SI9300687A - Transdermal hormone replacement therapy - Google Patents

Transdermal hormone replacement therapy Download PDF

Info

Publication number
SI9300687A
SI9300687A SI9300687A SI9300687A SI9300687A SI 9300687 A SI9300687 A SI 9300687A SI 9300687 A SI9300687 A SI 9300687A SI 9300687 A SI9300687 A SI 9300687A SI 9300687 A SI9300687 A SI 9300687A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
day
amount
progestin
dominant
estrogen
Prior art date
Application number
SI9300687A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert F Casper
Original Assignee
Jencap Research Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jencap Research Ltd filed Critical Jencap Research Ltd
Publication of SI9300687A publication Critical patent/SI9300687A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Jencap Research Ltd.
Transdermalna terapija za nadomeščanje hormonov
Predloženi izum se nanaša na terapijo za nadomeščanje hormonov pri ženskah, ki so v menopavzi ali kastrirane. Posebno se predloženi izum nanaša na obliko pripravka in postopek, ki vključuje transdermalno dajanje.
Terapija za nadomeščanje estrogena pri ženskah v menopavzi je upravičena iz različnih razlogov. Za nadomeščanje estrogena je znano, da blaži vročinske valove in ta ublažitev valov in nočnih znojenj izboljša tipično spanje in prispeva k pacientovemu občutku splošnega dobrega počutja. Nadomeščanje estrogenov varuje pred izgubo kalcija iz okostja po menopavzi, posebno iz vertebralnih trupov, kar preprečuje drobljive zlome in izgubo telesne mase. Razne študije sedaj navajajo, da je dolgotrajna estrogenska terapija povezana tudi z znižanjem pogostosti klasičnih osteoporoznih zlomov podlakti in kolka. Nadaljnji koristni učinek dolgotrajne uporabe estrogenov je znižanje tveganja smrti zaradi ishemične srčne bolezni, verjetno posredovane s spremembami lipoproteinskih koncentracij v krvi. Za nadomeščanje estrogenov je tudi dokazano, da izboljša vaskularnost in zdravstveno stanje vaginalne mukoze in sečnega trakta. Edini glavni faktor tveganja, povezan z dajanjem estrogena v dozah, ki so potrebne za lajšanje simptomov menopavze je hiper stimulacij a endometrija in povečano tveganje za endometrijskega raka. Za dodajanje progestina 13 dni vsak mesec je prikazano, da zavaruje endometrij pred temi stimulacijskimi učinki estrogena.
Progestin varuje endometrij z znižanjem koncentracij nuklearnega estradiolnega receptorja in zaradi tega ima povečevanje nuklearne estrogenske biouporabnosti za posledico antimitotični učinek in zmanjševanje sinteze DNA. Progestini povečujejo tudi aktivnost indometrijske estradiol-17/3-dehidrogenaze, encima, ki metabolizira estradiol v estron, manj učinkovit estrogen. Vendar je prišlo do zaskrbljenosti zaradi potencialnih škodljivih učinkov progestina pri supresiji koncentracij lipoproteinskega holesterola z visoko gostoto. Za to holesterolno frakcijo se zdi, da ima zaščitni učinek proti ishemični srčni bolezni in aterosklerozi. Zniževanje HDL holesterola s progestinom lahko negira dolgotrajne koristne učinke estrogena zniževanja pogostosti miokardialne infrakcije. Drugi stranski učinki progestinov vključujejo akne, občutljivost dojk, depresijo in razdražljivost. Ker se za stranske učinke progestinov zdi, da so odvisni od doze, naj bi bila doza progestina, uporabljena pri nadomeščanju estrogenov v menopavzi minimalna, kije potrebna za dosego endometrijske zaščite.
Običajno hormonsko nadomeščanje sestoji iz kontinuirnega (dnevno ali ciklično) (npr. dnevi 1-25 vsak mesec) dajanja estrogena z dodatkom progestina 10-13 dni (npr. dnevi 13-25 vsak mesec). Ta tip režima nadomeščanja je učinkovit pri preprečevanju simptomov menopavze in istočasno varuje endometrij pred razvojem hiperplazije ali adenokarcinoma. Vendar ciklično dajanje progestina vodi do načrtovanega izostanka krvavitve ali periode pri 65-75 % žensk. Ta izostanek krvavitve navadno ni sprejemljiv za paciente in lahko vodi do problemov s privolitvijo. Tudi zato, ker dajanje progestina sledi po 13-16 dnevih neovirane estrogenske terapije z endometrijsko proliferacijo in estrogensko progestinsko receptorsko indukcijo je možno, daje potrebna visoka doza progestina za antagoniziranje teh učinkov, kar ima za posledico večjo možnost stranskih učinkov in nasprotne metabolične učinke. Medtem ko se kontinuirni režimi nizkih doz estrogena in progestina za hormonsko nadomeščanje lahko izognejo problemu izostanka krvavitve, dnevno dajanje progestina v teh režimih inducira deplecijo tako estrogenskih kot tudi progestinskih receptorjev, kar ima za posledico endometrijsko atrofijo, ki je lahko povezana z izbruhom krvavenja. Ker je za nenormalno krvavenje pri ženskah po menopavzi znano, da je povezano z endometrijskim karcinomom, je potrebno le-to raziskovati z endometrijskimi vzorčnimi primerki za hipertrofijo, navadno z D & C. Dnevno dajanje progestina tudi povečuje skrb, da bodo ti ugodni učinki estrogena na metabo3 ližem HDL holesterola, škodljivo prizadeti s padcem HDL holesterola.
V US patentu št. 5,108,995 je prijavitelj opisal režim s katerim je bolj mogoče zavarovati endometrij pred tveganjem z estrogenom povezane endometrijske hiperplazije in adenokarcinoma, z nižjo dozo progestina, z dajanjem progrestina kratko časovno obdobje, izmenjujoče, s kratkim obdobjem brez ali z zmanjšano količino progestina. S formulacijo, s katero so dali nizko dozo progestina intermitentno v enem mesecu, so dosegli naslednji rezultat: bistveno eliminacijo izostanka krvavitve; intermitentno povečanje estrogenske aktivnost in stimulacijo endometrijske rasti ter progestinskih receptorjev. Torej je endometrij bolj občutljiv na kasnejšo progestinsko aktivnost, ki limitira rast z zniževanjem estrogenskih receptorjev in povečevanjem 17/3-hidroksisteroidne dehidrogenaze. Interakcija progestina s progestinskimi receptorji inducira spremembe izločevanja v endometriju, kar ima za posledico gostejšo stromo in endometrijsko stabilnost. Vrnitev relativno dominantne estrogenske aktivnosti nato spet stimulira estrogenske in progestinske receptorje in obnovi endometrijsko občutljivost na progestin. Ta push/pull aktivnost obdrži endometrijsko aktivnost v nizkem območju, odvisno od števila dni estrogenske in progestagenske aktivnosti in vzdržuje stabilen endometrij, kar ima za posledico bistveno odsotnost izbruhov ali izostankov krvavitve. Ta formulacija dopušča boljše progestativne učinke z manj progestina. Doza progestina je znatno zmanjšanja v primerjavi s pripravkom, ki vsebuje konstantno dnevno doziranje progestina. Možno je doseči popolno steroidno doziranje, ki je podobno ali celo nižje kot tisto od navedenega cikličnega postopka za dajanje estrogena in progestina za terapijo nadomeščanja hormonov pri ovarijski motnji. Znižanje progestinskega doziranja ima za posledico manj negativen vpliv na nivoje HDL holesterola.
Sistemi za transdermalno dajanje zdravil so znani v tehniki. Nekateri patenti na tem področju se nanašajo na transdermalno dajanje hormonskih formulacij za različne namene. Primeri takih patentov so naslednji:
US patent št. 4,816,258, izdan 28. marca 1989, Nedberge et al., opisuje formulacijo zdravila etinil estradiola in levo-norgestrela za transdermalno dajanje, ki obsega matrico, ki vsebuje steroide in količino glicerololeata, za povečevanje kožne prepustnosti.
US patent št. 5,122,382, izdan 16. junija 1992, Gail et al., opisuje sestavek za transdermalno dajanje, ki obsega estrogen in ST-1435. S formulacijo dajejo določene količine steroidov na dan in vključuje sredstvo za zvišanje kožne prepustnosti.
US patent št. 5,023,084, izdan 11. junija 1991 in US patent št. 4,906,169, izdan 6.marca 1992, oba od Chiena et al., opisujeta kombinacijo estrogena in progestina v kontracepcijski formulaciji s transdermalno enoto, ki obsega oporno plast, polimerno plast, ki vsebuje hormone in adhezivno plast.
US patenti št. 4,624,665, izdan 25. novembra 1986, 4,687,481, izdan 18. avgusta 1987, 4,834,978, izdan 30. maja 1989, 4,810,499, izdan 7. marca 1989 in 4,927,687, izdan 22. maja 1990 opisujejo sistem transdermalnega dajanja, za katerega je rečeno, da preprečuje odlaganje doze zdravila, ki jo je treba dati, povzročeno z naključno rupturo vzdrževanega dela in zagotavlja učinkovito in podaljšano dajanje zdravila, posebno kontracepcijskih steroidov. Prikladni steroidi vključujejo noretindron, norgestrel, estradiol, levo norgestrel in mestranol.
Za koristi sistemov transdermalnega dajanja je zaznano, da primarno obstajajo v sposobnosti, da obidejo jetra pri prvem prehodu (first pass) hormonov skozi telo, če jih ne dajemo oralno. Gastrointestinalna absorpcija zahteva prehod skozi jetra, v katerih pride do metabolizma zdravila, predno prva celotna cirkulacijska zanka odnese zdravilo ciljnim organom (npr. uterus, srce, kosti, centralni živčni sistem, itd.). Prednost izogibanja jetrom je v tem, da lahko damo pacientom manjše količine zdravila, da dosežemo enako stopnjo učinkovitosti v ciljnih tkivih, pri čemer zmanjšujemo neugodne metabolične učinke (spremembe v faktorjih koagulacije, glukozni metabolizem, lipide, itd.), na kar lahko naletimo pri oralnem načinu, (glej Transdermal Hormone Replacement, M.I. Whitehead and L. Schenkel, 1990). Mišljeno je tudi, da z izognjenjem želodcu lahko preprečimo nekatere navzeje in gastrointestinalne težave, kar je povezano z oralno estrogensko terapijo (glej Transdermal Administration of Oestrogen/Progestin Hormone Replacement Therapy, M.I. Whitehead et al. The Lancet, 310-312,10. febr. 1990).
Smatramo, da sistem kontinuimega transdermalnega dajanja na splošno zagotavlja bolj konstantno ustaljene plazemske nivoje hormonov, brez odstopanj navzgor ali navzdol ( vrhovi in doline) kot oralno dajanje enkrat na dan. Za fenomen prvega prehoda tudi lahko sklepamo, da je izpostavljen zaznani pomanjkljivosti transdermalnega načina dajanja. Ta zaznana pomanjkljivost je v tem, da estrogeni dejansko inducirajo nekatere ugodne spremembe v lipoproteinskem profilu (npr. stimulirajo naraščanje HDL holesterola) in ti učinki so verjetno rezultat indukcije jetrnih en5 cimov. Zmanjšanje hepatične izpostavitve zdravilu bi lahko napovedali kot zmanjšnje ugodnih učinkov teh zdravil.
Vendar obstajajo številni faktorji, ki jih je treba pretehtati pri določevanju ali naj paciente zdravimo s hormonsko terapijo oralno ali transdermalno in običajno faktorji v korist transdermalnega dajanja vključujejo pacienta, ki je na splošno zelo občutljiv na farmakološka sredstva, odklonilnega ali površnega pacienta, ki ima lahko težave z dnevnimi režimi doziranja, gastrointestinalne motnje zaradi oralne estrogenske terapije in pomanjkanje odziva za oralni način. Nasprotno, je lahko izbira oralnega načina prednostna v primeru, kjer je za pacienta zaznano, da ima visoko tveganje za kardiovaskularno bolezen, hiperlipidemijo, tendenco za kožno občutljivost in dermatološke motnje.
Smatramo, da bi uporaba sistema za transdermalno dajanje za režim US patenta št. 5,108,995 povišala koristi samega osnovnega režima zaradi zaznanih prednosti transdermalnega načina. Polega tega smo tudi ugotovili, da sistem za transdermalno dajanje najboljše deluje s posebno izbiro hormonov, ki so najbolj prikladni za ta način dajanja.
V eni obliki izum zagotavlja postopek za zdravljenje ženske, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov, ki obsega transdermalno dajanje tej ženski serijo režima farmacevtskih obližev, razporejeno v izmenjujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štirih dni, pri čemer te faze izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer vsaka od teh faz obsega vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer estrogenska dominantna aktivna faza vsebuje količino substance z estrogensko aktivnostjo, ki zadostuje, da pospeši razvijanje progestinskih receptorjev v endometriju te ženske ali količino substance z estrogensko aktivnostjo, ki zadostuje, da pospeši razvijanje progestinskih receptorjev v endometriju te ženske in količino substance s progestinsko aktivnostjo; in pri čemer progestinske dominantne aktivne faze vsebujejo količino substance z estrogensko aktivnostjo in količino substance s progestinsko aktivnostjo, ki zadostuje, da antagonizira učinek estrogena na endometrij te ženske in sta estrogen in progestin izbrana izmed hormonov, kijih lahko dajemo transdermalno.
Predloženi izum zagotavlja postopek za zdravljenje ženske, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov, ki obsega transdermalno dajanje tej ženski serijo režima farmacevtskih obližev, razporejeno v izmenjujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štirih dni, pri čemer te faze izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer vsaka od teh faz obsega vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer ta estrogenska dominantna aktivna faza sestoji iz dajanja samo transdermalne estrogenske substance ali dajanja transdermalne estrogenske substance in transdermalne progestinske substance in omenjena progestinska dominantna aktivna faza sestoji iz dajanja transdermalne progestinske substance in transdermalne estrogenske substance, pri čemer je količina progestinske substance izmenoma povečana v progestinsko dominantni aktivni fazi in zmanjšana v estrogenski dominantni aktivni fazi, da zagotovimo potrebno dominantno aktivnost.
Z drugega vidika predloženi izum zagotavlja farmacevtski pripravek za dajanje ženski, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov, ki obsega serijo režima obližev, razporejeno v izmenjujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štirih dni, pri čemer vsako od teh faz izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer vsaka od teh faz obsega vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer omenjena estrogenska dominantna aktivna faza sestoji samo iz transdermalne estrogenske substance ali transdermalne estrogenske substance in transdermalne progestinske substance in ta progestinska dominantna aktivna faza sestaja iz transdermalne progestinske substance in transdermalne estrogenske substance, pri čemer je količina progestinske substance izmenoma povečana v progestinski dominantni aktivni fazi in zmanjšana v estrogenski dominantni aktivni fazi, da dobimo potrebno dominantno aktivnost.
V drugi obliki predloženi izum zagotavlja zavojček, ki obsega režim za dajanje farmacevtskih transdermalnih obližev ženski, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov, pri čemer zavojček sestoji iz serije režima farmacevtskih obližev, razporejene v izmenujujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štirih dni, pri čemer te faze izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer te faze obsegajo vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer omenjena estrogenska dominantna aktivna faza sestoji samo iz transdermalne estrogenske substance ali transdermalne estrogenske substance in transdermalne progestinske substance in omenjena progestinska
Ί dominantna aktivna faza sestaja iz transdermalne progestinske substance in transdermalne estrogenske substance, pri čemer količino progestinske substance izmenoma povečamo v progestinski dominantni aktivni fazi in zmanjšamo v estrogenski dominantni aktivni fazi, da dobimo potrebno dominantno aktivnost.
V prednostni obliki izuma estrogen in progestin izberemo izmed transdermalnih estrogenov in progestinov, ki zagotavljajo stopnje aktivnosti, ekvivalentne transdermalni količini dajanja od približno 25 gg/dan do približno 150 /zg/dan, bolj prednostno približno 100 μ-g/dan 17-/3-estradiola in od približno 250 /zg/dan do približno 500 gg/dan piperazin estronsulfata in od približno 15 gg/dan, bolj prednostno približno od 25 gg/dan do približno 1000 gg/dan noretindronacetata ali od približno 5 /zg/dan do približno 150 /zg/dan 3-keto-dezogestrela, s pridržkom, da progestin povečamo v progestinski dominantni fazi glede na estrogensko dominantno fazo, da proizvedemo potrebno dominanco.
V prednostni obliki predloženega izuma prvi obliž, npr. bodisi tipa adhezivne matrice ali tipa rezervoarja zdravila (etanolni gel) pripravimo tako, da vsebuje dovolj 17-/3estradiola, da dobimo količino transdermalnega dajanja od približno 25 ^g/dan do približno 100 ^g/dan. Drugi obliž pripravimo bodisi kot tip adhezivne matrice ali tip rezervoarja zdravila (etanolni gel), tako da vsebuje dovolj 17-/3-estradiola, da dobimo zgornjo količino sproščanja in dovolj noretindronacetata (ΝΕΤΑ), da dobimo količino transdermalnega dajanja od približno 25 /zg/dan do približno 1000 /zg/dan ΝΕΤΑ, bolj prednostno od približno 75 /zg/dan do približno 500 gg/dan, najbolj prednostno 75 /zg/dan do približno 300 /zg/dan. V primeru kombinacije 17-/3estradiola in 3-keto-dezogestrela, količina 17-/3-estradiola ostane enaka kot je navedena zgoraj, medtem ko količina 3-keto-dezogestrela zadostuje, da dobimo količino transdermalnega dajanja od približno 5 /zg/dan do približno 150 ^g/dan, bolj prednostno 25 /zg/dan do približno 150 /zg/dan. Apliciranje teh obližev v zahtevanem zaporedju zagotavlja prednost predloženega izuma.
Estrogeni, ki jih lahko uporabimo kot komponento v režimih v smislu izuma so lahko katerikoli od tistih konvencionalno dosegljivih, ki se lahko absorbirajo skozi kožo. Značilno estrogen lahko izberemo iz skupine, ki obsega sintetične in naravne estrogene. Sintetične estrogene lahko izberemo npr. izmed etinil estradiola, mikroniziranega estradiola, 17-/3-estradiola, mestranola, estradiol valerata, 11-nitrato estradiola, 7-a-metil-ll-nitrato-estradiola, piperazin estronsulfata in kvinestranola. Posebno zanimiv je 17a-etinilestradiol in njegovi estri in etri. Prednosten estrogen je
17-/3-estradiol.
Progestinska komponenta je lahko katerakoli progestativno aktivna spojina. Torej progestin lahko izberemo izmed progesterona, 17-hidroksiprogesterona, dihidroprogesterona, medroksiprogesteron acetata, noretindrona, noretindron acetata, noretinodrela, etinodioldiacetata, norgestrela, levo-norgestrela, gestoden, delta-15levonorgestrela, norgestimata, 17-deacetil norgestimata, nomegesterola, nesterona, dezogestrela in 3-keto-dezogestrela. Prednostna progestina sta noretindron acetat in 3-keto-dezogestrel.
Izbiro hormonov, ki so najbolj primerni za transdermalno dajanje, lahko določimo z običajnimi testi, uporabljenimi v tehniki za določevanje kožne prepustnosti. Najbolj običajna je komora za kožno pepustnost in vitro (In Vitro Skin Permeation Chamber), kjer uporabimo mišjo kožo brez dlak ali kožo humanega mrliča. V literaturi je veliko informacij o teh testih in naslednje reference so tipične:
a) Kao J, Hall J. Skin Absorption and Cutaneous First Pass Metabolism of Topical Steroids: In Vitro Studies with Mouse Skin in Organ Culture. J. Pharmacol Exp Ther 241(2), str. 482-487,1987;
b) Tojo K, Lee C. A Method for Predicting Steady-state Rate of Skin Penetration In Vivo. J. Invest Derm 92(1), str. 105-108,1989;
c) Liu P, Higuchi WI, Song W, Kurihara-Bergstrom T, Good WR. Ouantitative Evaluation of Ethanol Effects on Diffusion and Metabolism of /3-Estradiol in Hairless Mouse Skin. Pharm Res 8(7), str. 865-872,1991; in
d) Roy S, Gutierrez M, Chiang C. Permeation of Norethindrone, Norethindrone Acetat and Norethindrone Diacetat Through Cadaver Skin. Pharm Res Suppl 6, str. 1168,1989.
Pri izbiranju prikladnih hormonov je pomembna prepustnost kože in zato količine za transdermalno dajanje, vendar pa lahko v formulaciji določen faktor predstavlja tudi stabilnost hormonov. Stabilnost lahko določimo ali izmerimo na dva osnovna načina: z vizualnim nadziranjem in razkrojem in vitro.
Vizualno nadziranje za tvorbo kristalov na splošno naredimo tako na makroskopski kot tudi na mikroskopski ravni. Za razkroj in vitro obstajajo testi za stopnje sproščanja in vitro, standardni v tehniki. Na splošno, ko izpolnimo te kriterije, z lahkoto dobimo količine, potrebne za transdermalno dajanje.
Faze lahko obsegajo od enega dneva do štirih dni, vendar ni potrebno, da so to natančno 24-urni dnevi. Vendar obstajajo omejitve glede primerne fleksibilnosti, ker zaradi predolge odsotnosti hormonov lahko pride do izostanka krvavitve; tako je npr. za tridnevno fazo lahko celotno število ur 66 ali 78, kot nasprotno 72 uram. V prednostnem režimu faze obsegajo približno 3 in približno 4 dni. Uporabimo lahko tudi druge kombinacije, kot npr. 2 in 3, ali 1 in 3, ali 3 in 3, ali 2 in 4, ali 1 in 4.
Na splošno terapijo za nadomeščanje hormonov dajemo brez prekinitve. Vendar so možni primeri, kjer je prekinitev lahko zaželena in v tem primeru so lahko obliži, ki vsebujejo placebo ali katerokoli drugo sredstvo brez hormonov, tudi vključeni v paket. Primeri prikladnih alternativnih sredstev brez hormonov vključujejo vitamine, kot npr. dodatke železa.
Na splošno so količine estrogena in progestina, vgrajene v formulacijo v smislu izuma odvisne od aktivnosti izbranega estrogena ali progestina. V formulaciji v smislu izuma estrogen dajemo kontinuirno, z drugimi besedami, le-ta je vedno prisoten v formulaciji, medtem ko progestinske nivoje naravnavamo navzgor ali navzdol, da proizvedemo potrebno estrogensko ali progestinsko dominanco. Izbira količin je odvisna od tipa estrogena ali progestina, ker ima vsak hormon svojo lastno specifično aktivnost.
Tipično je v formulacijah, opisanih v US patentu št. 5, 108,995, količina estrogenske aktivnosti na enotno dozo lahko ekvivalentna v estrogenski aktivnosti območju od minimalno pribl. 0,3 mg piperazin estron sulfata do maksimalno pribl. 2,5 mg piperazin estron sulfata. Količina progestinske aktivnosti na enotno dozo je lahko ekvivalentna v progestagenski aktivnosti območju od minimalno 0 mg do maksimalno pribl. 5 mg noretindrona.
Nekatere prednostne kombinacije vključujejo naslednje:
1. Tri enotne doze 0,75 mg piperazin estron sulfata, izmenjujoče s tremi enotnimi dozami 0,75 mg piperazin estron sulfata in 0,35 mg noretindrona.
2. Tri enotne doze 0,75 mg piperazin estron sulfata in 0,15 mg noretindrona, izmenjujoče s tremi enotnimi dozami 0,75 mg piperazin estron sulfata in 0,35 mg noretindrona.
Ekvivalentna doziranja za transdermalno dajanje lahko določimo z meritvami nivojev krvnih hormonov. Na splošno smatramo, da za stopnje dajanja, opazovane za obližne formulacije v smislu izuma, količine hormonov lahko označimo naslednje. Prvič, vsako fazo naj bi na splošno sestavljal enojen obliž, čeprav je možno uporabiti serijo obližev za izdelavo faze. Velikost obliža je odvisna med drugim tudi od dolžine faze in zmogljivosti hormona. Npr., sedaj so na voljo obliži 17-/3-estradiola, ki zagotavljajo količine za transdermalno dajanje približno 50 /zg/dan. V takem primeru je količina 17-j8-estradiola 4 mg, velikost obliža pa je približno 18 cm2, pri čemer je dejanski rezervoar približno 10 cm2. V primeru obliža, ki vsebuje 2 hormona, kot npr. 17-/3estradiol in noretindronacetat, so količine le-teh 10 mg oz. 30 mg in je učinkovita površina obliža 26 cm2, da dobimo količine za transdermalno dajanje približno 50 /zg/dan za 17-/3-estradiol in približno 250 /zg/dan za noretindron acetat. 3-ketodezogestrel je bolj učinkovit progestin in količina, ki je vgrajena v obliž, je lahko v območju od približno 4 mg do približno 30 mg, da dobimo potrebne dnevne količine za transdermalno dajanje. Območje za 17-jS-estradiol je lahko od približno 1 mg do približno 10 mg (v rezervoarju adhezivne matrice; to lahko spremenimo v drug tip obliža), in za noretindron acetat je območje lahko od približno 10 mg do približno 100 mg.
Zgornje kombinacije lahko razdelimo tudi v tridnevne in štiridnevne skupine, pri čemer začnemo bodisi s tridnevnimi ali štiridnevnimi skupinami in končamo obratno.
Številne transdermalne obliže, ki so tržno dosegljivi, lahko uporabimo v postopku v smislu izuma. Najbolj pomembno je, da si zapomnimo, da je zaporedje dajanja odločilno za predloženi izum in, da moramo izvesti razporeditev obližev ali njihovo aplikacijo v predhodno določenem redu, da dosežemo koristi v smislu izuma. Tukaj sta opisana dva taka obliža le za namene dokazovanja, uporabimo pa lahko tudi drugačne.
V znanem sistemu uporabijo matrico trdnega adheziva akrilne kopolimerne osnove, ki vsebuje hormone v raztopljeni obliki. Sistem vključuje uporabo fleksibilne oporne folije, ki lahko obsega npr. polietilen tereftalat. Ločljiva zaščitna plast tvori drugo plast (v stiku z adhezivom). Polisaharid, galaktomanan, sposoben nabrekanja, dodajo adhezivni matrici, da izboljšajo adhezijo med površino obliža in hidratirano kožo med celotno aplikacijo in, da znižajo iritacijske pojave, povzročene z okluzijskimi učinki. Prednostno izdelajo triplastni luminat iz oporne folije, zdravilne matrice in ločljive zaščitne plasti. Sedaj se tržni produkti te vrste prodajajo pod blagovno znamko SYSTEN TTS.
Nadaljnji tržni produkt je na voljo pod blagovno znamko ESTRADERM. ESTRADERM™ je estradiolni transdermalni sistem, za katerega je označeno, da sprošča estradiol skozi membrano, ki limitira hitrost, kontinuirno po aplikaciji na nepoškodovano kožo. ESTRADERM™ sistem obsega pet plasti: oporno plast, rezervoar zdravila, kontrolno membrano, adhezivno plast in zaščitno plast, v tem zaporedju iz zunanje strani proti notranji. Kvalitativna sestava estradermskega rezervoarja zdravila je estradiol, alkohol in hidroksipropilceluloza.
Za transdermalno dajanje, kot smo že omenili, lahko izberemo katerokoli prikladno obliko obliža. Naslednje, ki je znano, da je koristno pri dajanju hormonskih formulacij, je podrobno opisano v US patentu št. 4,668,232, izdanem 26. maja 1987 od Cordesa in Wolffa, katerega opis je vključen tukaj z referenco. V tem US patentu je opisani sistem štiriplasten, ki obsega nepropustno oporno ali pokrivno plast; rezervoarsko plast, ležečo ob oporni ali pokrivni plasti; adhezivno plast, prepustno za hormone in zaščitno plast, ki se odstrani pred aplikacijo obliža. Kot je opisano pred tem, je možno uporabiti triplastni sistem, ki obsega pokrivno plast, adhezivno plast zdravilne matrice in ločljivo zaščitno plast.
Estrogenski obliž v smislu izuma lahko pripravimo z uporabo rezervoarja zdravila tipa etanolnega gela. Masa hormona, prednostno 17-/3-estradiola je lahko 4 mg. Obliž ima učinkovito površino približno 18 cm2. Lahko je okrogle oblike z rezervoarjem, ki obsega približno 10 cm2 obliža. To na splošno zagotavlja količino za transdermalno dajanje približno 10 /tg/dan za 17-jS-estradiol.
Estrogenski/progestinski obliž lahko pripravimo z uporabo rezervoarja zdravila tipa etanolnega gela s količinami hormonov, ki so npr. 10 mg 17-/3-estradiola in 30 mg noretindronacetata. Celotna stična površina takega obliža je približno 20 cm2 in ima videz očal z združenima rezervoarjema, pri čemer vsak rezervoar vsebuje obe zdravili. To na splošno zagotavlja količino za transdermalno dajanje približno 50 /ig/dan 17-/3-estradiola in približno 250 /tg/dan noretindronacetata.
Značilno je ta pripravek za dajanje pacientom po menopavzi in/ali tistim, ki so aktivno simptomatični.
Obliže lahko pakiramo, npr. v kartonske škatle, ki vsebujejo več transdermalnih 17/3-estradiolnih obližev in več transdermalnih 17-/3-estradiolnih in noretindronacetatnih obližev. Vsak obliž lahko individualno hermetično zapremo v zaščitno vrečko.
V tem primeru lahko prvi 17-/3-estradiolni obliž apliciramo potrebno število dni (čeprav ni bistveno, da začnemo s to fazo), ta obliž odstranimo in apliciramo enega od 17-j8-estradiolnih ali noretindronacetatnih obližev potrebno število dni. Drugi obliž nato odstranimo in apliciramo naslednji 17-jS-estradiolni obliž, itd. Zdravljenje je navadno kontinuirno brez prekinitve. Individualne obliže navadno zamenjamo vsake 3 ali 4 dni, odvisno od posebnega režima, čeprav lahko obliže pripravimo za aplikacijo za katerokoli kombinacijo dni, za režim, omejen z enim do štirimi dnevi.
Vsak nov obliž apliciramo na drugo mesto. Prednostno so mesta za aplikacijo čiste, suhe in nepoškodovane površine kože pod pasom telesa. Prednostno izberemo površino zadnjice, boka ali trebuha, ker se te površine kože najmanj gubajo med premikanjem telesa.
V naslednjih primerih so navedene specifične izvedbe predloženega izuma. Namenjene so le za ponazoritev izuma in ne zato, da bi ga na kakršenkoli način omejevale. Vsi deli in odstotki so masni, če ni drugače navedeno.
PRIMER 1
Transdermalni obliž 17-jS-estradiola (100 μβ/dan) za tridnevno fazo damo in zamenjamo s transdermalnim obližem 17-/3-estradiola (100 μ-g/dan) in noretindrona (0,35 mg/dan) za tridnevno fazo. Te obliže apliciramo izmenično in brez prekinitve.
PRIMER 2
Transdermalni obliž 17-/3-estradiola (100 μ-g/dan) za tridnevno fazo damo in zamenjamo s transdermalnim obližem 17-/3-estradiola (100 μ-g/dan) in noretindronacetata (0,35 mg/dan) za tridnevno fazo. Te obliže apliciramo izmenično in brez prekinitve.
PRIMER 3
Transdermalni obliž 17-/3-estradiola (50 μg/dan) za tridnevno fazo damo in zamenjamo s transdermalnim obližem 17-/3-estradiola (50 μ-g/dan) in noretindronacetata (0,15 mg/dan) za tridnevno fazo. Te obliže apliciramo izmenično in brez prekinitve.
PRIMER 4
Transdermalni obliž 17-/3-estradiola (25 μ-g/dan) za tridnevno fazo damo in zamenjamo s transdermalnim obližem 17-/3-estradiola (25 μ-g/dan) in noretindronacetata (0,50 mg/dan) za tridnevno fazo. Te obliže apliciramo izmenično in brez prekinitve.
PRIMER 5
Pripravimo estrogenski obliž z aktivno površino približno 18 cm2, pri čemer uporabimo rezervoar zdravila, tipa etanolnega gela, ki vsebuje približno 4 mg 17-/3estradiola. Po videzu je okrogle oblike z rezervoarjem, ki obsega približno 10 cm2 obliža. To na splošno zagotavlja količino transdermalnega dajanja približno 10 μ-g 17-/3-estradiola/dan.
Estrogenski/progestinski obliž pripravimo z uporabo rezervoarja zdravila, tipa etanolnega gela, s količinami hormonov, ki vsebujejo 10 mg 17-/3-estradiola in 30 mg noretindronacetata. Celotna stična površina takega obliža je približno 20 cm2. Obliži imajo videz očal z dvema združenima rezervoarjema, pri čemer vsak rezervoar vsebuje obe zdravili. Ti obliži na splošno zagotavljajo količine za transdermalno dajanje 50 /ig 17-jS-estradiola/dan in 250 /ag noretindronacetata/dan.
Obliže zapakiramo v kartonske škatle, ki vsebujejo več transdermalnih 17-/3estradiolnih obližev in več transdermalnih 17-/3-estradiolnih in noretindronacetatnih obližev. Vsak obliž individualno hermetično zapremo v zaščitno vrečko.
Prvi 17-j8-estradiolni obliž apliciramo potrebne 3 dni (čeprav ni bistveno, da začnemo s to fazo), ta obliž odstranimo in apliciramo enega od 17-/3-estradiolnih in noretindronacetatnih obližev za 4 dni. Drug obliž nato odstranimo in apliciramo naslednji 17-/3-estradiolni obliž itd. Zdravljenje nadaljujemo brez prekinitve. Vsak novi obliž apliciramo na drugo mesto. Prednostna aplikacijska mesta so čiste, suhe in nepoškodovane površine kože pod pasom telesa, prednostno izberemo površino zadnjice, boka ali trebuha, ker se te površine kože najmanj gubajo med premikanjem telesa.
Medtem ko je predloženi izum opisan glede na njegove specifične izvedbe, naj bo strokovnjakom razumljivo, da so možne razne spremembe in substitucije z ekvivalenti, ne da bi se oddaljili od pravega bistva in obsega izuma. Poleg tega lahko naredimo mnoge modifikacije, za prilagoditev posebnega stanja, materiala ali sestave snovi, postopka, stopnje ali stopenj postopka ali takratnega smotra duha izuma, ne da bi se oddaljili od njegovega bistva.
Industrijska uporabljivost
Koristi sistemov za transdermalna dajanja so zaznane, da obstajajo primarno v sposobnosti, da obidemo jetra pri prvem prehodu hormonov skozi telo, če le-teh ne dajemo oralno. Ta prednost izogibanja jetrom je v tem, da lahko dajemo pacientu manjše količine zdravila, zato da dosežemo enako stopnjo učinkovitosti v ciljnih tkivih, pri čemer zmanjšujemo neugodne metabolične učinke (npr., spremembe v faktorjih koagulacije, glukozni metabolizem, lipide, itd.) na kar lahko naletimo pri oralnemu načinu. Mišljeno je tudi, da z izognjenjem želodcu lahko preprečimo nekatere navzeje in gastrointestinalne težave, ki so povezane z oralno estrogensko terapijo. Smatramo, da sistem kontinuirnega transdermalnega dajanja na splošno zagotavlja bolj konstantno ustaljene plazemske nivoje hormonov, brez odstopanj navzgor in navzdol (vrhovi in doline), kot oralno dajanje enkrat na dan. Za terapijo nadomeščanja estrogenov je znano, da blaži vročinske valove in to blaženje valov in nočnih znojenj izboljša tipično spanje in prispeva k pacientovemu splošnemu občutku dobrega počutja. Nadomeščanje estrogenov varuje pred izgubo kalcija iz skeleta po menopavzi, posebno iz vertebralnih trupov, preprečuje drobljive zlome in izgubo telesne mase. Razne študije sedaj navajajo, da je dolgotrajna estrogenska terapija povezana tudi z znižanjem pogostosti klasičnih osteoporoznih zlomov podlakti in kolka. Drug koristen učinek dolgotrajne estrogenske uporabe je znižanje tveganja smrti zaradi ishemičnih srčnih bolezni, verjetno posredovanih s spremembo lipoproteinskih koncentracij v krvi. Za nadomeščanje estrogenov je tudi dokazano, da izboljša vaskularnost in zdravstveno stanje vaginalne mukoze in sečnega trakta.

Claims (43)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Farmacevtski zavojček, ki obsega režim za dajanje transdermalnih obližev ženski, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov, označen s tem, da sestoji iz serije režima farmacevtskih obližev, razporejene v izmenjujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štiri dni, pri čemer vsako fazo izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer vsaka od navedenih faz obsega vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer navedena estrogenska dominantna aktivna faza sestoji samo iz transdermalne estrogenske substance ali transdermalne estrogenske substance in transdermalne progestinske substance in navedena progestinska dominantna aktivna faza sestoji iz transdermalne progestinske substance in transdermalne estrogenske substance, pri čemer količino progestinske substance izmenoma povečamo v progestinski dominantni aktivni fazi in zmanjšamo v estrogenski dominantni aktivni fazi, da zagotovimo potrebno dominantno aktivnost.
  2. 2. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da damo vsako fazo z enojnim obližem.
  3. 3. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da damo vsako fazo z več obliži.
  4. 4. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da damo faze brez prekinitve.
  5. 5. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da estrogen in progestin izberemo izmed estrogenov s katerimi zagotovimo stopnje aktivnosti, ekvivalentne transdermalni količini dajanja od približno 25 /ig/dan do približno 100 /ig/dan 17-/3-estradiola in od približno 25 /ig/dan do približno 1000 /ig/dan noretindronacetata ali od približno 5 /xg/dan do približno 150 ^g/dan 3-keto-dezogestrela, s pridržkom, da progestin povečamo v progestinski dominantni fazi glede na estrogensko dominantno fazo, da proizvedemo potrebno dominanco.
  6. 6. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 /xg/dan do približno 100 μ-g/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transder17 malno dajanje od približno 25 gg/dan do približno 100 gg/dan in količino noretindronacetata, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 gg/dan do približno 1000 gg/dan.
  7. 7. Zavojček po zahtevku 6, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominanta faza obsega približno štiri dni.
  8. 8. Zavojček po zahtevku 6, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno štiri dni in progestinska dominanta faza obsega približno tri dni.
  9. 9. Zavojček po zahtevku 6, označen s tem, da je količina noretidronacetata zadostna, da zagotovi količino transdermalnega dajanja od približno 75 gg/dan do približno 500 gg/dan.
  10. 10. Zavojček po zahtevku 6, označen s tem, da je količina noretindronacetata zadostna, da zagotovi količino transdermalnega dajanja od približno 75 gg/dan do približno 300 gg/dan.
  11. 11. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 gg/dan do približno 100 gg/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 μ-g/dan do približno 100 gg/dan in količina 3-ketodezogestrela, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 5 gg/dan do približno 150 gg/dan.
  12. 12. Zavojček po zahtevku 11, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno 4 dni.
  13. 13. Zavojček po zahtevku 11, označen s tem, da je estrogenska dominantna faza ekvivalentna približno štirim dnem in je progestinska dominantna faza ekvivalentna približno trem dnem.
  14. 14. Zavojček po zahtevku 11, označen s tem, da količina 3-keto-dezogestrela zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 gg/dan do približno 150 gg/dan.
  15. 15. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 /ig/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino 17-/3estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 ^g/dan in količino noretindonacetata, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 300 μ-g/dan.
  16. 16. Zavojček po zahtevku 11, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno štiri dni.
  17. 17. Zavojček po zahtevku 11, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega spribližno štiri dni in progestinska dominantna faza obsega približno tri dni.
  18. 18. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 μ-g/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino 17-/3estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 /xg/dan in količino noretindronacetata, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 150/xg/dan.
  19. 19. Zavojček po zahtevku 18, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno štiri dni.
  20. 20. Zavojček po zahtevku 18, označen s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno štiri dni in progestinska dominantna faza obsega približno tri dni.
  21. 21. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da vsaka faza obsega enojen obliž.
  22. 22. Zavojček po zahtevku 1, označen s tem, da vsaka faza obsega več obližev.
  23. 23. Farmacevtski pripravek za dajanje ženski, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov, označen s tem, da obsega serijo režima obližev, razporejeno v izmenjujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štirih dni, pri čemer vsako omenjeno fazo izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer vsaka omenjena faza obsega vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer navedena estrogenska dominantna faza sestoji samo iz transdermalne estrogenske substance ali transdermalne estrogenske substance in transdermalne progestinske substance in navedena progestinska dominantna aktivna faza sestoji iz transdermalne progestinske substance in transdermalne estrogenske substance, pri čemer količino progestinske substance izmenoma povečamo v progestinski dominantni aktivni fazi in zmanjšamo v estrogenski dominantni aktivni fazi, da zagotovimo potrebno dominantno aktivnost.
  24. 24. Uporaba režima za farmacevtske obliže pri pripravi zdravila za zdravljenje ženske, ki potrebuje terapijo za nadomeščanje hormonov brez prekinitve, pri čemer režim za obliže obsega serijo obližev, razporejeno v izmenjujočih fazah dominantne hormonske aktivnosti od približno enega dneva do približno štirih dni, pri čemer vsako omenjeno fazo izberemo izmed estrogenskih dominantnih aktivnih faz in progestinskih dominantnih aktivnih faz, pri čemer vsaka omenjena faza obsega vsaj en obliž, ki ga apliciramo in odstranimo v skladu s posebno dominantno fazno aktivnostjo, pri čemer navedena estrogenska dominantna faza sestoji iz dajanja samo transdermalne estrogenske substance ali dajanja transdermalne estrogenske substance in transdermalne progestinske substance in navedena progestinska dominantna aktivna faza sestoji iz dajanja transdermalne progestinske substance in transdermalne estrogenske substance, pri čemer količino progestinske substance izmenoma povečamo v progestinski dominantni aktivni fazi in zmanjšamo v estrogenski dominantni aktivni fazi, da zagotovimo potrebno dominantno aktivnost.
  25. 25. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da vsako fazo damo z enojnim obližem.
  26. 26. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da vsako fazo damo z več obliži.
  27. 27. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da faze damo brez prekinitve.
  28. 28. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogen in progestin izberemo izmed estrogenov in progestinov, ki zagotovijo stopnje aktivnosti, ekvivalentne količini za transdermalno dajanje od približno 25 /zg/dan do približno 100 /zg/dan 17-/3-estradiola in od približno 25 /zg/dan do približno 1000 /zg/dan noretindron acetata ali od približno 5 jizg/dan do približno 150 gg/dan 3-keto-dezogestrela, s pridržkom, da progestin povečamo v progestinski dominantni fazi glede na estrogensko dominantno fazo, da proizvedemo potrebno dominanco.
  29. 29. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-j3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 ^g/dan do približno 100 /ig/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 ^g/dan do približno 100 ^g/dan in količino noretindron acetata, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 μ-g/dan do približno 1000 /ig/dan.
  30. 30. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno štiri dni.
  31. 31. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno štiri dni in progestinska dominantna faza obsega približno tri dni.
  32. 32. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da količina noretindronacetata zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 75 ^g/dan do približno 500 ^g/dan.
  33. 33. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da količina noretindronacetata zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 75 /rg/dan do približno 300 ^g/dan.
  34. 34. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogenska dominanta faza vsebuje količino 17-jS-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 /xg/dan do približno 100 ^g/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 ^g/dan do približno 100 /ig/dan in količino 3-ketodezogestrela, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 2 /ig/dan do približno 150 ^g/dan.
  35. 35. Uporaba po zahtevku 34, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno štiri dni.
  36. 36. Uporaba po zahtevku 34, označena s tem, da je estrogenska dominantna faza ekvivalentna približno štirim dnem in je progestinska dominantna faza ekvivalentna približno trem dnem.
  37. 37. Uporaba po zahtevku 34, označena s tem, da količina 3-keto-dezogestrela zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje od približno 25 /ig/dan do približno 150 jag/dan.
  38. 38. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 /ig/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino Υ1-βestradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 ju.g/dan in količino noretindronacetata, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 300 jag/dan.
  39. 39. Uporaba po zahtevku 38, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno štiri dni.
  40. 40. Uporaba po zahtevku 38, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno štiri dni in progestinska dominantna faza obsega približno tri dni.
  41. 41. Uporaba po zahtevku 24, označena s tem, da estrogenska dominantna faza vsebuje količino 17-/3-estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 50 μ-g/dan in progestinska dominantna faza vsebuje količino Υ1-β· estradiola, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno
    50 μ-g/dan in količino noretindronacetata, ki zadostuje, da zagotovi količino za transdermalno dajanje približno 150 μ-g/dan.
  42. 42. Uporaba po zahtevku 41, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno tri dni in progestinska dominantna faza obsega približno štiri dni.
  43. 43. Uporaba po zahtevku 41, označena s tem, da estrogenska dominantna faza obsega približno štiri dni in progestinska dominantna faza obsega približno tri dni.
SI9300687A 1992-12-28 1993-12-27 Transdermal hormone replacement therapy SI9300687A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99682092A 1992-12-28 1992-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300687A true SI9300687A (en) 1994-09-30

Family

ID=25543344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300687A SI9300687A (en) 1992-12-28 1993-12-27 Transdermal hormone replacement therapy

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0675720A1 (sl)
CN (1) CN1097987A (sl)
CA (1) CA2152780A1 (sl)
IL (1) IL108183A0 (sl)
MX (1) MXPA94000108A (sl)
SI (1) SI9300687A (sl)
WO (1) WO1994014450A1 (sl)
ZA (1) ZA939686B (sl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
HU214598B (hu) * 1987-09-24 1998-04-28 Jencap Research Ltd Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
EP0675720A1 (en) 1995-10-11
CN1097987A (zh) 1995-02-01
ZA939686B (en) 1994-08-29
IL108183A0 (en) 1994-04-12
WO1994014450A1 (en) 1994-07-07
MXPA94000108A (es) 2004-08-20
CA2152780A1 (en) 1994-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5422119A (en) Transdermal hormone replacement therapy
CA2267743C (en) Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy
RU2139056C1 (ru) Гормональная заместительная терапия
JP5184727B2 (ja) 女性への非経口アンドロゲンステロイドの投与
EP0799043B1 (en) Cyclophasic hormonal regimen containing antiprogestin and progestin
EP1539184B1 (en) Estrogen replacement regimen
JPH06502429A (ja) 経皮避妊製剤、方法及びデバイス
AU1706695A (en) Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems
BG106915A (bg) Дрозпиренон за хормонзаместваща терапия
MXPA06012890A (es) Medicamento en forma de pelicula para administracion por via oral que contiene estriol.
KR20060128910A (ko) 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계
JPH09508911A (ja) デソゲストレルを含有する経皮適用剤
SI9300687A (en) Transdermal hormone replacement therapy
CA2248841C (en) Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy
JP2716461B2 (ja) プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法
AU2005201151B2 (en) Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy
AU2003218119A1 (en) Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens
JPH09510697A (ja) １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
SK25299A3 (en) Transdermal therapeutical approach involving a combination of active substances containing oestriol
MXPA98007513A (en) Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo
AU3662300A (en) Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding