SI9500074A - Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. - Google Patents

Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. Download PDF

Info

Publication number
SI9500074A
SI9500074A SI9500074A SI9500074A SI9500074A SI 9500074 A SI9500074 A SI 9500074A SI 9500074 A SI9500074 A SI 9500074A SI 9500074 A SI9500074 A SI 9500074A SI 9500074 A SI9500074 A SI 9500074A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
clavulanic acid
salts
organic solvent
ethyl acetate
potassium
Prior art date
Application number
SI9500074A
Other languages
English (en)
Inventor
Egidij Capuder
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20431568&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9500074(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority to SI9500074A priority Critical patent/SI9500074A/sl
Priority to US08/913,172 priority patent/US5994534A/en
Priority to CA002215038A priority patent/CA2215038C/en
Priority to EP96905945A priority patent/EP0813536B2/en
Priority to ES96905945T priority patent/ES2225873T5/es
Priority to AU49504/96A priority patent/AU4950496A/en
Priority to PCT/GB1996/000558 priority patent/WO1996028452A1/en
Priority to AT96905945T priority patent/ATE275567T1/de
Priority to DE69633330T priority patent/DE69633330T3/de
Publication of SI9500074A publication Critical patent/SI9500074A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
Področje tehnike, v katero spada izum (MPK C07D 498/047, A 61 K 31/42)
Pričujoči izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nov in izboljšan postopek za pripravo alkalijskih soli klavulanske kisline, kot kalijevega klavulanata, visoke čistote, ki poteka tako, da suhemu ekstraktu klavulanske kisline v prvem organskem topilu, ki ga dobimo s solventno ekstrakcijo iz vodne raztopine klavulanske kisline dobljene po fermentaciji s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom rodu Streptomyces, dodamo suho drugo organsko topilo, najbolje metanol, pri tem dobljeno mešanico razbarvamo, ter jo presnovimo z virom alkalijske soli v primernem topilu do želene spojine.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba po novem in izboljšanem postopku za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline, kot kalijevega klavulanata, po katerem bi želeno spojino dobili hitro v visokem dobitku in visoke čistote, pri čemer bi se izognili uporabi toksičnih aminov, kot terciarnega butilamina, katere so uporabljali v znanih in v literaturi opisanih postopkih za izolacijo in čiščenje klavulanske kisline in njenih alkalijskih soli, kot kalijeve soli, iz ekstraktov dobljenih s solventno ekstrakcijo iz vodnih raztopin klavulanske kisline, dobljenih po fermentaciji s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom rodu Streptomyces.
Stanje tehnike
Klavulanska kislina je generični naziv za (2R,5R,Z)-3-(2- hidrokietiliden)-7-okso-4oksa-1-azabiciklo /3.2.0/ heptan-2- karboksilno kislino s sledečo formulo:
—N-Λ
O H COOH
Njene alkalijske soli in estri delujejo kot inhibitorji β- laktamaz, ki jih proizvajajo nekateri gram pozitivni in gram negativni mikroorganizmi.
Klavulanska kislina in njene alkalijske soli imajo poleg aktivnosti inhibicije βlaktamaz še sinergistični učinek v kombinaciji z β-laktamskimi antibiotiki penicilinske in cefalosporinske vrste, zato se klavulanska kislina in njene soli uporabljajo v farmacevtskih pripravkih, da preprečijo deaktivacijo β-laktamskih antibiotikov. Komercialni preparati vsebujejo stabilnejšo kalijevo sol klavulanske kisline (sama klavulanska kislina je precej nestabilna) v kombinaciji z amoksicilin trihidratom.
Klavulansko kislino pripravijo s fermentacijo mikroorganizma, ki proizvaja klavulansko kislino, kot so razni mikroorganizmi, ki pripadajo rodom Streptomyces, kot so S.clavuligerus NRRL 3585, S.jumoninensis NRRL 5741, S.katsurahamanus IFO 13716 in Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804.
Po fermentaciji nastalo vodno gojilno juho lahko očistijo in koncentrirajo po običajnih postopkih, ki obsegajo npr.filtracijo in kromatografska čiščenja, kot je opisano v patentu GB 1 508 977, pred ekstrakcijo vodne raztopine z organskim topilom, da dobijo raztopino nečiste klavulanske kisline v organskem topilu.
GB patent št. 1 508 977 prikazuje med drugim, da soli klavulanske kisline lahko dobijo z adsorpcijo klavulanatnega aniona v filtrirni juhi na anionsko izmenjevalni smoli, pri čemer se iz nje eluirajo z elektrolitom, razsolijo nastalo raztopino in zatem odstranijo topilo. Ta postopek lahko uporabijo, da dobijo sprejemljive dobitke želene snovi, vendar postopek temelji na zahtevnih čiščenjih s kromatografski mi metodami, uporaba smolnih kolon pa terja znatne investicije, kar omejuje proizvodnjo obratovanja v velikem merilu.
V patentu GB št. 1 543 563 je opisan modificiran fermentativni postopek z uporabo rodu S.clavuligerus NRRL 3585, pri katerem vzdržujejo vrednost pH medija v območju med 6.3 in 6.7 , s čemer zvišajo dobitek želene spojine. Soli klavulanske kisline, kot kalijev klavulanat, pa pripravijo s presoljenjem iz litijevega klavulanata, s čemer želeno spojino tudi očistijo.
EP-A-0 026 044 prikazuje uporabo terciarne butilaminske soli klavulanske kisline kot koristnega intermediata pri pripravi klavulanske kisline in njene kalijeve soli. Terciarna butilaminska sol je poznana iz patenta BE 862 211 oziroma ekvivalentnega nemškega patentna DE 27 33 230, kot stabilna sol, stabilnejša od kalijeve in natrijeve soli klavulanske kisline.
Terciarno butilaminsko sol klavulanske kisline pripravijo z obdelavo ekstrakta, prednostno etilacetatnega ekstrakta, ki vsebuje nečisto klavulansko kislino ( pripravljenega s solventno ekstrakcijo vodne fermentacijske juhe, na način kot opisano v GB 1 508 977), s terciarnim butilaminom v organskem topilu, kot acetonu. Sledi presnova izolirane in očiščene terciarne butilaminske soli klavulanske kisline v alkalijsko sol klavulanske kisline, kot v kalijev klavulanat, z virom ustrezne alkalijske soli.
Dobro je znano, da je terciarni butilamin zelo toksična spojina, kot je opisano tudi v katalogu Sigma Aldrich Library of Chemical Safety Data. Editior II, p 615, 1988, kjer zanj navajajo toksičnost 78 mg/kg (ora^no-podgane LD50).
Ker je terciarni butilamin topen v vodi v vseh razmerjih, ga je zato težko odstraniti iz odpadnih vod po odstranitvi topila, kar lahko predstavlja resne probleme glede onečiščenja okolja.
Uporaba velikih množin mešanice topil, kot opisano v EP-A-0 026 044 je tudi neugodna glede ekonomičnosti postopka zaradi potrebe po recikliranju čistih topil iz teh zmesi.
Literatura opisuje nadalje še druge postopke izolacije klavulanske kisline in njenih alkalijskih soli, kot kalijevega klavulanata, iz organskih ekstraktov, ki vsebujejo klavulansko kislino, z uporabo intermediarnih aminskih soli klavulanske kisline, pri katerih so se izognili uporabi zelo toksičnega terciarnega butilamina. Namesto te kemikalije so uporabili druge amine ( v splošnem so amini več ali manj toksične kemikalije), sami postopki pa opisujejo tudi druge izboljšave, kot izogib uporabe velikih količin organskih topil.
EP-A-0 562 583 prikazuje uporabo novih soli klavulanske kisline z N,N’monosubstituiranimi simetričnimi etilendiamini, kot N,N’diizopropiletilendiamonijevim diklavulanatom, kot koristnih intermediatov za izolacijo in pripravo klavulanske kisline in njenih alkalijskih soli, kot kalijevega klavulanata, iz etilacetatnega ekstrakta, dobljenega s solventno ekstrakcijo iz vodne gojilne juhe, ki jo dobe po fermentaciji s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom rodu Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804 in vsebuje klavulansko kislino.
PCT prijava WO 93/25557 opisuje oziroma predlaga uporabo soli klavulanske kisline z večjim številom aminov kot intermediatov za pripravo klavulanske kisline in njenih farmavevtskih soli in estrov.
EP-A-594 099 opisuje uporabo soli klavulanske kisline s terciarnim oktilaminom kot prikladnima intermediatom pri postopku priprave klavulanske kisline ali njenih farmacevtskih soli, kot kalijevega klavulanata.
V opisu je pojasnjeno, da so avtorji preiskušali uporabo številnih aminov, ki bi bili primerni za pripravo aminskih soli klavulanske kisline, kot intermediatov za nadaljnjo presnovo v fermacevtske sprejemljive soli klavulanske kisline, kot kalijevega klavulanata, visoke čistote. Pri tem so ugotovili, da so skoraj vse soli, ki izhajajo iz širšega izbora primarnih, sekundarnih in terciarnih aminov neprikladne za ta namen. Presenetljivo so ugotovili, da je edinole terciaren oktilamin (2,4,4-trimetil-2- pentanamin) primeren za pripravo kristalne soli s klavulansko kislino , katera se lahko izolira kot stabilen intermediat. Ta intermediat se nato lahko uporabi za pripravo klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih sol, kot kalijevega klavulanata, visoke čistote.
PCT prijava WO 94/21647 opisuje uporabo soli klavulanske kisline z N,N’substituiranimi diamini, kot N,N’- diizopropiletilendiamonijevim diklavulanatom, kot koristnimi intermediati pri pripravi klavulanske kisline in njenih alkalijskih soli, kot kalijevega klavulanata.
PCT prijava WO 94/22873 opisuje uporabo novih terciarnih, terciarnih diaminovih soli klavulanske kisline, kot N,N,N’,N’-tetrametil-1,2-diaminoetan klavulanata, kot koristnih intermediatov pri pripravi klavulanske kisline in njenih alkalijskih soli, kot kalijevega klavulanata.
Opis rešitve tehničnega problema s primerom
Izum temelji na nalogi pripraviti klavulansko kislino in njene farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli, kot kalijevo sol, na nov in izboljšan način, pri katerem bi dobili želeno snov z visokim dobitkom in visoke čistote z izolacijo iz ekstrakta klavulanske kisline v vodi nemešljivem primernem organskem topilu, ki vsebuje klavulansko kislino v nečisti obliki in ga dobimo z ekstrakcijo prečiščene vodne gojilne juhe, dobljene s fermentacijo s katerimkoli klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom rodu Streptomyces, z organskim topilom nemešljivim z vodo, najbolje z etil acetatom, pri čemer bi v postopku opustili uporabo toksičnih aminov, kot terciarnega butilamina, katere so uporabljali v znanih in v stanju tehnike opisanih postopkih za pripravo stabilnih aminskih soli klavulanske kisline kot intermediarnih spojin v postopku priprave farmacevtsko sprejemljivih soli klavulanske kisline, kot kalijeve soli in s katerimi so klavulanski kislini odstranili večino nečistot.
V skladu s postopkom v smislu izuma kot izhodno komponento uporabimo suh koncentriran ekstrakt klavulanske kisline v organskem v vodi nemešljivim topilu, najbolje v etil acetatu, ki ga pripravimo s solventno ekstrakcijo v skladu s postopkom, opisanim v naši slovenski patenti prijavi Sl P 94 0 0107, po katerem ekstrahiramo klavulansko kislino iz vodne gojilne juhe ( koncentracija klavulanske kisline znaša okoli 3500 mg/l), dobljene s fermentacijo z mikroorganizmom rodu Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804, ki je opisan v JP Kokai 80-162 993, z organskim v vodi nemešljivim topilom, najbolje z etil acetatom.
V skladu s postopkom iz Sl P 94 0 0107 vodni gojilni juhi, ki vsebuje klavulansko kislino, odstranimo micelij, večino proteinov in druge suspendirane trdne delce z mikrofiltracijo pri vrednosti pH medija med 5.8 do 6.2 in temperaturi med 20° do 40° C, ter tako prečiščeno juho koncentriramo z reverzno ozmozo, jo nato direktno protitočno ekstrahiramo na bateriji centrifugalnih ekstraktorjev, pri temperaturi med 15° do 25° C, z organskim topilom nemešljivim z vodo, najbolje z etil acetatom, pri vrednosti pH medija med 1 do 3, pri čemer istočasno odstranimo še preostale izločene proteine, organsko fazo nato speremo z vodo, jo posušimo v vakuumu na rektifikacijski koloni do vsebnosti vode nižje od 0.1% ter jo nato koncentriramo z uparevanjem ter razbarvamo z obdelavo z aktivnim ogljem, da dobimo koncentrirano in suho organsko fazo, kot suh etil acetatni eksii akt klavulaneke kisline.
Nalogo izuma smo nepričakovano in presenetljivo rešili na način, da smo suhemu (vsebnost vode je nižja od 0.1%) koncentriranemu ekstraktu klavulanske kisline v prvem v vodi nemešljivem topilu, kot etil acetatnemu ekstraktu, ki ga pripravimo v skladu z zgoraj opisanim postopkom iz slovenske patentne prijave P 94 0 0107, dodali drugo primerno organsko topilo, najbolje suh metanol, dobljeno mešanico razbarvali z obdelavo z aktivnim ogljem ali drugim prikladnim sredstvom, ter jo nato presnovili z virom ustrezne alkalijske soli v inertnem organskem topilu, kot z 0.5 do 2.0 M raztopino kalijevega 2-etil heksanoata v izopropanolu (delež vode v izopropanolu znaša med 0% do 4%), pri temperaturi med 0° do 30° C, pri čemer smo dobili želeno alkalijsko sol klavulanske kisline, kot kalijevo sol, v visokem dobitku in visoke čistote.
Takšen potek presnove, pri kateri smo glede na znane in v literaturi opisane postopke izolacije in čiščenja klavulanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli iz solventnih ekstraktov vodnih gojilnih juh dobljenih po fermentaciji s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom, opustili eno presnovno stopnjo, to je pripravo intermediarnih aminskih soli klavulanske kisline (npr. terciarne butilaminske soli klavulanske kisline) in se s tem izognili uporabi toksičnih in za rokovanje neugodnih aminov (npr.terciarnega butilamina), je bil resnično nepričakovan in presenetljiv.
Povsem nepričakovano je, da smo dobili želeno alkalijsko sol klavulanske kisline, kot kalijevo sol, v visoki čistoti, s čemer smo opustili pripravo intermediarnih aminskih soli klavulanske kisline in se izognili uporabi toksičnih aminov, nadaljnje čiščenje alkalijskih soli klavulanske kisline, kot kalijeve soli, pa ni potrebno.
Za ugoden potek presnove je pomembno, da poteče presnova v smislu izuma v suhem mediju, ki je mešanica dveh organskih topil, kjer se nahaja klavulanska kislina, pred presnovo z virom alkalijske soli. Primeren izbor in razmerje med obema organskima topiloma je bistveno, da po presnovi z virom alkalijske soli v primernem topilu, kot s kalijevim 2-etil heksanoatom v izopropanolu (vsebuje od 0% do 4% vode) dobimo alkalijsko sol klavulanske kisline, kot njeno kalijevo sol, v visoki čistoti.
Uporabimo lahko tudi druge vire alkalijskih soli, kot so karbonati, bikarbonati ali hidroksidi farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih ali zemljoalkalijskih kovin, ali soli organskih karboksilnih kislin, kot soli alkanojskih kislin, kot so acetati, propionati ali etil heksanoati soli, izmed katerih je prednosten kalijev 2-3til heksanoat.
Kot najprimernejše v vodi nemešljivo prvo organsko topilo, ki ga lahko uporabimo za direktno ekstrakcijo nakisane koncentrirane vodne raztopine klavulanske kisline, dobljene s fermentacijo klavulansko kislino proizvajajočega mikroorganizma, je etil acetat, kot opisano v že omenjeni slovenski patentni prijavi Sl P 94 0 0107.
Za ekstrakcijo nakisane vodne raztopine vodne gojilne juhe, dobljene s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom lahko uporabimo primerna v vodi nemešljiva topila, izbrana iz skupine, ki obsega etil acetat, metil acetat, propil acetat, n- butil acetat, metil etil keton, metil izobutil keton in mešanice takšnih topil, vendar je prednostno topilo etil acetat.
Koncentracija klavulanske kisline v suhem koncentratu ekstrakta v prvem v vodi nemešljivem topilu, kot etil acetatnega ekstrakta, znaša od 8 g/I do 40 g/I, najbolje med 20 g/I do 40 g/I klavulanske kisline.
Kot drugo organsko topilo, primerno za pripravo mešanice sistema dveh organskih topil v smislu izuma, uporabimo najbolje suh metanol.
V skladu s smotrom izuma suho mešanico v vodi nemešljivega topila, kot etil acetata, ki vsebuje klavulansko kislino , in drugega organskega topila, najbolje metanola, razbarvamo z 0.2 do 0.5 g aktivnega oglja/ g klavulanske kisline.
Presnova v smislu izuma, ki jo označimo kot direktna precipitacija alkalijskih soli klavulanske kisline, kot kalijeve soli, iz ekstrakta klavulanske kisline v prvem primernem topilu, kot etil acetatu, dobljenem s solventno ekstrakcijo iz vodne gojilne juhe, dobljene po fermentaciji s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom, poteka pri razmerju v vodi nemešljivo organsko topilo, kot etil acetat in drugo organsko topilo, najbolje metanol, od 3 : 1 do 10 : 1, najbolje pri razmerju 5 do 7 : 1.
Glede na koncentracijo klavulanske kisline v prvem v vodi nemešljivem organskem topilu, kot v koncentriranem etil acetatnem ekstraktu, ki jo predhodno določimo z metodo HPLC (High Pressure Liquid Chromatography), uporabimo v postopku v smislu izuma vsaj ekvimolarno množino vira alkalijske soli, kot kalijevega 2-etil heksanoata, najbolje okoli 20% prebitka.
Presnova v smislu izuma poteka pri temperaturi med 0° do 30° C, najbolje pri temperaturi med 5° do 20° C.
Želeno alkalijsko sol klavulanske kisline, kot kalijevo so1, po končani presnovi nato izoliramo na običajen način.
Primerne soli v smislu pričujočega izuma obsegajo farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli, kot so soli natrija, kalija, kalcija in magnezija. Izmed teh soli sta natrijeva in kalijeva sol najprimernejši in še zlasti kalijeva.
Izum podrobneje pojasnjuje, vendar v ničemer ne omejuje naslednji primer:
PRIMER 1
Priprava čistega kalijevega klavulanata
Pripravili smo koncentriran suh izhodni ekstrakt klavulanske kisline v etil acetatu, ki je vseboval 32 g/l klavulanske kisline (vsebnost vode je znašala 0.05 mas.%), z ekstrakcijo vodne raztopine fermentacijske juhe Streptomyces sp.P 6621 FERM P 2804 z etil acetatom. K 500 ml le-tega izhodnega etil acetatnega ekstrakta smo dodali 80 ml suhega metanola, homogeno mešanico razbarvali z obdelavo z 8 g aktivnega oglja, ter ji nato pri sobni temperaturi (20° C) med intenzivnim mešanjem v teku 15 min počasi dodajali 47 ml 2M raztopine kalijevega 2-etil heksanoata v izopropanolu. Dobljeno suspenzijo smo nato ohladili na temperaturo 10° C, pri čemer se je izločila oborina, ki smo jo odfiltrirali, sprali 2 krat s po 50 ml etil acetata in nato posušili v teku 1 ure v vakuumu pri temperaturi 40° C. Dobili smo 10.4 g kalijevega klavulanata (kvaliteta USP, vsebnost klavulanske kisline 82.2%).
Analiza: Vsebnost nečistot: 0.3 Area%
Prepustnost 2%-ne vodne raztopine kalijevega klavulanata: 95.0% bEKtovarna farmacevtskih in\kemičnih izdelkov.d.d.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za pripravo čistih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli klavulanske kisline, označen s tem, da suhemu ekstraktu klavulanske kisline v prvem v vodi nemešljivem organskem topilu, pripravljenem s solventno ekstrakcijo prečiščene vodne gojilne juhe dobljene po fermentaciji s klavulansko kislino proizvajajočim mikroorganizmom, dodamo drugo suho primerno organsko topilo, pri tem dobljeno mešanico razbarvamo z obdelavo z aktivnim ogljem ali drugim primernim sredstvom, ter jo pri temperaturi med 0° do
    30° C presnovimo z virom alkalijske soli v organskem topilu ter farmacevtske sprejemljive alkalijske soli klavulanske kisline izoliramo v čisti obliki.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo kalijevo sol klavulanske kisline v čisti obliki tako, da suhemu koncentriranemu ekstraktu klavulanske kisline v etil acetatu dodamo suh metanol, mešanico razbarvamo z obdelavo z aktivnim ogljem, ter jo pri temperaturi okoli sobne presnovimo s kalijevim 2-etil heksanoatom v izopropanolu, kateri vsebuje od 0% do 4% vode, ter želeno spojino izoliramo.
  3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da kot prvo v vodi nemešljivo organsko topilo uporabimo etil acetat.
  4. 4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da kot drugo organsko topilo uporabimo suh metanol.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da znaša razmerje med etil acetatom in metanolom od 3 : 1 do 10 : 1.
  6. 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da znaša razmerje med etil acetatom in metanolom od 5 do 7 : 1.
  7. 7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da poteka presnova pri temperaturi med 5° do 20° C.
SI9500074A 1995-03-10 1995-03-10 Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. SI9500074A (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500074A SI9500074A (en) 1995-03-10 1995-03-10 Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
US08/913,172 US5994534A (en) 1995-03-10 1996-03-11 Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
CA002215038A CA2215038C (en) 1995-03-10 1996-03-11 Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
EP96905945A EP0813536B2 (en) 1995-03-10 1996-03-11 Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
ES96905945T ES2225873T5 (es) 1995-03-10 1996-03-11 Procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de ácido clavulánico
AU49504/96A AU4950496A (en) 1995-03-10 1996-03-11 Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
PCT/GB1996/000558 WO1996028452A1 (en) 1995-03-10 1996-03-11 Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
AT96905945T ATE275567T1 (de) 1995-03-10 1996-03-11 Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch verträglichen salzen der clavulansäure
DE69633330T DE69633330T3 (de) 1995-03-10 1996-03-11 Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch verträglichen salzen der clavulansäure

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500074A SI9500074A (en) 1995-03-10 1995-03-10 Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9500074A true SI9500074A (en) 1996-10-31

Family

ID=20431568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9500074A SI9500074A (en) 1995-03-10 1995-03-10 Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5994534A (sl)
EP (1) EP0813536B2 (sl)
AT (1) ATE275567T1 (sl)
AU (1) AU4950496A (sl)
CA (1) CA2215038C (sl)
DE (1) DE69633330T3 (sl)
ES (1) ES2225873T5 (sl)
SI (1) SI9500074A (sl)
WO (1) WO1996028452A1 (sl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
CN1238776A (zh) * 1996-11-11 1999-12-15 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 制备棒酸盐和酯的方法
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
WO1998042858A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid
ATE187498T1 (de) * 1997-03-24 1999-12-15 Cipan Comp Ind Prod Verfahren zur isolierung eines pharmazeutisch verträglichen alkalimetallsalzes der clavulansäure
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
US7767823B2 (en) 2000-05-13 2010-08-03 Smithkline Beecham Limited Process for the purification of a salt of clavulanic acid
WO2008065160A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Dsm Ip Assets B.V. Process for the production of clavulanic acid

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
DE2948607A1 (de) * 1979-12-03 1981-06-11 Chemische Fabrik Dr. Meyer-Castens & Co Nfg., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung eines emulgators auf lecithinbasis
US4911847A (en) * 1983-12-20 1990-03-27 Membrex, Inc. Process for controlling the permeate composition in a rotary filtration device
NZ213963A (en) * 1984-10-27 1989-01-06 Antibioticos Sa Production of clavulanic acid
GB8521516D0 (en) * 1985-08-29 1985-10-02 Beecham Group Plc Compounds
DE3730868A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Henkel Kgaa Verfahren zur abtrennung von biotechnisch hergestellten wertstoffen aus einer fermenterbruehe durch querstrom-mikro- und/oder ultrafiltration
ES2010144A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un procedimiento de floculacion-coagulacion de caldos de fermentacion de streptomyces sp. que permite la obtencion directa de liquidos completamente transparentes.
DE4005132A1 (de) * 1990-02-17 1991-08-22 Akzo Gmbh Verfahren zum herstellen von hohlfadenstapeln
US5240600A (en) * 1990-07-03 1993-08-31 International Environmental Systems, Inc., Usa Water and wastewater treatment system
US5073263A (en) * 1990-09-21 1991-12-17 Fagundes Carlos A Method and article for restraining extrusion of feed spacers and circumferential expansion in spiral filtration modules
JP2615272B2 (ja) * 1991-03-22 1997-05-28 日本碍子株式会社 蛋白質溶液中の蛋白有価物の回収方法
US5470356A (en) * 1991-10-11 1995-11-28 Meszaros; Laszlo A. Sulfur dye compositions and their production
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
JPH08509857A (ja) * 1993-01-07 1996-10-22 シーケノム・インコーポレーテッド マススペクトロメトリーによるｄｎａ配列決定法
US5470481A (en) * 1993-10-13 1995-11-28 Modell Environmental Corporation Method and apparatus for recovering wash water from pulp and paper mill effluent
AT400846B (de) * 1994-02-25 1996-03-25 Fermic S A De C V Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
JPH0873227A (ja) * 1994-06-30 1996-03-19 Olympus Optical Co Ltd ガラス体の製造方法及びゲルの浸漬装置
US5650101A (en) * 1994-07-25 1997-07-22 University Of South Florida Lock and key micelles
KR100200242B1 (ko) † 1995-05-16 1999-06-15 김충환 클라불란산염의 제조 방법
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) * 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
US5837365A (en) * 1996-04-08 1998-11-17 The Penn State Research Foundation Hydrophilic polypropylene membranes

Also Published As

Publication number Publication date
DE69633330T3 (de) 2013-07-18
AU4950496A (en) 1996-10-02
ATE275567T1 (de) 2004-09-15
ES2225873T3 (es) 2005-03-16
DE69633330T2 (de) 2005-09-15
EP0813536B2 (en) 2013-03-06
WO1996028452A1 (en) 1996-09-19
DE69633330D1 (de) 2004-10-14
EP0813536B1 (en) 2004-09-08
CA2215038C (en) 2002-05-07
CA2215038A1 (en) 1996-09-19
US5994534A (en) 1999-11-30
ES2225873T5 (es) 2013-04-22
EP0813536A1 (en) 1997-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0672670B1 (en) Process for the preparation of clavulanic acid
JP5184465B2 (ja) クラブラン酸カリウムの製造方法
SI9500074A (en) Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9400107A (en) New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
SI9500134A1 (en) Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid
KR100200242B1 (ko) 클라불란산염의 제조 방법
EP0867515B1 (en) Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
CA2337072A1 (en) Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
AU692091C (en) Preparation of clavulanate salts
WO1998042858A1 (en) Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20051019