DE10162134A1 - Harzgebundene Isonitrile - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymergebundene Isocyanidderivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Darstellung sowie deren Verwendung zur Synthese von Heterocyclen und von Substanzbibliotheken. DOLLAR F1
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymergebundene Isocyanidderivate, Verfahren zu ihrer Darstellung, sowie deren Verwendung zur Synthese von Heterocyclen und von Substanzbibliotheken.
- Isocyanide sind wichtige Edukte zur Synthese biologischaktiver Produkte. Da sie als Edukte in Multikomponenten Reaktionen (MCR) dienen, eignen sie sich zur schnellen und effizienten Synthese von großen Substanzbibliotheken (A. Dömling, I. Ugi, Angewandte Chemie, 2000, (112), 3300-3344). Bei der Generierung diverser Substanzbibliotheken hat sich die Synthese an polymergebundenem Träger (Festphasensynthese) als besonders vorteilhaft erwiesen, da man mit Überschüssen an Reagenzien arbeiten kann und sich das Produkt am Ende der Synthesesequenz rein und in guten Ausbeuten vom Harz abspalten lässt. Zu diesem Zwecke wurden festphasengebundene Amine (A. M. Strocker et al., Tetrahedron Lett., 1996 (37), 1149; A. M. M. Mjalli et al., Tetrahedron Lett., 1996 (37) 2943; R. W. Armstrong et al., J. Org. Chem., 1996 (61), 8350) und Isocyanide (R. Ashady, I. Ugi, Polymere, 1990 (31), 1165; A. M. M. Mjalli et al., Tetrahedron Lett., 1996 (37) 7489; C. Hulme et al. Tetrahedron Lett., 1998 (39), 7227; B. A. Kulkarni et al., Tetrahedron Lett., 1999 (40), 5633; J. J. Chen et al., Synlett 2001, 1263, WO 0137983) bereits in der Literatur beschrieben.
- Die bisher bekannten polymergebundenen Isocyanide sind jedoch nicht von allgemeiner und großer Breite und vergleichsweise umständlich und sequentiell über viele Schritte zu synthetisieren.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue polymergebundene Isocyanide, die insbesondere für die Synthese von Heterocyclen geeignet sind, bereitzustellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymergebundene Isonitrile der allgemeinen Formel (I):
worin:
Pol ein polymerer Träger ist;
L ein Linker oder eine direkte Bindung ist;
R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, und
X eine Abgangsgruppe wie z. B. F, Cl, Br, I, NR1R2, OR3 oder SOnR4 ist, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind und n = 0, 1, 2 oder 3 ist. - Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder zumindest teilweise ungesättigte (z. B. Alkenyl oder Akinyl), geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 oder 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex- 2-enyl-Gruppe.
- Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl- Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z. B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z. B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3- Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z. B. Methyl-carboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.
- Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z. B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl- Gruppe.
- Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
- Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
- Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
- Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z. B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
- Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
- Der Ausdruck Linker bezieht sich auf eine Gruppe, die dazu geeignet ist, Moleküle mit dem polymeren Träger zu verbinden. Ein Linker kann eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylgruppe sein. Beispiele für Linker sind in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht und J. M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular- Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 sowie in F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley- VCH, Weinheim, 2000 beschrieben. Beispielhaft seien hier der Trityllinker, der Wang-Linker, der SASRINTM-Linker, der Rink-Säure-Linker, der Benzhydrylalkohol-Linker, der HMBA-Linker sowie polymeres Benzylhalogenid (Linker des Merrifield Harzes) sowie der PAM-Linker genannt.
- Der Ausdruck polymerer Träger bezieht sich auf ein Polymer das für die organische Festphasensynthese modifiziert wurde. Beispiele für polymere Träger sind in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht und J. M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 sowie in F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley-VCH, Weinheim, 2000 beschrieben. Es wird zwischen löslichen und unlöslichen polymeren Trägern unterschieden. Beispiele für lösliche polymere Träger sind die Polyethylenglycole (PEG). Beispiele für unlösliche polymere Träger sind Polymere auf Polystyrol-Basis (vernetzt mit Divinylbenzol) wie z. B. im Merrifield Harz, Bromo-(4-methoxyphenyl)methyl Polystyrrol, 4-(Bromomethyl)phenoxyethyl Polystyrrol oder im 2-Clorotrityl Harz, Tentakel-Polymere wie z. B. Tentagel®, Kieselgel, Controlled Pore Glass (CPG), Cellulose, Copolymere und Gold. Polymere Träger sind bei einer Reihe von Firmen wie z. B. Calbiochem-Novabiochem AG, Läufelfingen, Schweiz, Bachem AG, Bubendorf, Schweiz, Rapp Polymere GmbH, Tübingen, Deutschland, Advanced ChemTech, Louisville, KY, USA sowie Shearwater Corporation, Huntsville, Alabama, USA kommerziell erhältlich.
- Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin X eine Gruppe der Formel -NMe2 ist.
- Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R ein Wasserstoffatom ist.
- Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Pol-L- zusammen 4-Methylphenoxymethylpolystyrol (Wang-Harz) oder 4-Methylbenzamidomethylpolystyrol (HMBA-Harz) sind.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in einem zweistufigen Prozess hergestellt werden. Im ersten Schritt wird ein Isocyanoessigsäuresalz (III) an ein Harz (II) gekuppelt.
- Anschliessend wird die harzgebundene Isocyanoessigsäure (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu Verbindung (I) umgesetzt.
- Dabei ist Hal ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom), M ein Alkalimetallion (bevorzugt Kalium oder Cäsium) und R1 eine Alkylgruppe (bevorzugt Methyl oder Ethyl).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Festphasensynthese von Heterocyclen eingesetzt werden. Die in der Literatur für Synthesen in Lösung beschriebenen Verfahren (Bienaymé, K. Bouzid, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2735-2738; S. Heck, A. Dömling, Synlett 2000, 424-426; EP 0248414) können dabei auf die Festphasensynthese übertragen werden. Des weiteren sind diese Verbindungen zur Synthese von Substanzbibliotheken (insbesondere in der Wirkstoffforschung) von großem Interesse.
- Das Kaliumsalz der Isocyanoessigsäure wurde nach der in I. Hoppe, U. Schöllkopf, Chem. Ber. 1976, 109, 482-487 beschriebenen Vorschrift hergestellt.
- 5 g 4-(Brommethyl)phenoxypolystyrol (4 mmol) werden in 30 ml DMF abs. gequollen und 985 mg Isocyanoessigsäure Kalium-Salz (8 mmol) zugegeben. Diese Mischung wird nun 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Polymer abfiltriert und fünfmal mit je 50 ml DMF abs, und fünfmal mit je 50 ml Methanol abs. gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet.
- Zur Bestimmung der Beladung werden 100 mg des Harzes mit 181.2 mg des vorgebildeten Imins aus Benzaldehyd und Anilin (1 mmol) und 297.3 mg Fmoc-Glycin (1 mmol) gemischt und je 1 ml abs. Dichlormethan und 1 ml abs. Methanol dazugegeben. Diese Mischung wird nun 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird abgesaugt, dreimal mit je 5 ml abs. Dichlormethan und fünfmal mit je 5 ml abs. Methanol gewaschen und die Probe dann im Vakuum getrocknet. Die Fmoc-Bestimmung wird dann nach einer Methode von Meienhofer durchgeführt (J. Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 13, (1979), 35-42). Dabei ergab sich eine Beladung von 0.31 mmol/g.
- Die Untersuchung der Polymerprobe mittels FT-IR- Spektroskopie zeigte eine Isonitril-Bande bei 2145 cm-1.
- 8.387 g 4-Brommethylbenzoesäure (39 mmol) wird in 10 ml DMSO gelöst und 6.106 ml Diisopropylcarbodiimid (39 mmol) zugegeben. Diese Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Suspension von 15 g Aminomethylpolystyrol (19.5 mmol) in 90 ml DMSO gegeben. Diese Mischung wird nun über Nacht geschüttelt. Anschließend wird abgesaugt und fünfmal mit je 100 ml DMSO und fünfmal mit je 100 ml abs. DMF gewaschen. Das Harz wird im nächsten Schritt direkt weiterverarbeitet. Die Vollständigkeit der Kupplung wird mit dem Kaiser-Test überprüft (E. Kaiser et al., Anal. Biochem. 34, (1970), 595).
- 4-Brommethylbenzamidomethylpolystyrol (19.5 mmol) wird in 100 ml DMF abs. gequollen und 4.8 g Isocyanoessigsäure Kalium-Salz (39 mmol) zugegeben. Diese Mischung wird nun 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Polymer abfiltriert und fünfmal mit je 100 ml DMF abs. und fünfmal mit je 100 ml Methanol abs. gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet.
- Die Beladungsbestimmung wurde wie bereits für die Kupplung auf 4-(Brommethyl)-phenoxypolystyrol beschrieben durchgeführt und betrug 0.35 mmol/g.
- Zusätzlich wurden diese Polymerprobe noch mittels FT-IR- Spektroskopie vermessen. Sie zeigte eine Isonitril-Bande bei 2147 cm-1.
- 1 g polymergebundene Isocyanoessigsäure (0.31 bzw. 0.35 mmol) wird in 1.5 ml THF abs. und 1.5 ml Ethanol abs. gequollen und anschließend werden 4.8 ml Dimethylformamiddiethylacetal (28 mmol) zugegeben. Diese Mischung wird über Nacht geschüttelt und danach je dreimal mit THF, EtOH und MeOH gewaschen und getrocknet.
- 0.092 ml Isobutyraldehyd (1 mmol) und 128 mg 4-Chloranilin (1 mmol) werden in je 1 ml THF abs. und MeOH abs. gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 500 mg HMBA-Harz gebundene β-Dimethylamino-α-isocyanacrylsäure (0.25 mmol), 0.183 ml Trimethylsilylazid (1.4 mmol) sowie noch jeweils 1 ml der Lösungsmittel zugegeben. Diese Mischung wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird abgesaugt und Harz je dreimal mit THF, MeOH und wieder THF gewaschen. Das Harz wird danach mit einer 1 : 1-Mischung aus THF und 1 M HCl 2 h geschüttelt. Dann wird Harz je dreimal mit THF und Methanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Zur Abspaltung werden 24 mg LiOH (1 mmol) in 2 ml Wasser gelöst und 2 ml THF zugegeben. Zu diesem Gemisch wird das getrocknete Harz gegeben und die Mischung 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit MeOH nachgewaschen. Die organischen Lösungsmittel werden abgezogen und die Wasserphase neutralisiert mit 2 M HCl. Zur Abtrennung des entstandenen LiCl wird das Produkt über RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 40 mg = 50%; MS-Daten: Berechnet m/z = 319.75, gefunden (M + H)+ = 320.2.
- 0.092 ml Isobutyraldehyd (1 mmol) und 0.11 ml Benzylamin (1 mmol) werden in je 1 ml THF abs. und MeOH abs. gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 500 mg HMBA-Harz gebundene β-Dimethylamino-α-isocyanacrylsäure (0.25 mmol), 0.183 ml Trimethylsilylazid (1.4 mmol) sowie noch jeweils 1 ml der Lösungsmittel zugegeben. Diese Mischung wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird abgesaugt und das Harz je dreimal mit THF, MeOH und wieder THF gewaschen. Anschließend wird das Harz mit einer 1 : 1-Mischung aus THF und 1 M HCl 2 h geschüttelt. Danach wird Harz je dreimal mit THF und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Abspaltung werden 24 mg LiOH (1 mmol) in 2 ml Wasser gelöst und 2 ml THF zugegeben. Zu diesem Gemisch wird das getrocknete Harz gegeben und die Mischung 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit MeOH nachgewaschen. Die organischen Lösungsmittel werden abgezogen und die Wasserphase mit 2 M HCl neutralisiert. Zur Abtrennung des entstandenen LiCl wird das Produkt über RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 42.5 mg = 57%; MS-Daten: Berechnet m/z = 299.34, gefunden (M + H)+ = 300.2.
- 0.092 ml Isobutyraldehyd (1 mmol) und 0.1 ml n-Butylamin (1 mmol) werden in je 1 ml THF abs. und MeOH abs. gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 500 mg HMBA-Harz gebundene β-Dimethylamino-α- isocyanacrylsäure (0.25 mmol), 0.183 ml Trimethylsilylazid (1.4 mmol) sowie noch jeweils 1 ml der Lösungsmittel zugegeben. Diese Mischung wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird abgesaugt und Harz je dreimal mit THF, MeOH und wieder THF gewaschen. Das Harz wird anschließend mit einer 1 : 1-Mischung aus THF und 1 M HOi 2 h geschüttelt. Dann wird Harz je dreimal mit THF und Methanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Zur Abspaltung werden 24 mg LiOH (1 mmol) in 2 ml Wasser gelöst und 2 ml THF zugegeben. Zu diesem Gemisch wird das getrocknete Harz gegeben und die Mischung 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wird dann abgesaugt und mehrmals mit MeOH nachgewaschen. Die organischen Lösungsmittel werden abgezogen und die Wasserphase neutralisiert mit 2 M HCl. Zur Abtrennung des entstandenen LiCl wird das Produkt über RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 47.5 mg = 72%; MS-Daten: Berechnet m/z = 265.32, gefunden (M + H)+ = 266.2.
- 128 mg 4-Chloranilin (1 mmol) und 0.092 ml Isobutyraldehyd (1 mmol) werden in einem Gemisch von MeOH/DCM abs. (2 ml) 1 h lang vorkondensiert. Dann werden 500 mg HMBA-Harz gebundene β-Dimethylamino-α-isocyanacrylsäure (0.25 mmol), 0.072 ml Thioessigsäure (1 mmol) sowie 2 ml des obigen Lösungsmittelgemisches zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit DCM und MeOH gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet. Zur Abspaltung werden 24 mg LiOH (1 mmol) in 2 ml Wasser gelöst und 2 ml THF zugegeben. Zu diesem Gemisch wird das getrocknete Harz gegeben und die Mischung 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit MeOH nachgewaschen. Die vereinten Filtrate werden mit 2N HCl neutralisiert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 25 mg = 28%; MS-Daten: Berechnet m/z = 352.84, gefunden (M + H)+ = 353.2.
- 0.11 ml Benzylamin (1 mmol) und 0.092 ml Isobutyraldehyd (1 mmol) werden in einem Gemisch von MeOH/DCM abs. (2 ml) 1 h lang vorkondensiert. Dann werden 500 mg HMBA-Harz gebundene β-Dimethylamino-α-isocyanacrylsäure (0.25 mmol), 0.072 ml Thioessigsäure (1 mmol) sowie 2 ml des obigen Lösungsmittelgemisches zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit DCM und MeOH gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet. Zur Abspaltung werden 24 mg LiOH (1 mmol) in 2 ml Wasser gelöst und 2 ml THF zugegeben. Zu diesem Gemisch wird das getrocknete Harz gegeben und die Mischung 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit MeOH nachgewaschen. Die vereinten Filtrate werden mit 2N HCl neutralisiert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 35 mg = 36%; MS-Daten: Berechnet m/z = 394.50, gefunden (M + H)+ = 395.3.
- 0.1 ml n-Butylamin (1 mmol) und 0.092 ml Isobutyraldehyd (1 mmol) werden in einem Gemisch von MeOH/DCM abs. (2 ml) 1 h lang vorkondensiert. Dann werden 500 mg HMBA-Harz gebundene β-Dimethylamino-α-isocyanacrylsäure (0.25 mmol), 0.072 ml Thioessigsäure (1 mmol) sowie 2 ml des obigen Lösungsmittelgemisches zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit DCM und MeOH gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet. Zur Abspaltung werden 24 mg LiOH (1 mmol) in 2 ml Wasser gelöst und 2 ml THF zugegeben. Zu diesem Gemisch wird das getrocknete Harz gegeben und die Mischung 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wird abgesaugt und mehrmals mit MeOH nachgewaschen. Die vereinten Filtrate werden mit 2N HCl neutralisiert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 35 mg = 47%; MS-Daten: Berechnet m/z = 298.41, gefunden (M + H)+ = 299.2.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel(I):
worin:
Pol ein polymerer Träger ist;
L ein Linker oder eine direkte Bindung ist;
R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, und
X eine Abgangsgruppe wie z. B. F, Cl, Br, I, NR1R2, OR3 oder SOnR4 ist, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.
worin:
Pol ein polymerer Träger ist;
L ein Linker oder eine direkte Bindung ist;
R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, und
X eine Abgangsgruppe wie z. B. F, Cl, Br, I, NR1R2, OR3 oder SOnR4 ist, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein
Wasserstoffatom ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X eine
Dimethylaminogruppe ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
Pol-L- zusammen 4-Methylphenoxymethylpolystyrol oder
4-Methylbenzamidomethylpolystyrol sind.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) welches die folgenden Schritte
umfasst:
Dabei ist Hal ein Halogenatom, M ein Alkalimetallion
und R1 eine Alkylgruppe.
a) Kupplung eines Isocyanoessigsäuresalz (III) an ein
Harz (II).
b) Umsetzung der harzgebundenen Isocyanoessigsäure
(IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
zu Verbindung (I).
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei Hal ein Chlor- oder
ein Bromatom ist, M ein Kalium- oder Cäsiumion ist
und R1 eine Methyl oder eine Ethylgruppe ist.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 4 zur Synthese von Heterocyclen.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 4 zur Synthese von Substanzbibliotheken.
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2002
- 2002-12-17 WO PCT/EP2002/014386 patent/WO2003051795A2/de not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 AU AU2002358734A patent/AU2002358734A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
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A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344 * |
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H. BienaymE, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4255 * |
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