SE502722C2 - Förfarande för framställning av N,N-disubstituerade mandelsyraamider - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 502 722 2 korrosion och avfallshantering i anslutning till syraklorerings- steget.

Det är därför ett primärt ändamål med föreliggande uppfin- ning att astadkomma mindre omfattande och tekniskt fördelaktig process för framställning av N,N-disubstituerade amider av man- delsyra.

I enlighet med föreliggande uppfinning har det oväntat visat sig, att nämnda amider kan produceras i utmärkt utbyte via en cyklisk ketonid med den allmänna formeln R4 Rag/Å O (I) vari R3 och R4 är lika eller olika och representerar alkyl med 1 t o.m. 6 kolatomer eller tillsammans med en kolatom till vilken de är anslutna bildar en alicyklisk ring med fr.o.m. 5 t.o.m. 7 kolatomer. En sådan cyklisk ketonid bringas sedan att reagera med en sekundär amin till bildning av önskad amid.

Den sekundära aminreaktanten har företrädesvis formeln: R1 R2 \/ NH vari R1 och R2 är lika eller olika och representerar alkyl med 1 t.o.m. 6 kolatomer, eller tillsammans med den N-atom till vilken de är anslutna bildar en 5- till 7-ledad mättad ring.

Enligt en sida av uppfinningen bildar R1 och R2 tillsam- mans med N-atomen en mättad ring innehållande 5 kolatomer mot- svarande en specifik cyklisk amin, nämligen piperidin. Andra exempel pa cykliska aminer innehållande mer än en heteroatom är morfolin och piperaziner, såsom N-metylpiperazin.

Bland de cykliska ketoniderna enligt formeln (I) ovan är acetoniden med R3=R4=metyl av speciellt intresse och betecknas i fortsättningen MAA. Av ketoniderna med formeln (I), där R3 och R4 bildar en ring, har den som baseras pà cyklohexanon befunnits 10 15 20 25 30 35 3 502 722 vara speciellt användbar och kommer i fortsättningen att kallas MCH.

Acetoniden, MAA, är känd sedan länge och detta gäller även dess reaktion med ammoniak till bildning av den osubstituerade amiden av mandelsyra (Audrieth, L.F., Sveda, M., Org.Synth.Coll.

Vol.3, 536-8 (1955)). Nyligen har även reaktionen av denna ace- tonid med primära alifatiska aminer beskrivits (Khalaj, J hid, E., Synthesis 1985, 1153-5). _, Na- Motsvarande omsättning av sekundära aminer med MAA eller andra mandelsyraketonider har emellertid ej beskrivits och kunde förväntas vara mycket långsam. Det är därför överraskande, att dietylamin och andra sekundära aminer nu har visat sig reagera såsom MAA och MCH, märkta utbyten av motsvarande amider av mandelsyra. med cykliska ketonider, till bildning av ut- Framställningen av MAA såsom den beskrivits i litteraturen är svårgenomförd och illa lämpad för framställning i full skala.

Det är därför ett andra ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma en tekniskt användbar process för framställningen av ketoniden, såsom MAA.

Vid det bäst kända förfarandet för framställning av aceto- niden omsättes mandelsyra med aceton och en stor mängd svavel- syra vid en temperatur under 0°C. Eftersom denna reaktion måste åtföljas av mycket noggrann neutralisation av svavelsyran kräver processen stora reaktorvolymer och skulle ha mycket låg produk- tivitet i industriell skala.

MAA och andra ketonider har även framställts med bortri- fluorid eller isopropenylacetat som reagens (Farines, M., Sou- lier, J., Bull.Soc.Chim. France 1970, 332-40).

Ett lämpligare industriellt förfarande för framställning av ketoniderna skulle innebära upphettning av mandelsyra med motsvarande keton under avlägsnande av reaktionsvattnet genom azeotropisk destillation. Ett sådant förfarande, såsom det av Farines and Soulier beskrivna (Farines, M., Soulier, J., Bu1l.Soc.Chim. France 1970, 332-40) kräver en syrakatalysator, såsom p-toluensulfonsyra, eller en s.k. Girdler-katalysator. Den azeotropiska metoden fungerar emellertid ej med aceton enligt Farines och Soulier, förmodligen som ett resultat av acetonets låga kokpunkt (55°). 10 15 20 25 30 35 722 Vi har nu överraskande funnit, att syntesen av acetoniden MAA kan utföras som en azeotropisk process, vari mandelsyra om- sättes med aceton under användning av ett azeotropiskt ämne, såsom toluen, och i närvaro av en syra, såsom p-toluensulfon- syra. Även om det befunnits möjligt att använda aceton vid detta förfarande är det föredraget att använda en högkokande keton, såsom cyklohexanon, för att underlätta azeotropiskt avlägsnande av vatten. Enligt samma författare (Farines, M., Soulier, J., Bull.Soc.Chim. France 1970, 332-40) ger emellertid cyklohexanon ketoniden, MCK, i ett utbyte av endast 55 till 64% i den syra- katalyserade azeotropiska processen. Det är därför ett tredje ändamål med föreliggande uppfinning att anvisa ett azeotropiskt förfarande för framställning av ketoniden, MCH, i högt utbyte och med hög renhet.

Vi har nu överraskande funnit, att den azeotropiska fram- ställningen av MCH kan utföras i nästan kvantitativt utbyte och med mycket hög renhet utan användning av någon sur katalysator bortsett ifrån mandelsyran som sådan.

Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen framstäl- les DEM i ett förfarande i tva steg, där mandelsyra omsättes i det första steget med cyklohexanon vid en temperatur av 100-150°C under azeotropiskt avlägsnande av vattnet från reak- tionen till bildning av MCH. I det andra steget omsättes MCH med ett överskott av dietylamin genom aterflödeskokning vid atmos- färstryck eller förhöjt tryck. Producerad DEM utvinnes genom avdrivning av överskottet dietylamin och renas sedan genom des- tillation, kristallisation eller på nagot annat lämpligt sätt.

Föreliggande uppfinning kommer nu att ytterligare exempli- fieras genom icke inskränkande konkreta exempel.

EXEMEEL 1 Eggggtällnigg av mangelsyraacetonid (MAA) En lösning av mandelsyra (75g=0,5 mol> i toluen (31,5 g) àterflödeskokades i en kolv försedd med en Dean-Stark-fälla. En lösning av p-toluensulfonsyra (1,1 g) i aceton (58g=1 mol) till- sattes làngsamt under 2 timmar under det att vattnet fràn reak- tionen uppsamlades i fällan. 10 20 25 30 35 s 502 722 Omvandlingen av mandelsyra till MAA var ca 40% enligt HPLC-analys.

EXEMPEL 2 Framställning av mandelsyradietylamid (DEM) från ägg Ra MAA härledd fran 15,2 g (0,1 mol) mandelsyra upphetta- des tillsammans med dietylamin <29,4g=4 mol) i en autoklav vid 110°C i 8 timmar. Reaktionsblandningen destillerades sedan vid reducerat tryck till bildning av 16,5 g DEM.

EXEMPEL 3 Framställning av DEM fràn MAA vid atmosfärstryck Reaktionen utfördes i huvudsak såsom i Exempel 2 men upp- hettning ägde rum genom àterflödeskokning vid atmosfärstryck.

Till följd av dietylaminens laga kokpunkt var reaktionstempera- turen endast ca 60°C, och ca 72 timmar erfordrades för erhållan- de av god omvandling.

EXEMPEL 4 Framställning av mandelsyracyklohexanonid (MCH) I en enliters trehalsad kolv utrustad med omrörare och en Dean-Stark-fälla tillfördes 152,15 g (1,00 mol) cyklohexanon 148 mandelsyra g (1,5 mol) toluen 160 g Blandningen àterflödeskokades i 24 timmar vid ca 130°C under det att sammanlagt 18 ml vatten (1 mol) uppsamlades i fäl- lan. Enligt HPLC-analys var omvandlingen av mandelsyra till MCH 97%.

EXEMPEL 5 Framställning av MCH Reaktionen utfördes såsom i Exempel 4 men med cyklohexan i stället för toluen som vattensläpvätska. Reaktionstemperaturen var 90-110°C och omvandlingen efter 24 timmar var ca 95%. 10 15 20 502 722 6 EXEMPEL 6 F amst" 'n av DEM ' MC MCH framställdes av 1 mol mandelsyra enligt Exempel 4.

Toluen och överskott cyklohexanon avdrevs under vakuum. Dietyl- amin (219,4g=3 mol) tillsattes, och blandningen àterflödeskoka- des i 72 timmar.

Reaktionsblandningen analyserades med HPLC och befanns innehålla 0,85 mol av DEM och 0,15 mol av mandelsyra.

EXEMPEL 7 Framställninq av DEM från MCH under trvck Syntesen kördes enligt Exempel 6, men i stället för åter- flödeskokning vid atmosfärstryck upphettades blandningen i en autoklav i 8 timmar med i huvudsak samma resultat.

EXEMPEL 8 Framställning av N,N-gentametylenmandelsyraamid MCH (23,2g=0,l mol) framställd enligt Exempel 4 upplöstes i piperidin (17g=0,2 mol) och blandningen àterflödeskokades i 2 timmar. Vid kylning erhölls en kristallin fällning av N,N-penta- metylenmandelsyraamid. Efter àterkristallisation med etanol hade den en smältpunkt av 75-76°C.

Claims (9)

v 502 722 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av en N,N-disubstituerad amid av mandelsyra, kännetecknat av stegen: a) omsättning av mandelsyra med en keton med formeln: R3 RQ H O till bildning av en cyklisk ketonid med formeln: R-a Razé O där R3 och R4 är lika eller olika och representerar alkyl med 1 t.o.m. 6 kolatomer, eller tillsammans med den kolatom till vil- ken de är anslutna bildar en alicyklisk ring med fràn och med 5 t.o.m. 7 kolatomer; b) omsättning av ketoniden erhàllen i steg a) med en sekundär amin under upphettning; och c) tillvaratagande av bildad N,N-disubstituerad amid.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att nämnda sekundära amin har formeln: R{\\ R2 N/ vari R1 och R2 är lika eller olika och representerar alkyl med 1 t.o.m. 6 kolatomer eller tillsammans med den N-atom till vilken de är anslutna bildar en 5- till 7-ledad mättad ring.

3. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat därav, att R1 och R2 i aminen tillsammans med den N-atom till vilken de är anslutna bildar en ring innehållande 5 kolatomer.

4. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 3, kännetecknat därav, att i steg b) reaktionen äger rum vid atmosfärstryck.

5. Förfarande enligt patentkravet 4, kännetecknat därav, att reaktionen äger rum i närvaro av ett inert lösningsmedel. 502 722 1

6. Förfarande enligt patentkravet 3, 4 eller 5, känneteck- nat därav, att reaktionen äger rum vid ett förhöjt tryck av upp till ca 10 atmosfärers övertryck.

7. Förfarande enligt nàgot av de föregående patentkraven, kännetecknat därav, att mandelsyra àterflödeskokas med aceton i närvaro av en syrakatalysator och ett inert lösningsmedel som har till funktion att medbringa vattnet från reaktionen.

8. Förfarande enligt något av patentkraven 1 till 6, kän- netecknat därav, att mandelsyra àterflödeskokas med cyklohexanon i närvaro av ett inert lösningsmedel, som har till funktion att medbringa vattnet från reaktionen.

9. Förfarande enligt patentkravet 8, kännetecknat därav, att reaktionen äger rum i frånvaro av någon sur substans bort- sett ifran mandelsyra.