SI23950A - Kristalne oblike ksanturinske kisline in postopki za njihovo pripravo - Google Patents

Abstract

Predloženi izum se nanaša na novo kristalno obliko ksanturinske kisline (4,8 dihidroksikinolin-2-karboksilna kislina, C10H7NO4), na postopke za njeno pripravo ter na farmacevtske oblike, ki jo vsebujejo.

Description

Kristalne oblike ksanturinske kisline in postopki za njihovo pripravo

Področje izuma

Predloženi izum se nanaša na novo kristalno obliko ksanturinske kisline (4,8 dihidroksikinolin-2karboksilna kislina, C₁₀H₇NO₄ ), na postopke za njeno pripravo ter na farmacevtske oblike, ki jo vsebujejo.

Tehnični problem

Ksanturinska kislina ( 4,8 dihidroksikinolin-2-karboksilna kislina, C₁₀H₇NO₄), ima strukturno formulo:

OH

Spojine hidroksikinolinskega tipa so potencialno zelo obetavne učinkovine za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni; (A. Budimir, et al., J. Inorg. Biochem. 105 (2011) 490). Znano je, da spremenjena (porušena) homeostaza kovin, predvsem Zn²⁺, Cu²⁺ in Fe³⁺ poveča koncentracijo teh kovin v možganih, omenjeni kovinski ioni pa so direktno udeleženi v patogenezi Alzheimerjeve bolezni; (A. Rauk, Chem. Soc. Rev. 38 (2009) 2698; D.G. Smith et al., Biochim. Biophys. Acta 1768 (2007) 1976). Učinkovine, ki bi kot kelatni ligandi, omogočale ponovno homeostazo kovin v možganih predstavljajo velik potencial na področju zdravljenja te bolezni.

Ksanturinska kislina kot polifenolna spojina deluje antioksidativno in ima sposobnost zmanjševanja oksidativnih poškodb DNK. Z naraščajočo koncentracijo ksanturinske kisline se poškodbe DNK zmanjšujejo (Silvia Lopez-Burillo, Dun-Xian Tan, Juan C. Mayo, Rosa M. Sainz, Lucien C. Manchester

-2and Russel J. Reiter, J. Pineal Res. 34 (2003) 269-277). Ugotovljeno je bilo, da ksanturinska kislina pri antioksidativnem delovanju zelo učinkovito počisti peroksilne radikale (S. Christen, E. Peterhans, R. Stocker, Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 87 (1990) 2506).

Ksanturinska kislina je bila uporabljena tudi pri pripravi visoko senzitivnega senzorja za elektrokemijske meritve (Francisco de Assis dos Santos Silva, Cleylton Bezerra Lopes, Erivaldo de Oliveira Costa, Phabyanno Rodrigues Lima, Lauro Tatsuo Kubota, Marilia Oliveira Fonseca Goulart, Electrochemistry Communications 12 (2010) 450-454). Polifunkcionalnost ksanturinske kisline, ki omogoča njeno antioksidativno, kot tudi prooksidativno delovanje, je bila glavni razlog, da so jo uporabili za modificiranje elektrode pri izdelavi senzorja za elektrokemijske meritve.

Kelatno in antioksidativno delovanje ksanturinske kisline predstavlja širok potencial za razvoj farmacevtskih aplikacij. Za vgradnjo v farmacevtsko obliko morajo imeti učinkovine primerne fizikalno-kemijske lastnosti, kot so npr. visoka čistost, primerna stopnja kristaliničnosti, ustrezna termodinamska kot tudi kemijska stabilnost, ustrezna topnost, ustrezna hitrost raztapljanja in kompatibilnost s pomožnimi snovmi. Omenjene lastnosti so v veliki meri odvisne od kristalne oblike učinkovine. Podobno kot pri razvoju farmacevtskih aplikacij, tudi pri razvoju elektrokemijskih senzorjev pomembno vlogo igra kristalna oblika ksanturinske kisline.

Obstaja torej potreba po novih kristalnih oblikah ksanturinske kisline, ki imajo ustrezno termodinamsko stabilnost, ustrezno stopnjo kristaliničnosti in so primerne za vgradnjo v farmacevtske oblike, kot tudi za izdelavo elektrokemijskih senzorjev.

Pričujoči izum zadovoljuje to potrebo, saj je predmet izuma nova kristalna oblika ksanturinske kisline z izboljšano termodinamsko stabilnostjo in visoko stopnjo kristaliničnosti, postopek njene priprave ter farmacevtske oblike, ki jo vsebujejo.

Stanje tehnike

Ksanturinska kislina je bila prvič pripravljena že leta 1941 v večstopenjski sintezi iz natrijeve soli oksaloacetatnega estra in 2-metoksianilina (L. Musajo, M. Minchilli, Ber., 74B, 1842 (1941)). Avtorja sta določila tališče izolirane spojine pri 283-285 °C.

-3Ponovljena sinteza po isti metodi (E. C. Miller, C. A. Baumann, J. Biol. Chem. 157 (1945) 551) je privedla do produkta s tališčem pri 281-283 °C. Ista avtorja v kasnejšem članku navajata tališče pri 281-284 °C (E. C. Miller, C. A. Baumann, J. Biol. Chem. 159 (1945) 173).

Ksanturinska kislina, ki je bila izolirana iz podganjega urina je imela tališče pri 250 °C (C. C. Porter, I. Clark, R. H. Silber, J. Biol. Chem. 167 (1947) 573).

Kasneje je bil originalni sintezni postopek optimiran. (A. D. Mebane, W. Oroshnik, J. Am. Chem. Soc., 73 (1951) 3520). Avtorja sta izhajala iz natrijeve soli oksaloacetatnega estra in 2-metoksianilina, postopek izolacije pa sta poenostavila. Avtorja navajata, da ima ksanturinska kislina pri pH 6,95 dva široka absorpcijska trakova v ultravijoličnem delu spektra pri 243 in 342 nm.

Nadaljnja izboljšava sinteze izhaja iz etil-oksaloacetatnega estra in 2-metoksianilina (A. Furst, C. Olsen, J. Org. Chem. 16 (1951) 412). Dobljena ksanturinska kislina je imela tališče pri 284 °C, ter dva široka absorpcijska trakova v UV delu spektra pri približno 240 in 340 nm. Avtorja še navajata, da ksanturinska kislina tvori anizotropne kristale v obliki ploščic, svetlo do temno rumene barve.

S kristalizacijo v 95% metanolu so bili pripravljeni kristali monohidrata ksanturinske kisline in določena njena kristalna struktura. Spojina kristalizira v monoklinski prostorski skupini P2i (N. Okabe, J.Miura, A. Shimosaki, Acta Cryst. C52 (1996) 663).

Na trgu je na voljo ena kristalna oblika brezvodne ksanturinske kisline, ki smo jo poimenovali kristalna oblika I.

Podroben opis izuma

Predmet izuma je nova kristalna oblika ksanturinske kisline brez vezane vode, z izboljšano termodinamsko stabilnostjo ter visoko stopnjo kristaliničnosti, kar omogoča lahko rokovanje, shranjevanje ter vgrajevanje omenjene kristalne oblike v farmacevtske oblike.

Predmet izuma je tudi postopek priprave nove kristalne oblike ksanturinske kisline ter farmacevtske oblike, ki vsebujejo novo kristalno obliko ksanturinske kisline.

Predmet izuma so tudi elektrokemijski senzorji, ki vsebujejo novo kristalno obliko ksanturinske kisline.

Nova kristalna oblika ksanturinske kisline, po predloženem izumu imenovana kot kristalna oblika II, je označena z ukloni v rentgenskem praškovnem diagramu pri okoli 14,4, 26,9, 27,4, 29,0 ± 0,2 stopinj dva-theta. Kristalna oblika II ksanturinske kisline je nadalje označena z ukloni v rentgenskem

praškovnem diagramu pri okoli 14,4, 15,0, 15,5, 18,8, 21,0, 24,5, 25,2, 26,2, 26,9, 27,4, 29,0 ± 0,2 stopinj dva-theta. Še nadalje je kristalna oblika II ksanturinske kisline označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je prikazan na sliki 2.

Kristalna oblika II ksanturinske kisline je lahko označena tudi s tem, da obstaja kot ion dvojček v ortorombski kristalni strukturi v prostorski skupini Pbca z dimenzijami osnovne celice: a=7,773(10) A, b=12,7(2) A, c=16,8(2) A.

Nadalje je kristalna oblika II ksanturinske kisline označena s tem, da ima tališče v območju med 290 °C in 310 °C, prednostno pri 297 ± 1 °C.

Nadalje je kristalna oblika II ksanturinske kisline označena s tem, da je pri termogravimetrični analizi spojina stabilna do tališča, nato pa 100 % razpade v dveh stopnjah do 700 °C.

Podatki o kemijskih ravnotežjih ksanturinske kisline v vodnih raztopinah kažejo izjemno kompleksno sliko, kjer se pojavlja v različnih kemijskih zvrsteh. Pri tako kompleksnem sistemu imajo različna topila in njihove kombinacije še posebej pomembno (odločilno) vlogo pri stabilizaciji posameznih kristalnih oblik. Samo s primerno izbiro topil lahko torej dobimo ustrezno kristalno obliko ksanturinske kisline, kar je zahteven, dolgotrajen ter nepredvidljiv proces.

Predmet izuma je torej tudi postopek za pripravo kristalne oblike II ksanturinske kisline označen s tem, da vsebuje stopnje:

a) priprave mešanice ksanturinske kisline v ustreznem topilu oziroma mešanici topil,

b) kristalizacije kristalne oblike II ksanturinske kisline iz mešanice iz stopnje a),

c) opcijsko izoliranja nastale oborine

Prednostno pripravimo mešanico ksanturinske kisline iz stopnje a) v organskem topilu ali mešanici organskega topila in vode, bolj prednostno je topilo mešanica vode in organskega topila, pri čemer organsko topilo prednostno obsega aceton, acetonitril ali alkohol, alkohol je prednostno etanol. Prednostno je razmerje med vodo in organskim topilom več kot 1:1, bolj prednostno 3:1.

Mešanico iz stopnje a) lahko po predloženem izumu prednostno segrevamo pod refluksom vsaj 1 uro, bolj prednostno vsaj 4 ure ali pa jo izpostavimo mešanju vsaj za 1 uro, prednostno pri sobni temperaturi (okrog 25 °C).

-5Do kristalizacije kristalne oblike II ksanturinske kisline v stopnji b) lahko pride spontano aii pa jo lahko induciramo, prednostno z odparevanjem topila, nižanjem temperature reakcijske mešanice ali s kombinacijo obojega. Bolj prednostno dosežemo kristalizacijo s hranjenjem mešanice pri kontroliranih pogojih (prednostno v inkubatorju pri okrog 37 °C, prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden) s hkratnim počasnim odparevanjem topila ali z ohladitvijo mešanice in naknadnim hranjenjem le te pri temperaturi okrog 5 °C (prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden) ali s hranjenjem mešanice pri kontroliranih pogojih (prednostno v inkubatorju pri okrog 37 °C, prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden) s hkratnim počasnim odparevanjem topila ter naknadno ohladitvijo mešanice in hranjenjem le te pri temperaturi okrog 5 °C (prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden).

Nadalje je predmet predloženega izuma postopek za pripravo kristalne oblike II ksanturinske kisline označen s tem, da vsebuje stopnje:

a) priprave mešanice ksanturinske kisline v prisotnosti tetrabutilamonijevega bromida v ustreznem topilu oziroma mešanici topil,

b) kristalizacije kristalne oblike II ksanturinske kisline iz mešanice iz stopnje a),

c) opcijsko izoliranja nastale oborine

Prednostno pripravimo mešanico ksanturinske kisline iz stopnje a) v organskem topilu ali mešanici organskega topila in vode, bolj prednostno je topilo alkohol ali mešanica alkohola in vode, prednostno je alkohol etanol. Prednostno je množinsko razmerje med ksanturinsko kislino in tetrabutilamonijevim bromidom 1:1.

Mešanico iz stopnje a) lahko po predloženem izumu prednostno segrevamo pod refluksom vsaj 1 uro, bolj prednostno vsaj 4 ure ali pa jo izpostavimo mešanju vsaj za 1 uro, prednostno pri sobni temperaturi (okrog 25 °C).

Do kristalizacije kristalne oblike II ksanturinske kisline v stopnji b) lahko pride spontano ali pa jo lahko induciramo, prednostno z odparevanjem topila, nižanjem temperature reakcijske mešanice ali s kombinacijo obojega. Bolj prednostno dosežemo kristalizacijo s hranjenjem mešanice pri kontroliranih pogojih (prednostno v inkubatorju pri okrog 37 °C, prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden) s hkratnim počasnim odparevanjem topila ali z ohladitvijo mešanice in naknadnim hranjenjem le te pri temperaturi okrog 5 °C (prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno

-6več kot 1 teden) ali s hranjenjem mešanice pri kontroliranih pogojih (prednostno v inkubatorju pri okrog 37 °C, prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden) s hkratnim počasnim odparevanjem topila ter naknadno ohladitvijo mešanice in hranjenjem le te pri temperaturi okrog 5 °C (prednostno več kot 1 dan, bolj prednostno več kot 1 teden).

Prednostno je postopek za pripravo kristalne oblike II ksanturinske kisline po predloženem izumu označen s tem, da vsebuje stopnje:

a) priprave mešanice ksanturinske kisline v mešanici vode in acetona,

b) segrevanja mešanice iz stopnje a) pod refluksom, prednostno 6 ur,

c) hranjenja mešanice pri kontroliranih pogojih (prednostno v inkubatorju pri okrog 37 °C ) s hkratnim počasnim odparevanjem topila ter naknadno ohladitvijo mešanice in hranjenjem le te pri temperaturi okrog 5 °C,

d) izoliranja nastale oborine

Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtske oblike, ki vsebujejo kristalno obliko II ksanturinske kisline oziroma na farmacevtske oblike, kjer v postopku priprave takšnih oblik uporabimo kristalno obliko II ksanturinske kisline oziroma na farmacevtske oblike, ki vsebujejo kristalno obliko II pripravljeno po postopkih, ki so predmet tega izuma. Farmacevtske oblike glede na predloženi izum so lahko npr. tablete, kapsule, pelete, granule oziroma kombinacije le teh. Lahko gre za farmacevtske oblike s takojšnjim, kot tudi s prirejenim sproščanjem. Farmacevtske oblike glede na predloženi izum nadalje vsebujejo vsaj še en farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.

Predloženi izum se nanaša tudi na elektrokemijske senzorje, ki vsebujejo kristalno obliko II ksanturinske kisline.

Predloženi izum je v nadaljevanju ponazorjen z izvedbenimi primeri in slikami.

Kratek opis slik

Slika 1 predstavlja rentgenski praškovni difraktogram kristalne oblike I ksanturinske kisline.

Slika 2 predstavlja rentgenski praškovni difraktogram kristalne oblike II ksanturinske kisline.

-7Slika 3 predstavlja monokristal kristalne oblike II ksanturinske kisline.

Slika 4 predstavlja ORTEP sliko iona dvojčka kristalne oblike II ksanturinske kisline.

Slika 5 predstavlja ORTEP sliko iona dvojčka kristalne oblike II ksanturinske kisline s prikazanimi vodikovimin vezmi.

Slika 6 prikazuje IR spekter kristalne oblike I ksanturinske kisline.

Slika 7 prikazuje IR spekter kristalne oblike II ksanturinske kisline.

Slika 8 prikazuje primerjavo IR spektrov kristalnih oblik I in II ksanturinske kisline.

Slika 9 prikazuje krivulji termičnega razpada kristalnih oblik I in II ksanturinske kisline.

Slika 10 prikazuje DSC krivulji kristalnih oblik I in II ksanturinske kisline.

Analitske metode

1. Rentgenska praškovna difrakcija (XRD-P)

Vzorci so bili posneti na praškovnem difraktometru PANalytical X'Pert PRO MPD (CuKa sevanje, 1,54178 A). Koti dva-theta so bili merjeni v stopinjah, napaka pri legah vrhov je do ±0,2 stopinje. Rentgenski praškovni difraktogrami vzorcev kristalne oblike II ksanturinske kisline kažejo, ne glede na način priprave značilne uklone pri okoli 14,4, 26,9, 27,4, 29,0 ± 0,2 stopinj dva-theta oziroma pri okoli 14,4, 15,0, 15,5, 18,8, 21,0, 24,5, 25,2, 26,2, 26,9, 27,4, 29,0, 44,0, 56,6, 60,0 ± 0,2 stopinj dvatheta. Za kristalno obliko I ksanturinske kisline so značilni ukloni v rentgenskem praškovnem diagramu pri okoli 10,4, 14,8, 15,3, 17,9, 18,5, 20,1, 20,8, 21,9, 25,8, 26,1, 26,5, 27,2 ±0.2 stopinj dva-theta Značilni difraktogrami kristalnih oblik I in II ksanturinske kisline so prikazani na slikah 1 in

2.

2. Rentgenska strukturna analiza monokristala (XRD-M)

Monokristale kristalne oblike II ksanturinske kisline, primerne za rentgensko strukturno analizo, smo pripravili s prekristalizacijo v mešanici aceton - voda. Monokristali so predstavljeni na sliki 3. Podatki za rentgensko strukturno analizo na monokristalu so bili posneti na Nonius Kappa CCD difraktometru

-8z uporabo monokromatske Μο-Κα radiacije. Spojina kristalizira v ortorombski prostorski skupini Pbca z dimenzijami osnovne celice:

a	7,773(10) A
b	12,7(2) A
c	16,8(2) A

Na sliki 4 je prikazana ORTEP slika iona dvojčka ksanturinske kisline. Kristalno strukturo ksanturinske kisline gradijo ioni dvojčki. V teh ionih je karboksilna skupina deprotonirana, dušik v kinolinskem obroču pa je protoniran. Obe hidroksilni skupini imata še vedno vodik. Vodikove vezi, ki jih tvori ion dvojček, so prikazane na sliki 5. Zanimivo je, da ni vodikove vezi med protoniranim dušikom v kinolinskem obroču in deprotonirano karboksilno skupino. Vodikove vezi namreč tvorita kisika iz obeh hidroksilnih skupin in kot je razvidno iz slike 5 tudi oba kisika iz karboksilata.

Razdalje med donorskimi in akceptorskimi atomi, ki sodelujejo v vodikovih vezeh so kratke, kar kaže, da so vodikove vezi močne.

3. Infrardeča spektroskopija (FT-IR)

Infrardeče spektre obeh kristalnih modifikacij smo posneli v ATR tehniki na spektrometru PerkinElmer Paragon 1000 FTIR v območju od 4000-600 cm'¹. Slika 6 prikazuje IR spekter kristalne oblike I, slika 7 prikazuje IR spekter polimorfne oblike II, slika 8 pa primerjavo obeh IR spektrov kristalne oblike I in oblike II ksanturinske kisline. V IR spektru obeh kristalnih oblik opazimo oster vrh okrog 3300 cm^-1 za N⁺-H vzdolžno valenčno nihanje. Spektra se razlikujeta po vrhu pri 3073 cm^-1 za C-H aromatsko valenčno nihanje, ki je izrazito pri obliki I, medtem ko ga v spektru oblike II ne opazimo, ker je skrit v širokem območju od 3200-2300 cm^-1, kjer se pojavlja vzdolžno valenčno nihanje kinolinske in fenolne O-H skupine. Razliko med obema IR spektroma opazimo tudi v preostalem območju FT-IR prstnega odtisa. Iz IR spektra obeh kislin je razvidno, da se obe kristalni obliki pojavljata kot iona dvojčka, ker ne najdemo vrha za COOH skupino, ampak vrh za COO' in N⁺-H nihanje.

4. Termična analiza (termogravimetrija,TG in dinamična diferenčna kalorimetrija, DSC)

Na sliki 9 sta prikazani TG krivulji termičnega razpada kristalnih oblik I in II ksanturinske kisline v območju od 25 do 700 °C, na sliki 10 sta prikazani DSC krivulji za obe modifikaciji. Spojini se stalita v

temperaturnem območju 250 - 310 °C, kar je razvidno iz DSC krivulje, kjer opazimo oster, endotermen trak. Takoj za tem sledi razpad spojin. Razpad poteka v dveh stopnjah. Iz DSC krivulje je razvidno, da je prva stopnja termičnega razpada endotermna, druga pa eksotermna. Obe spojini razpadeta v celoti, saj je izguba mase 100%, lončka pa sta bila po končani termogravimetrični analizi prazna.

Iz primerjave termogramov je razvidno, da je oblika II termično bolj obstojna kot oblika I, saj se stali pri višji temperaturi ( oblika II pri ~300 °C, oblika I pri ~280 °C).

Izvedbeni primeri:

Kristalna oblika I ksanturinske kisline je bila kupljena pri Sigma-Aldrich (AL-D120804-5G, Lot.: STBB6490).

Primer 1 (Tvorba kristalne oblike II ksanturinske kisline v mešanici voda - aceton) mg ksanturinske kisline oblike I suspendiramo v mešanici 225 ml destilirane vode in 75 ml acetona (H₂O : aceton = 3 : 1). S povratnim hladilnikom refluktiramo 6 ur, kristali se pri tem raztopijo. Čašo pokrijemo s parafilmom v katerega z iglo naredimo tri luknjice in postavimo v inkubator na temperaturo 37 °C. Po 20 dneh počasnega odparevanja topila izpadejo rjavi (olivno zeleni) kristali ksanturinske kisline oblike II. Dobitek 22-24 mg.

Primer 2 (Tvorba kristalne oblike II ksanturinske kisline v mešanici voda - aceton) mg ksanturinske kisline oblike I suspendiramo v mešanici 150 ml destilirane vode in 50 ml acetona (H₂O : aceton = 3:1). S povratnim hladilnikom refluktiramo 6 ur, kristali se pri tem raztopijo. Čašo pokrijemo s parafilmom v katerega z iglo naredimo tri luknjice in postavimo v inkubator na temperaturo 37 °C. Po 20 dneh počasnega odparevanja topila izpadejo rjavi (olivno zeleni) kristali ksanturinske kisline oblike II. Dobitek 46-48 mg.

-10Primer 3 (Tvorba kristalne oblike II ksanturinske kisline v mešanici voda - aceton) mg ksanturinske kisline oblike I suspendiramo v mešanici 225 ml destilirane vode in 75 ml acetona (H_ZO : aceton = 3 : 1). S povratnim hladilnikom refluktiramo 6 ur, kristali se pri tem raztopijo. Čašo pokrijemo s parafilmom v katerega z iglo naredimo tri luknjice in postavimo v hladilnik na temperaturo 5 °C. Po petih tednih začnejo izpadati rumeno rjavi kristali ksanturinske kisline oblike II. Po dveh mesecih filtriramo in posušimo. Dobitek 8-13 mg.

Primer 4 (Tvorba kristalne oblike II ksanturinske kisline v alkoholni raztopini tetrabutilamonijevega bromida) mg ksanturinske kisline oblike I dodamo 39,3 mg tetrabutilamonijevega bromida (ksanturinska kislina : tetrabutilamonijev bromid = 1:1) in 150 mL etanola (96%) ter mešamo 4 ure na sobni temperaturi z magnetnim mešalom. Ko se kristali raztopijo jih postavimo v inkubator na temperaturo 37 °C. Po 20 dneh počasnega izparevanja izpade rumena oborina. Dobitek 5-10 mg.

Primer 5 (Tvorba kristalne oblike II ksanturinske kisline v alkoholni raztopini tetrabutilamonijevega bromida) mg ksanturinske kisline oblike I dodamo 39,3 mg tetrabutilamonijevega bromida (ksanturinska kilsina : tetrabutilamonijev bromid = 1:1) in mešanico voda etanol (120 mL destilirane vode in 40 mL etanola). Refluktiramo s povratnim hladilnikom 4 ure. Po refluktiranju pokrijemo čašo s parafilmom, naredimo tri luknjice v parafilm in čašo postavimo v inkubator na 37 °C. Po 20 dneh počasnega izparevanja izpade svetlo rumena oborina. Dobitek 5-10 mg.

Primer 6 (Tvorba kristalne oblike II s primesjo oblike I ksanturinske kisline v vodni raztopini etanola) mg ksanturinske kisline oblike I suspendiramo v mešanici 225 ml destilirane vode in 75 ml etanola (H₂O : etanol = 3:1). S povratnim hladilnikom refluktiramo 6 ur, kristali se pri tem raztopijo. Čašo

-11pokrijemo s parafilmom v katerega z iglo naredimo tri luknjice in postavimo v inkubator na temperaturo 37 °C. Po 20 dneh počasnega odparevanja topila izpadejo rjavi (olivno zeleni) kristali ksanturinske kisline oblike li. Produkt je ksanturinska kislina oblike II s primesjo oblike I. Dobitek 1015 mg.

Primer 7 (Tvorba kristalne oblike II v vodni raztopini acetonitrila) mg ksanturinske kisline oblike I suspendiramo v mešanici 225 ml destilirane vode in 75 ml acetonitrila (H₂O : acetonitril = 3:1). S povratnim hladilnikom refluktiramo 6 ur, kristali se pri tem raztopijo. Čašo pokrijemo s parafilmom v katerega z iglo naredimo tri luknjice in postavimo v inkubator na temperaturo 37 °C. Po 20 dneh počasnega odparevanja topila izpadejo rjavi (olivno zeleni) kristali ksanturinske kisline oblike II. Produkt je ksanturinska kislina oblike II s primesjo oblike

Claims (9)

1. Patentni zahtevki

   1. Kristalna oblika ksanturinske kisline označena z naslednjimi značilnostmi:

   - z ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri 14,4, 26,9, 27,4, 29,0 ± 0,2 stopinj dva-theta; in/ali

   - z ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri 14,4, 15,0, 15,5, 18,8, 21,0, 24,5, 25,2, 26,2, 26,9, 27,4, 29,0 ± 0,2 stopinj dva-theta; in/ali

   - z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je prikazan na sliki 2.
2. 2. Kristalna oblika ksanturinske kisline po zahtevku 1, ki je nadalje označena s tem, da obstaja v ortorombski kristalni strukturi v prostorski skupini Pbca z dimenzijami osnovne celice: a=7,773(10) A, b=12,7(2) A, c=16,8(2) A.
3. 3. Kristalna oblika ksanturinske kisline po zahtevku 1 ali 2, ki je nadalje označena s tem, da ima tališče v območju med 290 °C in 310 °C, prednostno pri 297 ± 1 °C.
4. 4. Kristalna oblika ksanturinske kisline po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, ki je nadalje označena s tem, da je pri termogravimetrični analizi spojina stabilna do tališča, nato pa 100 % razpade v dveh stopnjah do 700 °C.
5. 5. Postopek za pripravo kristalne oblike ksanturinske kisline po zahtevkih 1 - 4 označen s tem, da vsebuje stopnje:

   a) priprave mešanice ksanturinske kisline v organskem topilu ali mešanici organskega topila in vode, bolj prednostno gre za mešanico vode in organskega topila, ki prednostno obsega aceton, acetonitril ali alkohol, alkohol je prednostno etanol;

   b) kristalizacije kristalne oblike II ksanturinske kisline iz mešanice iz stopnje a); in

   c) opcijsko izoliranja nastale oborine.
6. 6. Postopek za pripravo kristalne oblike ksanturinske kisline po zahtevkih 1 - 4 označen s tem, da vsebuje stopnje:

   a) priprave mešanice ksanturinske kisline v prisotnosti tetrabutilamonijevega bromida v organskem topilu ali mešanici organskega topila in vode, bolj

   -13prednostno je topilo alkohol ali mešanica alkohola in vode, prednostno je alkohol etanol;

   b) kristalizacije kristalne oblike ksanturinske kisline po zahtevkih 1 - 4 iz mešanice iz stopnje a); in

   c) opcijsko izoliranja nastale oborine.
7. 7. Postopek za pripravo kristalne oblike ksanturinske kisline po zahtevkih 1-4, označen s tem, da vsebuje stopnje:

   a) priprave mešanice ksanturinske kisline v mešanici vode in acetona;

   b) segrevanja mešanice iz stopnje a) pod refluksom, prednostno 6 ur;

   c) hranjenja mešanice pri kontroliranih pogojih (prednostno v inkubatorju pri okrog 37 °C) s hkratnim počasnim odparevanjem topila ter naknadno ohladitvijo mešanice in hranjenjem le te pri temperaturi okrog 5 °C; in

   d) izoliranja nastale oborine.
8. 8. Farmacevtska oblika, ki vsebuje kristalno obliko ksanturinske kisline po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4.
9. 9. Farmacevtska oblika, ki vsebuje kristalno obliko ksanturinske kisline pripravljeno po postopku iz kateregakoli od zahtevkov 5 do 7.

   Intenziteta = Intenziteta