SI8212672A8 - Postopek za pripravo piridinskih spojin - Google Patents

Description

Obstajala je potreba po novem, tehnološko naprednem postopku za pripravo novih derivatov piridina s herbicidnimi lastnostmi.

Stanje tehnike

Spojine s formulo (I) so nove, zato njihov postopek še ni bil opisan.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Predlagamo postopek za pripravo spojin s formulo (I), defi2 nirano zgoraj, v kateri R kot alkoksikarbonilna skupina lahko kot alkoksi skupino vsebuje metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi in sek.butoksi.

Soli spojin s formulo (I) kjer R predstavlja karboksi, se da pripraviti po običajnih metodah, znanih za pripravo soli karboksilnih kislin. Značilne soli vključujejo kovinske soli in amonijeve soli. Kovinske soli vključujejo soli, tvorjene s kationi alkalijskih kovin, npr. natrijem, kalijem in litijem ter katione zemeljskoalkalijskih kovin, npr. kalcija, stroncija in magnezija. Amonije ve soli vključujejo soli, tvorjene z amonijevim kationom ali z mono di-, tri-, ali tetra-substituiranim amonijevim kationom, kjer so substituenti lahko npr. alifatski ostanki z 1 do 6 atomi ogljika, pri čemer so to lahko alkilni ostanki z 1 od 6 atomi ogljika.

Ena skupina spojin s formulo (I) vključuje tiste, kjer je 2 skupina Z ostanek CF^, Ϊ atom vodika in R ima zgoraj navedeni po2 men. V okviru te skupine je R lahko npr. karboksilna skupina, bo3 diši kot taka ali v obliki njene soli,ali pa alkoksikarbonilni ostanek.

Druga skupina spojin s formulo (I) vključuje tiste, kjer je 2 skupina Z ostanek -CF^, Y je atom klora, R pa ima zgoraj navedeni 2 pomen. V okviru te skupine je R lahko npr. karboksilna skupina, bodisi kot taka ali v obliki njene soli, ali pa je lahko alkoksikarbonilni ostanek.

Nadaljnja skupina skupin s formulo (I) vključuje tiste, kjer je skupina Z difluorometilni ali klorodifluorometilni ostanek, 2

Y je vodik ali klor in ima R zgoraj navedeni pomen. V okviru te 2 skupine spojin je R lahko npr. karboksilna skupina, bodisi kot taka ali v obliki njene soli, ali pa je lahko alkoksikarbonilni ostanek.

Spojine s formulo (I) vsebujejo asimetričen atom ogljika in so zato sposobne, da nastopajo v dveh optično izomernih oblikah. Predloženi izum se nanaša na pripravo desno- in levo-sučnih izomerov vsake spojine s formulo (I), pripravljene v smislu izuma ter na njihove zmesi v vseh razmerjih.

Specifični primeri spojin s formulo (I) vključujejo tiste, naštete v spodnji tabeli (I):

TABELA i- Jicn m

o o

I a

u=o m

•u o

NI

(nadal j evanje)

V primeru številnih spojin v zgornji tabeli fizikalna konstanta v obliki vrelišča ali tališča ni na razpolago, ker so spojine pogosto izolirane s tenkoslojno kromatografijo, pretežni del pa so viskozna olja. Struktura spojin pa je bila potrjena s preiskavo njihovih NMR spektrov, ki so ustrezali strukturi,dolo čeni v tabeli I.

Spojine d).· : so herbicidi, ki so na splošno bistveno bolj učinkoviti proti vrstam trav kot proti širokolistnim vrstam rastlin. Uporabimo jih lahko za nadzorovanje nezaželenih vrst trav, ki rastejo same, ali pa lahko primerno dozo za apliciranje uporabimo za kontrolo travnatega plevela, ki raste med širokolistnimi kulturnimi rastlinami. Spojine apliciramo v zemljo, ali pred vznikom nezaželenih vrst trave (preemergenčna aplikacija) ali pa na nadzemne dele rastočih trav (postemergenčna aplikacija).

- 7 Pri spojinah s formulo (I) je herbicidni toksifor domnevno 2 zaradi proste kisline(t.j. R je karboksi), vendar se na rastline običajno nanaša spojine v obliki estra. Točna narava tega estra nima odločilnega učinka na herbicidno aktivnost.

Količina spojine za apliciranje je odvisna od številnih faktorjev, npr. posameznih rastlinskih vrst, katerih rast bi radi zavrli, v splošnem pa običajno zadostuje količina od okoli 0,025 do 3 kg na hektar in prednostno od 0,1 do 1 kg na hektar. Strokovnjak bo zlahka sposoben določiti primerno količino za uporabo v smislu standardiziranih rastlinskih testov, brez nepotrebnega eksperimentiranja.

Spojine (I) prednostno apliciramo v obliki sestavkov, v katerih je aktivna sestavina pomešana z nosilcem, ki obsega trdno ali tekoče razredčilo. Prednostno sestavek nadalje obsega površinsko aktivno sredstvo.

Trdni sestavki so lahko npr. v obliki prašil, ali pa imajo lahko obliko granul. Primerna trdna razredčila vključujejo npr. kaolin, bentonit, kremenično peno, dolomit, kalcijev karbonat, smukec, uprašeno magnezijo in Fuller-jevo zemljo.

..8

Trdni sestavki so lahko tudi v obliki disperznega prahu ali zrnja, ki so dodatno vključeni v aktivno sestavino, vlažilno sredstvo za olajšanje disperzije prahu v tekočinah. Tak prah ali zrnja lahko vključujejo polnila, suspendirajoča rredstva ipd.

Tekoči sestavki vključujejo vodne raztopine, disperzije in emulzije, ki vsebujejo aktivne sestavine, prednostno v prisotnosti enega ali več površinsko aktivnih sredstev. Vodo ali organska topila lahko uporabimo za pripravo raztopin, disperzij ali emulzij aktivne sestavine. Tekoči sestavki < lahko vsebujejo tudi enega ali več inhibitorjev korozije, npr. lavrili sokinolinbromid.

Površinsko aktivna sredstva so lahko kationskega, anionskega ali neionskega tipa. Primerna sredstva kationskega tipa vključujejo npr. kvarterne amonijeve spojine, npr. cetiltrimetil-amonijev bromid. Primerna sredstva anionskega tipa vključujejo npr. mila, soli alifatskih monoestrov žveplene kisline, npr. natrijev lavrilsulfat; in soli sulfoniranih aromatskih spojia, npr. dodecilbenzensulfonat, natrijev, kalcijev in amonijev l.ignosulfonat, butilnaftalensulfonat in mešanico natrijevih soli diizopropil- in triizopropilnaftalensulfonske kisline. Primerna sredstva neionskega tipa vključujejo npr. kondenzacijske proizvode etilenoksida z maščobnimi alkoholi, kot olelilalkoholom in cetilalkoholom, ali z alkilfenoli, kot oktilfenolom, nonilfenolom in oktilkrezolom. Ostala neionska sredstva so parcialni estri, ki izhajajo iz maščobnih kislin z dolgimi verigami in heksitol-anhidridi npr. sorbitol monolavrat;

kondenzacijski proizvodi omenjenih parcialnih estrov z etilenoksidom, in lecitini.

Sestavki, ki naj bi jih uporabili v obliki vodnih raztopin, disperzij ali emulzij, v splošnem prihajajo na tržišče v obliki koncentrata, ki vsebuje velik delež aktivne sestavine, koncentrata ki ga pred uporabo razredčimo z vodo. Od teh koncentratov zahtevamo, dazdržijo skladiščenje v daljših obdobjih in da jih po takem skladiščenju lahko razredčimo z vodo, da tvorimo vodne pripravke, ki ostanejo homogeni dovolj časa, da jih lahko aplibiramo z običajno opremo za razprševanje. Zaradi prikladnosti lahko koncentrati na splošno vsebujejo od 10 do 85 %, prednostno pa od 25 do 60 mas. % aktivne sestavine. Razredčeni gotovi pripravki lahko vsebujejo različne količine aktivne sestavine odvisno od namena uporabe, razredčeni pripravki pa, ki so primerni za različne uporabe, vsebujejo od 0,01 mas. % in 10 mas. %, prednostno pa med 0,1 mas. % in 1 mas. % aktivne sestavine.

Spojine s formulo (I) pripravimo iz primerno substituiranih 2-halogenopiridinov s formulo II

^(II) kjer X predstavlja atom fluora, klora, broma ali joda in imata

Ϊ in Z zgoraj pri formuli (I) navedeni pomen, s spojino s formulo

CH.

HO

OCH-R' !

kjer ima R zgornji pomen;.

V smislu postopka ustrezno substituiran 2-halogenopiridin (II) presnovimo z 2-(p-hidroksi-fenoksi) derivatom propionske kisline (III) v prisotnosti baze, ki direktno daje spojino s formulo (I). Derivati (III) so znani sami po sebi ali pa jih lahko pripravimo z običajnimi metodami. Presnovo prednostno izvedemo v prisotnosti topile ali razredčila za reagente. Primeri topil vključujejo nižje ketone npr. metil-etilketon. Presnovo lahko pospešimo s segrevanjem in jo lahko ustrezno izvedemo pri temperaturi refluksa topila. Primeri baz za uporabo v tej presnovi vključujejo anorganske baze npr. brezvodni kalijev karbonat. Izhodne snovi (II) uporabljene pri postopku,» lahko pripravimo z različnimi metodami. Spojine, ki vsebujejo fluorirano alkilno skupino, lahko pripravimo npr. s presnovo ustrezne klorirane spojine s sredstvom za fluoriranje, da nekatere ali vse atome klora zamenjamo z atomi fluora. Tako lahko 2-kloro-5-trifluorometil-piridin dobimo s presnovo 2kloro-5-triklorometil-piridina s sredstvom za fluoriranje,npr. antimonovim trifluoridom ali tekočim fluorovodikom. Z reguliranjem količine sredstva za fluoriranje, ki ga uporabimo v presnovi, lahko dobimo spojine z alkilnimi skupinami, ki vsebujejo tako atome fluora kot klora; 2-kloro-5-triklororaetilpiridin lahko npr. presnovimo z omejeno količino antimonovega trifluorida, da dobimo 2-kloro-5-klorodifluorometil-piridin. V teh presnovah izmenjave halogena del halogenske substituente na legi 2 piridina tudi lahko izmenjamo tako, da lahko dobimo del 2-fluorirane spojine. To ne predstavlja praktične pomanjkljivosti, saj se halogen na legi 2 premesti v poznejši pretvorbi halogenopiridina v spojino izuma. Določene klorirane spojine, zahtevane kot izhodni materiali, smatramo za nove spojine, npr. 2-kloro-5triklorometil piridin in 2,3-dikloro-5-triklorometil piridin. Njihova priprava je opisana v jugoslovanski patentni prijavi

P 2670/82. Dodatno k njihovi uporabnosti kot intermediatov za pripravo spojin izuma je to, da so nekoliko biološko aktivne kot insekticidi.

Izum ponazarjajo naslednji primeri, v katerih so vsi deli masni in vse temperature v stopinjah Celzija, če drugače ni posebno navedeno.

PRIMER 1

Ta primer ponazarja pripravo etil-a-4(5-trifluorometil-2-piridiloksi)fenoksipropionata (spojina št. 3)· (a) Priprava 2-kloro-5-triklorometii-piridina

2-bromo-5-metilpiridin (55 g) v suhem ogljikovem tetrakloridu (600 ml) filtriramo in nato obdelamo s suhim klo rovodikom, da dobimo sol. Izločeno trdno snov zdrobimo in mešanico segrevamo pod refluksom. Suh klor 6 1/2 ure vodimo sko zi vrelo zmes ob obsevanju z ultravijolično žarnico, nameščeno v reakcijski buči. Zmes nato ohladimo, filtriramo in uparimo do bledo rumene tekočine, ki se pri ohlajanju strdi. Identifi ciramo jo kot zahtevano kloi'0 spojino z njenim NMR spektrom.

(b) Priprava 2-kloro-5-trifluorometil-piridina in 2-kloro-5difluoroklorometil-piridina

2-kloro-5-triklorometil-piridin (18 g) in antimonov trifluorid (50 g) skupaj 1 uro segrevamo pri 140 do 145 °C. Zmes ohladimo, pomešamo z ledom in koncentrirano klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z etrom. Ekstrakte speremo z vodo, posušimo z magnezijevim sulfatom in uparimo. Proizvode več tekih priprav kombiniramo in pri atmosferskem pritisku destiliramo preko kratke kolone napolnjene s Fenske-jivimi obroči.

Proizvod, ki vre pri 124 °C do 154 °C ,zberemo in identificiramo kot 2-kloro-5-trifluorometil-piridin. Višje vrelne frakcije ponovno destiliramo pri pritisku 20 mm živega arebra, da dobimo 2-kloro-5-difluoroklorometil-piridin , ki vre pri .82 do 90 °C.

(c) Priprava 2-p-metok8i-fenoksi-5-trifluorometil-piridina

Natrijev hidrid (4,2 g 5° % disperzije v olju, sprane s petroletrom) umešamo v suh dimetilsulfoksid (100 ml) in v nekaj minutah dodamo raztopino p-aetoksi-fenola (10,4 g) v dimetilsulfoksidu (100 ml). Mešanico 50 minut mešamo, da dobimo natrijevo sol. V rsztopino v nekaj minutah dodamo 2kloro-5-trifluorometil-piridin (15,0 g) v dimetilsulfoksidu (80 ral). Mešanico nato 5 Tire segrevamo na 70 do 75 °0 in pustimo čez noč, de se ohladi. Tenkoslojna kromatografija pokaže, da je prisotna le ena spojina. Zmes z vodo razredčimo na

1,5 litra in ekstrahiramo z etrom (5 x 600 ml). Etrne ekstrak te nekajkrat speremo z vodo in nato z molarno raztopino natri jevega hidroksida in končno z vodo (2 x 200 ml). Etrni ekstrakt posušimo in uparimo, da dobimo zahtevalo piridinovo spo jino kot rjavo olje.

(d) Priprava 2-p-hidroksl-fenoksi-5-tΓifl·uorometil·-piridina

2-p-metoksi-fenoksi-5_trifluorometil-piridin (10,5 g) v ledoctu (100 ml) in 48 % bromovodikove kisline (50 ml) mešamo in segrevamo 7,5 ur pod refluksom. Raztopino nauo uparimo in ostalo olje obdelamo z raztopino bikarbonata in stresemo z etrom (2 x 300 ml). Etrni ekstrakt stresamo z 2m raztopino natrijevega hidroksida (200 ml) in neto z vodo (150 ml). Vodne sloje združimo, nakisamo z 2m klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z etrom (2 x 300 ml). Etrne ekstrakte posušimo in uparimo, da dobimo rjavo olje, identificirano kot 2-phidroksi-fenoksi-5-trifluorometil-piridin.

(e) Priprava spojine št. 3 iz tabele I

2-p-hidroksifenoksi-5-trifluorometilpiri.din (0,22 g), etil-a-bromopropionat (0,24 g) in kalijev karbonat (0,18 g) v metil-etil-ketonu (5 ml) mešamo in pod refluksom 2 uri segrevamo. Zmes pustimo čez noč, nato filtriramo in ostanek speremo z metiletilketonom. Filtrat in izpiralne tekočine uparimo ter olju, ki je ostalo z visokim vakuumom, odstranimo sledove topila. NMR spekter olja je v skladu z določeno strukturo in spojino identificiramo kot spojino št. 3· (f) Priprava spojine št, 8

Proizvod iz (e) (0,3 g) raztopimo v n-pentanolu (15 ml), ki vsebuje koncentrirano žvepleno kislino ( 2 kaplji) Mešanico 3 1/2 ure segrevamo pod refluksom. Topilo odstranimo in ostanek prevzamemo v etru in speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Etrno raztopino posušimo in uparimo do brezbarvnega olja, ki ga očistimo s preparativno tenkoslojno kromatografijo na kremeničnem gelu z mešanico petroletra (vrel. 60 do 80 °C) in etra (80:20), kot topilom. NMR spekter identificira proizvod kot zahtevani pentilester.

(g) Priprava spojine št. 1

Proizvod iz (e) (0,14 g) v izopropsnolu (2 ml)

1,75 u pri sobni temperaturi mešamo z vodno raztopino natrijevega hidroksida (1,6 ml raztopine, ki vsebuje 1 g NaOH na 100 ml vode). Zmes uparimo v vakuumu in ostanek prevzamemo v vodi, nakisamo ter ekstrahiramo z etrom (2 x 50 ml). Etrni ekstrakt dajo olje, ki ga identificiramo kot zahtevano karboksilno kislino.

(h) Pripravi spojin 2, 4 do 7 in 14

Po načinu,opisanem v odstavku (e) zgoraj, pri čemer v vsakem primeru namesto etil-a-bromopropioneta uporabimo ustrezen α-broao-propionester, pripravimo spojine 2, 4 do vključno 7, 14 pa ne.

(i) Priprava 2[4(5-trifluorometilpiiidil-2-ok8i) fenoksi jpropioail- klorida

Karboksilno kislino, ki jo pripravimo, kot je opisano v odstavku (g) zgoraj ,(1,2 g) ,1 uro pod refluksom segrevanje s tionilkloridom (20 ml) in nato prebitek tionilklorida od16 stranimo pod zmanjšanim pritiskom. Ostanek pomešamo s toluenora in toluen uparimo pod zmanjšanim pritiskom, da odstranimo sledove tionilklorida. Derivat propionilklorida dobimo kot olje.

(j) Priprava spojin št. 17 do 23

Kislinski klorid, kot ga pripravimo zgoraj v (i)_t (°,75 g),dodamo v prebitek vodnega etilamina (20 ml; raztopina vsebuje 70 g etilamina na 100 ml). Prebitek raztopine etil amina odstranimo pod zmanjšanim pritiskom. Ostanek razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Etrno raztopino speremo z 2 m klorovodikovo kislino in vodo ter posušimo in uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz petroletra (vrel. 60 do 80 °C), da dobimo etilamid (spojino št. 17) s tališčem pri 96 do 98 °G. Po tem načinu spojine 18 do 23 pripravimo tako, da v vsakem primeru namesto etilamina uporabimo ustrezen amin.

(k) Priprave spojin 9 do 13» 15» 16, 24 in 27

Kislinski klorid, kot ga pripravimo zgoraj v (i), (0,87 g),raztopimo v alilnem alkoholu in 1 uro segrevamo na 100 °C. Prebitek alkohola odstranimo pod znižanim pritiskom in olje, ki ostane,speremo z vodo in 2m klorovodikovo kislino ter raztopimo v etru. Etrno raztopino posušimo in uparimo ter olje, ki ostane,prečistimo s tenkoslojno kromatografijo na kremeničnem gelu z uporabo mešanice enakih volumnov etra

.....- 17' in petroletra (vrel. 60 do 80 °C), kot eluenta. Alilester (spojina št. 24) dobimo kot brezbarvno olje. Spojine 9 do 13, 15, 16 in 27 pripravimo s podobnim načinom dela,pri čemer v vsakem primeru namesto alilnega alkohola, uporabimo ustrezen alkohol.

(1) Priprava spojin 25 in 26

Kislinski klorid, kot ga pripravimo zgoraj v (i) , (0,94 g),v suhem etru, ki vsebuje piridin (2 ml) pomešamo s fenolom (1 molarni delež) in raztopino pustimo čez noč. Raztopino uparimo in ostanek prečistimo s tenkoslojno kromatografijo, da dobimo spojino 25 kot bistro olje. Spojino 26 pripravimo na podoben način.

PRIMER 2

Ta ponazarja pripravo 2-kloro-5-triklorometil-piridina s kloriranjem 3-®etil-piridina pod vplivom ultraviolične svetlobe.

3-metil-piridin (10 ml) raztopimo v suhem ogljikovem tetrakloridu (300 ml). Raztopino segrevamo pod refluksom (okoli 80 °C) in 3 ure skozi vrelo mešanico spuščamo suh plinski klor, medtem ko istočasno od znotraj obsevamo s 100 watt-no ultreviolično žarnico, ki daje svetlobo z valovno dolžino 185 nm. Preparativna tenkoslojna kromatografije (kreraenica, kloroform/cikloheksan) uperjenega vzorca raztopine, ki jo tako dobimo, da 3 glavne proizvode v skupnem dobitku 10 do 15 %, od teh prevladujočega identificiramo z njegovim NMR spektrom kot zaželen 2-kloro-5-triklorometil-piridin. To potrdimo z masno spektrografsko analizo dobljene raztopine. Ostala dva večja proizvoda eta 2-kloro-3-triklorometil-piridin in di(triklormetil)piridin, ki sta prisotna v količini okoli 1/2 oz. 1/10 glavnega proizvoda.

-PRIMER 3

Ta primer ponazarja pripravo 2-kloro-5-triklorometil piridina iz soli 3-metil-piridina.

3-metil-piridin (15 g) v suhem ogljikovem tetrakloridu (200 ml) obdelamo s suhim HCI plinom, da dohimo hidroklorid. Tako dobljeno oljno zmes pomešamo in segrejemo pod refluksom. Suh plinski klor uvajamo 4 ure v obliki mehurčkov v refluktirajočo mešanico, medtem ko od znotraj obsevamo z ultraviolično svetlobo, kot smo jo uporabili v primeru 1. Reakcijsko zmes nato ohladimo in z dekantiranjem ločimo v raztopino in oljno trdno snov. Slednjega očistimo in dokažemo, da vsebuje nepresnovljeno sol 3-netil-piridina. Prvega uparimo do olj ne poltrde snovi, kateri s tenkoslojno kromatografijo dokažemo, da ima lastnosti 2-kloro-5-triklorometil-piridina.

PRIMER 4

Ta primer opisuje pripravo 2-kloro-5-trifluormetilpiridina z metodo, ki je alternativna metodi primera 1.

6-kloronikotinsko kislino (23,6 g), žveplov tetra19 fluorid (37,4 g) in brezvodni fluorovodik (18,7 g) segrevamo v avtoklavu med 8-urnim mešanjem pri 120 °C. Zmes ohladimo, zlijemo na led in nevtraliziramo s koncentriranim natrijevim hidroksidom pri 0 °C. Zmes ekstrahiramo z etrom in ekstrakte speremo z vodo, posušimo in uparimo. Ostanek destiliramo in zberemo frakcijo, ki vre pri 140 do 15θ °C. Analiza pokaže, da je ta sestavljena iz 2-kloro-5-trifluorometil-piridina z nekaj 2-fluoro-5-trifluorometil-piridina.

PRIMER 5

Ta primer opisuje pripravo 2-kloro-5-trifluorometilpiridina z metodo, ki je alternativna metodi primera 1 in 4.

2-kloro-5-triklorometil-piridin (3°,8 g) in brezvodni fluorovodik (80 g) 10 ur med mešanjem v avtoklavu segrevamo na 200 °C. Zmes ohladimo, zlijemo na led in nevtraliziramo pri 0 °C. Zmes filtriramo ter ostanek in filtrat ekstrahiramo z etrom. Etrne ekstrakte qp<3?emo z vodo, posušimo in uparimo, da dobimo olje. Tega destiliramo in zberemo frakcijo, ki vre pri 140 do 154 °C. Analiza pokaže, de^je ta sestavljena iz 2kloro-5-trifluorometil-piridina z nekaj 2-fluoro-5-trifluorometil-piridina.

........ ' 20-----PRIMER 6 (a) Priprava 2-amino-3- broao-5-metil-piridina

2-amino-5-metil-piridin (108 g) v ledoctu (300 ml) segrejemo na 90 do 100 °C, medtem ko počasi med mešanjem dodajamo brom (160 g) v ocetni kislini (33 ml). Ko dodajanje zaključimo, zmes mešamo in segrevamo še nadaljnih 3θ minut ter nato pustimo ohlajati čez noč. Trdno snov, ki se loči, odfiltriramo in zmešamo z ledom in zmes nevtraliziramo s koncentriranim amoniakom, pri čemer držimo temperaturo od 0 do 5 °C. Trdno snov zberemo, speremo z vodo in posušimo, da dobimo bromo-spojino.

(b) Priprava 3-bromo-2-kloro-3-metil-piridina

Proizvod iz (a) (145 g) raztopimo v koncentrirani klorovodikovi kislini (75θ ml) ter vodi (450 ml) in raztopino ohladimo na -10 °C. V 9θ minutah med mešanjem po kapljicah z mrzlo vodo (450 ml) dodamo natrijev nitrit (54 g), medtem ko držimo raztopino na -5 °C. Raztopino nadaljni 2 uri mešemo in potem naalkalimo s koncentriranim amoniakom, pri čemer držimo temperaturo pod 20 °C. Trdno snov, ki se loči, speremo z vodo, posušimo, raztopimo v etru (1500 ml) in speremo z mrzlo raztopino natrijevega hidroksida (1 m, 1 liter). Etrno raztopino 2-krat speremo z vodo (1-Iitrsk3 dela^-)» posušimo in uparimo, da dobimo zahtevano 3-t^>romo-2-kloro-5-metil-piridin.

(c) Priprava 2,3-dikloro-5-triklorometil-piridina

Proizvod iz (b) (64 g) v suhem ogljikovem tetrskloridu (6$0 ml) obdelamo s suhim klorovodikom. Oborino razbijemo in suspenzijo segrevamo pod refluksom, medtem ko v mešanico uvajamo suh klor med obsevanjem z virom ultraviolične svetlobe. Po 4 1/2 urah zmes ohladimo, filtriramo in filtrat uparimo, da dobimo zahtevano 2,3-dikloro-$-triklororaetil-piridin. Masni spekter je v skladu s strukturo^določeno za to spojino.

(d) Priprava 2,3-dikloro-5-trifluorometil-piridina

Proizvod iz (c) (1,0 g) in antimdn-trifluorid (3,0 g) 30 minut segrevamo pri 1?0 do 180 °C. Mešanico ohladimo, pomešamo z ledom in vodo ter ekstrahiramo z etrom. Etrni ekstrakti dajo rjavo olje, ki vsebuje zmes 2,3-dikloro

5-trifluorometil-pirldina in 3-kloro-2-fluoro-5-trifluorometil-piridina z manjšo količino 2,3-dikloro-5-klorodifluorometil-piridina.

-: : :-:22

2,3-dikloro-5-triklorometil-piridin pripravimo po alternativai poti, kot sledi:

(e) Priprava 2-amino-3-kloro-5-metil-piridina

2-amino-5-metil-piridin (10,8 g) v koncentrirani klorovodikovi kislini (100 ml) držimo pri 10 do 15 °C, medtem ko po kapljicah med mešanjem dodajamo vodikov peroksid (3θ %, 21 ml). Ko dodajanje zaključimo, mešanico 1 Λ/^ ure mešamo brez hlajenja in zlijemo na led (okoli 200 g). Zmes spravimo na pH 8 do 9 tako, da po kapljicah dodajamo koncentriran amoniak, pri čemer držimo temperaturo na 0 °C z dodatkom ledu. Raztopino ekstrahiramo s kloroformom (2 χ 3θθ ml). Kloroformovi ekstrakti dajo zahtevano klorovo spojino kot rumeno trdno snov.

(f) Priprava 2-bromo-3-kloro-5-metil-piridina

Proizvod iz odstavka (e) (5,7 g) ^v bromovodikovi kislini (48 %, 50 ml) ohladimo na -15 °^c do -10 °C in med mešanjem po kapljicah dodamo brom (2,6 ml). Temperaturo držimo na -5 °C do 0 °C, medtem ko v 45 minutah po kapljicah dodamo natrijev nitrit (5,53 g) v vodi (12 ml). Ko dodajanje zaključimo, zmes še nadaljnih 3θ minut mešamo pri 0 °C in zlijemo na led. Zmes rahlo naalkalimo tako, da po kapljicah dodamo koncentriran amoniak, pri čemer držimo temperaturo na 0 °G z

- - — 23;. 't.' dodatkom ledu. Zmes ekstrahiramo z etrom (150 ml). Etrni ekstrakt speremo z vodo, raztopino natrijevega bisulfita in vodo ter nato posušimo in uparimo. Ostanek prevzamemo v petroletru (vrel. 40 do 60 °C), raztopino filtriramo in uparimo. Ostanek identificiramo kot 2-bromo-3-kloro-5-metil-piridin.

( g) Priprava 2,5-dikloro-5-triklorometil-piridina

Proizvod iz odstavka (γ) (2,9 g) v suhem ogljikovem tetrakloridu (250 ml) obdelamo s suhim klorovodikom, da ga pretvorimo v hidroklorid. Skozi suspenzijo, ki jo držimo na 80 °C in obsevamo z ultravi&lično žarnico v notranjosti reakcijske buče, prevajamo klor. Po 3 urah odstranimo topilo, pri čemer ostane 2,3-dikloro-5-triklorometil-piridin.

PRIMER 7

Ta primer ponazarja pripravo 2,3-dikloro-5-trifluorometilpiridina s fluoriranjem 2,3-dikloro-5-triklorometilpiridina z uporabo sredstva ze fluoriranje, ki je alternativno sredstvu za fluoriranje v primeru 6.

2,3-dikloro-5-triklorometil-piridin (35 g) 10 ur med mešanjem segrevamo V avtoklavu z brezvodnim fluorovodikom (100 g) pri 200 °C. Ohlajeno reakcijsko zmes zlijemo na led in nevtraliziramo z natrijevim hidroksidom pri 0 °C. Zmes ekstrshiramo z metilenkloridom (750 ml). Ekstrakte speremo z vodo (500 ml), raztopino natrijevega karbonata (500 ml) in vodo (5θ0 ml), posušimo ter uparimo. Ostalo olje destiliramo in frakcijo, ki vre pri 77 do 83°/33,25 nbar· zberemo in identificiramo kot zahtevan derivat piridina.

PRIMER 8

Ta primer nadalje ponazarja pripravo 2,3-<3ikloro-5 trifluorometil-piridina.

Antimon-trifluorid (61 g) stalimo v vakuumu, da od stranimo vlago. Ohlajen material razbijemo in segrejemo na 65 do 70 °C, medtem ko po kapljicah med mešanjem dodamo anti mon-pentaklorid (6,6 g). V mešanico nato po kapljicah dodamo

2,3-dikloro-5-triklororaetil-piridin (40 g) in vse skupaj v 45 minutah segrejemo na 160 °C. Zmes ohladimo in destiliramo v pari. Olje, ki je predestiliralo, ekstrahiramo z etrom (2 x 100 ml). Etrni ekstrakt speremo z raztopino vinske kisline, nato z vodo, natrijevim bikarbonatom ter vodo, in posu širno. Ostalo olje destiliramo. Frakcijo, ki vre pri 7Ί do 80 /34 nitjan identificiramo kot zahtevan derivat piridina.

PRIMER 9 ,

Ta primer ponazarja pripravo 2[4(5-kloro-5-trifluorometilpiridil-2-oksi)fenoksi]propionove kisline (spojina št.

iz tabele I).

Spojino št. 12 iz tabele I (2,19 g) v izopropanolu (20 ml) pri sobni temperaturi po kapljicah obdelamo z raztopino natrijevega hidroksida (0,25 g) v vodi (20 ml). Zmes 4 ure mešamo pri sobni temperaturi, nato do 5θ° ml razredčimo z vodo. Raztopino ekstrahiramo z metilendikloridom (2 χ 5θ ml) in nakisamo z 2m klorovodikovo kislino. Nakisano raztopino ekstrahiramo z metilendikloridom (2 x 150 ml), ekstrakt posušimo in uparimo, da dobimo olje. Le-to se pri stanju strdi in v vakuumu na 85 °C posuši, da nam da spojino št. .9 s tališčem pri 104 do 107 °G.

PRIMER ίο

Ta primer ponazarja pripravo etil 2[4(3-kloro-3klorodifluorometilpiridil-2-oksi)-fenoksijpropionata (spojine št. 19 xz tabele I) po poti C.

2,3-dikloro-S-klorodiiluorometilpiridin (1,0 g) in etil 2-(4-hidroksi-fenoksi)propionat (1,0 g) v raetiletilketonu (10 ml), ki vsebuje kalijev karbonat (1,0 g), pomešamo in 3 ure segrevamo pod refluksom. Mešanioo ohladimo in filtriramo. Ostanek sperema z metiletiletonora ter filtrat in izpiralne tekočine pod zmanjšanim pritiskom uparimo, da dobimo olje. Olje prečistimo s tenkoslojno kromatografijo, pri Čemer kot trdno fazo uporabimo kreaenični gel in kot eluent mešanico etra (1 volumen) in petroletra (vrel. 60 do 60 °C, volumne). Proizvod je brezbarvno olje, ki se med skladiščenjem strdi, pri čemer da spojino št. 19 s tališčem pri 61 do 62 °C.

PRIMER ji (a) Priprava propil 2[4(5-kloro-5-klorodifluorometilpiridil2-oksi)fenoksijpropionata

2,3-dikloro-5-klorodifluoropiridin presnovimo s propil 2(4-hidroksi-fenoksi)propionatom v metiletilketonu kot je opisano sa ustrezen etilester v primeru 10. Tako dobljen propilester prečistimo tako, da ga raztopimo v mešanici etra (1 vol.) in petroletra (vrel. 60 do 80 °C, 4 volumne) in spustimo skozi kolono iz kremeničnega gela.

(b) Priprava karboksilne kisline iz (a)

Propilester raztopimo v izopropanolu in ga počasi obdelamo z raztopino natrijevega hidroksida, kot je opisano v primeru Karhoksilno kislino izoliramo, kot je opisano r» — ♦

v primeru (c) Priprava kislinskega klorida iz (h)

2[4(5-kloro-5-klorodifluorometilpiridil-2-oksi)fenoksijpropionovo kislino, ki smo jo pripravili v (b), 2 uri segrevamo pri 100 °C sprebitkom tionilklorida in nato prebitek tionilklorida odstranimo pod zmanjšanim pritiskom.

Prednostne spojine pripravimo s presnovo 2-/4-(5-kloro-3trifluorometilpiridil-2-oksi)fenoksi/propionil-klorida z 2-metoksietanolom, morfolinom, anilinom oz. benzilalkoholom, po načinih, ki so opisani v odstavkih (j) in (k) primera 1.

PRIMER 12

Ta primer ponazarja pripravo eti 1-2-/4(5-difluororneti1piridi1-2-oksi)fenoksi/propionata (spojina št. 20 iz tabele I.) (a) Priprava 2-kloro-5-formil-piridina

2-kloro-5-cianopiridin (15 g) v 90 % mravljinčni kislini (60 ml) in vodi (15 ml) mešamo pri 55 ° in obdelamo z zlitino Raney nikelj/aluminij (15 g). Zmes 9 1/2 ure mešamo pri 55 ° in filtriramo toplo raztopino. Ostanek speremo s toplim etanolom (okoli 25 ml), filtrate združimo in jih z vodo razredčimo na 600 ml. Raztopino ekstrahiramo z etrom (3 x 250 ml). Etrni ekstrakt speremo z vodnim natrijevim karbonatom in vodo, posušimo in uparimo, da dobimo bledo rumeno trdno snov, ki jo identificiramo kot 2-kloro-5-formilpiridin.

(b) Priprava 2-kloro-5-difluorometil-piridina

Proizvod iz (a) (9,9 g) in žveplov tetrafluorid (15,5 g) v avtoklavu 6ur segrevamo na 153 do 155 Nato avtoklav ohladimo in odzračimo. Zmes naalkalimo z vodnim natrijevim karbonatom in ekstrahiramo z metilendikloridom. Metilendiklorid posušimo in uparimo ter olje, ki je ostalo, destiliramo. Zberemo frakcijo, ki vre pri 156 do 1 64 ⁰ in jo identificiramo kot 2-kloro-5-difluororaetil-piridin, ki vsebuje nekaj 2-fluoro-5-difluorometil-piridina.

(c) Priprava spojine št. 20

Proizvod iz (b) (0,44 g) in etil 2-(4-hidroksilfenoksi)-propionat (0,63 g) v metiletilketonu (10 ml), ki vsebuje kalijev karbonat (0,5 g) pomešamo in 13 1/2 ure segrevamo pod refluksom. Zmes ohladimo in filtriramo ter filtrat uparimo. Olje, ki je ostalo, prečistimo s tenkoslojno kromatografijo, pri čemer kot trdno fazo uporabimo kreraenični gel in kot tekočo fazo mešanico kloroforma (75 volumskih delov), petroletra (vrel. 60 do 80°, 25 delov) in etila_cetata (5 delov). Tako dobljen proizvod je olje.

PRIMER Γ3

Ta primer ponazarja pripravo etil-2-[4-(3-kloro-5difluorometilpiridil-2-oksi)fenoksij propionata (spojine št.

iz tabele I) po poti C, (a) Priprava 2,3-čikloro-5-difluorometilp.iridina

Mešanico 2,3-dikloro-5-formilpiridina (3 g), pri če mer piridin vsebuje manjši del 2,3,5-trikloro-piridina, v avtoklavu 6 ur segrevamo z žveplovim tetrafluoridom (4,5 g) Ohlajeno reakcijsko zmes obdelamo z vodnim natrijevim karbonatom in ekstrahiramo z raetilendikloridora. Ekstrakt posušimo, uparimo in ostanek destiliramo v aparatu mi^ro spinninp; band. Zberemo frakcijo, ki vre pri 65 do 100°. Plinsko-tekoča kromatografija pokaže, da je to mešanica okoli 60 % 3kloro-2-fluoropiridina in 40 % zahtevanega 2,3-dikloro-5difluorometilpiridina.

- 30 (b) Priprava spojine 21

Proizvod iz (a) (0,65 g) in etil 2-(4-hidroksi-fenoksi)propionat (1,0 g) pod refluksom med 4-urnim mešanjem segrevamo v metiletilketonu (10 ml). Raztopino filtriramo in filtrat uparimo, da dobimo olje. Olje prečistimo s tcnkoslojno kromatografijo, pri čemer kot trdno fazo uporabimo kremenični ge.l in kot eluent mešanico kloroforma (75 volumskih delov) petroletra (vrel. 60 do 80°, 25 delov) in etilacetata (5 delov). Eluiran proizvod je zmes. To ponovno kromatografiramo, pri čemer kot eluent uporabimo mešanico etra (1 volumski del) in petroletra (vrel. 60 do 80°, 2 dela). Dobimo 2 pasova: pas, ki potuje hitreje, ekstrahiramo z etanolom in etanolne ekstrakte uparimo. Olje, ki ostane, identificiramo z NMR spektrom, kot spojino št. 24?i. ·,'

PRIMER pit

Ta primer ponazarja herbicidne lastnosti spojin ΧΦΟίΐ Vsako spojino za test pripravimo tako, da jo pomešamo s 5 ml emulzije, ki jo pripravimo tako, da 100 ml raztopine, ki vsebuje 21,8 g na liter Span-a 80 in 78,2 g na liter Tween-a 20 v metil cikloheksanonu, z vodo razredčimo do 500 ml. Špan 80 je zaščitni znak za površinsko aktivno sredstvo, ki vsebuje sorbitan monolaurat. Tween 20 je zaščitni znak za površinsko aktivno sredstvo, ki vsebuje kondenzat 20 molskih delov etilenoksida s sorbitan mono-oleatom. Mešanico spojine in emulzije stresamo s steklenimi kroglicami in z vodo razredčimo na 12 ml.

. -31 ..-..-Tako pripravljen sestavek za razprševanje razpršimo po mladih lončnih rastlinah (postemergenčni test) tistih vrst, ki so omenjene v tabeli II spodaj, v razmerju, ki je v

ekvivalentno 1000 litrom na hektar. Škodo na rastlinah ocenimo 14 dni po škropljenju, pri Čemer jo primerjamo z neobdelanimi rastlinami, v skali od 0 do 3, kjer 0 pomeni, da ni nobenega efekta in 3 predstavlja 75 do 100 % uničenja. V testu za preemergenčno herbicidno aktivnost, na površino pladnjev iz vlaken napolnjenih s prstjo, položimo semena testiranih vrst in poškropimo s sestavki v razmerju 1000 litrov na hektar. Nato seme pokrijemo z nadaljnjo plastjo prsti 3 tedne po Škropljenju sadike v poškropljenih pladnjih iz vlaken primerjamo s sadikami v nepoškropljenih, kontrolnih pladnjih, pri čemer škodo ocenimo po isti skali od 0 do 3· črtice (-) v tabeli rezultatov pomeni, da testa nismo izvedli. Rezultate podajamo v tabeli II, spodaj.

: _ 3- -

3:3-.- \

Imena testnih rastlin so, kot sledi:

Lt = zelena solata

To = paradižnik

Ot/av= kultiviran oves in divji oves (Avena fatua).

Divji oves uporabimo v postemergenčnem testu, kultiviranega pa v preemergenčnera testu.

Ll= Lolium perenne (trajna krmilna trava)

0n= Cyperus rotundus

St= Setaria viridis

Rezultati iz tebele II jasno ponazarjajo selektivnost spojin (I),, pri čemer so bile vrste trav v testu resno poškodovane ali uničene, medtem ko so bile dvokalične rastline v bistvu nepoškodovane.

PRIMER 15

Ta primer ponazarja herbioidne lastnosti spojin iz tabele I. Teste izvedemo kot je opisano v primeru 14. Spojino oblikujemo s pomešanjem ustrezne količine spojine s 5 ml emulzije, ki jo pripravimo tako, da 160 ml raztopine, ki vsebuje 21,8 gramov na liter Span-a 80 in 73,2 grama na liter Tvjeen-a 20 v metil ikloheksanonu, z vodo razredčimo do 500 ml. Mešanico spojine in emulzije stresamo s steklenimi kroglicami in z vodo razredčimo do 40 ml. Škodo na rastlina! ocenimo po skali od 0 do 5, kjer je 0 škoda od 0 do 20 % in 5 popolno uničenje. V tabeli rezultatov črtioa (-) pomeni, da testa nismo izvedli. Rezultate podajamo v tabeli III spodaj.

TABELA III

TABELA III(nadaljevanje)

Cn

O

o

o

O

o

O

o

o

o

o

o

60

«<

m

cn

cn

cn

in

in

O

-=r

in

CM

CM

-=T

xs

CO

in

m

cn

m

in

in

cn

in

-=r

in

<=r

in

ω

o

Z

ω

m

in

tn

in

in

in

-=r

in

m

in

in

in

H

Ji

E-i

P

CO

CO

cn

-=3~

m

in

-=r

in

-=T

-=T

in

in

< J

OSI

3

ω

CU

=r

o

o

o

-=r

cn

=r

CM

o

in

s

H

<O

60

ω

Q

1

cn

m

cn

1

in

in

1

1

in

in

N

>

C

-=T

-=r

in

in

m

cn

=r

in

-p

>

o

1

o

1

o

1

1

1

o

1

1

1

o

X)

<s

o

o

r—

o

CM

r—

o

o

o

o

o

< <

E Z *3

<

^>O H

Z O

ω <

1 O Z

<s

CQ

«a*

CQ

<

CQ

<

ffl

«a!

(0

c

CQ

1

H K H

ω

co ω j

os

osa,

CL,

cl, ω <

ω

*τ>

ω

H

o

co

os

<

-=r

in

o

O

in

ω

·*

•

•

•

•X

*

S

H

o

o

o

o

NJ

«J

<c

CL,

os

<

<

z

H

T-

in

T-

CM

00

σ\

o

t—

T—

t—

t—

o.

E-i

CO XO

35a_

Imena testnih rastlin so, kot sledi:

Sh Sladkorna pesa

RP oljna repica

Ct bombaž

Sy soja

Mz koruza

Ww zimska pšenica

R'·' riž

Sn Senerio vulgaris

Ip Ipomoea purpurea

Am Amaranthus retroflexus

Pi Polygonum avimlare

Ca Chenopodium album

Po Portulaca oleranea

Xs Xanthium spinosum

Ab Abutilon theophrastii

Cv Convolvulus arvensis

Ot/Av Kultiviran oves in divji oves (Avena fatua)

Divji oves uporabimo v postemergenčnem testu kultiviranega pa v preemergenčnem testu.

Dg Digitaria sanguinalis

Pu Poa annua

St Setaria viridis _ '3b

Ec	Erhinochloa crus-galli
Sh	Sorghum halepense
Ag	Agropyron repens
Cn	Cyperus rotundus
PRIMER

Ta primer nadalje ponazarja selektivno herbioidno aktivnost spojin (I) . Teste izvedemo na področju kulturnih rastlin in plevela, pri čemer apliciramo spojine na kulture v 10 krat tolikšnem razmerju kot na plveel. Testni postopek je podoben postopku opisanem v primeru i4. Škodo ocenimo 20 dni po škropljenju, po skali od 0 do 10, kjer 0 pomeni, da ni nobenega efekta in 10 popolno uničenje. Vsak rezultat podan v spodnji tabeli je povprečna slika poškodbe treh rastlin. Selektivna narava herbicidnih spojin izuma bo zlahka razvidna iz tabele rezultatov, ker je bila kljub temu da smo na kulture aplicirali 10-krat tolikšno količino spojin, kot je količina, ki je v testu povzročila resne poškodbe travnih vrst, škoda, ki smo jo povzročili na kulturnih rastlinah majhna, ali pa je ni bilo.

Pomen okrajšav za imena testnih rastlin smo podali že v primeru 15, razen za Al, kar pomeni Alopepurus m.yosuroides.

PRIMER 17

Ta primer ponazarja herbicidno aktivnost spojin izuma glede na vrste trav trajnic, v primerjavi z že znano v

herticidno spojino podobnega tipa. Ze prej znana spojina je spojina A spodaj.

Spojini št. 5 in 12 iz tabele I primerjamo s spojino A. V testu kose korenik Sorghum halepense, 5 do 8 cm dolge, ki vsebujejo 2 do 3 kolenca, zakopljemo v kompost na pladnju iz umetne snovi v rastlinjaku. Spojine za test oblikujemo, kot je opisano v primeru 15. V preemergenčnem testu 3 dni po tem, ko smo segmente korenik zakopali, poškropimo spojine po kompostu. Nato površino prekrijemo z več komposta in zalijemo. V postemergenčnem testu segmente korenik pustimo 20 dni, da vzniknejo poganjki z dvema do štirimi pravimi listi in poškropimo, iierbicidne poškodbe ocenimo 3 tedne po obdelavi.

_ 39 Preemergenčni rezultati

Spojina st.	Razmerje 0,125	aplikacije,	kg/ha 1,0
0,25	0,5
A	11	55	69	100
5	58	98	100	98
12	85	88	100	100

Postemergenčni rezultati
Spojina	Razmerje	aplikacije,	kg/ha
št.	0,125	0,25	0,5	1,0
A	58	85	94	100
5	66	88	100	100
12	96	100	100	100

Iz zgornjih tabel lahko vidimo, da so spojine (I) pri nižjih razmerjih bolj herbicidno učinkovite kot spojina A.

PRIMER 18

Ta primer ponazarja herbicidne lastnosti nadaljnih spojin izuma. Spojine testiramo s postopkom, kiycmo ga pokazali v primeru 14 in rezultate izrazimo na enak način. Rezultati so podani v naslednji tabeli, ki jo lahko smatramo kot nadaljevanje tabele II.

Za vsako obdelavo v testu naredimo 5 ponovitve. Rezultate izrazimo kot odstotek poškodbe na rastlinah, in je povprečje dveh ločenih testov. Vrednosti za odstotek poškodbe so podane v spodnjih tabelah.

Claims (2)

1. Navedba o najboljši, prijaviteljici znani izvedbi za gospodarsko izkoriščanje predmeta izuma

   Priprava spojine s formulo (I), v kateri Z stoji za klor, Y za tri8 fluormetil, R pa za OCH^CH^OCH^,

   Prednostne spojine pripravimo s presnovo 2-/4-(5-kloro-3trifluorometilpiridil-2-oksi)fenoksi/propionil-klorida z 2-metoksi etanolom, morfolinom, anilinom oz. benzilalkoholom tako, da izhaja mo iz karboksilne kisline, dobljene s hidrolizo njenega propilestra v natrijevem hidroksidu po načinu, opisanem v odstavku (g. primera 1), nato to kislino presnovimo s tionilkloridom (opisani v odstavku (i) primera 1,)da pripravimo kislinski klorid. Le-tega dodamo v prebitek vodnega etilamina. Prebitek raztopine etilamina odstranimo pod zmanjšanim tlakom, ostanek razredčimo z vodo in ekstr,ahiramo z etrom. Etrno raztopino speremo z 2 m klorovodikovo kislino in vodo, posušimo in uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz petroletra, da dobimo etilamid. Namesto etilamina lahko uporabimo nek drug ustezen amin.

   Zgoraj navedeni kislinski klorid pa lahko raztopimo tudi i alilnem alkoholu in segrevamo 1 uro na 100 °C. Prebitek alkohola odstranimo pod znižanim tlakom in preostalo olje speremo'z vodo in
2. 2 m klorovodikovo kislino ter raztopimo v etru. Etrno raztopino po sušimo in uparimo ter preostalo olje prečistimo s tenkoslojno kromatografijo na kremeničnem gelu z uporabo mešanice enakih volumnov etra in petroletra. Dobimo bodisi alilester kot brezbarvno olje, izhodni alilalkohol pa lahko nadomestimo z drugim ustreznim alko-