SE519326C2 - Funktionaliserade polymera reagens innefattande en syralabil isonitrildel samt förfarande för dess framställning - Google Patents

Description

lO 15 20 25 30 35 519 326 2 En förutsättning för fastfassyntes är en funktiona- liserad och stabil polymer bärare. Många av de kommer- siellt tillängliga polymera bärarna har utvecklats för peptidsyntes i fastfas och är därför inte oundgängligen lämpade för fasfassyntes av föreningar med icke-peptid- strukturer.

Fast den är mycket framgångsrik uppvisar fastfas- syntesen flera brister på grund av naturen hos heterogena reaktionsbetingelser, varav icke-linjärt kinetiskt upp- trädande är en. Genom att ersätta olösliga polymerer, så- som tvärbundet styren, med lösliga polymerer, såsom PEG, har de välkända reaktionsbetingelserna hos klassisk orga- nisk kemi àterställts, och likväl underlättas produktre- ningen fortfarande genom tillämpning av makromolekylära egenskaper. Denna metodik undviker i huvudsak svårighe- terna med fastfassyntes, under bibehållande av dess positiva aspekter.

Ett nyckelsteg vid syntes av bibliotek av icke-pep- tidstrukturer, eller andra biologiskt aktiva föreningar i allmänhet, är att finna den kortaste syntesvägen för att påskynda den kemiska optimeringen och produktionsfasen.

Ett alternativ är att använda flerkomponentreaktioner innefattande minst 3 reaoktanter som direkt ger produkten i ett mycket effektivt förfarande. Flera flerkomponent- reaktioner (MCR) de mest utnyttjade är Ugi MCR. Flerkomponentreaktioner har beskrivits i litteraturen och en av kan genomföras antingen i lösning eller på fast fas.

Fastän lösningsfasalternativet har visat sin effektivitet vid syntes av ett stort antal biologiska föreningar, är dess huvudsakliga nackdel behovet av reningssteg för att avlägsna överskott av utgångsmaterial. Detta gör det to- tala framställningsförfarandet långsammare och/eller be- gränsar dess lämplighet för automatiserad eller halv- automatiserad syntes.

Ett kommersiellt tillgängligt, funktionaliserat polymert reagens, som inbegriper en isonitrildel, visas 10 15 20 25 30 35 519 326 3 nedan i fig 1. Isonitrildelen kan inte spjälkas fràn den polymera bäraren genom syrabehandling. (3 nu hl 'Po| Fig 1. Kommersiellt tillgängligt, funktionaliserat, pøly- mert reagens innehållande en isonitrildel Denna nackdel övervinns genom föreliggande uppfin- ning, som därigenom inför en ny användning för funktiona- liserade polymera reagens, del. mångfald vid kombinatorisk kemi. Detta beror pà det låga som inbegriper en isonitril- Isonitriler har alltid varit en dàlig källa för antalet kommersiellt tillgängliga isonitriler och den kostnad som är förknippad med tidsödande försök till skräddarsydd syntes av ett stort antal olika isonitriler.

Föreliggande uppfinning undanröjer dessa problem genom användning av en hartsfàngningsstrategi, vid vilken den reaktiva isonitrildelen fästs till den polymera bäraren pà ett sàdant sätt att den görs spjälkningsbar med syra.

Den använda hartsfàngningsstrategin har en ytterligare fördel genom att den inte ger nägra biprodukter som är fragment av den önskade slutprodukten. Föreningar som syntetiserats medelst denna hartsfàngningsstrategi och frisatts genom syraspjàlkning är rena och kräver inte nàgra ytterligare reningssteg.

Sammanfattning av uppfinningen Föreliggande uppfinning åstadkommer ett funktionali- serat polymert reagens, som inbegriper en länkdel för an- vändning vid syntes i lösning och fast fas. Länkdelen är förenlig med ett antal reagens och reaktionsbetingelser som används vid syntes av organiska föreningar. Det funktionaliserade polymera reagenset är även användbart vid kombinatorisk kemi. lO 15 20 25 30 35 519 326 4 En aspekt av föreliggande uppfinning avser sälunda ett funktionaliserat polymert reagens för användning vid syntes i lösning och fast fas. Det funktionaliserade po- lymera reagenset inbegriper en länkdel, och denna länkdel innefattar en syralabil isonitrildel. Länkdelen är kova- lent fäst till den polymera bäraren.

Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande upp- finning ett sätt för framställning av en organisk före- ning genom syntes i lösning eller fast fas. Sättet inbe- griper steget att immobilisera en substratförening på den polymera bäraren via nämnda isonitrildel. Den därigenom fästa substratföreningen underkastas därefter minst ett ytterligare organiskt reaktionssteg för att framställa den önskade föreningen, som därefter spjälkas från den polymera bäraren och isoleras. Vid en föredragen utfö- ringsform genomförs sättet med en skiftande population av substrat och/eller en mångfald organiska reaktioner för att åstadkomma ett bibliotek av organiska föreningar.

Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande upp- finning ett sätt för framställning av en organisk före- ning genom syntes i lösning eller fast fas. Sättet inbe- griper steget av en flerkomponentreaktion som genomförs pä den syralabila isonitrildelen av det funktionaliserade polymera reagenset. Vid en föredragen utföringsform är flerkomponentreaktionen en Ugi- eller en Ugi-typreaktion.

Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande upp- finning ett sätt för framställning av ett funktionalise- rat polymert reagens. Sättet inbegriper steget att bringa en lämplig polymer bärare, som inbegriper en ami- nogrupp, att reagera med ett ”formylerings”-reagens. Den därigenom bildade formamidogruppen omvandlas därefter till en isonitrildel. Vid en föredragen utföringsform behandlas aminogruppen med 2,4,5-triklorofenylformiat i DMF och den erhållna formamidogruppen behandlas med trifenylfosfin/koltetraklorid och trietylamin i diklor- metan. 10 15 20 25 30 35 519 326 5 Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande uppfinning nya mellanprodukter för användning vid fram- ställning av de nya funktionaliserade polymera reagensen.

Det är följaktligen ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett funktionaliserat polymert reagens för användning vid syntes i lösning eller fast fas.

Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett sätt för framställning av en organisk förening genom syntes i lösning eller fast fas.

Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett sätt för framställning av ett biblio- tek av organiska föreningar.

Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett sätt för framställning av ett funktio- naliserat polymert reagens.

Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma en ny mellanprodukt för användning vid framställning av ett funktionaliserat polymert reagens.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning hänför sig till funktionali- serade polymera reagens, som är lämpade för syntes i lös- ning och fast fas, till framställning av nämnda funktio- naliserade polymera reagens, samt till användning av nämnda funktionaliserade polymera reagens vid syntes i lösning och fast fas av organiska föreningar, inbegripet bibliotek.

Enligt en aspekt åstadkommer föreliggande uppfinning ett funktionaliserat polymert reagens för användning vid syntes i lösning och fast fas. Det funktionaliserade po- lymera reagenset inbegriper en polymer bärare och en syralabil isonitrildel, varvid den polymera bäraren inbe- griper en polymer och en länkdel. Länkdelen är kovalent fäst till polymeren och isonitrildelen är kovalent fäst till länkdelen.

Föredragna funktionaliserade polymera reagens enligt föreliggande uppfinning är de med formel I 10 15 20 25 30 35 vari 519 326% polymer X är syre, en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp, Rl är är är är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, väte, Cl-C6 alkyl, Cl-C5 alkoxi eller fenoxi, väte, Cl-C6 alkyl, Cl-C6 alkoxi eller fenoxi, och n är ett heltal av l-4.

Mera föredragna funktionaliserade polymera reagens enligt föreliggande uppfinning är cšw 10 15 20 25 30 35 519 326 f/N c'íši!> mig R vari R är en polymer som är direkt fäst till länkdelen eller genom en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp.

Följande definitioner gäller för hela beskrivningen och de efterföljande patentkraven: Uttrycket ”funktionaliserat polymert reagens” be- tecknar ett reagens, som är kovalent fäst till en länk- del, och denna länkdel är kovalent fäst till en polymer.

Uttrycket ”polymer bärare” betecknar en polymer, som är kovalent fäst till en länkdel, som eventuellt dessutom kan vara fäst till en substratförening.

Uttrycket ”länkdel” betecknar en reaktiv funktionell grupp, som kan användas för att länka molekyler till po- lymera bärare.

Uttrycket ”syralabil isonitril” betecknar en isonit- rildel, som spjälkas frán länkdelen vid behandling med vattenhaltig trifluoroättiksyra (95%) vid rumstemperatur med en halveringstid av mindre än 30 min.

Uttrycket ”substratförening” betecknar en förening som skall modifieras vid ett efterföljande reaktionssteg.

Uttrycket ”immobilisera” betecknar ätgärden att länka, till exempel en substratförening, med hjälp av ett kemiskt eller biologiskt förfarande till en polymer bärare. 10 15 20 25 30 35 519 326 8 Uttrycket ”flerkomponentreaktion” betecknar en en- kärlsreaktion som bildar produkter av minst tre olika utgàngsmaterial och införlivar betydande andelar av dessa reagens i produkten. Detta innefattar reaktioner som in- begriper minst tre olika funktionella grupper, av vilka nägra kan utgöra del av samma reagensmolekyl.

Uttrycket ”skiftande population” betecknar en popu- lation, som inbegriper minst tvà olika kemiska enheter, till exempel med olika kemisk struktur. Till exempel inbegriper en ”skiftande population” av nukleofiler minst tva olika nukieofiier. ' Uttrycket ”substituerad fenyl" betecknar en fenyl- 9rUPP, Cl-C5-alkyl, Cl-C6-alkoxi, halogen eller en fenoxigrupp. som är substituerad med minst en av följande: Uttrycket ”formyleringsreagens” betecknar ett rea- gens, som kan omvandla en aminogrupp till en formamido- grupp- Polymera bärare Valet av den lösliga eller olösliga polymeren för den polymera bäraren är inte kritiskt. Lämpliga lösliga och olösliga polymerer för detta ändamål består av de som är kända för fackmannen pà området syntes i lösning eller fast fas. Exempel pà lämpliga olösliga polymerer inbegri- per, men är inte begränsade till, oorganiska substrat, till exempel kiselgur, silikagel och glas med reglerade porer, och polymera organiska substrat, till exempel polystyren, polypropen, polyetylenglykol, samt samman- satta oorganiska/polymera substrat, såsom polyakrylamid uppburet i en matris av kiselgurpartiklar. Föredragna olösliga polymerer är 1% DVB polystyren och polysty- ren-PEG.

Exempel pà lämpliga lösliga polymerer inbegriper, men är inte begränsade till, polystyren (ej tvärbunden, polyvi- nylalkohol, polyetylenimin, polyakrylsyra, polymetylen- oxid, PEG, polypropylenoxid, cellulosa, polyakrylamid, PEG med 3,5-diisocyanatobensylklorid, PEG med 3-nitro- -3-azapentan-1,5-diisocyanat, polyvinylalkohol-poly(l- 10 15 20 25 30 35 519 sz 6 9 -vinyl-2-pyrrolidinon), polystyren-poly(vinylsubstitue- rade monosackarider), poly(N-isopropylakrylamid)-poly- (akrylsyraderivat).

Genom att ersätta olösliga polymerer med lösliga polymerer àterinförs de kända reaktionsbetingelserna hos klassisk organisk kemi, och likväl underlättas produkt- rening genom tillämpning av makromolekylära egenskaper.

Föreliggande uppfinning undviker därigenom svårigheterna med fastfassyntes under bibehållande av dess positiva aspekter.

Länkdelar Valet av länkdel är inte begränsat till MAMP-harts (amino-(4-metoxifenyl)metylpolystyren) (A), och inbegri- per därför ocksà, men är inte begränsad till, Rink-amid (D) , som visas i fig 2 nedan. of NH2 \O(l) B R Sasrin-amino Sieber-amid (E) (F), NH2 \o|=x A (B), Wang-amino (C), och 2-klorotrityl-länk Pig 2. Länkar I fig 2 representerar R den polymera bäraren som antingen är direkt fäst till länkdelen eller via en dis- tansdel, såsom en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp. 10 15 20 25 30 35 5 19 326 . 10 Framställnin av funktionaliserade ol era rea ens En enkelsyntes av ett funktionaliserat polymert reagens visas schematiskt i fig 3 och beskrivs mera i detalj i Exempel 1. 2,4,5-triklorfeny1- Q NH 'Åw 2 formiat, DMF ”ff POIO P01' (I) I Rewill-Brown-länk 1,64 mmol/g (Kloraniltest --) (K1orani1test+++) CCQ,PPUy E§N,DCM C\\ .¿. \šN' i Pol O Isonitrilsträckning max = 2138 cm-1 I detta exempel framställs det funktionaliserade hartset genom att blanda en polymer bärare (till exempel amino-MAMP-länk, 100-200 mesh eller 200-400 mesh, kommersiellt tillgänglig fràn Novabiochem) i ett polärt som är lösningsmedel (till exempel DMF) med ett lämpligt ”formy- lerings”-reagens, till exempel 2,4,5-triklorofenyl- formiat, såsom visas i fig 3. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur eller, vid vissa utföringsformer, vid förhöjd temperatur för att säkerställa att reaktionen är fullständig och/eller för att minska reaktionstiden. Den tid som erfordras för reaktionen kan variera fràn ca 3 h till 24 h eller mer. Ett exempel pà reaktionstid är 12 h vid rumstemperatur.

Den bildade formamido-mellanprodukten bringas där- efter att reagera vid rumstemperatur med koltetraklorid 10 15 20 25 30 35 519 326 ll (CCl4)/trifenylfosfin (PPh3) i ett opolärt lösningsmedel, till exempel diklormetan (DCM) i ca 3 h i närvaro av en bas, till exempel trietylamin (Et3N) för att ge motsva- rande isonitril.

Detta förfarande har fördelen att det endast erford- rar ett minimalt antal syntessteg, använder lättillgäng- liga reagens, och ästadkommer ett funktionaliserat poly- mert reagens i bra utbyte med enkla reningssteg.

Reaktionens fullständighet med det funktionaliserade polymera reagenset eller polymera bäraren kan bestämmas enligt standardtekniker, såsom mikroanalys, spektrosko- pisk analys, eller med kolorimetriska försök. Bildningen av en isonitrildel kan exempelvis övervakas med Fourier- -transform infrarödspektroskopi (FT-IR), till exempel genom att övervaka isonitril-sträckningen vid 2138 cm"1.

När väl reaktionen har nätt den förvalda slutpunkten re- nas hartset företrädesvis genom tvättning. För att säker- ställa avlägsnande av överskott av reagens kan man genom- föra flera tvättningscykler, företrädesvis med lösnings- medel med olika polaritet.

När väl det funktionaliserade polymera reagenset eller polymera bäraren har framställts och tvättats är det stabilt vid rumstemperatur under läng tid. Det funk- tionaliserade polymera reagenset kan lagras under läng tid utan förlust av aktivitet.

Spiälkninq av föreningar fràn den Dolvmera bäraren Det inses av det föregående att föreliggande upp- finning ästadkommer ett funktionaliserat polymert rea- för an- gens, som inbegriper en syralabil isonitrildel, vändning vid syntes i lösning och fast fas. Föreningar kan spjälkas fràn den polymera bäraren med ett antal men inte är begränsade till, HF, ättik- som inbegriper, (20%), 4 M HCl i dioxan, En fackman pà området kan lätt optimera olika syror, följande: TFA i DCM syra i DCM (80%). betingelserna för att erhålla bästa möjliga resultat vid spjälkningssteget. I allmänhet försvälls de hartsbundna föreningarna i DCM i 10 min, hartset filtreras och en 10 15 20 25 30 35 519 326 12 lösning av DCM:TFA:vatten (80:18:2) eller 4M HCl i Dioxan~ tillsätts och reaktionsblandningen omrörs i 1 h vid rums- temperatur. Lösningen filtreras och indunstas för att ge den råa slutföreningen.

Syntes av organiska föreningar på den polymera bäraren Föreliggande uppfinning åstadkommer ett sätt för syntetisering av organiska föreningar genom syntes i lös- ning eller fast fas. Vid en utföringsform inbegriper sät- tet stegen att immobilisera en substratförening på en polymer bärare och vid ett senare steg, spjälkning av produkten från den polymera bäraren med en syra. Såsom beskrivs mera i detalj nedan, åstadkommes substratföre- ningen som en skiftande population av substratföreningar, så att ett bibliotek av organiska föreningar kan fram- ställas.

Fackmannen på området inser att den immobiliserade substratföreningen kan manipuleras kemiskt medan den är fäst på den polymera bäraren. Vid vissa utföringsformer kan sålunda sättet för syntetisering av organiska före- ningar genom syntes i lösning eller fast fas inbegripa ett flertal ytterligare reaktionssteg efter immobilise- Sådana syntes- ringssteget, men före spjälkningssteget. manipulationer inbegriper reaktioner, som är standard vid syntes i lösning och fast fas. Reaktionsbetingelserna för sådana manipulationer väljs i allmänhet för att undvika spjälkning av substratföreningen från bäraren, såvida inte en sådan åtföljande spjälkning är önskvärd.

Kombinatorisk kemi på den polymera bäraren Funktionaliserade polymera reagens enligt föreligg- ande uppfinning är lämpliga för användning vid kombina- torisk kemi. Enligt en annan aspekt åstadkommer följakt- ligen uppfinningen ett sätt för kemisk syntes av biblio- tek i lösning eller på fastfas-bärare. I en utföringsform inbegriper sättet steget att bringa en substratförening, som är immobiliserad på en polymer bärare enligt uppfin- ningen, att reagera med reagensmolekyler under sådana betingelser att ett bibliotek av föreningar framställs. 10 15 20 25 30 35 519 326 13 Vid denna utföringsform àstadkommes àtminstone en av substratföreningen eller reagensmolekylen som en skif- tande population därav. Det inses att sättet kan inbe- gripa steget att spjälka biblioteket av föreningar från den polymera bäraren. Ett sådant spjälkningssteg kan àtfölja reaktionssteget eller kan det vid vissa utfö- ringsformer vara ett separat spjälkningssteg.

Kombinatoriska bibliotek kan screenas för att be- stämma huruvida nâgra medlemmar av biblioteket har en önskad aktivitet och, om så är fallet, identifiera de aktiva föreningarna. Bibliotek av lösliga föreningar kan screenas medelst affinitetskromatografi med en lämplig receptor för att isolera ligander för receptorn, följt av identifiering av de isolerade liganderna medelst konven- tionella tekniker (till exempel masspektrometri, NMR och liknande). kan screena immobiliserade föreningar.

Kontakt av föreningarna med en löslig receptor Företrädesvis är den lösliga receptorn konjugerad till en markör (till radioisoto- exempel fluroforer, kalorimetriska enzymer, per, luminescenta föreningar, och liknande) som kan pà- visas för att indikera ligandbindning. Alternativt kan immobiliserade föreningar frisättas selektivt och tillä- tas diffundera genom ett membran för att interagera med en receptor.

Kombinatoriska bibliotek av föreningar kan även syntetiseras med ”etiketter” för att kodifiera identi- teten hos varje medlem av biblioteket. I allmänhet an- vänder denna metod sig av inerta, men lätt detekterbara etiketter, föreningarna. När en aktiv förening detekteras (till som är fästa till den fasta bäraren eller till exempel medelst en av de ovan beskrivna teknikerna), bestäms föreningens identitet genom identifiering av den unika, åtföljande etiketten. Denna etiketteringsmetod medger syntes av stora bibliotek av föreningar som kan identifieras vid mycket làga nivåer.

En skiftande population av substratföreningar kan åstadkomma en mångfald vid en kombinatorisk syntes. Flera 10 15 20 25 30 35 519 326 o u o | n u u u nu 14 metodiker har utvecklats för att genomföra kombinatorisk kemi. Exempel på sådana metodiker inbegriper, men är inte begränsade till, blandnings- och uppdelningstekniken och IRORI MiniKans.

Flerkomponentreaktioner på den polymera bäraren Den polymera bäraren enligt uppfinningen är lämpad för användning vid flerkomponentreaktioner, men inte be- gränsad därtill. Flerkomponentreaktioner har blivit allt vanligare och har granskats ingående, se till exempel Synlett 199, nr 3, 366-374; Kevin Short, 6653-6679, 1997; Sang Kim, Tetrahedron Letters, 39 (1998) 6993-6996; Tetrahedron Letters (1998) 39, 5469-5472, Angew, Chem. Int. Ed. (1998) 37, (1998) 3635-3638 Tetrahedron Letters.

Vid en flerkomponentreaktion kan tre eller flera Lutz Weber, Tetrahedron vol. 53, nr 19, Blacburn, Bienayme, nr 16; Blackburn 39 komponentmolekyler reagera samtidigt eller nästan samti- digt med varandra för att åstadkomma en molekyl, varvid är införlivat betydande andelar av dessa reagensmoleky- ler, utan någon isolering av mellanprodukter. Detta in- begriper reaktioner som innefattar minst tre olika funk- tionella grupper, av vilka nâgra kan utgöra delar av samma reagensmolekyl. I allmänhet utgör en flerkomponent- reaktion sekvenser av bimolekylära reaktionssteg som fortskrider enligt blixtlåsprincipen, dvs varje reak- tionssteg är en förutsättning för följande steg. Exempel på flerkomponentreaktioner inbegriper, men är inte be- gränsade till, a-aminoalkylering (Mannich), Passeriini, Ugi och Ugi-typ. Ugi- och Ugi-typreaktioner är föredragna flerkomponentreaktioner för användning med de polymera bärarna enligt föreliggande uppfinning. Ugi- och Ugi-typ- reaktioner ger tillgång till föreningar och funktionali- teter av stort intresse för en läkemedelskemist, t ex heterocykliska föreningar.

Enligt en annan aspekt åstadkommer uppfinningen följaktligen sätt för flerkomponentsyntes av organiska föreningar. Vid en utföringsform inbegriper sättet steget 10 15 20 25 30 35 519 326 l5 att bringa isonitrildelen att reagera med minst tvà rea- gensmolekyler samtidigt under sådana betingelser att en flerkomponentreaktion uppnås.

En föredragen utföringsform av föreliggande uppfin- ning visas schematiskt nedan i fig 4.

C§šN_ fWfl*1iIiI/^\1ll§l“? RW HLNT.- I 2 i _ o H. sqomg ocrvnmeou (si) R \ _ W h* ” mä Heterocyklisk flerkomponent- reaktion (av Ugi-typ) R* , f , /”ïx TFNDCM ¥*X N§\ H; NÅ H) i R NH 2:e)- ',:__ N :K N TFADCM Rø/ :_ n” 0 0 NH Pm ? Fig 4. Heterocyklisk flerkomponentreaktion Den föredragna utföringsformen som visas i fig 4 är fördelaktig, eftersom den medger genomförande av en fler- komponentreaktion direkt pà den syralabila isonitrildelen av det funktionaliserade polymera reagenset.

Det exempel som skisserats ovan består av en fler- komponentkondensation av Ugi-typ, varvid isonitrildelen hos det funktionaliserade polymera reagenset bringas att reagera med 2 olika källor för mångfald, aldehyder och heteroaromatiska amidiner. Denna Ugi-typreaktion leder effektivt och i ett enstegförfarande till de kondenserade 3-aminoimidazolerna med användning av hartsfàngningsstra- 10 15 20 25 30 35 n a a ø .n 519 326 16 tegin. Slutföreningarna har hög renhet efter syraspjälk- ning. 3-aminoimidazoler har syntetiserats enligt föreligg- ande uppfinning. En stor mängd aldehyder och heteroaroma- tiska amidiner användes för att testa det funktionalise- rade polymera reagenset och visade effektiviteten hos hartsfångningen genom att åstadkomma ett högt utbyte och utmärkt renhet hos slutprodukterna. Ett typiskt förfaran- de för syntes av kondenserade 3-aminoimidazoler genom Ugi-typreaktion och hartsfångningsstrategi beskrivs i Exempel 3 nedan.

De kondenserade 3-aminoimidazolerna innehåller en kväveatom som ingår i en aminbindning med den polymera bäraren som kan reageras vidare med olika elektrofila mo- lekyler, t ex acylhalogenider, alkylhalogenider eller sulfonylhalogenider, och därefter spjälkas från den po- lymera bäraren. Detta tandemreaktionsförfarande (MCR + acylering/alkylering) ökar den mångfald som kan införas på den 3-kondenserade aminoimidazolkärnan. Den därigenom införda ytterligare mångfalden är en ytterligare fördel med föreliggande uppfinning, eftersom tillgången till dessa föreningar genom traditionell lösningsfas utan po- lymer bärare är besvärlig, eftersom de motsvarande iso- nitrilerna antingen ej är kommersiellt tillgängliga eller tidsödande att syntetisera. På grund av det låga antal kommersiellt tillgängliga isonitriler som kan användas i kombinatorisk kemi (< 20) skräddarsyntes, har isonitrilerna alltid varit den sämsta och kostnaden och tiden för mångfaldskällan involverad i Ugi-reaktionen.

En av fördelarna med föreliggande uppfinning är att undanröja detta slag av problem. Aminofunktionaliteten hos aminoimidazolerna kan utnyttjas för ytterligare reak- tioner, såsom acylerings- eller alkyleringsreaktioner.

Acylklorider, sulfonylklorider eller alkylhalogenider kan t ex användas som mångfaldskälla och förbättrar mångfal- den av aminoimidazolerna. Tandemreaktionskonceptet genom koppling av en flerkomponentreaktion med ett ytterligare 10 15 20 25 30 35 519 326 n v o | n ø o n nu l7 alkylerings- eller acyleringssteg, gör hela förfarandet mycket effektivt med avseende pà den slutliga mångfalden hos de aminoimidazoler som syntetiseras. Föreliggande uppfinning har också en positiv inverkan på den storlek och den hastighet varmed ett bibliotek kan uppbyggas.

Tandem-3CC+l-strategin har förbättrat mångfalden av de kondenserade 3-aminoimidazolerna genom användning av 3- -icke-uttömmande màngfaldskällor, d v s acylklorider, alkylhalogenider och sulfonylklorider. De typiska för- farandena för syntes av dessa föreningar beskrivs nedan i Exempel 3.

Den polymera bäraren enligt föreliggande uppfinning kan också användas vid allmänna manipulationer inom orga- som ett dehyd- nisk kemi, sàsom cykloadditionsreaktioner, ratiseringsmedel eller som en fàngare, t ex avlägsnande av alkylhalogenider, fosfiner, syraklorider, aldehyder och ketoner.

Satser Föreliggande uppfinning åstadkommer också en sats för användning vid syntes i lösning och fastfas. Satsen inbegriper ett funktionaliserat polymert reagens enligt föreliggande uppfinning, dvs för användning vid lösnings- och fastfaskemi, företrädesvis i en behållare eller för- packning.

Mellanprodukter Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att àstadkomma nya mellanprodukter för användning vid fram- ställning av de nya funktionaliserade polymera reagensen.

Användbara mellanprodukter enligt föreliggande upp- finning är föreningar med formel II polymer (n) 519 326 :II= o I | n a n a en vari X är kol, syre, en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp R1 är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, R2 är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, RB är väte, c1-c6 elkyl, c1-c6 elkexi eller fenexi, R4 är väte, Cl-C6 alkyl, Cl-C6 alkoxi eller fenoxi och n är ett heltal av l-4.

Föredragna mellanprodukter enligt föreliggande upp- finning är följande föreningar: LH H e, Nfli, C) kr: O NH o få o .JK / *ö NH o å o NHÅH Û O Û O I H 10 l5 20 25 30 35 519 m ::_-::::::::-:;;::;:: 19 NH c: O 0 O vari R representerar den polymera bäraren antingen direkt fäst till länkdelen eller via en distansdel, såsom en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp.

EXEMPEL Exempel 1. reagens MAMP-aminohartsutgàngsmaterialet (1 g; 1,64 mmol/g) försvälldes i DMF i 10 min. Till detta harts sattes en Framställninq av funktionaliserat polvmert lösning av 2,4,5-triklorofenylformiat (560 mg; 2,46 mmol, 1,5 ekvivalenter) i 10 ml DMF. Reaktionsblandningen om- rördes i rumstemperatur i 12 h. Hartset filtrerades och tvàttades med DMF (2 x 10 ml), DCM (2 x 10 ml), MeOH (2 X 10 ml) ger ett negativt kloranil-test, (1,64 mmol) efter med torr diklormetan (2 x 10 ml), och torkades slutligen under vakuum i 1 h. Hartset som indikerar att reak- tionen är avslutad. Hartset tvättades där- försvälldes i torr diklormetan i 10 min, och filtrerades. En lösning av kol- 5 ekvivalenter) och tri- trifenylfosfin (2,16 g, 8,2 mmol, 5 ekvivalenter), tetraklorid (1,27 g, etylamin (830 mg, klormetan 10 ml tillsattes, 8,2 mmol, 8,2 mmol, 5 ekvivalenter), i torr di- följt av nâgra aktiverade molekylsiktar (4Å). Reaktionsblandningen skakades vid rumstemperatur i 3 h. Hartset filtrerades och tvättades (2 X 10 ml), diklormetan tillsattes för att åstadkomma separation av med diklormetan metanol (2 x 10 ml) och det flytande hartset fràn molekylsiktarna. Hartset tvät- l0 15 20 25 30 35 519 326 šï* ïffï-IÄÉÉÜ* 20 tades med 10 ml diklormetan och dietyleter (2 x 10 ml) och torkades under vakuum i 12 h. Hartset hölls sedan under kväve vid rumstemperatur i mörker i 6 månader utan någon modifiering av dess effektivitet.

Exempel 2. Hartsfànqningsstrateqi för svntes av konden- serade 3-aminoimidazoler.

Den heteroaromatiska amidinen (323 pmol, 200 mol%), alde- hyden (323 pmol, 200 mol%) och katalysatorn Sc(OTf)3 (l6,2 umol, 10 mol%) (3:1) inkuberades i 30 min. Harts-isonitrillänken (100 mg, 163 pmol, 100 mol%) försvälldes i 20 min i DCM och hartset filtrerades. Lösningen av aldehyd, heteroaro~ i 1 ml av en lösning av DCM:MeOH matiska amidiner och katalysator sattes sedan till hart- set och lösningen skadades i 2 dagar vid rumstemperatur.

Hartset filtrerades och tvättades med DCM (2 x 3 ml), MeOH (2 X 3 ml), 20% DIPEA i DCM (3 ml) och DCM (2 X 3 ml). Ett prov av hartset (3-5 mg) spjälkades fràn hartset med en lösning av DCM:4M HCl i dioxan (1:1) i 1 h vid rumstemperatur. Återstoden torkades under vakuum och analyserades medelst LC-MS, vilket gav den förväntade produkten med hög renhet (75-99%).

HZN O-NEC Å» _ ff No BLÅ L. ___» \O R1 sqoïf). NH R' ocM/MeoH D '" nß-v DIPEA R” N\ TFA-DCM R” N\ _<\rN _ _§\/N I 1 HN R N F* \ . \R, R E š = Polystyrenuppburen MAMP-länk Rß = Rsoz, RcHz, Rco Y = c|, Br 10 15 20 25 30 35 n u o ø nu 519 326 21 Schema l. Ökning av mångfald genom att reagera kväve- atomen som är involverad i en aminbindning med den poly- mera båraren hos den kondenserade 3-aminoimidazolen med olika elektrofiler.

Exempel 3. Svntes av amidsubstituerade kondenserade 3- aminoimidazoler. 100 mol%) försvälldes i DCM i 20 min och hartset filtrerades. En lösning av acylklorid (370 pmol, 500 mol%) och DIPEA (600 pmol, 800 mol%) i l ml DCM sattes till den harts- bundna föreningen Q och reaktionsblandningen omrördes i Hartsbunden förening Q (60 mg, 74 pmol, 20 h vid rumstemperatur. Hartset filtrerades och tvätta- des med DCM (2 x 3 ml), MeOH (2 x 3 ml), och DCM (2 x 3 ml). Ett prov av hartset (3-5 mg) spjälkades fràn hart- set med en lösning av DCM:TFA:vatten (80:18:2) i l h vid rumstemperatur. Återstoden torkades under vakuum och ana- lyserades medelst LC-MS, vilket gav den förväntade pro- dukten med hög renhet (75-99%).

Svntes av alkvlerade 3-aminoimidazoler. 100 mol%) Exempel 4.

Hartsbunden förening Q (60 mg, 74 umol, försvälldes i DMF i 20 min och hartset filtrerades. En lösning av alkylhalogenider (370 umol, 500 mol%) och DIPEA (740 pmol, 1000 mol%) i 1,2 ml DMF sattes till den hartsbundna föreningen Q och reaktionsblandningen omrör- des i 20 h vid 80°C Hartset filtrerades och tvättades med DMF (2 X 3 ml), DCM (2 X 3 ml), MeOH (2 X 3 ml) DCM (2 x 3 ml). Ett prov av hartset (3-5 ml) spjälkades och från hartset med en lösning av DCM:TFA:vatten (80:18:2) i 1 h vid rumstemperatur. Återstoden torkades under vakuum och analyserades medelst LC-MS, vilket gav den förväntade produkten med hög renhet (75-99%).

Exempel 5. Svntes av sulfonamidsubstituerade 3-aminoimi- dazoler.

Hartsbunden förening Q (60 mg, 74 pmol, 100 mol%) försvälldes i DCM i 20 min och hartset filtrerades. En lösning av sulfonylklorider (370 pmol, 500 mol%) DIPEA (740 pmol, 1000 mol%) i 1,2 ml DCM:dioxan och (l:l) ~ . ~ ~ ua o 519 326 22 sattes till den hartsbundna föreningen Q och reaktions- blandningen omrördes i 20 h vid 60°C. Hartset filtrerades och tvättades med DCM (2 x 3 ml), dioxan (2 x 3 ml), MeOH (2,x 3 ml), och DCM (2 x 3 ml). Ett prov av hartset (3- 5 mg) spjälkades fràn hartset med en lösning av DcM=TFA=vatten (so=1s=2) i 1 h vid rumstemperatur. Åter- stoden torkades under vakuum och analyserades medelst LC- MS, vilket gav den förväntade produkten med hög renhet.

Claims (15)

519 326 2% .... .. PATENTKRAV

1. l. Funktionaliserat polymert reagens för syntes i lösning och fast fas, vilket inbegriper en polymer och en länkdel, k ä n n e t e c k n a t därav, att länkdelen inbegriper en syralabil isonitrildel spjälkningsbar vid CN- funktionaliteten.

2. Funktionaliserat polymert reagens för syntes i lösning och fast fas med formel I Cëšfiu* läs X polymer ~ (I) vari X är kol, syre, en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp. R1 är väte, fenyl eller substituerad fenylgrupp, R2 är väte, fenyl eller substituerad fenylgrupp, R3 är väte, 01-06 alkyl, c1-c6 alkexi eller fenexi, R4 är väte, Cl-C6 alkyl, C1-C6 alkoxi eller fenoxi, och n är ett heltal av 1-4.

3. Funktionaliserat polymert reagens enligt kravet l eller 2, vilket är 519 326 ZH ~\ CSN cšbl* + Ö :<9 R “QN/ ä? R \\N* ç cl* ¿;N c*R vari R är en polymer som är direkt fäst till länkdelen eller via en -(CH2)n-CONH-grupp, eller en PEG-kedja.

4. Funktionaliserat polymert reagens enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t därav, att polymeren är en löslig polymer. 519 326 _-:j= 25

5. Funktionaliserat polymert reagens enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t därav, att polymeren är en olöslig polymer.

6. Sätt för framställning av ett funktionaliserat polymert reagens enligt kraven 1-5, vilket inbegriper steget a) att bringa den polymera bäraren att reagera med ett formyleringsreagens; b) att omvandla den därigenom bildade formamidogruppen till en isonitrildel.

7. Sätt enligt kravet 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att formyleringsreagenset som används i steg a) är 2,4,5-triklorofenylformiat.

8. Sätt enligt krav 6 och 7, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reagenset som används i steg b) är koltetraklorid/trifenylfosfin i närvaro av trietylamin.

9. Sätt för framställning av en organisk förening genom syntes i lösning och fast fas, vilket inbegriper stegen a) att immobilisera en substratförening till isonit- rildelen hos det funktionaliserade polymera rea- genset enligt kraven l-4, b) att genomföra minst ett ytterligare reaktionssteg, och c) att spjälka föreningen från den polymera bäraren genom syrabehandling.

10. Sätt enligt kravet 9, vilket inbegriper ett ytter- ligare reaktionssteg efter spjälkningen från den polymera bäraren.

11. ll. Sätt enligt kravet 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att sättet genomförs med en mångfald substratföre- ningar och/eller en mångfald ytterligare reaktionssteg för att ge ett bibliotek av organiska föreningar.

12. Sätt enligt kravet 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att minst ett av reaktionsstegen är en flerkompo- nentreaktion. 519 326 26 nu n o ~ Q u

13. Sats, tionaliserat polymert reagens enligt kraven 1-4. som inbegriper en behållare med ett funk-

14. Mellanproduktföreningar med formel II C) H/U\ 1 BH4 [aa F2 Fa2 R* >|< poWmer(H) vari X är kol, syre, en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp, Rl RZ är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, är väte, fenyl R3 cl-C6 R4 Cl-C6 n är ett heltal av 1-4.

15. eller en substituerad fenylgrupp, alkyl, alkyl, C1-C6 alkoxi eller fenoxi, och är väte, Cl-C6 alkoxi eller fenoxi, är väte, Förningar enligt kravet 13, vilka är 519 326 till n Q - o n u n ø u o u n a v ~ v c I o cl vari R representerar den polymera bäraren antingen direkt fäst till länkdelen eller via en distansdel, såsom en PEG- kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp.