SI8810696A - Nov postopek za pripravo alfa-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitrila - Google Patents

Abstract

Nov postopek za sintezo alfa-(1-metiletil)-3,4- dimetoksiacetonitrila s formulo I, intermediata v sintezi zdravila, ki je mednarodno znano kot verapimil. Postopek izhaja iz izobutiril3,4-dimetoksibenzena s formulo II, ki da z Darzenovo kondenzacijo epoksiester, ki da z alkalno hidrolizo in temu sledečim dekarboksiliranjem alfa-(1 -metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldehid. Ta produkt presnovimo s hidroksilaminom, da dobimo ustrezni oksim, ki da z dehidratacijo nitril s formulo I.

Description

ki da z Darzenovo kondenzacijo epoksiester, ki da z alkalno hidrolizo in temu sledečim dekarboksiliranjem alfa-( 1 -metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldehid. Ta produkt presnovimo s hidroksilaminom, da dobimo ustrezni oksim, ki da z dehidratacijo nitril s formulo I.

Sl 8810696 A intermediata v sintezi zdravila, ki je mednarodno znano kot verapimil. Postopek izhaja iz izobutiril3,4-dimetoksibenzena s formulo II,

HsCO

P 696/88

ALFA WASSERMANN S.p.A.

Nov postopek za pripravO'^--(1-metiletil)-3,4dimetoksibenzenacetonitrila

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nov postopek za pripravo &—(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetontrila, ki je uporaben kot učinkovina pri pripravi zdravil s koronarno dilatatornim učinkom.

Tehnični problem

Obstaja stalna potreba, da bi sintetizirali cA--(1-metiletil)3,4-diraetoksibenzenacetonitrii po novih, tehnološko ugodnih postopkih z dobrimi dobitki in veliko čistočo.

Stanje tehnike cA_-( 1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitril je intermediat, ki je uporaben pri pripravi zdravila s koronarno dilatatornim učinkom, ki je mednarodno znano kot verapamil (INN),in opisano v US patentu 3261859Sinteza oC-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitrila je bila opisana v mnogih patentih, kot US patentih 3415866, 3997608 in 4593042, v kanadskem patentu 986946, v nepreizkušeni japonski objavi 78092732, v evropski objavi 0165322 in v madžarskem patentu HUT 032064.

Bolj uporabljeni način, opisan v kanadskem in madžarskem patentu, v US patentu 4593042 in v nepreizkušeni japonski objavi, obstoji v alkiliranju homoveratronitrila s pomočjo izopropil hal-ida v prisotnosti mnogovrstnih alkalnih sredstev in različnih topil. V US patentih 3415866 in 3997608 presnove homoveratronitril z acetonom v prisotnosti natrijevega etoksida in nastali izopropilidenski derivat katalitsko hidrogenirajo. Končno dobe v zgoraj omenjeni evropski objavi nitril s presnovo oC—(1-metiletil)-benzilklorida z natrijevim cianidom.

Opisrešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Predmet pričujočega izuma je nov postopek za sintezo ίΛ-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitrila s formulo

pri čemer izhajamo iz izobutiril-3,4-dimetoksibenzena s formulo

ki ga podvržemo Darzensovi kondenzaciji z alkil estrom ^C-haloocetne kisline v prisotnosti alkoksida alkalijske kovine ali natrijevega amida ali natrijevega hidrida, da dobimo <Z,/3-epoksiester s formulo

- 3 h₃co

v kateri R predstavlja nerazvejen ali razvejen alkilni radikal, ki vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, ki da z alkalno hidrolizo alkalijsko sol epoksi kisline s formulo

v kateri Me⁺ ustreza kationu alkalijske kovine, prednostno natrija ali kalija, ki da s karboksiliran jem oC- (1 -metiletil)

3,4-dimetoksibenzenacetaldehid s fbrmulo

CH-CHO

I ch-ch₃ v I

ki da z obdelavo s hidroksilaminom ustrezni oksim s formulo

.CH-CH—NOH

J

CH-CH₃ VI J

CHs ki. ga dehidriramo, npr. v prisotnosti anhidrida ocetne kisline in v danem primeru kalijevega acetata, da dobimo zaželeni oC-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitril s formulo I. Postopek, ki je predmet pričujočega izuma, lahko izvedemo, ne da bi izolirali in karakterizirali različne intermediate z gornjimi formulami; vendar pa lahko po želji izvedemo različne stopnje tega postopka tudi ločeno tako, da izoliramo in karakteriziramo ustrezne intermediate.

Intermediati s formulo III, V in VI so novi in zato predstavljajo nadaljnji predmet pričujočega izuma.

Postopek, ki je predmet pričujočega izuma, obstoji v tem,da presnovimo molski ekvivalent izobutiril-3,4-dimetoksibenzena s formulo

O

II

H3CO C-CH-CH₃ | CH₃ II

H ₃ CO z okoli 0,5 do okoli 5 molskimi ekvivalenti oC-haloestra s formulo

X-CH₂-C00R VII v kateri X predstavlja atom halogena, prednostno atom klora,in R predstavlja alkilni radikal, ki je nerazvejen ali razvejen in vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, prednostno metil, etil ali 2-butil, v prisotnosti od okpli 0,5 do okoli 5 molskih ekvivalentov baze,izbrane izmed alkoksida alkalijske kovine s formulo

RiO Me

VIII v kateri Me⁺ predstavlja kation alkalijske kovine, prednostno natrija ali kalija, in predstavlja alkiini radikal, ki je nerazvejen ali razvejen in ki vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, natrijevega amida ali natrijevega hidrida. Prednostno uporabljene baze so natrijev metoksid, kalijev terc.butoksid, natrijev 2-butoksid in kalijev 2-butoksid. Reakcija se vrši v času med okoli 1 do okoli 24 ur pri temperaturi med okoli -25°C do vrelišča reakcijske zmesi. Reakcijo lahko izvedemo s topili ali brez njih; primerna topila so aromatski ogljikovodiki, prednostno toluen, in alkoholi, nerazvejeni ali razvejeni, ki vsebujejo od 1 do 6 atomov ogljika, ali njihove zmesi.

Estra glicidne kisline s formulo

/ \

C- CH-COOR

I ch-ch₃ iii I

CH₃ v kateri ima R zgoraj navedeni pomen, ki se tvori med reakcijo, na splošno ne izoliramo,temveč ga. pretvorimo v alkalijsko sol epoksi kisline s formulo

H₃CO

HaCO

O / \

C-CH-COO

I

CH-CHa IV

I

CHa

Me* v kateri Me⁺ ustreza kationu alkalijske kovine, prednostno natriju ali kaliju, s pomočjo alkalne hidrolize, ki jo izvedemo tako, da raztopino, ki vsebuje epoksi ester s formulo III, obdelamo z alkalijsko ali zemeljskoalkalijsko bazo, prednostno natrijevim ali kalijevim hidroksidom, v času od okoli 1 do okoli 12 ur pri temperaturi med'okoli 0°C in vreliščem reakcijske zmesi.

Sol epoksi kisline s formulo IV nato dekarboksiliramo pri temperaturi med okoli 20°C do vrelišča reakcijske zmesi v času med okoli 1 in okoli 16 ur. Na ta način dobimo <Λ-(1metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldehid s formulo

Z obdelavo aldehida s formulo V z molskim ekvivalentom hidroksilamin hidroklorida pri temperaturi med okoli 0°C in vreliščem reakcijske zmesi v času od okoli 0,5 do okoli 16 ur dobimo ustrezni oksim s formulo

CH-CH= NOH I ch-ch₃ vi. I

CH₃

Zaželeni nitril s formulo I dobimo tako, da dehidriramo oksim s formulo VI.

V skladu s prednostno metodo presnovimo molski ekvivalent oksima s formulo VI, v danem primeru raztopljenega v topilu, izbranem med ocetno kislino, toluenom, 2-butanolom, acetonitrilom in dimetilformamidom, prednostno v ocetni kislini, z okoli 1 do okoli 4 molskimi ekvivalenti anhidrida ocetne kisline, v danem primenu v prisotnosti okoli 0,1 do okoli 5 molskih ekvivalentov natrijevega acetata pri temperaturi med okoli 20°C in vreliščem reakcijske zmesi v času med okoli 1 do okoli 48 ur, da dobimo <Λ- (1 -metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitril s formulo

CH-CN

I

CH-CH₃

I

CH₃ ki je dovolj čist, da ga lahko uporabimo za sintezo verapamila brez nadaljnjega čiščenja. Vendar pa lahko nitril dalje očistimo z destilacijo v vakuumu ali s kristalizacijo.

V prednostnem vidiku izuma c4-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldehida s formulo V ne izoliramo iz reakcijskega medija, ker ga, ko se tvori z dekarboksiliranjem soli epoksi kisline s formulo IV, presnovimo s hidroksilamin hidrokloridom tako, da se pretvori v oksim s formulo VI, ki ga ekstrahiramo iz reakcijskega medija s pomočjo organskega topila, prednostno toluena.

H-NMR spektre produktov s formulo III, V in VI, ki so novi in ki zato predstavljajo nadaljnji predmet pričujočega izuma, smo določili v CDCl^ s spektrometrom Bruker CXP 300 ob uporabi tetrametilsilana kot referenčne snovi. Uporabljeni simboli imajo naslednje pomene:

d = dublet; m = multiplet; q = kvartet; s - singlet; t = triplet.

Spodaj navedeni primeri predstavljajo razlago pričujoče ga izuma, vendar jih ne smemo smatrati kot njegovo omejevanje.

PRIMER 1

2-butil ester 3-(3,4-dimetoksifenil)-3-(1 -metileti^-oksirankarboksilne kisline

31,2 grama (0,15 mola) izobutiril-3,4-dimetoksibenzena razredčimo s 150 ml toluena, raztopino ohladimo na +5°C in ji dodamo 42 g (0,375 mola) kalijevega terc.butoksida. V teku ene ure dodamo reakcijski zmesi 53 ml (0,375 mola) 2-butil kloro.acetata, pri čemer mešamo pri temperaturi +10°C še 30 minut. Nato dodamo reakcijski zmesi 200 ml vode in oba sloja ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo s 50 ml toluena in jo nato zavržemo, medtem ko organske faze zberemo, speremo trikrat s 100 ml vode, posušimo na brezvodnem natrijevem sulfatu in konč no filtriramo preko belilne zemlje. Filtrat uparimo do suhega v vakuumu, da popolnoma odstranimo topilo. Dobljeni oljnati ostanek raztopimo v 110 ml heksana in ga pustimo kristalizirati pri nizki temperaturi. Dobljeno oborino filtriramo in speremo na filtru z mrzlim heksanom. Produkt ponovno kristaliziramo iz heksana, pri čemer dobimo 24 g 2-butil estra 3-(3,4dimetoksifenil)-3-(1-metiletil) oksirankarboksilne kisline z dobitkom 49,6%.

Ta produkt ima tal. = 36°Ο-3θ°Ο in rjjegav^H-NMR spektrum kaže karakteristične resonančne vrhove pri sledečih (S (izraženo kot p.p.m.): 0,6-0,76 (m, 4H); 1 (m, 7H);

1,24-1,40 (m, 3H); 1,97 (m, IH); 3,66 (s, IH); 3,86 (d, 6H); 4,63 (m, 1H); 6,82 (m, 3H).

PRIMER 2 o^-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaidehid

62,46 grama (0,30 mola) izobutiril-3,4 - dimetoksibenzena raztopimo v 300 ml toluena, nato raztopino ohladimo na +5°C in ji dodamo pod atmosfero dušika 84 g (0,75 mola) kalijevega terc.butoksida. Reakcijski zmesi dodamo v teku ene ure 104,6 ml (0,75 mola) 2-butil kloroacetata, pri Čemer vzdržujemo temperaturo med +5°C in +10°C. Po 4-urnem mešanju pri sobni temperaturi dodamo 200 ml vode, vodno fazo zavržemo, organsko fazo pa speremo štirikrat s 100 ml vode. Organskemu sloju nato dodamo v teku okoli 1 ure raztopino, ki vsebuje 51,3 g 90%-nega kalijevega hidroksida (0,80 mola) v 210 ml metanola in vse skupaj mešamo 3 ure pri temperaturi okoli 30°C. Potem ko dodamo 210 ml vode,fazi ločimo in organski sloj ponovno ekstrahiramo s 50 ml vode in nato zavržemo. Vodne faze zberemo in nakisamo s pomočjo 32%-ne (m/m) vodne klorovodikove kisline na pH 4 in reakcijsko zmes segrevamo 2 uri med mešanjem na okoli 65°C. Po ohlajenju na sobno temperaturo naravnamo reakcijsko zmes s pomočjo 30%-ne (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida na pH 9 in jo ekstrahiramo najprej z 200 ml in nato s 50 ml toluena. Organski fazi zberemo, speremo s 100 ml vode, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo v vakuumu do suhega.

Dobljeni oljnati ostanek očistimo tako, da ga obdelamo z n-heksanom, pri čemer dobimo 51 g čistega aldehida, ki ima tal. 52°C - 54°C, z dobitkom 76,5% teoretskega.

H-NMR spektrum: karakteristične resonančne vrhove opazimo pri sledečih <S (izraženo kot p.p.m.): 0,8 (d, 3H); 1,0 (d, 3H); 2,4 (m, 1H); 3,1 (q, 1H); 3,9 (s, 6H); 6,6 (d, 1H);

6,7 (q, 1H); 6,9 (d, 1H); 9,7 (d, 1H).

PRIMER 3 (1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldoksim

44,44 grama (0,20 mola) cA.-( 1 -metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldehida, pripravljenega v primeru 2, raztopimo v 180 ml metanola, nato dodamo 17,64 g (0,21 mola) natrijevega bikarbonata in končno dodamo v teku 30 minut po obrokih 14,60 g (0,21 mola) hidroksilamin hidroklorida. Po še 30-minutnem mešanju dodamo 150 ml toluena in 150 ml vode in sloja ločimo. Vodno fazo zavržemo. Toluenske faze zberemo, speremo s 50 ml vode, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo v vakuumu do suhega. Oljnati ostanek očistimo tako, da ga obdelamo s heptanom, pri čemer dobimo 43,40 g oksima z dobitkom 91,4%. Vzorec oksima, prekristaliziran trikrat iz tetrakloroetilena, ima tal. 89°C do 91°C in ^H-NMR spektrum, ki kaže karakteristične resonančne vrhove pri sledečih izraženo kot

p.p.m.): 0,8 (d, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,07 (m, IH); 3,04 (t, IH); 3,87 (2s, 6H); 6,76 (m, 3H); 7,54 (d, 1H).

PRIMER 4 <<-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenaeetaldoksim

Suspenziji, ki vsebuje 37,4 g (0,33 mola) kalijevega

2-butoksida v 50 ml toluena, dodamo 20,8 g (0,10 mola) izobutiril-3,4-dimetoksibenzena in nato v teku ene ure 51 ml

1 (0,36 mola) 2-butil kloroacetata, pri čemer vzdržujemo temperaturo med 20°C in 30°C.

Po še enournem mešanju pri sobni temperaturi dodamo raztopino 25,5 g 90%-nega kalijevega hidroksida (0,41 mola) v 105 ml metanola in reakcijsko zmes nato mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi nato dodamo 150 ml vode in oba sloja ločimo. Vodno fazo speremo dvakrat s 50 ml toluena, organske faze pa zberemo, ekstrahiramo s 50 ml vode in končno zavržemo. Vodne faze zberemo, dodamo 15 ml ocetne kisline, segrejemo na 65°C in dodamo v teku 30 minut 6,95 g (0,10 mola) hidroksilamin¹'hidroklorida, raztopljenega v 20 ml vode. Po 1 uri pri 65°C naravnamo s pomočjo koncentrirane vodne klorovodikove kisline pH na 4 in reakcijsko zmes mešamo še 1 uro. Po ohlajenju na sobno temperaturo naravnamo reakcijsko zmes s pomočjo 30%-ne (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida na pH 9 in ekstrahiramo trikrat s po 50 ml toluena. Toluenske ekstrakte, ki vsebujejo oksim, zberemo, speremo s 50 ml vode, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo v vakuumu do suhega. Z obdelavo oljnatega ostanka s heptanom dobimo 21,6 g oksima z dobitkom 91% teoretskega.

PRIMER 5 oL-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitril

69,2 grama (0,29 mola) c4-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldoksimhraztopimo v 150 ml ledne ocetne kisline in nato dodamo 38,8 ml (0,41 mola) anhidrida ocetne kisline.

natrijevim sulfatom m dobimo oljnat ostanek, vrel.„ , 147°C Pride do eksotermne reakcije in potem, ko se temperatu ra zniža na sobno, dodamo 24 g (0,29 mola) brezvodnega natrije vega acetata in reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi med 80°C in 85°C 5 ur. Reakcijsko zmes nato uparimo v vakuumu, ostanek obdelamo z 200 ml toluena in 150 ml vode in nastalo zmes naravnamo s pomočjo 30%-ne (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida na pH 9. Sloja ločimo, vodno fazo ekstrahiramo dvakrat s 50 ml toluena in jo nato zavržemo, toluenske faze pa zberemo, speremo s 50 ml vode, posušimo nad brezvodnim uparimo v vakuumu do suhega, pri čemer ki ga očistimo z destilacijo v vakuumu; 148°C.

Dobimo 57,2 grama čistega nitrila, ki ima tal. 53°C do 55°C, z dobitkom 90% teoretskega.

PRIMER 6 «<-(1 -metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitril gramov (0,125 mola) izobutiril-3,4-dimetoksibenzena damo v 100 ml.toluena in nato dodamo 35 g (0,31 mola) kalijevega terc-butoksida. Po ohlajenju na -10°C dodamo reakcijski zmesi v okoli 2 urah 33,3 ml (0,31 mola) etil kloroacetata. Temperaturo nato zvišamo na sobno temperaturo in po nadaljnjih dveh urah dodamo reakcijski zmesi raztopino, ki vsebuje 22 g (0,35 mola) 90%-nega kalijevega hidroksida v 100 ml metanola in zmes mešamo 6 ur. Reakcijski zmesi nato dodamo 10 ml ocetne kisline in nato 8,68 g (0,125 mola) hidroksilamin hidroklorida raztopljenega v 20 ml vode. Reakcijsko zmes segrevamo 1 uro na 60°C, nato pa jo nakisamo s koncentrirano vodno klorovodikovo kislino na pH 4, vzdržujemo še 1 uro pri 60°C in ji končno dodamo vodo, dokler se neraztopljene soli popolnoma ne raztope Sloja ločimo, vodno fazo ekstrahiramo trikrat s 50 ml toluena in jo nato zavržemo. Organsko fazo, skupaj s toluenskimi ekstrakti, speremo z vodo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Oljnati ostanek raztopimo v 80 ml ledne ocetne kisline in mu pod atmosfero dušika dodamo 19,5 ml (0,20 mola) anhidrida ocetne kisline. Po okoli 30 minutah dodamo reakcijski zmesi 10 g (0,122 mola) brezvodnega natrijevega acetata in segrevamo 6 ur pri 75°C. Ocetno kislino uparimo v vakuumu in ostanek obdelamo z zmesjo 100 ml vode in 100 ml toluena. Zmes naravnamo s pomočjo 30%-ne (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida na pH 9, sloja nato ločimo in vodno fazo ekstrahiramo dvakrat s 75 ml toluena in nato zavrže mo.

Organski fazi dodamo toluenske ekstrakte in jo nato speremo dvakrat s 100 ml vode, posušimo nad brezvodnim natrije vim sulfatom, filtriramo in uparimo v vakuumu do suhega. Dobljeni oljnati ostanek destiliramo v vakuumu, pri čemer dobimo

22,3 g čistega nitrila z dobitkom 81,4% teoretskega.

PRIMER 7 (1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitrii

24,3 grama (0,45 mola) natrijevega metoksida dodamo po obrokih v teku ene ure k zmesi 20,82 g (0,10 mola) izobutiril3,4-dimetoksibenzena in 48 ml (0,45 mola) etil kloroacetata, pri čemer vzdržujemo temperaturo pri okoli 65°C. Reakcijsko zmes vzdržujemo pri tej temperaturi še 2 uri, nato jo ohladimo na sobno temperaturo in razredčimo s 50 ml toluena in 100 ml vode. Sloja ločimo, vodno fazo zavržemo, organsko fazo pa speremo s 50 ml vode in ji nato dodamo raztopino, ki vsebuje 30,8 g (0,49 mola) 90%-nega kalijevega hidroksida v 150 ml metanola. Po 3-urnem mešanju pri 30°C ohladimo reakcijsko zmes na 10 C in jo razredčimo s 50 ml vode. Sloja ločimo, organsko fazo zavržemo, vodni fazi pa dodamo 5 ral ocetne kisline, segrejemo na 60°C in v teku 30 minut dodamo 6,25 g (0,09 mola) hidroksilamin hidroklorida, raztopljenega v 15 ml vode, in nato koncentrirano vodno klorovodikovo kislino do pH 6,5. Po 1 uri pri 65°C naravnamo s koncentrirano vodno klorovodikovo kislino pH na 4 in reakcijsko zmes segrevamo še 2 uri. Po ohlajenju na sobno temperaturo razredčimo reakcijsko zmes s 50 ml toluena, sloja ločimo in vodno fazo ekstrahiramo trikrat z 20 ml toluena in jo nato zavržemo. Organsko fazo zberemo skupaj s tremi toluenskimi ekstrakti in jo nato speremo s 50 ml vode, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo v vakuumu. Oljnati ostanek raztopimo v 40 ml ledne ocetne kisline in raztopini po obrokih dodamo 9,75 ml (0,10 mola) anhidrida ocetne kisline in po 30 minutah 6,5 g (0,08 mola) brez vodnega natrijevega acetata. Reakcijsko zmes segrevamo 6 ur na 80°C in nato topilo odstranimo v vakuumu. Oljnati ostanek obdelamo s 75 ml vode in 75 ml toluena in zmes naravnamo s pomočjo 30%-ne (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida .na pH 9,0. Sloja ločimo,vodno fazo ekstrahiramo dvakrat s 25 ml toluena in nato zavržemo. Organsko fazo zberemo skupaj s to15 luenskimi ekstrakti, speremo s 50 ml vode, posušimo nad brezvo dnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo v vakuumu.

Dobljeni oljnati ostanek destiliramo v vakuumu pri 2,67 mbar,da dobimo 14,4 g čistega nitrila z dobitkom 65,6% teoretskega .

Claims (8)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Nov postopek za pripravo oC-( 1-metiletil)3,4-dimetoksibenzenacetonitrila s formulo označen s tem, da presnovimo izobutiril-3,4-dimetoksibenzen s formulo - z <?C-haloestrom s formulo

   X-CH₂-C00R VII, v kateri X predstavlja atom halogena in R predstavlja alkilni radikal,ki je nerazvejen ali razvejen in vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, v prisotnosti alkalnega sredstva, izbranega izmed alkoksida alkalijske kovine, s formulo

   R_q0 Me⁺ VIII, v kateri Me⁺ predstavlja kation alkalijske kovine in je alkilni radikal, ki je nerazvejen ali razvejen in vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, natrijevega amida ali natrijevega hidrida, v danem primeru v prisotnosti topila, izbranega med aromat17 skim ogljikom in alkoholom, ki je nerazvejen ali razvejen in vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, ali njunih zmesi, v času med okoli 1 do okoli 24 ur pri temperaturi med -25°C in vreliščem reakcijske zmesi, 'nastali ester glicidne kisline s formulo :

   H₃C0_x h₃co o

   / \

   C- CH-COOR

   I ch-ch₃ iii I

   CH₃ v kateri ima R gornji pomen, alkalno hidroliziramo pri tempera turi med okoli 0°C in vreliščem reakcijske zmesi v času med okoli 1 do okoli 12 ur, da dobimo alkalijsko sol epoksi kisline s formulo v kateri ima Me⁺ zgoraj navedeni pomen, dekarboksiliramo spojino s formulo IV pri temperaturi med okoli 20°C in vreliščem reakcijske zmesi v teku okoli 1 do okoli 16 ur, da dobimo «C-(1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetaldehid s formulo

   HaCO

   HaCO

   CH-CHO

   I

   CH-CHa

   I

   CHa obdelamo ta aldehid s formulo V s hidroksil^min hidrokloO V v ridom pri temperaturi ned okoli 0 C in vreliščem reakcijske zmesi v teku okoli 0,5 do okoli 16 ur, da dobimo <Λ-(1-raetiletil)3,4-dimetoksibenzenacetaldoksim s formulo

   CH-CH — NOH

   Ί ch-ch₃ vi.

   I ch₃ in dehidriramo ta oksim s formulo VI, da dobimo želeni nitril s formulo I.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo za vsak mol izobutiril-3,4-dimetoksibenzena s formulo II okoli 0,5 do okoli 5 molskih’ekvivalentov oC-haloestra s formulo VII in okoli 0,5 do okoli 5 molskih ekvivalentov baze, izbrane izmed alkalijskega alkoksida s formulo VIII, natrijevega amida ali hidrida.
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da izberemo CF -haloester s formulo VII izmed metil kloroacetata, etil kloroacetata in 2-butil kloroacetata.
4. 4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da izberemo alkoksid s formulo VIII izmed natrijevega metoksida, kalijevega 2-butoksida, natrijevega 2-butoksida in kalijevega terc.

   butoksida.
5. 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je topilo, ki ga uporabljamo, da dobimo ester glicidne kisline s formulo III, toluen.
6. 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da se vrši de hidracija z anhidridom ocetne kisline, v danem primeru v prisotnosti natrijevega acetata in topila, izbranega izmed ocetne kisline, toluena, 2-butanola, acetonitrila in’dimetilformamida, pri temperaturi med 20°C in vreliščem reakcijske zmesi v teku okoli 1 do okoli 48 ur.
7. 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da je topilo, ki ga uporabljamo za dehidracijo oksima s formulo VI, ocetna kislina.
8. 8. Postopek po zahtevku 6,označen s tem, da za vsak molski ekvivalent oksima s formulo VI uporabimo okoli 1 do okoli 4 molske ekvivalente anhidrida ocetne kisline.

   Za

   ALFA WASSERMANN S.p.A.:

   2O345-V-89/KA

   Povzetek izuma

   Nov postopek za sintezo <Λ-( 1-metiletil)-3,4-dimetoksibenzenacetonitrila

   Nov postopek za sintezo <A-(1-metiletil)-3,4-dimetoksiacetonitrila s formulo

   CH-CN

   I ch-ch₃

   I

   CH₃ intermediata v sintezi zdravila, ki je mednarodno znano kot verapimil. Postopek izhaja iz izobutiril-3,4-dimetoksibenzena s formulo ki da z Darzenovo kondenzacijo epoksiester, ki da z alkalno hidrolizo in temu sledečim dekarboksiliranjem oC-( 1-metiletil)

   3,4-dimetoksibenzenacetaldehid. Ta produkt presnovimo s hidroksilaminom, da dobimo ustrezni oksim, ki da z dehidratacijo nitril s formulo I.