SI9400018A - New process for the preparation of sulphour imidazole derivatives and newly prepared intermediates - Google Patents
New process for the preparation of sulphour imidazole derivatives and newly prepared intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SI9400018A SI9400018A SI9400018A SI9400018A SI9400018A SI 9400018 A SI9400018 A SI 9400018A SI 9400018 A SI9400018 A SI 9400018A SI 9400018 A SI9400018 A SI 9400018A SI 9400018 A SI9400018 A SI 9400018A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- radical
- formula
- radicals
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- -1 phenylthio, amino, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 292
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 76
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 70
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 69
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 46
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 21
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 3
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGSAWJYDVJAEKW-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1N(C(=C(N1)SCC)CO)CC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)O.N1C=NC=C1C(=O)O Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N1)SCC)CO)CC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)O.N1C=NC=C1C(=O)O QGSAWJYDVJAEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 138
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 107
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 7
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005980 thioamidation reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MGXKBIYKSZJUEO-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethylbenzene Chemical compound [NH]CC1=CC=CC=C1 MGXKBIYKSZJUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical group CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXNMGPFJLESKN-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCOC21CCCCC2 RNXNMGPFJLESKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical compound [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCN=C=N ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVMZRXHDRXSJY-UHFFFAOYSA-N [CH2]SC Chemical compound [CH2]SC HLVMZRXHDRXSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRXABWQNMMFUHZ-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid pyridine Chemical compound BrO.C1=CC=NC=C1 KRXABWQNMMFUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite group Chemical group N(=O)[O-] IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]furan Chemical compound C1=CSC2=C1C=CO2 IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
NOVI POSTOPEK ZA PRIPRAVO ŽVEPLOVIH DERIVATOV IMIDAZOLA IN NOVI PRIDOBLJENI INTERMEDIATI
Ta izum se nanaša na novi postopek za pripravo žveplovih derivatov imidazoia in nove pridobljene intermediate.
Predmet tega izuma je novi postopek za pripravo produktov s formulo (I):
R2 (i) v kateri:
R-j pomeni alkilni, alkenilni, alkinilni, alkiitio radikal, vsak od teh radikalov je nerazvejan ali razvejan in vsebuje največ 10 ogljikovih atomov, ali cikloalkilni radikal, ki vsebuje 3 do 7 ogljikovih atomov, vsi ti radikali pa so eventualno substituirani,
R2 in R3, enaka ali različna, sta izbrana med:
a) vodikovim atomom, atomi halogenov, hidroksilnim, merkapto, formilnim, acilnim, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi, nitro, ciano in -PO3(R)2, radikalom, kjer R pomeni atom vodika, ali alkilni ali fenilni radikal, ki je eventualno substituiran,
b) radikalom -(CH2)mi-S(O)m2-X-R-|Q, v katerem m1 pomeni celo število od 0 do 4, m2 pomeni celo število od 0 do 2 in X pomeni enojno vez ali radikale -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R13, -NH-CO-NH- in R10 ter R13, enaka ali različna, pomenita atom vodika, razvejani ali nerazvejani alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 6 atomov ogljika, cikloalkil, ki vsebuje 3 do 6 atomov ogljika, fenil ali benzil, eventualno substituirana, ali piridilni, nitropiridilni, pirimidilni, tetrazolilni, diazolilni, piperidinilni, alkilpiperidinilni, tiazolilni, alkiltiazolilni, tetrahidrofuraniini, metiltetrahidrofuranilni radikal,
c) alkilnim, alkenilnim, alkoksi in alkiltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran, vsak od teh radikalov, nerazvejan ali razvejan, z največ 6 atomi ogljika, je eventualno prekinjen z enim ali več heteroatomi izbranimi med žveplovim, kisikovim ali dušikovim atomom in eventualno substituiran,
d) fenilnim, benzoilnim in feniltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran - ti radikali so evetualno substituirani,
e) radikali -CO· γ>6 \
I /
v katerih:
bodisi Rg in R7, ali Rg in Rg, enaka ali različna, izberemo med:
- vodikovim atomom,
- aminokislinami,
- aikenilnim in alkilnim radikalom, ki vsebujeta največ 6 atomov ogljika in sta eventualno substituirana,
- fenilnim, benzilnim in fenetilnim radikalom, eventualno substituiranimi,
- radikalom -(CH2)m1 S(O)m2-X-Rl 0, takim kot smo ga zgoraj definirali, bodisi Rg in R7, ali Rg in Rg tvorita vsak s svoje strani z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, monociklični radikal, ki vsebuje 5, 6 ali 7 verižnih členov, ali radikal, ki ga tvorijo identični ali različni kondenzirani obroči, ki vsebujejo 8 do 14 verižnih členov, eventualno z enim ali več drugih heteroatomov, izbranih med kisikovim, dušikovim ali žveplovim atomom, ki je eventualno substituiran z enim ali več radikali, izbranimi med halogenimi atomi, hidroksilnim, nitro, alkilnim in alkoksi radikalom, ki vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov, amino, eventualno substituiranim z enim ali dvema identičnima ali različnima alkilnima radikaloma, ki imata največ 6 ogljikovih atomov in fenilom, bodisi Rg in Rg, enaka ali različna, pomenita alkilni radikal, ali pa eden od Rg in Rg pomeni karbamoilni, alkoksikarbonilni ali benziloksikarbonilni radikal, ali pa Rg in Rg tvorita skupaj z dušikovim atomom na katerega sta vezana, ftalimido, ali sukcinimido radikal,
f) radikalom -S-S-R-|2> v katerem Rj 2 pomeni vrednosti, ki smo jih definirali za R2 ali R3 pod točkami a) do e), z izjemo radikalov amino in alkoksi, razume se, da najmanj eden od R2 in R3 pomeni alkoksi radikal, eventualno substituiran, ali radikal -(CH2)m-|-S(0)m2-X-Rio. tak kot smo ga zgoraj definirali,
R4 izberemo med;
radikalom -(CH2)m1'S(0)m2-X-Rio> takim kot smo ga definirali zgoraj, atomi halogenov, nitro radikalom, radikali -(CH2)m1 -COORf 4, -(CH2)m1 -CONHR14, -(GH2)ml’CN, v katerih ima m1 pomen, ki smo ga določili zgoraj, -SO2-NH-SO2-R14, -NH-SOa-Ru, -PO3R14, -NH-SO2-CF3 in ^13
-SO2-N=C-N(CH3)2, -(CH^ml-SOsRu, -CO-NH-OR14,
-CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SO2-R14, -CH2SO2NHCO-R14,
-Ch^CONH-SOpRu, -NHSOpNHCO-R^, -NHCONHSO2-Ru,
-CONHSO2NR-)4R-)5, -SC^NHCONR-^R^, -SO2N(Rj4)OR-|5,
-SO2NHSO2R14,, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(Rj 4)2, -SO2NHCN, -SO2NHCOR14, ’ -SO2NHSO2NR14R15, -SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y. -NHSO2NHSO2R14, -NHSO2NHPO(Ri4)2, -NHSO2Ri4> -NR14COCO2H, -SO2NHCO2R-I4, v katerih ima R13 pomen, kot smo ga določili zgoraj in R-J4 ter R-15, identična ali različna, pomenita vodikov atom, alkilni radikal z največ 6 ogljikovimi atomi ali cikloalkilni radikal, ki vsebuje 3 do 6 atomov ogljika, eventualno substituiran, Y pa pomeni kisikov ali žveplov atom, vsi alkilni, alkenilni, cikloalkilni, alkiltio, feniltio, alkoksi, fenilni, benzilni radikali, eventualno substituirani z enim ali več radikali izbranimi med atomi halogenov, hidroksilnim radikalom, nitro, alkilnim, alkenilnim in alkoksi radikalom, ki vsebujejo 4 ogljikove atome, trifluorometilnim, ciano, amino, mono in dialkilamino, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi, haloalkilnim, alkiltio, haloalkiltio, haloalkoksi, fenilnim, piridilnim, benzilnim, fenetilnim, benzoilnim, fenoksi, benziloksi, feniltio, karbamoilnim, acilnim, aciloksi in tetrazolilnim radikalom, omenjeni produkti s formulo (I) so v vseh racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih izomernih oblikah, kakor tudi kot adicijske soli omenjenih produktov s formulo (I) z anorganskimi in organskimi kislinami ali anorganskimi in organskimi bazami, značilen po tem, da pretvorimo spojino s formulo (Α):
Hal rl
T (A) v kateri Hal pomeni atom halogena, R'-f 4 Pa ima pomen zgoraj določen za R4, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene z nekim oksidantom, da dobimo spojino s formulo (Β):
CHO (B) v kateri ima R'4 zgoraj določen pomen, ki jo presnovimo s spojino s formulo (II):
CN
H2N (ii)
R'3 v kateri ima R'3 pomen določen zgoraj za R3, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene, da dobimo produkt s formulo (C):
CN .NH
I
R'3 (C)
v kateri imata FV3 in R'4 zgoraj določen pomen, ki ga pretvorimo s spojino s formulo (III):
R'1-CO-Hal (m) v kateri ima R'-f pomen, kot smo ga zgoraj določili za R-j, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine zaščitene, Hal pa pomeni atom halogena, da dobimo produkt s formulo (D):
v kateri imajo R'j, R’3 in R'4 zgoraj določen pomen, ki ga podvržemo reakciji adicije na radikal CN, z regentom sposobnim, da vpelje substituent R'2, pri tem ima R'2 pomen, ki smo ga zgoraj določili za R2, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skuoine eventualno zaščitene, da dobimo produkt s formulo (Ε):
v katerem imajo R'i, R'2, R'3 in R'4 zgoraj dolečene pomene, ki ga podvržemo, če je potrebno, reakciji substitucije kisikovega atoma s žveplovim atomom, da dobimo produkt s formulo (L):
v kateri imajo R'-f, Rg, R'3 in R'4 zgoraj določene pomene, produkt s formulo (E) ali produkt s formulo (L), ki jih podvržemo reakciji ciklizacije, da dobimo produkt s formulo (Γ):
v kateri imajo R'j, R'2, R'3 in R'4 zgoraj določene pomene, pri tem se razume, da produkte s formulami (D), (E), in (L) v teku zgornjega prestopka, ter produkte s formulo (Γ), lahko podvržemo, če je zaželjeno in potrebno, eni ali večim od naslednjih reakcij po kateremkoli redu;
a) reakciji esterifikacije kislinske skupine
b) reakciji saponifikacije esterske skupine,
c) reakciji transformacije ciano skupine v kislinsko,
d) reakciji redukcije karboksi skupine v alkoholno,
e) reakciji transformacije alkoksi skupine v hidroksilno,
f) reakciji oksidacije skupine, ki vsebuje žveplov atom v ustrezni sulfoksid ali sulfon,
g) reakciji transformacije alkoholne ali sulfonske skupine v ustrezne aldehidno ali kislinsko,
h) reakciji transformacije nitrilnega radikala v tetrazol,
i) reakciji transformacije formilnega radikala v karbamoilni radikal,
j) reakciji transformacije karbamoilnega radikala v nitritni radikal,
k) reakciji transformacije radikala 7
SO2—N *8 *9 v radikal -S02-NH-g-NH-Xio> v katerih Xg, Χ9 in XjQ, identični ali različni, pomenijo vodikov atom, ali alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome in je eventualno substituiran, produkte s formulo (Γ), ki lahko pomenijo produkte s formulo (l), ali jih podvržemo, če je željeno in potrebno, da bi dobili produkte s formulo (I), eni ali večim od sledečih reakcij, po kateremkoli redu:
a) reakciji eliminacije zaščitnih skupin, ki so se nahajale na zaščitenih reaktivnih funkcionalnih skupinah,
b) reakciji tvorbe soli z anorgansko ali organsko kislino ali bazo, da bi dobili ustrezno sol,
c) reakciji ločbe racemnih oblik v ločene produkte, omenjeni produkti s formulo (I), ki smo jih tako pridobili, so v vseh mogočih izomernih racemnih, enentiomernih in diastereoizomernih oblikah.
V radikalu -(CHpj-ml -S(0)m2'X'Rl0> takem kot smo ga zgoraj definirali, v primeru, da je m1 različno od O, (CHpjml pomeni alkilenske radikale, take kot na primer metilenski, etilenski, n-propilenski ali n-butilenski in, kadar je m1 O, 1 ali 2, pomeni radikal -(CHpjmi s svoje strani zlasti enojno vez, metilenski ali etilenski radikal.
Med vrednostimi za -S(0)m2-X-Rio lahko na primer navedemo, ne da bi s tem izčrpali vse možnosti, radikale: -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3, -SO2-NH-CF3, -SO2-NH-C6H5, -SO2-NH-CH2-C6H5, -CH2-SO2-NH2, -CH2-SC)2-NH-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-CH3, -SO2-NH-CO-NH-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-CF3, -SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-D, v katerem D pomeni fenilni radikal, piridin ali pirimidin, ~ Cl
-SO2'NH-CO-NH-CH2-(C) —Cl , -SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3,
-SO2-NH-CO-NH-CH=CH-CH3, -SO2-NH-CO-NH-CH2-(f=CH, v katerem sta A B
A in B, identična ali različna, izbrana med vodikovim atomom, fenilnim, piridilnim ali pirimidilnim radikalom,
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2<<~+
-so2-nh-co-nh-ch2,—
N
-SO2-NH-GO-NH-(CH2)n
z n = 1 ali 2.
V produktih s formulo (I) in v tem, kar sledi:
- izraz nerazvejan ali razvejan alkilni radikal označuje zlasti metilni, etilni, propilni, izopropilni, butilni, izobutilni, sec-butilni in /ezf-butilni radikal, toda lahko prav tako pomeni pentilni ali heksilni radikal in posebno izopentilni in izoheksilni,
- izraz nerazvejan ali razvejan alkenilni radikal pomeni zlasti vinilni, alilni, 1propenilni, butenilni in posebno 1 -butenilni ali pentenilni radikal,
- izraz razvejani ali nerazvejani alkinilni radikal označuje zlasti etinilni, propinilni, nerazvejan ali razvejan butinilni radikal.
- Med alkilnimi radikali, ki so prekinjeni z enim ali več heteroatomi, lahko navedemo metoksimetilni, metoksietoksimetilni, propiltiopropilni, propiloksipropilni, propiltioetilni, metiltiometilni radikal,
- izraz atom halogena označuje zlasti atom klora ali broma, toda lahko pomeni tudi atom fluora ali joda,
- izraz nerazvejan ali razvejan alkoksi radikal pomeni zlasti radikale: metoksi, etoksi, propoksi ali izopropksi, toda lahko pomeni tudi nerazvejan, sekundarni ali terciarni butoksi radikal,
- izraz acilni radikal pomeni zlasti radikal, ki ima 1 do 6 ogljikovih atomov, tak kot je na primer formilni, acetilni, propionilni, butirilni ali benzoilni radikal, toda prav tako pentanoilni, heksanoilni, akriloilni, krotonoilni ali karbamoilni radikal,
- izraz amino, substituiran z enim ali dvema atkilnima radikaloma, pomeni zlasti radikale, v katerih je (so) alkilni radikal(i) izbran(i) med alkilnimi radikali, takimi kot smo jih zgoraj določili, na primer za monoalkilamino radikala metiiamino ali etilamino, ali na primer za dialkilamino radikal dimetilamino ali razen tega metiletilamino,
- izraz alkoksi radikal pomeni na primer radikal, v katerem ima acilni radikal vrednosti, ki smo jih določili zgoraj in označuje zlasti tormiloksi, acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi ali benzoiloksi,
- izraz cikloalkilni radikal pomeni zlasti radikale: ciklopropitni, ciklobutilni, ciklopentilni ali cikloheksilni,
- izraza monociklični radikal in radikal sestavljen iz kondenziranih obročev označujeta nasičene ali nenasičene radikale,
- izraz monociklični radikal pomeni nasičene radikale, na primer pirolidinilni, imidazolidinilni, pirazolidinilni, piperidiini, piperazinilni, morfolinilni, tiomorfolinilni, azepinilni radikal, ali nenasičene radikale, na primer piranilni, pirolilni, imidazolilni, pirazoiilni, piridilni, pirazinilni, pirimidilni, piridazinilni, tiazolilni, tiadiazolilni, oksazolilni, furazanilni, pirolinilni tak kot δ 2-pirolinilni, imidazolilni tak kot δ 2imidazolitni, pirazoliniini tak kot δ 3- pirazoliniini radikal, tako kot položajne izomere heteroatoma(ov), ki ga(jih) ti radikali lahko vsebujejo, take kot na primer izotiazolilni ali izoksazoiilni radikal,
- izraz radikal sestavljen iz kondenziranih obročev pomeni nasičene radikale na primer radikale: 1-oksa spiro[4,5]decil, tetrahidropiran-2-spirocikloheksil, cikloheksanspiro-2'-(tetrahidrofuran) ali 1,10-diaza antr-4-ii, ali pa nenasičene radikale, na primer radikale: benzotienil, nafto[2,3-b]tienil, idenil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinii, kinolizinii, benzopirolil, benzimidazolil, izokinolii, kinolil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinif, kinolinil, pteridinil, karbazolil, β-karbolinil, akridinil, fenazinil, indolinil, izoindolinil in razen tega policiklične kondenzirane sisteme, ki jih tvorijo heterociklični monocikli, taki kot smo jih zgoraj definirali, kot na primer furo[2,3-b]pirol ali tieno[2,3-b]furan,
- izraz haloalkilni radikal pomeni zlasti radikale, v katerih je alkilni radikal tak kot smo ga zgoraj definirali in je substituiran z enim ali več atomov halogena, takimi kot smo jih določili zgoraj, na primer bromoetii, trifluorometil, trifluoroetil, ter razen tega pentafiuoroetil,
- izraz alkiltio radikal pomeni zlasti radikale, v katerih je alkilni radikal tak kot smo ga zgoraj določiti, na primer metiltio ali etiltio,
- izraz haloalkiltio pomeni zlasti radikale, v katerih je alkilni radikal tak kot smo ga določili zgoraj in je substituiran z enim ali več atomi halogena, takimi kot smo jih določili zgoraj, na primer bromoetiltio, trifiuorometiltio, trifluoroetiltio, ter razen tega pentafluoroetiltio,
- izraz haloalkoksi radikal pomeni zlasti radikale, v katerih je alkoksi radikal tak kot smo ga določili zgoraj in je substituiran z enim ali več atomi halogena, takimi kot smo jih določili zgoraj, na primer bromoetoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, ter razen tega pentafluoroetoksi,
- izraz karbamoilni radikal enako pomeni karbamoilne radikale, substituirane s skupino nižji N-monoalkil karbamoil, take kot N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, s skupino nižji Ν,Ν-dialkil karbamoil, tak kot Ν,Ν-dimetilkarbamoil; s skupino N-(nižji hidroksiaikil) karbamoil, take kot N-(hidroksimetil) karbamoil, N-(hidroksietil) karbamoil, s skupino nižji karbamoilalkil, take kot karbamoilmetil, karbamoiletil,
-izraz tenilni radikal, substituiran z alkiltio radikalom, pomeni na primer benziltioradikal.
V produktih s formulo (I) in v tem kar sledi, lahko radikali: alkilni, alkenilni, cikloalkilni in fenilni, ki lahko pomenijo ali nosijo R-j, R2> R3 'n R4. prevzamejo zgoraj določene vrednosti za te radikale in so lahko ali pa ne substituirani z enim ali več enakimi ali različnimi substiruenti, takimi kot smo zgoraj definirali za te radikale.
Tako lahko Rp in R3 na primer pomenijo alkiltio, feniltio, alkilsulfinilni, fenilsulfinilni, alkilsulfonilni ali arilsulfonilni radikal, toda prav tako cikloalkiltio radikal, tak kot na primer cikloh eksiltio;
- izrazi alkiltio, alkilsulfinilni in alkilsulfonilni radikal označujejo radikale, v katerih nerazvejan ali razvejan alkilni radikal lahko pomeni na primer vrednosti, ki smo jih zgoraj določili za alkilni radikal; tako ti radikali zlasti pomenijo radikale: metiltio, hidroksimetiltio, etiltio, aminoetiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfonill, toda lahko pomenijo tudi propiltio, izopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ZerZ-butiitio, izopentiltio ali izoheksiltio radikal, ali tiste radikale, v katerih je radikal tio oksidiran v radikal sulfinil ali sulfonil.
Ustrezno vrednostim m1, m2, in Rjg v radikalu -(CH2)mi-S(O)m2X-R-)0> lahko R2 in R3 prav tako pomenita sledeče radikale: feniltio, piridiltio ali pirimidiltio, imidazoliltio, N-metilimidazoliltio, kot tudi tiste, v katerih je radikal tio oksidiran v radikal sulfinil ali sulfonil, tak kot na primer v fenilsultinilu ali fenilsuifonilu.
Kot primere substituiranih alkilnih radikalov lahko navedemo tiste, ki so substituirani z enim ali več fenilnimi radikali na primer, benzilni, difenilmetilni, trifenilmetilni radikal, ter tiste ki so substiruirani s piridilnim radikalom, na primer piridilmetitnim radikalom, pri tem se razume, da lahko v listi, ki ne izčrpa primere radikalov, taki kot jo zgoraj navajamo, alkilni radikal pomeni ravno tako tudi etilni, propilni ali butilni radikal, tako kot na primer v fenetilnem radikalu.
Kot primere aikenilnih substituiranih radikalov lahko navedemo tiste, substituirane z enim ali več fenilnimi ali piridilnimi radikali, kot smo določili v primerih, ki jih podajamo zgoraj, v katerih je alkilni radikal zamenjan z alkenilnim radikalom, na primer fenilvinilni ali fenilalilni radikal.
Radikali karbamoil in amino, ki smo jih omenili bolj zgoraj, ter posebno:
radikali
označujejo radikale, v katerih sta na dušikov atom vezana dva radikala, identična ali različna, izbrana med vodikovim atomom, da dobimo amino radikal; alkilnimi radikali, takimi kot smo jih zgoraj definirali, da dobimo monoalkil- ali dialkilamino radikal v katerih nerazvejani ali razvejani alkilni radikali vsebujejo od 1 do 6 ogljikovih atomov in zlasti metilni, etilni, izopropilni, metoksimetilni, etoksietilni radikal; fenilnim, benzilnim, fenetilnim, morebitno substituiranimi, da dobimo na primer fenilamino ali benzilamino radikal.
Med substituiranimi karbamoilnimi radikali lahko kot substituirani karbamoilni radikal navedemo skupino N-monoalkil nižji karbamoil, na primer Nmetilkarbamoil, N-etilkarbamoil; skupino Ν,Ν-dialkil nižji karbamoil, na primer Ν,Ν-dimetilkarbamoil, N-N-dietilkarbamoil; skupino N-(hidroksialkil nižji) karbamoil, na primer N-(hidroksimetii) karbamoii, N-(hidroksietil) karbamoil; skupnio nižji karbamoilalkil, na primer karbamoilmetil, karbamoiletil; feniikarbamoil; piridiikarbamoii; benzilkarbamoil; N-metii N-fenilkarbamoil; piridilmetiikarbamoil.
Izraz aminokislina označuje zlasti ostanek izpeljan iz ene od naravnih aminokislin, takih kot so glicin, alanin, valin, ieucin, izoleucin, fenilaianin ter zlasti prolin ali neke od drugih naravnih aminokislin znanih strokovnjaku.
Med radikali -(CHpjmV^^IO- ki jih lahko predstavljajo Rg, R7, Rs ali Rg, lahko zlasti navedemo radikale:
-NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C6H5, -NH-SO2-CF3, -NH-CH2-SO2-NH-C6H5, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-CH2-C6H5.
Heterocikel, ki ga lahko tvorita Rg in R7 ali Rg in Rg je prednostno nasičen.
Lahko je eventualno substituiran s substituenti, ki smo jih predhodno že omenili in zlasti z enim ali več radikali izbranimi med atomi klora in fluora, metilnim, etilnim, izopropilnim, fe/7-butilnim, metoksi, etoksi, propoksi, benzoilni, metoksikarbonilnim, etoksikarbonilnim radikalom; lahko na primer navedemo metiipiperazinilni, etilpiperazinilni, propilpiperazinilni, fenilpiperazinilni ali benzilpiperazinilni radikal: v teh dveh zadnjih radikalih sta fenilni in benzilni radikal lahko substituirana kot smo predhodno naznačili, na primer klorofenil ali trifluorofenil.
Acilne radikale, ki jih lahko predstavljata Rg in Rg, lahko zlasti izberemo med acetilnim, propionilnim, butirilnim, pentanoilnim in karbamoilnim radikalom.
Kadar Rg ali Rg pomenita alkoksikarbonilni radikal, je ta radikal prednostno te/7-butiloksikarbonil.
Karboksi radikal ali radikali proizvodov s formulo (I) so lahko pretvorjeni v sol ali esterificirani z različnimi skupinami znanimi strokovnjaku, med katerimi lahko na primer navedemo:
- med spojinami s katerimi tvorimo soli - anorganske baze, take kot na primer natrijeva, kalijeva, litijeva, kalcijeva, magnezijeva ali amonijeva sol, ali organske baze, take kot na primer metilamin, propilamin, trimetilamin, dietiiamin, trietilamin, Ν,Ν-dimetiletanolamin, tris (hidroksimetil) amino metan, etanolamin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, benzilamin, prokain, lizin, arginin, histidin, Nmetilglukamin,
- med spojinami za esterifikacijo - alkilne radikale za tvorbo alkoksi karbonilnih skupin, takih kot so na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil, fe/Abutiksikarbonil ali benziloksikarbonii, le-ti alkilni radikali so lahko substituirani z radikali, ki jih na primer izberemo med atomi halogena, hidroksilnim, alkoksi, acilnim, aciloksi, alkiltio, amino ali arilnim radikalom, kot na primer v skupinah: klorometil, hidroksipropil, metoksimetil, propioniloksimetil, metiltiometil, dimetilaminoetii, benzil ali fenetil.
Adicijske soli proizvodov s formulo (I) z anorganskimi ali organskimi kislinami so lahko na primer soli, ki jih tvorimo s klorovodikovo, bromovodikovo, jodovodikovo, dušikovo, žvepleno, fosforjevo, propionsko, ocetno, mravljinčno, benzojsko, jabolčno, fumarno, jantarno, vinsko, citronsko, oksalno, glioksilno, asparaginsko, askorbinsko kislino, z alkilmonosulfonskimi kislinami, takimi kot so na primer metansulfonska, etansulfonska, propansultonska kislina, z alkildisulfonskimi kislinami, takimi kot so na primer metandisulfonska, α, βetandisulfonska kislina, arilmonosulfonskimi kislinami, takimi kot je benzensulfonska kisiina, ter z ariidisulfonskimi kislinami.
Kadar R2 in R3 oba skupaj pomenita žveplove skupine alkiltio ali feniltio, eventualno oksidirane, pri tem sta R2 in R3 identična ali različna, so prednostni proizvodi izuma zlasti proizvodi s formulo (I), v kateri je stopnja oksidacije teh žveplovih skupin enaka.
Med produkti izuma katerim dajemo prednost se predvsem nahajajo proizvodi s formulo (I), v kateri eden od R2 in R3 pomeni eventualno oksidirano žveplovo skupino, tako kot smo jo zgoraj definirali, drugi od R2 in R3 pa prednostno pomeni alkilni, alkoksi, prosti, v obliki soli ali esterificirani karboksi, ali fenil eventualno substituiran z enim ali več substituenti, tako kot smo definirali zgoraj.
Med proizvodi izuma, ki jim dajemo prednost, se še zlasti nahajajo proizvodi s formulo (I), v katerih je R2 radikal, ki vsebuje žveplo.
R2 in/ali R3 sta lahko zlasti radikala alkiltio ali alkeniltio, eventualno substituirana z enim ali več radikali, izbranimi med formilnim, hidroksilnim, alkoksi, aciloksi, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi, amino, substituiranim amino, karbamoilnim, substituiranim karbamoilnim, alkiltio, feniltio, piridinilnim, pirimidinilnim in fenilnim radikalom.
Glede substituentov, ki jih lahko nosita radikala R2 in R3, sta amino in karbamoilni radikal lahko zlasti substituirana z enim ali dvema alkilnima radikaloma in aminokislinami, ki smo jih navedli zgoraj.
Substituirana radikala amino in karbamoil, ki jih lahko nosita radikala R2 in R3, lahko ravno tako tvorita heterocikel, tak kot so tisti, ki smo jih navedli zgoraj.
R2 in R3 lahko pomenita še zlasti alkiltio radikale, substituirane z enim ali več atomi halogena, takimi kot sta klor in fluor. Lahko na primer navedemo radikale:
-S-CF3, -s-chf2, -s-ch2f, -s-cf2-chf2, -s-cf2-chfci.
Radikala R2 in R3 lahko tako predstavljata sledeče radikale, v katerih n, n1 in n2, identični ali različni, pomenijo vrednosti od 0 do 2,
-S-C-CH3, -SO3H, -S-CH3,
O
-S-(CH2)n1-S-(CH2)n2-X4,
-S-(CH2)n-X4,
-S-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-X4,
-S-CH=CH-(CH2)n-X4,
-S-(CH2)n1-CH=CH-(CH2)n2-X4, v katerih X4 pomeni H, OH, cikloheksil, piridil, fenii, CHO, COOH, NH2 ali /Re - χ
R?,
Radikala R2 in R3 lahko prav tako pomenita zlasti sledeči radikale:
-COOH, -CO2X5, -SX5, -NH2, -C=N, -OMe, -OEt, -CH=CH-COOH, tetrazolil,
-C=CH-COOH
CH2
-C=CH-CH2
COOH
-<^C(CH3)-CH2
COOMe
-C = C - CH2 COOH COOH v vseh njihovih izomernih oblikah, izomerih cis-trans z°
-CH-NH-C^
-NH-CHg-COO-X5
-NH-COO-X5
Χ5 pomeni alkilni ali arilni radikal.
Radikala Rg in R3 lahko še posebno predstavljata radikal:
Produkti s formulo (I) torej pomenijo zlasti proizvode v katerih imata Rg in R3 pomene, ki smo jih zgoraj naznačili, ter še posebno proizvode v katerih je Rg alkiltio radikal, eventualno substituiran, tak kot smo ga zgoraj definirali, ali alkoksi, tak kot je na primer metoksi, R3 pa je karboksi radikal, ki je prost, v obliki soli, esterificiran ali v obliki amida, zlasti tak kot -COOH, -COO metil, -COO etil, -CONHg ali
-CO-NHH
Med prednostnimi vrednostimi za R4 lahko zlasti navedemo ciano radikal, -(CHg)m-|-SOg-X-Rio radikal, tak kot smo ga zgoraj definirali in še posebno radikale, ki jih naznačujemo spodaj:
-SOg-NH-CO-NH-CHg-CH=CHg, -SOg-NH-CO-NH-CHg-CHg-CH3, -SO2-N--CO-NH-CHg-CHg-CH3
K+
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2
-so2-nh-co-nh-ch2Predmet izuma je posebno zgoraj opisani postopek za pripravo produktov s formulo (I), ki ustrezajo formuli (la);
R1a
N /
CH2 R2a R3a (¼) v kateri:
Rja pomeni nerazvejan ali razvejan alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome, R2a >n R3a> identična ali različna, sta izbrana med:
a) vodikovim atomom, merkapto radikalom, formilnim radikalom, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi radikalom, atomi halogena, hidroksilnim, ciano, nitro, acilnim radikalom;
b) alkilnim, alkenilnim, alkoksi radikalom, alkiltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran, pri tem so ti radikali nerazvejani ali razvejani in vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov, fenilnim in benzoilnim radikalom, feniltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran, vsi ti radikali so eventualno substituirani z enim ali več identičnimi ali različnimi radikali izbranimi med:
atomi halogena, hidroksilnim, tritluorometilnim, ciano, nitro, formilnim, alkilnim in alkoksi radikalom, ki vsebujejo največ 4 ogljikove atome, fenilnim in prostim, v obliki soli aii esterificiranim karboksi radikalom,
v katerih:
bodisi R6a, Rya, Rga 'n Rga- enake ali različne, izberemo med vodikovim atomom, aminokislinami, alkilnimi radikali, ki vsebujejo največ 6 atomov ogljika, fenilom, benzilom, fenetilom, bodisi Rga in Rya, ali Rga in Rga tvorita vsak s svoje strani z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, heterociklični radikal, le-te radikale, identične ali različne, izberemo med radikali: imidazolil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, piridil, piperidinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, piperazinil, fenilpiperazinil, piperidil, oksazolil, morfolinil in tiomorfolinil, azepin, indolil, le-ti radikali so eventualno substituirani z enim aii več identičnimi ali različnimi radikali, izbranimi med atomi halogena, hidroksilnim, nitro, alkilnim in alkoksi radikali, pri tem ti radikali vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov in fenilom,
R4a je ciano radikal, prosti, v obliki soli ali esterificiran karboksi, radikal -(CH2)pSO2-Xa-Ri0a> v katerem p pomeni 0 ali 1, Xa pomeni radikale -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R-|3a, -NH-CO-NH- aii enojno vez in R-|0a 'n Rl3aidentična ali različna, pomenita vodikov atom, nerazvejan ali razvejan alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 6 ogljikovih atomov in je eventualno substituiran, piridil, fenil, benzil, nitropiridil, pirimidil, tetrazolil, diazolil, piperidinil, alkilpiperidinil, tiazolil, alkiltiazolii, tetrahidrofuranil, metiltetrahidrofuranil; alkilni in alkenilni radikali so eventualno substituirani z enim ali več radikali, izbranimi med atomi halogena, hidroksilnim radikalom, nitro, alkilnimi, alkenilnimi in alkoksi radikali, ki vsebujejo največ 4 ogljikove atome, trifluorometilnim radikalom, ciano, amino, mono in dialkilamino, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi radikalom, fenilom, tetrazolilom;
omenjeni proizvodi s formulo (la) so v vseh možnih izomernih oblikah, racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih, tako kot adicijske soli omenjenih proizvodov s formulo (la) z anorganskimi in organskimi kislinami ali z anorganskimi in organskimi bazami, označen s tem, da za njihovo pripravo, tako kot smo jo tu zgoraj definirali, uporabljamo proizvode s formulami (A), (II), (lil) in reagent, ki je sposoben uvesti radikal R'2, v katerih imajo R'-|, R'2, R'3 in R'4 vrednosti, ki smo jih tu zgoraj določili za R-ja, R2a, R3a in R4a, v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene.
Predmet izuma je zlasti zgoraj opisani postopek za pripravo produktov s formulo (i), ki ustrezajo formuli (Ib):
v kateri:
R-lb pomeni alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome,
R3b je vodikov atom, formilni radikal, alkoksi, alkii ali alkoksi eventualno substituiran ali prost, v obliki soli ali z alkilnim radikalom esterificiran karboksi radikal,
R2b pomeni feniltio radikal, fenilsuifonil, fenilsulfinil, alkiltio, alkilsulfonil ali aikilsuifinil, eventualno substituiran, tak kot v vseh teh radikalih, ki jih lahko predstavljata Rpb in R3b, alkilni in alkoksi radikali, ki vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov, ter fenilni radikali so eventualno substituirani z enim li več radikali izbranimi med atomi halogena in radikali: hidroksil, trifluorometil, aciloksi, prost, v obliki soli ali esterificiran karboksi, fenil, piridil, tetrazolil, alkil in alkoksi, ki vsebujejo največ 4 ogljikove atome in so oni sami eventualno substituirani z alkoksi radikalom, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome,
R4b je ciano radikal, prost, v obliki soli ali esterificiran karboksi, radikal
-SO2-Xb’Rl0b> v katerem Xb pomeni radikale: -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O1 |
-N=CH-N-R-|3b, -NH-CO-NH- ali enojna vez in R-|Qb’ 'n Rl3b- identična ali različna, pomenita vodikov atom, metilni, etilni, propilni, vinilni, alilni, piridilni, fenilni, benzilni, nitropiridilni, pirimidilni, tetrazolilni, diazolilni, piperidinilni, alkilpiperidinilni, tiazolilni, alkiltiazolilni, tetrahidrofuranilni, metiltetrahidrofuranilni radikal, omenjeni produkti s formulo (Ιβ) so vseh možnih izomernih oblikah, racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih, tako kot adicijske soli omenjenih produktov s formulo (Ιβ) z anorganskimi in organskimi kislinami ali z anorganskimi in organskimi bazami, značilen po tem, da za njihovo pripravo, tako kot smo jo tu zgoraj definirali, uporabljamo proizvode s formulami (A), (II), (III) in reagent, ki je sposoben uvesti radikal R'2, v katerih imajo R'1, R'2, R'3 in R'4 vrednosti, ki smo jih tu zgoraj določili za R^, R2P, Ηββ in Ρ4β, v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene.
Predmet izuma je zlasti zgoraj opisani postopek za pripravo proizvodov s formulo (I), ki ustrezajo formuli (Ιβ):
v kateri:
Rjd pomeni alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome,
R3d pomeni radikal:
prost, v obliki soii ali z razvejanim ali nerazvejanim alkilnim radikalom, vebujočim največ 4 ogljikove atome, esterificirani karboksi, formil, aciloksi, alkil, ki vebuje največ 4 ogljikove atome eventualno substituirane z hidroksilnim radikalom,
R2d je radikal:
feniltio, fenilsulfonil, feniisulfinil, alkiltio, alkilsulfonil ali alkilsulfinii, v katerih alkilni radikal vsebuje največ 4 atome ogljika, in R4d pomeni radikale-SO2-NH2, -SO2-NH-CO-O-R-|0d, -SO2-N=CH-NR-|3d ali -SO2-NH-CO-NH-R-(qc|, v katerih sta R-iod 'n ^13d> identična ali različna, izbrana med atomom vodika, metilnim, etilnim, n-propilnim in propenilnim radikalom, omenjeni produkti s formulo (Id) so vseh možnih izomernih oblikah, racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih, tako kot adicijske soli omenjenih produktov s formulo (Id) z anorganskimi in organskimi kislinami ali z anorganskimi in organskimi bazami, značilen po tem, da za njihovo pripravo, tako kot smo jo tu zgoraj definirali, uporabljamo proizvode s formulami (A), (II), (III) in reagent, ki je sposoben uvesti radikal R'2, v katerih imajo R'-j, R’2, R'3 in R'4 vrednosti, ki smo jih tu zgoraj naznačili za R-fj, R2(j, R3J in R4<j, v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene.
Predmet izuma je še zlasti zgoraj definirani postopek, značilen po tem, da uporabljamo produkt s formulo (A), v kateri R'4 pomeni: -SO2-NH2, -SO2-NH-CO-NH-R10c|, -SO2-N=CH-NR13<j, ali -S02-NH-CO-NH-Riod> v katerih sta R-jod 'n Rl3d’ identična ali različna, izbrana med vodikovim atomom, metilnim, etilnim, n-propilnim in propenilnim radikalom, v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene, produkt s formulo (II), v kateri R'3 pomeni radikale: prost, v obliki soli ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilnim radikalom, vsebujočim največ 4 atome ogljika, esterificirani karboksi, formi!, aciloksi, alkil, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome eventualno substituirane z hidroksilnim radikalom, produkt s formulo (lil), v kateri R'4 pomeni alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome, ter reagent, ki je sposoben uvesti substituant R'2, v katerem R'2 pomeni radikal: feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfinil, alkiltio, alkilsulfonil ali alkilsulfinil, v katerih alkilni radikal vsebuje največ 4 atome ogljika, reaktivne funkcionalne skupine pa so eventualno zaščitene,
Predmet izuma je še posebno postopek, kot smo ga definirali zgoraj, značilen po tem, da uporabljemo produkt s formulo (A), v kateri je R'4 radikal
produkt s formulo (II), v kateri R'3 pomeni radikala alkoksi ali prost, v obliki soli ali esterificiran karboksi, produkt s formulo (lil) v kateri je R'1 alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 atome ogljika in reagent, ki je sposoben uvesti substituent R'2, v katerem je R'2 alkiltio ali feniltio radikal, eventualno oksidiran v obliki sulfoksida ali sulfona, le-ti radikali alkoksi, alkiltio in feniltio so eventualno substituirani z enim ali večimi radikali, izbranimi med atomi halogena, alkil ali alkoksi radikalom, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome, trifluorometilom, amino, mono ali dialkilamiom, ciano, fenilom, hidroksilom, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksilom, acilom in aciloksi.
Torej je predmet izuma tudi postopek, tak ko ga definiramo tu zgoraj, značilen po tem, da spojino s formulo (Aj):
v kateri Hal pomeni atom halogena, pretvorimo z nekim oksidantom, da dobimo spojino s formulo (Bj):
CHO
ki jo presnovimo s spojino s formulo (II):
CN
H2N
R'<
(II) v kateri ima R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, da dobimo produkt s formulo (Cf):
CN
v kateri ima R'3 zgoraj določen pomen, ki ga pretvorimo s spojino s formulo (lil);
R'1-CO-Hal (m) v kateri imata R'·) in Hal pomen, ki smo ga določili zgoraj, da dobimo produkt s formulo (D-j):
R'1 ZO C CN
R'3 (Dl)
I 7 v kateri imata R'-j in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki jo bodisi podvržemo adiciji na radikal CN, z reagentom, ki je sposoben uvesti substituent R'2, tak kot smo ga definirali zgoraj, da dobimo produkt s formulo (E-j):
v kateri imajo R'-j, R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga eventualno podvržemo substituciji kisikovega atoma z žveplovim atomom, da dobimo produkt s formulo (L·)):
-N
R'<
(L!)
v kateri imajo R'-), R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga če je potrebno ali zaželjeno, pretvorimo v produkt s formulo (L2):
v kateri imajo R’-j, R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, produkte s formulami (E-j), (L-j) ali (L2), ki jih podvržemo ciklizaciji, da dobimo produkt s formulo (l'-|) ali (i'2):
ali
(1'2) v katerem imajo R'-j, R'g in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, in eventualno pretvorimo produkt s formulo (Γ-|) v produkt s formulo (Γ2), teko kot smo jo definirali zgoraj, bodisi produkt s formulo (Dj) podvržemo adiciji na radikal
SO2 —N N.
da dobimo produkt s formulo (Dg):
γ ^\zS°2'
O ‘NH VNH v kateri imata R'j in R’3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga podvržemo adiciji na radikal CN, kakor smo pokazali zgoraj, da dobimo produkt s formulo (Eg):
v kateri imajo R'i, R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga podvržemo ciklizaciji, da dobimo produkt s formulo (Ip), tako kot smo jo definirali zgoraj.
Bolj natančno je predmet izuma postopek, kot smo ga zgoraj definirali, za pripravo produktov s formulo (i), ki ustrezajo sledečim spojinam:
- 2-butil 1-{[2'-karboksi (1,1'-bifenil)-4-ilj metil} 4-(feniltio) 1H-imidazol-5karboksilna kislina
- 2-butil 1 - {[2'-karboksi (1,1'-bifenil)-4-il]metil} 4-(metiltio) 1H-imidazol-5karboksilna kislina
- 4'-{[2-butil 4-(etiltio) 5-(hidroksimetil) 1 H-imidazol-1 -il] metil} (1,1'-bifenil)-2karboksilna kislina
- 2-butil 1 -{[2'-karboksi (1,1'-bifenil)-4-il] metil} 4-(etilsulfonil) 1H-imidazol5-karboksilna kislina
- 2-butil 1-{[2'-karboksi (1,1'-bifenil)-4-il] metil} 4-(etilsulfinil) 1H-imidazol5-karboksilna kislina
- 2-butil 1-{[2'-karboksi (1,1 ’-bifenil)-4-il] metil} 4-(etiltio) 1H-imidazol-5karboksilna kislina
-2-butil 1-{[2'-karboksi (1,1 '-bifenil)-4-il] metil} 4-(fenilsulfonil) 1H-imidazol5-karboksilna kislina
- 2-butil 1 -{[2'-karboksi (1,1’-bifenil)-4-ilj metil} 4-(fenilsulfinil) 1H-imidazol5-karboksilna kislina
- 2-butil 1 -{[2'-tetrazolil (1,1'-bifenil)-4-il] metil} 4-(metiitio) 1H-imidazol-5karboksilna kislina
- 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1 ,Γ-bifenil)27
4-il] metil}-1 H-imidazol 5-etilkarboksilat . 2-butil 4-(metiltio) 1-([2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 ’-bifenil)4-il] metil}-1 H-imidazol 5-karboksilna kislina
- 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2’-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 '-bifenil)4-ii] metil}-1 H-imidazol 5-karboksilna kislina, dikalijeva sol.
Bolj posebno je predmet izuma postopek, kot smo ga tu zgoraj definirali, za pripravo proizvodov s formulo (I), ki ustrezajo sledečim formulam:
- 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2’-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 '-bifenil)4-ii] metil}-1 H-imidazol 5-etilkarboksilat . 2-butil 4-(meti!tio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 '-bifenil)4-il] metil}-1 H-imidazol 5-karboksilna kislina . 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1 ,Γ-bifenil)4-ilj metil}-1 H-imidazol 5-karboksilna kislina, dikalijeva sol.
Pri prednostnih pogojih izvedbe izuma lahko produkt s formulo (B) pridobimo z oksidacijo halogenida s formulo (A) z na primer heksametilentetraminom v 50 % ocetni kislini ali N-oksid N-metil morfolinom v topilu kot so na primer diklormetan, dikloretan ali toluen.
Produkt s formulo (A) je tak, da Hal prednostno pomeni bromov atom, toda lahko enako pomeni klorov ali jodov atom.
Pretvorbo spojine s formulo (B) s spojino s formulo (II) lahko izvedemo z redukcijskim aminiranjem, ki ga izvršimo v dveh etapah:
prva etapa je tvorba imina produkta s formulo (B) z adicijo produkta s formulo (B), v topilu kot so na primer diklorometan, dikloroetan ali tetrahidrofuran, prednostno v pogojih kisle katalize, na primer v prisotnost amberlista H+ ali poleg tega ocetne kisline;
druga etapa je redukcija tako nastalega imina z reducentom, takim kot na primer NaBH3CN ali NaBH(OAc)3 (pripravljenim iz natrijevega borhidrida in ocetne kisline).
Produkt s formulo (C) pretvorimo v produkt s formulo (D) s sredstvom za acetiliranje na primer halogenidom kisline, takim kot sta zlasti butiril ali valeril klorid, v prisotnosti natrijevega ali kalijevega karbonata, piridina ali trietilamina, v topilu kot so na primer aceton, tetrahidrofuran, diklorometan ali dikloroetan.
Produkt s formulo (D) pretvorimo v produkt s formulo (E) z adicijo radikala R'2 na ciano funkcionalno skupino: to amidiranje lahko izpeljemo v topilu na primer alkoholu, takem kot sta metanol ali etanol, ali z pretvorbo spojine R'2SH na ciano funkcionalni skupini v topilu kot so na primer toluen, tetrahidrofuran ali dikloroetan.
V primeru ko R'2 pomeni radikal, ki vsebuje žveplov atom, je pretvorba produkta s formulo (D), da dobimo ustrezni produkt s formulo (E), tioamidiranje, ki ga izvršimo z delovanjem spojine s formulo R-|q-SH, v kateri Rjo pomeni ostanek radikala R'2, takega kot ga definiramo tu zgoraj in zlasti nerazvejanega ali razvejanega alkila, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome ali tenilnega radikala, ti radikali so eventualno substituirani tako kot smo zgoraj določili.
Tioamidiranje lahko izvedemo na primer tako, da spojino s formulo R-|q-SH, tako kot jo definiramo zgoraj, brozgamo v topilu, takem kot na primer alkohol, kot sta metanol ali etanol, ali poleg tega dikloroetan, diklorometan, toluen, tetrahidrofuran v prisotnosti baze, na primer trietilamina.
Tioamidiranje prav tako lako izvedemo z reagentom RjgSNa ali R-| qSK pri istih pogojih topila kot je definirano na primer za Lavvessonov reagent.
Ciklizacijo produkta s formulo (E) v produkt s formulo (Γ) lahko izvedemo bodisi s kislo katalizo, uporabljajoč na primer amberlit H+, tozilno ali žvepleno kislino, v topilu, kot so na primer toluen, etil acetat, diklorometan, dikloroetan, bodisi s s pentakioridom v piridinu ali dimetilaminopiridinu, bodisi poleg tega v dimetilsulfonu.
Različne reaktivne funkcionalne skupine, ki jih lahko nosijo nekatere spojine iz zgoraj definiranih pretvorb, lahko če je potrebno zaščitimo: gre na primer za hidroksil, acil, prost karboksi ali tudi amino in monoalkilamino, ki jih lahko zaščitimo s ustreznimi zaščitnimi skupinami.
Seznam različnih uporabnih zaščitnih skupin bomo našli v patenti prijavi BF 2 499 995.
Lahko navedemo sledeči seznam primerov zaščite reaktivnih funkcionalnih skupin, ki ne izčrpa vseh možnosti:
- hidroksilne skupine lahko zaščitimo na primer z aliklnimi radikali, takimi kot so ferZ-butil, trimetilsilil, fe/7-butildimetilsilil, metoksimetil, tetrahidropropiranil, benzil ali acetil;
- amino skupine lahko zaščitimo na primer z acetilnim, tritilnim, benzilnim, tertbutoksikarbonilnim, ftalimido radikalom, ali z drugimi radikali, ki so znani v kemiji peptidov;
- acilne skupine, take kot je formilna skupina, lahko zaščitimo v obliki cikličnih ali necikličnih ketalov, kot dimetil ali dietilketal ali etilen dioksiacetal;
- kislinske funkcionalne skupine zgoraj opisanih proizvodov lahko, če je zaželjeno, pretvorimo v amidno obliko s primarnim ali sekundarnim aminom, na primer v metilen kloridu v prisotnosti na primer 1 -etil'3-(dimetilaminopropil) karbodiimid klorhidrata, pri sobni temperaturi:
- kislinske funkcionalne skupine lahko zaščitimo na primer v obliki estrov, ki se tvorijo z estri, ki jih lahko cepimo, takimi kot benzilni ali te//-butilni ester ali estri znanimi v peptidni kemiji.
Kot v primeru produktov s formulo (Γ), lahko produkte s formulama (D) in (E) podvržemo, tekom zgoraj opisanega postopka, različnim pretvorbam, ki smo jih zgoraj pokazali in zlasti reakcijam, ki se nanašajo na substituent R'4, tak kot ga tu zgoraj določamo.
Tako lahko produkt s formulo (E-j) pretvorimo v produkt (E2) preden nadaljujemo s sintezo, kot smo zgoraj naznačili za pretvorbo produkta (D-j) v produkt (D2).
V skladu z vrednostimi R'·), R'2, R'3 in R'4, proizvodi s formulami (Γ), (1'j) ali (l'2), takimi kot smo jih zgoraj definirali, tvorijo ali pa ne proizvode s formulo (I).
Pretvorbe katerim lahko podvržemo produkte s formulami (D), (E) in (Γ), takimi kot so zgoraj definirane, če je zaželjeno ali potrebno, lahko izvedemo na primer kot je nakazano v nadaljevanu.
a) Če je zaželjeno, lahko iz produktov, ki smo jih opisali zgoraj, z anorgansko ali organsko kislino, tvorimo sol, ali pa izvedemo esterifikacijo; te pretvorbe, esterifikacijo in pridobijanje soli, lahko izvedemo po običajnih metodah znanih strokovnjaku.
b) Morebitne presnove esterskih funkcionalnih skupin zgoraj opisanih proizvodov v kislinsko lahko, če je zaželjeno, izvedemo pod običajnimi pogoji, ki so strokovnjaku znani, zlasti s kislo ali alkalno hidrolizo na primer z natrijevim ali kalijevim karbonatom, v alkoholnem okolju, takem kot je na primer metanol, ali še s klorovodikovo ali žvepleno kislino.
c) Morebitne ciano funkcionalne skupine zgoraj opisanih proizvodov lahko, če je zaželjeno, pretvorimo v kislinsko pod običajnimi pogoji, ki so strokovnjaku znani, na primer z dvojno hidrolizo, ki jo izvedemo v kislem okolju, takem kot je na primer mešanica žveplene kisline, ledoceta in vode, te tri spojine so prednostno v enakih razmerjih, ali poleg tega v mešanici natrijevega karbonata, etanola in vode, pri refluksu.
d) Morebitne proste ali esterificirane karboksi funkcionalne skupine zgoraj opisanih proizvodov lahko, če je zaželjeno, reduciramo v alkoholno, po metodah, ki so strokovnjaku znane; v primeru esterificiranih karboksi funkcionalnih skupin lahko zlasti uporabimo litijev in aluminijev hidrid v topilu kot je na primer tetrahidrofuran ali pa tudi dioksan ali etil eter.
V primeru prostih karboksi skupin lahko uporabimo zlasti borov hidrid.
e) Morebitne alkoksi funkcionalne skupine zgoraj opisanih proizvodov, zlasti kot je metoksi, lahko če je zaželjeno, pretvorimo v hidroksilno, pod strokovnjku znanimi pogoji, na primer z borovim tribromidom v topilu kot je na primer metilen klorid, s piridinovim bromhidratom ali klorhidratom, ali poleg tega z bromovodikovo ali klorovodikovo kislino v vodi ali z ocetno kislino, pri refluksu.
f) Morebitne skupine zgoraj opisanih produktov, ki vsebujejo žveplov atom, lahko če je zaželjeno, pretvorimo v ustrezne sulfoksidno ali sulfonsko, pod strokovnjaku znanimi pogoji, takimi kot na primer s perkislinami, kot na primer s perocetno ali metaklorperbenzojsko kislino, ali tudi z ozonom, oksonom, natrijevim perjodatom, v topilu kot na primer metilen kloridu ali dioksanu, pri sobni temperaturi.
Sulfoksidno funkcionalno skupino lahko dobimo z mešanjem ekvimolarnih količin produkta, ki vsebuje alkiltio aii ariltio skupino in reagenta kot je predvsem neka perkislina.
Sulfonsko funkcionalno skupino lahko dobimo z mešanjem produkta, ki vsebuje alkiltio ali ariltio skupino s presežkom reagenta, takega kot je zlasti pekislina.
g) Morebitne alkoholne funkcionalne skupine zgoraj opisanih produktov lahko, če je zaželjeno, pretvorimo v aldehidno ali kislinsko z oksidadcijo pod običajnimi pogoji, ki so strokovnjaku znani, tako kot na primer z delovanjem manganovega oksida, da dobimo aldehide, ali z Jonesovim reagentom, da dobimo kisline.
h) Morebitne nitrilne funkcionalne skupine zgoraj opisanih proizvodov lahko, če je zaželjeno, pretvorimo v tetrazol, pod običajnimi pogoji, ki so znani strokovnjaku, takimi kot na primer s cikloadicijo kovinskega azida, takega kot je na primer trialkileten azid, na nitritno funkcionalno skupino, tako kot so pokazali v metodi opisani v sledečem članku: KOZIMA S. in sodel., J. Organometallic Chemistry, 33, 337)1971).
i) Pretvorbe formilnega radikala v karbamoilni in karbamoilnega v nitrilni smo izvedli pod običajnimi pogoji, znanimi strokovnjaku.
Produkte s formulo (Γ) med ostalim eventualno podvržemo pretvorbam, ki so naznačene v nadaljevanju:
- eliminacijo zaščitnih skupin lahko izpeljemo v običajnih pogojih znanih strokovnjaku, zlasti s kislo hidrolizo, ki jo izvršimo s kislino kot so klorovodikova, benzen sulfonska ali para-toluen sulfonska, mravljinčna ali trifluoroocetna, ali tudi s katalitičnim hidrogeniranjem. Ftalimido skupino lahko eliminirami s hidrazinom.
- tvorbo soli izpeljemo z anorgansko ali organsko kislino, po običajnih metodah znanih strokovnjaku.
- ločbo racemnih oblik, da dobimo optično aktivne oblike produktov s formulo (I) izpeljemo po običajnih metodah, znanih strokovnjaku.
Proizvodi s formulo (I) so znani in opisani zlasti v evropskih patentnih prijavah št. 0 465 368 in 0 503 162.
Produkti s formulo (I), pripravljeni po postopku, ki smo ga definirali zgoraj, tako kot njihove adicijske soli s kislinami, kažejo zanimive farmakološke lastnosti.
Proizvodi imajo antagonistične lastnosti glede na receptor angiotenzina II in so zato zlasti inhibitorji učinkov angiotenzina II, posebno vazokonstriktornega učinka in enako prehrambenega učinka na nivoju mišičnih celic.
Te lastnosti upravičujejo terapevtsko uporabo produktov s formulo (I), pripravljenih po postopku, kakor smo ga zgoraj definirali, kot zdravil, omenjeni produkti s formulo (l( so v vseh mogočih izomernih oblikah, racemnih ali optično aktivnih, tako kot adicijskih soli le-teh proizvodov s formulo (I) s farmacevtsko sprejemljivimi anorganskimi ali organskimi kislinami.
Produkte s formulo (I) pripravljenih po postopku, kakor smo ga zgoraj definirali, tako kot adicijskih soli le-teh proizvodov s formulo (I) s farmacevtsko sprejemljivimi anorganskimi ali organskimi kislinami, lahko uporabljamo zlasti kot zdravila pri zdravljenju arterijske hipertenzije, srčne insuficience, ledvične insuficience in za preprečitev poangioplastičnih ponovnih stenoz.
Lahko jih ravno tako uporabljamo pri zdravljenju nekaterih gastrointestinalnih ter ginekoloških motenj in posebno, da bi dosegli učinek sprostitve na nivoju materice, v obliki farmacevtskih sestavkov, ki kot glavno aktivno sestavino vsebujejo najmanj eno tako zdravilo, kot smo ga tu zgoraj definirali.
Te farmacevtske sestavke lahko uporabljamo oralno, rektalno, parenteralno ali lokalno, z aplikacijo na določenem delu kože in sluznice.
Ti sestavki so lahko trdni ali tekoči in obstajajo v vseh farmacevtskih oblikah, ki jih običajno uporabljajo v človeški medicini, na primer kot enostavne tablete ali dražeje, kapsule, granule, supozitoriji, pripravki za injiciranje, mazila, kreme, geli in aerosolni pripravki; pripravimo jih po običajnih metodah. Aktivni princip je v njih lahko inkorporiran preko ekscipientov, ki jih običajno uporabljajo v farmacevtskih sestavkih, takih kot so smukec, gumiarabikum, laktoza, škrob, magnezijev stearat, kakaovo maslo, vodni ali ne-vodni nosilci, živalske ali rastlinske maščobe, derivati parafina, glikoli, razna močilna sredstva, sredstva za dispergiranje ali emulgiranje, konzervansi.
Običajno doziranje, ki se spreminja glede na uporabljeni produkt, osebo ki jo zdravimo in bolezen, je lahko na primer od 1 do 100 mg na dan za odrasle, z oralnim načinom dajanja.
Neki od izhodiščnih produktov s formulo (II) so znani in jih lahko pripravimo na primer tako, kot je pokazano v evropskem patentu EP 168 950.
Proizvodi s formulo (II) so komercializirani ali pa jih lahko pripravimo kot je naznačeno v evropski patentni prijavi št. 0 465 368.
Proizvodi s formulo (III) so komercializirani ali pa jih lahko z lahkoto pripravimo iz kisline ali ustreznega derivata.
Predmet pričujočega izuma so tudi, kot novi industrijski proizvodi, spojine s formulami (B), (C), (D), (Dj), (D2), (E), (E-j), (E2), (L), (Lf) in (L2)·
Primeri, ki jih opisujemo v nadaljevanju, ilustrirajo ta izum, vendarle ga ne omejujejo.
PRIMER 1; Dikalijeva sol 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-((((propilamino) karbonii) amino) sulfonil) 1,1 '(bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol 5-karboksilne kisline STOPNJA A: N-[dimetilamino) metilen] 4'-formil (1,1 '-bifenil) 2-sulfonamid
Zmešamo 10 g N-[dimetilamino) metilen] 4'-bromometil (1,1'-bifenil) 2-sulfonamida, 8,14 g heksametilentetramina in 80 ml 50% ocetne kisline. Mešamo 1 uro pri 120°C. Po dodatku 220 ml vode, reakcijsko zmes nevtraliziramo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, ekstrahiramo z diklorometanom, sušimo in uparimo, da dobimo 7,99 g pričakovanega proizvoda. SM MH+ 317
NMR (CDCI3) zch3
2,71 in 2,77 (2S, 6H, N^ ) xch3
7,17 (s, N=CH-N)
7,15 do 7,19 (sistem AB, 6H, aromatski)
10,11 (CHO, 1H)
STOPNJA B: aminociano etil acetat mono (4-metilbenzensulfonat)
V 440 ml vode dodamo 50 g (E) etil ciano(hidroksiimino) acetata in 340 ml raztopine natrijevega hidrogensulfata, dodamo 150 g natrijevega hidrogensulfita in mešamo pri približno 350°C približno 30 minut.
Raztopino nasičimo z dodatkom natrijevega klorida, ekstrahiramo z metilen kloridom in posušimo.
Ostanek zberemo z etrom: dodamo 44 g paratoluensulfonske kisline v 110 ml etanola, 740 ml etra, odstranimo topila in dobimo 35 g pričakovanega proizvoda. Tal. = 128-130°C
STOPNJA C: ciano-[[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1 ’-bifenil) 4-il] metil] amino] etil acetat
Raztopino 13 g aminociano etil acetata mono (4-metilbenzensulfonata), ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji B, 1 g amberlita 15'(H+) in 12,3 g proizvoda, ki smo ga pridobili v stopnji A, v diklorometanu mešamo pri refluksu približno 7 ur. To raztopino ohladimo in jo nato dodamo suspenziji, ki vsebuje 3,1 g natrijevega borhidirha, 14,2 ml ledoceta in 60 ml diklormetana, pri 10°C.
Tako pripravljeno raztopino mešamo približno 18 ur. Dodamo 200 ml vode in filtriramo nastalo oborino. Organsko fazo speremo z vodo, sušimo in koncentriramo pri znižanem tlaku. Po očiščenju s kromatografijo na silikagelu, diklorometan/etil acetat (85/15), dobimo 9 g pričakovanega proizvoda v obliki olja. Rf (diklorometan - etil acetat 85/15) = 0,20
IR (CHCI3)
3340 (-NH-) 1754 (C=O) 1628 (N=CH-N) 1344, 1148 (SO2).
NMR (CDCI3)
1,37 (t, J=7, CO2CH2CH3); 2,78 in 2,79 (2S, dimetilamin); 2,21 (NH izmenljiv); 3,94 in 4,06 (NCH2-C=, sistem AB); 4,35 (q, J=7, CO2CH2CH3); 4,35 ( prekrit N-CH-C=N=; 7,14 (s, N=CH-N); 7,22 (dd, 1H, aromatski); 7,51 (m, 2H, aromatski); 7,39 (s, aromatski).
STOPNJA D: ciano-[[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil)
4-i!] metil] (1-oksopentii) amino] etil acetat
Raztopini 11,1 g ciano-[[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] amino] etil acetata, dobljenega v zgoraj opisani stopnji C, v 200 ml suhega acetona, dodamo 5,53 g K2CO3 in 3,33 ml valeril klorida. Po mešanju tekom 20 ur pri sobni temperaturi raztopino filtriramo in posušimo. Očistimo jo s kromatografijo z diklorometan-etil acetatom 85/15.
Zberemo 11,6 g bele trdne snovi.
Rf (diklorometan - etil acetat 85/15) = 0,24
STOPNJA E: 3-amino 2-[[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoat
Pomešamo 250 mg 2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] etil acetata pridobljenega v zgoraj opisani stopnji D, 2,5 ml etanola in 7 μΙ dietilamina, ohladimo na -5°C in mehurčkamo z metan tiolom 10 minut. Mešamo pri -5°C tekom 1 ure, pustimo segreti na sobno temperaturo in mešamo 48 ur. Mehurčkamo z dušikom 1 uro pri sobni temperaturi in odstranimo topila pri zmanjšanem tlaku. Po kromatografiji na silikagelu (eluent: diklorometan - etil acetat 80/20), zberemo 0,91 g pričakovanega proizvoda.
STOPNJA F: 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol etil 5-karboksilat
Pomešamo 50 mg 3-amino 2-[[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino]sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] (1 -tiopentil) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoata, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji E, 500 μΙ toluena in katalitsko količino amberlita 15. Segrevamo pri refluksu 20 ur, odfiltriramo amberlit, speremo, odstranimo topila pri zmanjšanem tlaku in dobimo 0,20 g pričakovanega proizvoda.
STOPNJA G: 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2’-[[[amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol etil 5-karboksilat
Raztopino 43,5 g 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol etil 5-karboksilat, ki smo ga dobili kot v zgoraj opisani stopnji F, v 800 ml metanola in 400 ml koncentrirane klorovodikove kisline segrevamo 3 ure pri refluksu. Metanol uparimo in uravnamo pH preostale faze na 5-6 z dodatkom 6N natrijevega hidroksida. Ekstrahiramo 3 krat z etrom (400 ml), sušimo nad Na2SO4 in potem uparimo topilo. Dobimo 37,5 g surovega proizvoda. Zmešamo s 50 ml etanola in 500 ml izopropil etra, nato filtriramo. Dobimo 31,4 g pričakovanega proizvoda.
Tal. = 127-129ώΟ.
STOPNJA H: 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1’-biienil) 4-il] metil] iH-imidazol etil 5-karboksilat
Raztopino 10 g 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol etil 5-karboksilata, ki smo ga dobili v zgoraj opisani stopnji G, 5,6 g kalijevega karbonata (ki smo ga predhodno zmleli in sušili pri zmanjšenem tlaku pri 100°C) tekom 2 ur, v 70 ml etilen glikol dimetil etra, segejemo do refluksa, v inertni atmosferi. Po eni uri dodamo 4 ml n-propii izocianata in nadaljujemo s segrevanjem 30 minut. Pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in potem uparimo topilo. Preostanku dodamo 100 ml vode in potem uravnamo pH na 5-6 s počasnim dodajanjem 1N klorovodikove kisline. Proizvod kristalizira. Rekristaliziramo ga v 50 ml etil acetata in dobimo 10,1 g pričakovanega proizvoda.
STOPNJA I: Dikalijeva sol 2-butil 4-(metiItio) 1 -[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol 5-karboksilne kisline
Raztopini 2 g 2-butiI 4-(metiftio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karboniljamino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] meti!] 1H-imidazol etil 5-karboksilata, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji H, v 40 ml etanola, dodamo pri 0°C 2,3 ml raztopine 6N kalijevega karbonata. Pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 72 urah očedimo oborino in jo speremo s 4 ml etanola, potem pa s 4 ml etil acetata. Po sušenju dobimo 2,04 g iskanega proizvoda.
Tal. > 260°C.
Analiza za C26H30K2N4O5S2
C H % izračunani 50,30 4,87 % najdeni 50,5 4,9
N
9,02
9,0
S
10,33
10,3
PRIMER 2: Dikaiijeva sol 2-butil 4-(metiitio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 ’-bifenil) 4-ilJ metil] 1H-imidazol 5-karboksilne kisline
1) ciano-[[[2'-[[[(dimetilamino) metiien] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] amino] etil acetat
Pomešamo 2 g aminociano etil acetat mono (4-metiibenzensulfonata), ki smo pridobili v stopnji B primera 1, 1,9 g N-[(dimetilamino) metilen] 4'-iormil (1,1'-bifenil) 2-sulfonamida, ki smo ga pridobili v stopnji A primera 1, mešamo v diklorometanu pri 35aC 3 ure in potem dodamo 0,396 g natrijevega ciano borhidrid ter raztopino med mešanjem pustimo pri sobni temperaturi 18 ur. Reakcijsko zmes filtriramo, speremo z vodo in uparimo. Po kromatografiji na silikagelu (diklorometan - etil acetat 85/15) pridobimo 770 mg pričakovanega proizvoda, ki je enak tistemu, ki smo ga dobili v stopnji C primera 1.
2) Nato postopamo kot v primeru s zamenjavo proizvoda, ki smo ga dobili v stopnji C primera 1 s zgoraj pridobljenim proizvodom, da dobimo pričakovani proizvod dikalijevo sol 2-butil 4-(metiltio) 1 -[[2'-[[[(propiiamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 '-bifenil) 4-il] metil] 1 H-imidazol 5-karboksilne kisline.
PRIMER 3: Dikaiijeva sol 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-((((propilamino) karbonil) amino) sulfonil 1,1' (bifenil) 4-il] metil] 1 H-imidazol 5-karboksilne kisline STOPNJA A: [|[[2'-(aminosulfonil) (1,1 ’-bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentii) amino] etil cianoacetat
1,0 g ciano-[[[2'-[[[(dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1 -oksopentil) amino] etil acetata, ki smo ga pridobili v stopnji D primera 1, v 20 ml etilen glikol dimetil etra in 10 ml koncentrirane klorovodikove kisline mešamo 30 minut pri 100°C. Po ohladitvi na sobno temperaturo uravnamo pH raztopine na ~6 z dodatkom 6N natrijevega hidroksida. Raztopino ekstrahiramo z etil acetatom. Organske faze speremo z vodo nasičeno z natrijevim kloridom in jih sušimo. Očistimo jih s kromatografijo (eluent: etil acetat - heptan 4/1). Pridobimo 320 mg pričakovanega proizvoda.
STOPNJA B: priprava ciano-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1 -oksopentil) amino] etil acetat
7,2 g [[[[2’-(aminosulfonil) (1,1 '-bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] etil cianoacetata, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji A, 6,5 g brezvodnega kalijevega karbonata in 1,48 ml n-propil izocianata mešamo v 180 ml acetona pri refluksu 2 uri in 1/2. Po ohladitvi raztopino obdelamo z 2N klorovodikovo kislino. Pridobljeni ostanek raztopimo v vodni zmesi diklorometana. Po ekstrakciji diklorometana, sušenju in odstranitvi topii pri zmanjšanem tlaku, proizvod rekristaliziramo v etil acetatu in pridobimo 6,5 g pričakovanega proizvoda (bela trdna snov).
Rf (S1O2, etil acetat) = 0,48
Tal. 131-133°C.
STOPNJA C: 3-amino 2-[[[2'-[[[(propiIamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoat
Raztopino 8,5 g ciano-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] etil acetat, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji B in 2,4 ml trietilamina v 100 ml diklorometana nasitimo z metantiolom in ohladimo na -20°C.Pustimo, da se temperatura dvigne in potem raztopino vzdržujemo pod dušikovim tlakom (10 bar) pri 40°C tekom 48 ur. Po koncentriranju ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: diklorometan - MeOH 20/1). Dobimo 8,0 g pričakovanega proizvoda.
Rf (S1O2, diklorometan-MeOH 20/1) = 0,39
STOPNJA D: 2-butil 4-(metiltio) 1 -[(2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1’-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol etil 5-karboksilat
Suspendiramo 180 mg fosforjevega pentaklorida v 16 ml diklorometana v atmosferi argona. Po ohladitvi na -78°C dodamo 230 mg dimetilamino piridina v raztopini v 10 ml brezvodnega diklorometana in mešamo še 10 minut. Dodamo pri -78°C raztopino 500 mg 3-amino 2-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] 3-(metiltio) etii 2-propenoata, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji C, v 25 ml diklorometana in mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Oborino filtriramo, speremo z vodo in sušimo. Po kromatografiji na silikagelu (eluent: diklorometan - MeOH 20/1) dobimo
330 mg surovega proizvoda, ki ga kristaliziramo v etil acetat/heptanu, da dobimo 270 mg bele trdne snovi.
Rf (SiC>2, etil acetat/n-heptan 4/1) = 0,42 Tal. = 127-129°C.
STOPNJA E: 2-butil 4-(metiltio) 1 -[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 ’-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol 5-karboksilna kislina
Raztopino 130 mg 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1’-bifenil) 4-il] metil] 1 H-imidazo! etil 5-karboksilata v 10 ml metanola in 3,1 ml 2N natrijevega hidroksida 18 ur mešamo pri sobni temperaturi. Metanol uparimo in preostalo vodno raztopino nakisamo do pH ~6 z dodatkom 2N klorovodikove kisline. Oborino filtriramo, speremo z vodo in sušimo pri znižanem tlaku. Pridobimo 115 mg pričakovanega proizvoda.
Tal. = i09-111°c.
STOPNJA F: Dikalijeva sol 2-butil 4-(metiltio) 1 -[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 ’-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol 5-karboksilne kisline
Pričakovani proizvod dobimo s pretvorbo 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1’-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol 5karboksilne kisline, ki smo jo pridobili v zgoraj opisani stopnji C, v sol z vodno raztopino kalijevega karbonata, kot smo pokazali v primeru 1.
PRIMER 4: Dikalijeva sol 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 ’-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazoi 5-karboksilne kisline
1) ciano-[[[2'-[[((dimetilamino) metilen] amino] sulfonil] (1,1’-bifenil) 4-il] metil] (1oksopentil) amino] etil acetat
200 mg 3-amino 2-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1 -oksopentil) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoata, ki smo ga dobili v stopnji C primera 3, raztopimo v 5 ml etilen glikol dimetil etra in pri sobni temperaturi dodamo 1 ml koncentrirane žveplene kisline. Po 1 uri mešanja dodamo vodo in ohladimo z ledeno kopeljo. Ekstrahiramo z diklorometanom, organske faze speremo, sušimo in pri znižanem tlaku uparimo topilo. Pridobimo 180 mg surovega proizvoda, ki ga kristaliziramo v etil acetatu, da dobimo 140 mg pričakovanega proizvoda.
Tal. = 130-132°C.
2) Nadaljujemo s sintezo kot je naznačeno v primeru 3, tako da zamenjamo proizvod, ki smo ga dobiii stopnji D primera 3 s proizvodom, ki smo ga dobili zgoraj, da dobimo pričakovani proizvod.
PRIMER 5. Dikalijeva sol· 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil) (1,1’-bifenil) 4-il] metil] 1 H-imidazol 5-karboksilne kisline STOPNJA A: ciano-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 ’-bifenil) 4-il] metil] amino] etil acetat
Raztopino 2 g formil (1,1 '-bifenil) 2-[2'-[[(propilamino)karbonil] amino] sulfonil]-a, ki smo ga pripravili kot smo pokazali v primeru 1, stopnja A, iz ustreznega derivata sulfonamida in 1,83 g cianoamino etil acetata, pripravljenega kot so pokazali v evropski patentni zahtevi št. 0 465 368, v 40 ml diklorometana, mešamo pri 35ώΟ 6 ur. To raztopino dodamo suspeniji, ki vsebuje 11,55 mmolov natrijevega borhidrida, 2 ml iedoceta in 30 ml diklorometana, pri +10°C. Tako pripravljeno raztopino mešamo 16 ur. Dodamo vodo, ekstrahiramo organsko fazo, speremo in sušimo, nato pa uparimo topila pri zmanjšanem tlaku in kromatografiramo na silikagelu (eluent: diklorometan - MeOH 30/1). Dobimo 1,8 g pričakovanega proizvoda.
Rt (SiO2; diklorometan - MeOH 20/1) = 0,39
STOPNJA B: ciano-[[[2'-[[[(propi!amino) karboni!] amino] sulfonil] (1,1 '-bifenil) 4-il ] metil] (1-oksopentil) amino] etil acetat
1,7 g ciano-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] amino] etil acetata, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji A, raztopimo v 50 ml acetona, dodamo 0,79 g kalijevega karbonata in 0,45 ml valeril klorida in tako dobljeno zmes mešamo 6 ur pri sobni temperaturi. Netopno snov odfiltriramo in sušimo filtrat, iz katerega po očiščenju s kromatografijo (eluent: diklorometan - etil acetat 4/1) dobimo 295 mg pričakovanega proizvoda.
Rf (SiO2; diklorometan - etil acetat 4/1) = 0,30
Nadaljujemo s sintezo kot smo pokzali v stopnjah O, D, E in F primera 3, da dobimo pričakovani proizvod.
PRIMER 6: Dikalijeva sol 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-((((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) 1,1 '(bifenil) 4-il] metil] 1 H-imidazol 5-karboksilne kisline STOPNJA A: 3-amino 2-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'bifenil) 4-il] metil] (1-tiopentil) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoat
Raztopino 1 g 3-amino 2-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] (1-oksopentil) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoata, pridobljenega v stopnji C primera 3, ter 342 mg Lavvessonovega reagenta v 10 ml brezvodnega etilen glikol dimetil etra mešamo pri sobni temperaturi 2 dni.
Raztopino koncentriramo pri zmanjšanem tlaku in preostanek zberemo z mešanico diklorometan - voda (1/1). Po ekstrahiranju in spiranju z vodo, sušenju in odstranitvi topil, očistimo preostalo olje in dobimo 506 mg pričakovanega proizvoda.
Rf (SiOg; etil acetat - n-heptan 4/1) = 0,45
STOPNJA B: 2-butil 4-(metiltio) 1-[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1'-bifenil) 4-il] metil] 1H-imidazol etil 5-karboksilat
Raztopino 150 mg 3-amino 2-[[[2'-[[[(propilamino) karbonil] amino] sulfonil] (1,1 '-bifenil) 4-il] metil] (1 -tiopentii) amino] 3-(metiltio) etil 2-propenoata, ki smo ga pridobili v zgoraj opisani stopnji A in 58 μΙ dimetil sulfona v 5 ml diklorometana mešamo pri refluksu 15 ur. Po ohladitvi na sobno temperaturo raztopino speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in uparimo do suhega pri zmanjšanem tlaku. Po kromatografiji na silikagelu (eluent: etil acetat - n-heptan 2/1) dobimo 35 mg pričkovanega proizvoda.
Nato nadaljujemo s sintezo kot smo pokazali v stopnjah E in F primera 3, da dobimo pričakovani proizvod.
Claims (10)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Postopek za pripravo produktov s formulo (I):v kateri:Rj pomeni alkilni, alkenilni, alkinilni, alkiltio radikal, vsak od teh radikalov je nerazvejan ali razvejan in vsebuje največ 10 ogljikovih atomov, ali cikloalkilni radikal, ki vsebuje 3 do 7 ogljikovih atomov, vsi ti radikali pa so eventualno substituirani,Rg in R3, enaka ali različna, sta izbrana med:a) vodikovim atomom, atomi halogenov, hidroksilnim, merkapto, formilnim, acilnim, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi, nitro, ciano in PO3(R)2, radikalom, kjer R pomeni atom vodika, ali alkilni ali fenilni radikal, ki je eventualno substituiran,b) radikalom -(CH2)ml-S(0)m2-X-Rio> v katerem m1 pomeni celo število od 0 do 4, m2 pomeni celo število od 0 do 2 in X pomeni enojno vez ali radikale -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R13, -NH-CO-NH- in Rjo ter R13, enaka ali različna, pomenita atom vodika, razvejani ali nerazvejani alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 6 atomov ogljika, cikloalkil, ki vsebuje 3 do 6 atomov ogljika, fenil ali benzil, eventualno substituirana, ali piridilni, nitropiridilni, pirimidilni, tetrazolilni, diazolilni, piperidinilni, alkilpiperidinilni, tiazolilni, alkiltiazolilni, tetrahidrofuranilni, metiltetrahidrofuranilni radikal,c) alkilnim, alkenilnim, alkoksi in alkiltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran, vsak od teh radikalov, nerazvejan ali razvejan, z največ 6 atomi ogljika, je eventualno prekinjen z enim ali več heteroatomi izbranimi med žveplovim, kisikovim ali dušikovim atomom in eventualno substituiran,d) fenilnim, benzoilnim in feniltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran - ti radikali so evetualno substituirani,e) radikali v katerih:bodisi Rg in R7, ali Rg in R9, enaka ali različna, izberemo med:- vodikovim atomom,- aminokislinami,- alkenilnim in alkilnim radikalom, ki vsebujeta največ 6 atomov ogljika in sta eventualno substituirana,- fenilnim, benzilnim in fenetilnim radikalom, eventualno substituiranimi,- radikalom -(CH2)m-( -S(O)m2-X-R-| 0,takim smo 9a zgoraj definirali, bodisi Rg in R7, ali Rg in Rg tvorita vsak s svoje strani z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, monociklični radikal, ki vsebuje 5, 6 ali 7 verižnih členov, ali radikal, ki ga tvorijo identični ali različni kondenzirani obroči, ki vsebujejo 18 do 14 verižnih členov, eventualno z enim ali več drugih heteroatomov, izbranih med kisikovim, dušikovim ali žveplovim atomom, ki je eventualno substituiran z enim ali več radikali , izbranimi med halogenimi atomi, hidroksilnim, nitro, alkilnim in alkoksi radikalom, ki vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov, amino, eventualno substituiranim z enim ali dvema identičnima ali različnima alkilnima radikaloma, ki imata največ 6 ogljikovih atomov in fenilom, bodisi Rg in Rg, enaka ali različna, pomenita alkilni radikal, ali pa eden od Rg in Rg pomeni karbamoilni, alkoksikarbonilni ali benziloksikarbonilni radikal, ali pa Rg in Rg tvorita skupaj z dušikovim atomom na katerega sta vezana, ftalimido, ali sukcinimido radikal,f) radikalom -S-S-Rj2, v katerem R-)2 pomeni vrednosti, ki smo jih definirali za R2 ali R3 pod točkami a) do e), z izjemo radikalov amino in alkoksi, razume se, da najmanj eden od R2 in R3 pomeni alkoksi radikal, eventualno substituiran, ali radikal -(CH2)m-|-S(0)m2-X-Rio, tak kot smo ga zgoraj definirali,R4 izberemo med:radikalom -(CH2)m-|-S(0)m2-X-R-|o, takim kot smo 9a definirali zgoraj, atomi halogenov, nitro radikalom, radikali -(CH2)mi-COOR-|4, -(CH2)m-|-CONHR-)4, -(CH2)mi -CN, v katerih ima m1 pomen, ki smo ga določili zgoraj, -SO2-NH-SO2-R14, -NH-SOa-R14, -PO3R14, -NH-SO2-CF3 in r13-SO2-N=C-N(CH3)2, -(CH2)m1-SO3R14, -CO-NH-ORu,-CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SO2-R-|4, -CH2SO2NHCO-Ri4,-CH2CONH-SO2Ri4, -NHSO2NHCO-R-i4, -NHCONHSO2-R-|4,-CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(R14)OR15,-SO2NHSO2R14j, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(R14)2, -SO2NHCN, -SO2NHCORu· ’ -SO2NHSO2NR14R15, -SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y, -NHSO2NHSO2R14, -NHSO2NHPO(R14)2, -nhso2r14, -nr14coco2h, -SO2NHCO2Rj4, v katerih ima R-j 3 pomen, kot smo ga določili zgoraj in R-j4 ter Rj5, identična ali različna, pomenita vodikov atom, alkilni radikal z največ 6 ogljikovimi atomi ali cikloalkilni radikal, ki vsebuje 3 do 6 atomov ogljika, eventualno substituiran, Y pa pomeni kisikov ali žveplov atom, vsi alkilni, alkenilni, cikloalkilni, alkiltio, feniltio, alkoksi, fenilni, benzilni radikali, eventualno substituirani z enim ali več radikali izbranimi med atomi halogenov, hidroksilnim radikalom, nitro, alkilnim, alkenilnim in alkoksi radikalom, ki vsebujejo 4 ogljikove atome, trifluorometilnim, ciano, amino, mono in dialkilamino, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi, haloalkilnim, alkiltio, haloalkiltio, haloalkoksi, fenilnim, piridilnim, benzilnim, fenetilnim, benzoilnim, fenoksi, benziloksi, feniltio, karbamoilnim, acilnim, aciloksi in tetrazolilnim radikalom, omenjeni produkti s formulo (I) so v vseh racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih izomernih oblikah, kakor tudi kot adicijske soli omenjenih produktov s formulo (I) z anorganskimi in organskimi kislinami ali anorganskimi in organskimi bazami, označen s tem, da pretvorimo spojino s formulo (Α):s Hal γΊ (A) v kateri Hal pomeni atom halogena, R'-) 4 pa ima pomen zgoraj določen za R4,j v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene z nekim oksidantom, da dobimo spojino s formulo (B);CHO (B)R’4 v kateri ima R'4 zgoraj določen pomen, ki jo presnovimo s spojino s formulo (Π):CNHgN (II)R'3 v kateri ima R'3 pomen določen zgoraj za R3, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene, da dobimo produkt s formulo (C):v kateri imata R'3 in R'4 zgoraj določen pomen, ki ga pretvorimo s spojino s formulo (III):R'1-CO-Hal 1 ' v kateri ima R' -| pomen, kot smo ga zgoraj določili za R j, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine zaščitene, Hal pa pomeni atom halogena, da dobimo produkt s formulo (D):v kateri imajo R'-|, R’3 in R'4 zgoraj določen pomen, ki ga podvržemo reakciji adicije na radikal CN, z regentom sposobnim, da vpelje substituent R'2, pri tem ima R'2 pomen, ki smo ga zgoraj določili za R2, v katerem so morebitne reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene, da dobimo produkt s formulo (E);v katerem imajo R’-|, R'2, R'3 in R'4 zgoraj dolečene pomene, ki ga podvržemo, če je potrebno, reakciji substitucije kisikovega atoma s žveplovim atomom, da dobimo produkt s formulo (L):v kateri imajo R'i, R'2. R'3 in R'4 zgoraj določene pomene, produkt s formulo (E) ali produkt s formulo (L), ki jih podvržemo reakciji ciklizacije, da dobimo produkt s formulo (Γ):v kateri imajo R'j, R'2, R'3 in R'4 zgoraj določene pomene, pri tem se razume, da produkte s formulami (D), (E), in (L) v teku zgornjega prostopka, ter produkte s formulo (Γ), lahko podvržemo, če je zaželjeno in potrebno, eni ali večim od naslednjih reakcij po kateremkoli redu:a) reakciji esterifikacije kislinske skupineb) reakciji saponifikacije esterske skupine,c) reakciji transformacije ciano skupine v kislinsko,d) reakciji redukcije karboksi skupine v alkoholno,e) reakciji transformacije alkoksi skupine v hidroksilno,f) reakciji oksidacije skupine, ki vsebuje žveplov atom v ustrezni sulfoksid ali sulfon,g) reakciji transformacije alkoholne ali sulfonske skupine v ustrezne aldehidno ali kislinsko,h) reakciji transformacije nitrilnega radikala v tetrazol,i) reakciji transformacije formilnega radikala v karbamoilni radikal,j) reakciji transformacije karbamoilnega radikala v nitriini radikal,k) reakciji transformacije radikala v radikal -βΟρ-ΝΗ-ΟΝΗ-Χιο, v katerih Xg, Xg in Xjo, identični ali različni, O pomenijo vodikov atom, ali alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome in je eventualno substituiran, produkte s formulo (Γ), ki lahko pomenijo produkte s formulo (I), ali jih podvržemo, če je željeno in potrebno, da bi dobili produkte s formulo (i), eni ali večim od sledečih reakcij, po kateremkoli redu;a) reakciji eliminacije zaščitnih skupin, ki so se nahajale na zaščitenih reaktivnih funkcionalnih skupinah,b) reakciji tvorbe soli z anorgansko ali organsko kislino ali bazo, da bi dobili ustrezno sol,c) reakciji ločbe racemnih oblik v ločene produkte, omenjeni produkti s formulo (i), ki smo jih tako pridobili, so v vseh mogočih izomernih racemnih, enentiomernih in diastereoizomernih oblikah.
- 2. Postopek po zahtevku 1 za pripravo produktov s formulo (I), ki ustrezajo formuli (la);v kateri:R-) a pomeni nerazvejan ali razvejan alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome, R2a *n R3a- identična ali različna, sta izbrana med:a) vodikovim atomom, merkapto radikalom, formilnim radikalom, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi radikalom, atomi halogena, hidroksilnim, ciano, nitro, acilnim radikalom;b) alkilnim, alkenilnim, alkoksi radikalom, alkiltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran, pri tem so ti radikali nerazvejani ali razvejani in vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov, fenilnim in benzoilnim radikalom, feniltio radikalom, v katerem je žveplov atom eventualno mono ali dioksidiran, vsi ti radikali so eventualno substituirani z enim ali več identičnimi ali različnimi radikali izbranimi med:atomi halogena, hidroksilnim, trifluorometilnim, ciano, nitro, formilnim, alkilnim in alkoksi radikalom, ki vsebujejo največ 4 ogljikove atome, fenilnim in prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi radikalom, v katerih:bodisi Rga, Rya, Rga in Rga, enake ali različne, izberemo med vodikovim atomom, aminokislinami, alkilnimi radikali, ki vsebujejo največ 6 atomov ogljika, fenilom, benzilom, fenetilom, bodisi Rga in Rya, ali Rga in Rga tvorita vsak s svoje strani z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, heterociklični radikal, le-te radikale, identične ali različne, izberemo med radikali: imidazolil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, piridil, piperidinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, piperazinil, fenilpiperazinil, piperidil, oksazolil, morfolinil in tiomorfolinil, azepin, indolil, le-ti radikali so eventualno substituirani z enim ali več identičnimi ali različnimi radikali, izbranimi med atomi halogena, hidroksilnim, nitro, alkilnim in alkoksi radikali, pri tem ti radikali vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov in fenilom,R4a je ciano radikal, prosti, v obliki soli ali esterificiran karboksi, radikal -(CH2)pSO2-Xa-R-|0a’ v katerem p pomeni 0 ali 1, Xa pomeni radikale -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R-(3a, -NH-CO-NH- ali enojno vez in R-|0a ’n ^13a>identična ali različna, pomenita vodikov atom, nerazvejan ali razvejan alkilni ali alkenilni radikal, ki vsebuje največ 6 ogljikovih atomov in je eventualno substituiran, piridil, fenil, benzil, nitropiridil, pirimidil, tetrazolil, diazolil, piperidinil, alkilpiperidinil, tiazolil, alkiitiazolil, tetrahidrofuranil, metiltetrahidrofuranil; alkilni in alkenilni radikali so eventualno substituirani z enim ali več radikali, izbranimi med atomi halogena, hidroksilnim radikalom, nitro, alkilnimi, alkenilnimi in alkoksi radikali, ki vsebujejo največ 4 ogljikove atome, trifiuorometilnim radikalom, ciano, amino, mono in dialkilamino, prostim, v obliki soli ali esterificiranim karboksi radikalom, fenilom, tetrazolilom;omenjeni proizvodi s formulo (la) so v vseh možnih izomernih oblikah, racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih, tako kot adicijske soli omenjenih proizvodov s formulo (la) z anorganskimi in organskimi kislinami ali z anorganskimi in organskimi bazami, označen s tem, da za njihovo pripravo, tako kot smo jo tu zgoraj definirali, uporabljamo proizvode s formulami (A), (II), (III) in reagent, ki je sposoben uvesti radikal F/, v katerih imajo R'-|, R'2, R'3 in R'4 vrednosti, ki smo jih tu zgoraj določili za Rja, R2a- ^3a 'n ^4a> v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene.
- 3. Postopek po zahtevku 1, za pripravo produktov s formulo (i), ki ustrezajo formuli (Ip):v kateri:R-jp pomeni alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome,R35 ϊθ vodikov atom, formilni radikal, alkoksi, alkil ali alkoksi eventualno substituiran ali prost, v obliki soli ali z alkilnim radikalom esterificiran karboksi radikal,R2b pomeni feniltio radikal, fenilsulfonil, feniisulfinil, alkiltio, alkilsulfonil ali alkilsulfinii, eventualno substituiran, tak kot v vseh teh radikalih, ki jih lahko predstavljata R2b in R3b, alkilni in alkoksi radikali, ki vsebujejo največ 6 ogljikovih atomov, ter fenilni radikali so eventualno substituirani z enim li več radikali izbranimi med atomi halogena in radikali: hidroksil, trifluorometil, aciloksi, prost, v obliki soii ali esterificiran karboksi, fenil, piridil, tetrazolil, alkil in alkoksi, ki vsebujejo največ 4 ogljikove atome in so oni sami eventualno substituirani z alkoksi radikalom, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome,R4b je ciano radikal, prost, v obliki soli ali esterificiran karboksi, radikal -SC>2'Xb-Ri0b’ v katerem Χβ pomeni radikale: -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O}-N=CH-N-R-j3b, -NH-CO-NH- ali enojna vez in R-|0b’ 'n R13b’ identična ali različna, pomenita vodikov atom, metilni, etilni, propilni, vinilni, alilni, piridilni, fenilni, benzilni, nitropiridilni, pirimidilni, tetrazolilni, diazolilni, piperidinilni, alkilpiperidinilni, tiazolilni, alkiltiazolilni, tetrahidrofuranilni, metiltetrahidrofuranilni radikal, omenjeni produkti s formulo (Ιβ) so vseh možnih izomernih oblikah, racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih, tako kot adicijske soli omenjenih produktov s formulo (Ιβ) z anorganskimi in organskimi kislinami ali z anorganskimi in organskimi bazami, označen s tem, da za njihovo pripravo, tako kot smo jo tu zgoraj definirali, uporabljamo proizvode s formulami (A), (II), (lil) in reagent, ki je sposoben uvesti radikal R'2, v katerih imajo R'4, R'2, R'3 in R'4 vrednosti, ki smo jih tu zgoraj določili za Rjb, R2b, R3b in R4b, v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene.
- 4. Postopek po zahtevku 1, za pripravo proizvodov s formulo (I), ki ustrezajo formuli (Id):\r^R2d R1d (M v kateri:R-l d pomeni alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome,R3d pomeni radikal:prost, v obliki soli ali z razvejanim ali nerazvejanim alkilnim radikalom, vebujočim največ 4 ogljikove atome, esterificirani karboksi, formil, aciloksi, alkil, ki vebuje največ 4 ogljikove atome eventualno substituirane z hidroksilnim radikalom,R2d je radikal:feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfinil, alkiltio, alkilsulfonil ali alkilsulfinil, v katerih alkilni radikal vsebuje največ 4 atome ogljika, in R4d pomeni radikale -SO2-NH2, -S02-NH-C0-0-Rjod’ -SO2-N=CH-NR·^ ali -SO2-NH-CO-NH-R-|0d’ v katerih sta Rjod in R13d> identična ali različna, izbrana med atomom vodika, metilnim, etilnim, n-propilnim in propenilnim radikalom, omenjeni produkti s formulo (Id) so vseh možnih izomernih oblikah, racemnih, enantiomernih in diastereoizomernih, tako kot adicijske soli omenjenih produktov s tormuio Od) z anorganskimi in organskimi kislinami ali z anorganskimi in organskimi bazami, označen s tem, da za njihovo pripravo, tako kot smo jo tu zgoraj definirali, uporabljamo proizvode s formulami (A), (II), (lil) in reagent, ki je sposoben uvesti radikal R'2, v katerih imajo R'-|, R'2, R'3 in R'4 vrednosti, ki smo jih tu zgoraj naznačili za R-|d> R2d> ^3d 'n R4d- v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene.
- 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabljamo produkt s formulo (A), v kateri je R'4 radikal -SO2-NH2, -S02-NH-C0-0-Riod> 'SO2Ν=ΟΗ-Νΐ3£| aii -SO2-NH-CO-NH-R-|0d v katerem sta Rjgd 'n Rl3d> identična aii različna, izbrana med vodikovim atomom, metilnim, etilnim, n-propilnim in propenilnim radikalom, v katerih so reaktivne funkcionalne skupine eventualno zaščitene, produkt s formulo (II), v kateri R'3 pomeni radikale: prost, v obliki soli ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilnim radikalom, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome, esterificiran karboksi, formil, aciloksi ali alkil, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome in je eventualno substituiran s hidroksilnim radikalom, produkt s formulo (lil) v kateri je R'·) alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 atome ogljika in reagent, ki je sposoben uvesti substituent R'2, v katerem R'2 pomeni radikale: feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfinii, aikiitio, alkilsuifonil ali alkiisuifinil, v katerih alkilni radikai vsebuje največ 4 ogljikove atome, reaktivne funkcionalne skupine pa so eventualno zaščitene.
- 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabljamo produkt s formulo (A), v kateri je R'4 radikalSO2 produkt s formulo (il), v kateri R'3 pomeni alkoksi radikal ali prost, v obliki soli ali esterificirani karboksi, produkt s formulo (lil), v kateri v kateri je R'-j alkilni radikal, ki vsebuje največ 4 atome ogljika in reagent, ki je sposoben uvesti substituent R'2, v katerem R'2 pomeni aikiitio ali feniltio radikal, eventualno oksidiran v obliki suifoksida ali sulfona, le-ti radikali alkoksi, alkiltio in feniltio so eventualno substituirani z enim ali večimi radikali, izbranimi med atomi halogena, alkil ali aikoksi radikalom, ki vsebuje največ 4 ogljikove atome, trifluorometilom, amino, mono ali diaikilamiom, ciano, fenilom, hidroksilom, prostim, v obliki soli aii esterificiranim karboksilom, acilom in aciloksi.
- 7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s formulo (A-)):(ας) v kateri Hal pomeni atom halogena, pretvorimo z nekim oksidantom, da dobimo spojino s formulo (Bj):VCHOki jo presnovimo s spojino s formulo (II);CN (II)R’3 v kateri ima R3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, da dobimo produkt s formulo (Cf):v kateri ima R’3 zgoraj določen pomen, ki ga pretvorimo s spojino s formulo (III):RVCO-Hal (UD v kateri imata R1·) in Hal pomen, ki smo ga določili zgoraj, da dobimo produkt s formulo (D-|):(ΟΣ) v kateri imata R'-| in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki jo bodisi podvržemo adiciji na radikal CN, z reagentom, ki je sposoben uvesti substituent R'2, tak kot smo ga definirali zgoraj, da dobimo produkt s formulo (E j):v kateri imajo R'-(, R'2 in R^ pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga eventualno podvržemo substituciji kisikovega atoma z žveplovim atomom, da dobimo produkt s formulo (Lj):v kateri imajo R' j, R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga če je potrebno ali zaželjeno, pretvorimo v produkt s formulo (L2):v kateri imajo R’i, R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, produkte s formulami (E-j), (L-|) ali (L2), ki jih podvržemo ciklizaciji, da dobimo produkt s formulo (l'i) ali (Γ2):v katerem imajo R’-|, R'2 in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, in eventualno pretvorimo produkt s formulo (Γ-j) v produkt s formulo (Γ2), tako kot smo jo definirali zgoraj, bodisi produkt s formulo (D-j) podvržemo adiciji na radikalSO2 NN \da dobimo produkt s formulo (D2):.0S02—NH NH v kateri imata R'-| in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga podvržemo adiciji na radikal CN, kakor smo pokazali zgoraj, da dobimo produkt s formulo (E2):v kateri imajo R'-), R'p in R'3 pomen, ki smo ga določili zgoraj, ki ga podvržemo ciklizaciji, da dobimo produkt s formulo (Γ2), tako kot smo jo definirali zgoraj.
- 8. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da se uporablja za pripravo produktov s formulo (I), ki ustrezajo sledečim spojinam:- 2-butii 1 -{[2'-karboksi (1,1'-bifenil)-4-il] metil} 4-(feniltio) 1 H-imidazol-5karboksilna kislina- 2-butil 1 -{[2'-karboksi (1,1 ’-bifenil)-4-il]metil} 4-(metiltio) 1H-imidazol-5karboksilna kislina- 4'-{[2-butil 4-(etiltio) 5-(hidroksimetil) 1 H-imidazol-1 -il] metil} (1,1'-bifenil)-2karboksiina kislina-2-butil 1 -{[2'-karboksi (1,1'-bifenii)-4-il] metil} 4-(etilsulfonil) 1H-imidazol5-karboksilna kislina- 2-butil 1-{[2'-karboksi (1,1 '-bifenil)-4-il] metil} 4-(etilsulfinil) f H-imidazol5-karboksilna kislina- 2-butil 1 -{[2'-karboksi (1,1'-bifenil)-4-il] metil} 4-(etiltio) 1H-imidazo!-5karboksilna kislina- 2-butil f-{[2'-karboksi (1,1 ’-bifenil)-4-il] metil} 4-(fenilsulfonil) 1 H-imidazol5-karboksilna kislina- 2-butil 1-{[2’-karboksi (1,1 ’-bifenil)-4-il] metil} 4-(fenilsulfinil) 1H-imidazol5-karboksilna kislina- 2-butil 1-{[2'-tetrazolil (1,1 ’-bifenil)-4-il] metil} 4-(metiltio) 1 H-imidazol-5karboksilna kislina- 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1 ,Γ-bifenil)4-il] metil}-1H-imidazol 5-etilkarboksilat _ 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 '-bifenil)4-il] metil}-1 H-imidazoi 5-karboksilna kislina . 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1'-bifenil)4-il] metil}-1H-imidazol 5-karboksilna kislina, dikalijeva sol.
- 9. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da se uporablja za pripravo proizvodov s formulo (I), ki ustrezajo sledečim formulam:- 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 '-bifenii)4-ii] metil}-1H-imidazol 5-etiikarboksiiat . 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 ’-bifenil)4-il] metii}-1H-imidazol 5-karboksilna kislina . 2-butil 4-(metiltio) 1-{[2'-(((propilamino) karbonil) amino) sulfonil) )1,1 '-bifeni!)4-il] metil}-1 H-imidazoi 5-karboksilna kislina, dikalijeva sol.
- 10. Spojine , kot novi industrijski proizvodi, označene s tem, da ustrezajo formulam (B), (C), (D), (Dj), (D2), (E), (Ej), (E2), (L), (l_i) in (L2).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9312413A FR2711367B1 (fr) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9400018A true SI9400018A (en) | 1995-12-31 |
Family
ID=9451963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9400018A SI9400018A (en) | 1993-10-19 | 1994-01-18 | New process for the preparation of sulphour imidazole derivatives and newly prepared intermediates |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5527919A (sl) |
EP (1) | EP0648763B1 (sl) |
JP (1) | JP3723585B2 (sl) |
KR (1) | KR950011414A (sl) |
CN (1) | CN1097419A (sl) |
AT (1) | ATE201022T1 (sl) |
AU (1) | AU676221B2 (sl) |
BR (1) | BR9400015A (sl) |
CA (1) | CA2112871A1 (sl) |
CZ (1) | CZ1194A3 (sl) |
DE (1) | DE69427179T2 (sl) |
DK (1) | DK0648763T3 (sl) |
ES (1) | ES2157962T3 (sl) |
FI (1) | FI940030A (sl) |
FR (1) | FR2711367B1 (sl) |
GR (1) | GR3036053T3 (sl) |
HR (1) | HRP940005A2 (sl) |
HU (1) | HUT67915A (sl) |
IL (1) | IL108200A0 (sl) |
NO (1) | NO940019L (sl) |
NZ (1) | NZ250601A (sl) |
PL (1) | PL301776A1 (sl) |
PT (1) | PT648763E (sl) |
RU (1) | RU2135475C1 (sl) |
SI (1) | SI9400018A (sl) |
SK (1) | SK494A3 (sl) |
YU (1) | YU48685B (sl) |
ZA (1) | ZA9420B (sl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
AU1600297A (en) * | 1996-02-15 | 1997-09-02 | Novartis Ag | Aryl derivatives |
US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
WO2000001674A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Merck & Co., Inc. | Process for making 1,5-disubstituted imidazoles |
DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP2321281A4 (en) | 2008-09-02 | 2011-09-28 | Elder Pharmaceuticals Ltd | INFLAMMATORY CONNECTIONS |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATA937274A (de) * | 1973-12-17 | 1978-02-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer araliphatischer ketone |
DK0443983T3 (da) * | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
TW201738B (sl) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
IE920175A1 (en) * | 1991-02-11 | 1992-08-12 | Zeneca Ltd | Nitrogen heterocycles |
TW209213B (sl) * | 1991-08-21 | 1993-07-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
-
1993
- 1993-10-19 FR FR9312413A patent/FR2711367B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 NZ NZ250601A patent/NZ250601A/en unknown
- 1993-12-27 IL IL10820093A patent/IL108200A0/xx unknown
- 1993-12-29 YU YU82393A patent/YU48685B/sh unknown
- 1993-12-29 JP JP35413293A patent/JP3723585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-30 RU RU93057747A patent/RU2135475C1/ru active
-
1994
- 1994-01-03 HR HR9312413A patent/HRP940005A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 CZ CZ9411A patent/CZ1194A3/cs unknown
- 1994-01-04 KR KR1019940000059A patent/KR950011414A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 PT PT94400008T patent/PT648763E/pt unknown
- 1994-01-04 FI FI940030A patent/FI940030A/fi unknown
- 1994-01-04 AU AU53004/94A patent/AU676221B2/en not_active Ceased
- 1994-01-04 BR BR9400015A patent/BR9400015A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 ES ES94400008T patent/ES2157962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 PL PL94301776A patent/PL301776A1/xx unknown
- 1994-01-04 DK DK94400008T patent/DK0648763T3/da active
- 1994-01-04 SK SK4-94A patent/SK494A3/sk unknown
- 1994-01-04 HU HU9400017A patent/HUT67915A/hu unknown
- 1994-01-04 NO NO940019A patent/NO940019L/no unknown
- 1994-01-04 ZA ZA9420A patent/ZA9420B/xx unknown
- 1994-01-04 EP EP94400008A patent/EP0648763B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 DE DE69427179T patent/DE69427179T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-04 AT AT94400008T patent/ATE201022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 US US08/177,153 patent/US5527919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 CN CN94100188A patent/CN1097419A/zh active Pending
- 1994-01-05 CA CA002112871A patent/CA2112871A1/fr not_active Abandoned
- 1994-01-18 SI SI9400018A patent/SI9400018A/sl unknown
-
2001
- 2001-06-14 GR GR20010400895T patent/GR3036053T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3192171B2 (ja) | イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物 | |
AU2005318550B2 (en) | Tetralin and indane derivatives and uses thereof | |
JP3881374B2 (ja) | アンジオテンシンのat1及びat2レセプターが関係する疾病の治療に有用なイミダゾール誘導体、それらの製造及びそれらの薬剤としての用途 | |
CA2044087A1 (fr) | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
AU2007263084A1 (en) | Tetralin and indane derivatives and uses thereof | |
SI9400018A (en) | New process for the preparation of sulphour imidazole derivatives and newly prepared intermediates | |
FR2716883A1 (fr) | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
SI9400019A (en) | Novel procedure for the preparation of sulphurous imidazole derivatives and newly prepared intermediates | |
FR2664271A1 (fr) | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
FR2675503A1 (fr) | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
Corbier et al. | Method of preventing abnormal stimulation of AT 1 and AT 2 receptors |