2 aililiran L-prolin (SO2)
Shema 2 (postopek primera 4)
III
Sililirana SRS oktahidro-1 H-indol-2karboksilna kislina^
CSOi)
SRS TRANDOLAPRIL
Izum pojasnjujemo, nikakor pa ne omejujemo z naslednjimi izvedbenimi primeri.
Primer 1
Sinteza N-[l(S-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-sulfoksi-anhidrida (NSA, kjer R. pomeni PhCH2-CH2-, R2 pomeni metil)
V 7 ml brezvodnega metilenklorida (vsebnost vode po Karl Fischerju < 0,04%) dodamo 0,18 ml SOC12 (0,0025 molov) in zmes ohladimo na -10 °C, nato dodamo 0,68 g (0,01 mol) imidazola. Med mešanjem 60 minut temperatura postopoma naraste na 15 °C. Izločeno oborino imidazol hidroklorida odfiltriramo in jo izperemo s 5 ml suhega CH2C12, pri čemer dobimo 0,58 g suhe soli imidazol hidroklorida. Matično lužnico ponovno ohladimo na -10 °C in dodamo 0,18 ml (0,0025 molov) tionilklorida. Raztopino mešamo 60 minut pri temperaturi med -10 °C in +15 °C. Nato dodamo 1,25 g (0,0045 molov) N-[l(S-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina in 16 ml CH2C12. Po mešanju 65 minut (temperatura naraste od -15 °C na +25°C) odfiltriramo oborino in jo speremo s 5 ml metilenklorida, pri čemer dobimo 0,51 g suhe soli imidazol hidroklorida. Imidazol hidroklorid po obeh filtracijah lahko regeneriramo in recikliramo. Matična lužnica vsebuje novo spojino N-[1(Setoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-sulfoksi-anhidrid ali NSA, ki ga analiziramo. NSA je oljnata tekočina, neobstojna na vlagi in zraku, z molsko maso 325, določeno z jodometriČno titracijo na osnovi naslednje sheme:
2H2O + SO2 + I2 -* 21- + SO4 2' + 4H+
I2 v prebitku določimo s titracijo s tiosulfatom:
I2 + 2S,O? - 21- + s4o;11
IR absorpcija cm'1
1820 cm-1
1750 cm 1
1030 cm -1
Tako pripravljeni NSA lahko uporabimo kot izhodno snov za sintezo ACE inhibitorjev.
Primer 2
Sinteza maleinata N-[l(S-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
a) Priprava sililiranega L-prolina
Zmesi 2,47 g (0,0215 molov) L-prolina, 90 ml brezvodnega metilenklorida in 2,5 ml trietilamina (0,018 molov) dodamo 5,7 ml (0,045 molov) trimetilklorosilana in zmes mešamo 2 uri.
b) V zmes 25 ml suhega metilenklorida (H2O < < 0,04% dodamo 0,73 ml (0,01 mol) tionilklorida in zmes ohladimo na -5 °C. Nato dodamo 2,72 g (0,04 mole) imidazola. Zme mešamo 65 minut pri temperaturi med -5 °C in sobno temperaturo 20 °C. Nato odfiltriramo izločeni imidazol hidroklorid, ki ga speremo s 5 ml metilenklorida (dobitek 2,09 g suhega imidazol hidroklorida). Matični lužnici dodamo 0,73 ml (0,01 mol) tionilklorida in zmes mešamo 60 minut med -5 °C in +20 °C. Reakcijsko zmes spet ohladimo na -15 °C in dodamo 5 g (0,0179 molov) N-[l(S-etoksikarbonil-3fenilpropil]-L-alanina in 65 ml metilenklorida. Zmes mešamo 65 minut, pri tem temperatura naraste na 20 - 25 °C.
Reakcijski zmesi, ki vsebuje samo NSA, dodamo sililiran L-prolin. Kontrolo acilacije izvajamo z IR spektroskopijo, kjer ugotavljamo, da -C=O- vibracija pri 1820 cm'1 izgine. Reakcija je končana v nekaj urah odvisno od reakcijske temperature. Nato rahlo rumenkasto raztopino rotavapiramo in odstranimo topilo, ostanku dodamo 36 ml vode, 12 g NaCl in 18 ml etilacetata. pH 2,66 spremenimo na pH 4,22 s 33% NaOH. Organsko fazo ločimo, vodno fazo pa še dvakrat ekstrahiramo z 10 ml etilacetata. Zbrani etilacetat osušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, ki ga odsesamo in dvakrat izperemo s po 10 ml etilacetata, nato pa dolijemo še 14 ml metilacetata. Dodamo 2,14 g (0,01844 molov) maleinske kisline. Zmes mešamo 20 minut pri sobni temperaturi, nato pa 20 minut na -25 °C. Izločeno oborino odfiltriramo, jo speremo z etilacetatom in dobimo 7,8 g enalapril maleata (dobitek 88%), tal. 144-146 °C (v literaturi 143-144,5 °C), [α]2θ° 1% MeOH -44,16 (v literaturi -42,2).
Primer 3
Sinteza SSS trandolaprila
Pomešamo 7 ml brezvodnega metilenklorida in 0,18 ml (0,0025 molov) SOC12. Raztopino ohladimo do -5 °C in dodamo 0,68 g (0,01 molov) imidazola (bela suspenzija). Sistem mešamo 1 uro, pri čemer pustimo, da temperatura naraste od -5 °C na sobno temperaturo. Nato filtriramo in trdno snov izperemo s 5 ml CH2C12> TekočinO ohladimo na -5 °C in dodamo še 0,18 ml SOC12, pri čemer sistem mešamo 1 uro in pustimo, da temperatura naraste od -5 °C na sobno temperaturo. Nato ohladimo sistem na -15 °C ter dodamo 1,25 g N-[l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina (0,0045 molov) in 16 ml brezvodnega CH2C12. Sistem mešamo 65 minut, pri čemer pustimo, da temperatura naraste od -15 °C na sobno temperaturo. Nato filtriramo in izperemo trdno snov s 5 ml brezvodnega CH2C12. V filtrat damo opalescentno raztopino A (priprava je opisana v nadaljevanju) sililirane (2S, 3aS, 7aS)-oktahidro-lH-indol-2karboksilne kisline in dobimo opalescentno rumeno raztopino. To raztopino mešamo 1 do 6 ur pri sobni temperaturi (21 °C). Nato dodamo raztopino 10 ml H2O in 3 g NaCl ter dodajamo 35% HCI do pH 0,8. Dekantiramo in organsko fazo speremo s 5 ml vode. Organski fazi dodamo raztopino 10 ml H2O in 3 g NaCl ter dodajamo 33%
NaOH do pH 4,33. Nato dekantiramo in izperemo vodno fazo s 5 ml CH2C12. Organsko fazo posušimo z brezvodnim Na2SO4, filtriramo in uparimo na rotavaporju. Po uparjenju CH2C12 dodamo okoli 20 ml metil terc.butiletra in spet uparimo na rotavaporju. Dobimo 1,94 g 2S,3aS,7aS-l{2S-[(lR-etoksikarbonil-3fenilpropil)amino]-l-oksopropil}oktahidro-l-H-indol-2-karboksilne kisline (baza trandolaprila) z dobitkom 100%, tal. 60 °C.
SSS trandolapril
IR: 1755,1660,1450,1220 cm1
NMR: 7.14-7.32 (m, 5H); 4.46 (t, IH); 3.95-4.22 (m, 6H); 2.25-2.4 (m, 3H); 2.05 (t, IH); 1.4-1.85 (m, 5H); 1.31 (d, 3H); 1.23 (t, 3H); 0.9-1.35 (6H) masni spekter: m/z 430 (M+, 2%); 429 (M+ -1, 14%); 368 (10); 357 (5); 339 (7);
308 (32); 262 (34); 234 (45); 206 (22); 160 (21); 147 (82); 117 (25); 91 (59); 73 (100); 57 (47).
elementna analiza za C24H34N2O5:
%H %C %N
7.96 66.95 6.51
8.13 66.55 6.31
Priprava raztopine A
0,90 g (2S, 3aS, 7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karboksilne kisline (0,0053 molov) pomešamo s 25 ml brezvodnega CH^Cl^ 0,73 ml trietilamina (0,0053 molov) in 0,67 ml (CH^SiCl (0,0053 molov). Sistem mešamo 1,5 do 2 uri pri sobni temperaturi (21 °C).
Primer 4
Sinteza SRS trandolaprila
Postopamo enako kot v primeru 3, le da namesto SSS oktahidro-lH-indol-214 karboksilne kisline vzamemo 2S,3aR, 7aS izomer. Dobimo 1,72 g SRS trandolaprila 2S,3aR,7aS-l{2S-[(lR-etoksikarbonil-3-fenilpropil)amino]-l-oksopropil}oktahidro-l-H-indol-2-karboksilne kisline s tal. 140-143 °C.
Spektroskopski podatki:
IR: 1735; 1670; 1450; 1415; 1280 cm’1
Masni spekter (FAB) m/z: 431 (M+ + 1, 52%); 307 (41); 289 (22); 234 (23); 154 (100); 137 (89); 120 (18); 107 (27); 89 (25), 77 (21)
Primer 5
Sinteza trandolapril sulfata
Pomešamo 0,5 g (0,00116 molov) trandolaprila, dobljenega v primeru 3, in 10 ml metil terc.butiletra ter dobimo rumeno raztopino. Tej raztopini v 1 uri dodamo 0,5 ml (0,00036 molov) raztopine žveplove kisline (to raztopino dobimo tako, da 1 ml 96% žveplove kisline razredčimo na 25 ml z metil terc.butiletrom) pri sobni temperaturi (22 °C) in ob dobrem mešanju. V 20 minutah dodamo pri -15 do -20°C še 0,3 ml (0,000216 molov) gornje raztopine žveplove kisline. Sistem filtriramo pri -20 °C in trdno snov izperemo s 5 ml metil terc.butiletra pri -20 °C. Dobimo 0,41 g bež trdne snovi, kije trandolapril sulfat, z dobitkom 74,5%, tal. 86 do 90 °C.
Primer 6
Sinteza trandolapril hidroklorida
Pomešamo 0,5 g (0,00116 molov) trandolaprila, dobljenega v primeru 3, in 10 ml metil terc.butiletra ter dobimo rumeno raztopino. To raztopino ohladimo pri -15 do -20 °C in skoznjo vodimo plinski HC1. Začne se obarjati naslovni produkt. Ker je suspenzija zelo gosta, dodamo še 3 ml metil terc.butiletra in vodimo skoznjo še plinski HC1 (plinski HC1 uvajamo skupaj 5 do 10 minut). Sistem mešamo pri -15 do -20 °C še 10 minut in nato filtriramo pri tej temperaturi. Trdno snov izperemo s 5 ml metil terc.butiletra pri -20 °C. Dobimo 0,43 g bež trdne snovi, ki je trandolapril hidroklorid, z dobitkom 80%, tal. 105 do 110 °C.
Primer 7
Sinteza trandolaprila (varianta b) postopka)
Pomešamo 0,9 g (0,0053 molov) racemne zmesi 2S,3aS,7aS in 2R,3aR,7aR oktahidro-lH-indol-2-karboksilne kisline, 22 ml brezvodnega metilenklorida in 1,56 ml (0,0124 molov) tetrametilgvanidina (TMG). Zmes mešamo 2 uri pri 20 °C.
Matični lužnici, dobljeni v primeru 1, ohlajeni na -5 °C, dodamo nekaj 4-N,Ndimetilaminopiridina kot katalizatorja ter 15 minut po kapljicah pri -5 do 0 °C dodajamo gornjo raztopino. Nato sistem mešamo pri -5 do 0 °C 25 minut, potem pa dodamo raztopino 10 ml H2O in 3 g NaCl. Dodajamo 1N HCl do pH 4,21 in dekantiramo. Vodno fazo izperemo s 5 ml metilenklorida in končno organsko fazo posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo na rotavapoiju. Dobimo rumeno trdno pasto. Dodamo 15 ml metil, terc.butiletra in ponovno uparimo na rotavapoiju. Dobimo 2 g zmesi trandolaprila in spojine s formulo VII.

Claims (5)

1. N-sulfoksi-anhidridi s formulo (III) (NSA)
COOEt H
Ri-CH-N-C-R2 s c O O O (ΙΠ) kjer Rx pomeni PhCH^CH^ ali CE^CH^H^-, R^ pa pomeni metil ali
R3-NH-(CH2)3-CH2-, pri čemer je R3 amino zaščitna skupina, prednostno CF3CO~.
2. Postopek za pripravo N-sulfoksi-anhidridov s formulo (III) po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s formulo (IV)
COOEt
R<—CH—NH—CH—(Π) * 1
COOH kjer imata R3 in R2 zgoraj navedeni pomen, presnovimo z N-(klorosulfinil)-heterociklično spojino s splošno formulo (V)
Ο α—i1— r4 v kateri pomeni R4 ostanek imidazola, alkilimidazola, benzimidazola, tetrazola in podobnih drugih heterocikličnih spojin, pri čemer delamo v suhih organskih topilih.
3. Postopek za pripravo ACE inhibitorjev s formulo
COOEt R2
R« - CH - N - CH - CO - R 1 H tako v obliki racematov kot tudi čistih stereoizomerov, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, kot hidroklorida, maleinata, sulfata, kjer je R1 definiran kot v zahtevku 1 in ima R naslednje pomene
H
N 'OOCH
H
H
N •uicooH
S označen s tem, da spojino NSA s formulo III presnovimo
a) z mono- ali disililiranimi amino kislinami ali zmesmi mono- in disililiranih amino kislin, ki so izbrane iz skupine, v kateri so i»OOOH pri pH od 2 do 6, prednostno 2 do 3, ali
b) z anorganskimi ali organskimi solmi amino kislin, definiranih kot pri a), pri pH nad 7, ali
c) s prosto amino kislino, definirano kot pri a), prednostno z L-prolinom, nato pa dobljene spojine na običajen način prevedemo v njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kot hidroklorid, maleinat, sulfat.
4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo enalapril in trandolapril.
5. Postopek po zahtevku 3 ali 4, označen s tem, da sintetizirani ACE inhibitor čistimo s prekristalizacijo iz acetonitrila ali s preobarjanjem v etilacetatu.
SI9500140A 1995-04-24 1995-04-24 Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action SI9500140A (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500140A SI9500140A (en) 1995-04-24 1995-04-24 Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action
PCT/SI1996/000009 WO1996033984A1 (en) 1995-04-24 1996-04-22 N-sulfoxy anhydrides, a process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action
CA002203435A CA2203435A1 (en) 1995-04-24 1996-04-22 N-sulfoxy anhydrides, a process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action
AU52944/96A AU5294496A (en) 1995-04-24 1996-04-22 N-sulfoxy anhydrides, a process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances havi ng ace inhibitory action

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500140A SI9500140A (en) 1995-04-24 1995-04-24 Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9500140A true SI9500140A (en) 1996-10-31

Family

ID=20431608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9500140A SI9500140A (en) 1995-04-24 1995-04-24 Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU5294496A (sl)
CA (1) CA2203435A1 (sl)
SI (1) SI9500140A (sl)
WO (1) WO1996033984A1 (sl)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1647547A1 (en) 2004-10-15 2006-04-19 Diagen Smartno pri Ljubljani, d.o.o. New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds
EP2003142A1 (en) 2004-01-14 2008-12-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Amorphous perindopril erbumine

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040220252A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-04 Parthasaradhi Reddy Bandi Novel crystalline forms of trandolapril
US7521566B2 (en) 2003-02-28 2009-04-21 Les Laboratoires Servier Process for preparation of perindopril and salts thereof
ATE315043T1 (de) * 2003-06-30 2006-02-15 Servier Lab Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salzen
US7291745B2 (en) 2005-03-21 2007-11-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of perindopril
WO2007003947A2 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Cipla Limited Process for the synthesis of the ace inhibitor trandolapril

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0093805B1 (en) * 1981-02-17 1987-05-13 Warner-Lambert Company Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
JPS6248696A (ja) * 1985-08-27 1987-03-03 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2003142A1 (en) 2004-01-14 2008-12-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Amorphous perindopril erbumine
EP1647547A1 (en) 2004-10-15 2006-04-19 Diagen Smartno pri Ljubljani, d.o.o. New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2203435A1 (en) 1996-10-31
AU5294496A (en) 1996-11-18
WO1996033984A1 (en) 1996-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0769498B1 (en) Sulfonamide derivatives with elastase inhibiting activity
JPH04217994A (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
EP0602028B1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
ES2371699T3 (es) nuevos derivados diolato de diazenio, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
SI9500140A (en) Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action
CH633556A5 (fr) Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire.
US3850908A (en) Aminoacyloxymethyl esters of penicillins
CZ280776B6 (cs) Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0285992B1 (en) Crystalline quinapril and a process for producing the same
AU775413B2 (en) Process for preparing (S-(R*,S*)) -beta -(((1-(1-oxo-3- (4-piperidinyl) propyl) -3-piperidinyl) carbonyl) amino) -3- pyridinepropanoic acid and derivatives
JPS6332073B2 (sl)
BR0013750B1 (pt) Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico
SI21704A (en) New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia
EP0704439B1 (en) Novel intermediate for synthetic use and process for producing aminopiperazine derivative
EP1628956B1 (en) A process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action
EP0040332B1 (en) Antihypertensive lactams
FR2921365A1 (fr) Nouveaux sels d&#39;addition d&#39;inhibiteurs d&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine a des acides donneurs de no, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030087831A1 (en) 1,3,4-Oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
AU701386B2 (en) Process for preparing substituted azetidinones
JP2002511089A (ja) 新規なｎ−ベンゼンスルホニル−ｌ−プロリン化合物、その製造法および治療における使用方法
HU222843B1 (hu) Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására
EP0832879A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
HU188177B (en) Process for producing new proline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the prs date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20071205