SE465905B - Tandvaardsmedel som innehaaller ett acetat- eller glukonatsalt av en antimikrobiell bisbiguanid - Google Patents

Description

465 905 2 Klorhexidin förhindrar också utvecklingen av redan uppkomna tandsjukdomar. Förutom att användas i sköljvätskor, kan klorhex- idin också användas i form av tandpasta eller gel för tandborst- ning, med samma effekt som tidigare angivits.

Man skulle tro att, på grund av de ovannämnda fördelaktiga egenskaperna, dessa klorhexidinsalter och liknande bisbiguanider borde ha funnit en omfattande användning inom odontologi och tandvård. En allvarlig begränsning med dessa preparat är emel- lertid den betydande missfärgning av tänderna som uppstår vid användning av klorhexidin eller andra liknande bisbiguanidsalter efter en viss tid. Missfärgningen uppstår särskilt mellan tän- derna, är mörkbrun till svart i färgen, och svår att avlägsna på grund av att den är förkalkad. Missfärgningen består troligen av förkalkat pellikelprotein som är missfärgat av metallsulfider, speciellt järn, som kommer från kosten. Missfärgningen uppstår sannolikt genom att pellikelproteinet, som täcker tandytorna med ett tunt skikt denatureras av bisbiguaniden. Därefter binder blottlagda svavelgrupper metaller som således missfärgas, var- efter hela pellikelmassan förkalkas på längre sikt.

Det har länge varit ett önskemål att kunna utnyttja de goda plackhämmande egenskaperna hos klorhexidin och andra bisbigua- nidsalter samtidigt som den ovannämnda missfärgningen undvikes.

Förhindring av missfärgning av tänderna får således icke ske på bekostnad av den antimikrobiella effekten.

Det har nu visat sig att de goda plack-hämmande egenskaperna hos bisbiguanidsalter, såsom klorhexidin, i sin helhet kan utnyttjas samt uppkomsten av missfärgningar på tänderna reduce- ras om man till ett tandvårdsmedel, såsom en tandkräm, lösning, tablett, eller tuggummi, som innehåller ett acetat- eller gluko- natsalt av en antimikrobiell bisbiguanid, också sätter ett vattenlösligt, fysiologiskt godtagbart koppar(II)salt.

Det har också överraskande visat sig att en kombination av bisbiguanid och koppar(II)salt såsom kopparacetat eller koppar- glukonat ger en synergistisk plackhämmande effekt, samtidigt som uppkomsten av missfärgningar är ringa och av en sådan karaktär att de lätt kan borstas bort av patienten medelst tandborstning vilket ej är möjligt vid missfärgningar som uppkommer i samband med användning av klorhexidin enbart.

För att åskådliggöra effekten av ett tandvårdsmedel enligt 3 465 905 uppfinningen framställdes en lösning innehållande 0,05 vikt-% klorhexidin och 0,04 vikt-% kopparacetat. En grupp på 15 friska försökspersoner deltog i en dubbel-blind cross over studie, där varje försöksperson deltog i tre studier som var och en varade i 3 veckor. Under varje treveckorsperiod utförde försökspersonerna ingen munhygien. Som positiv kontroll sköljde försökspersonerna med en 0,12 vikt% klorhexidinlösning i tre veckor och som nega- tiv kontroll sköljde de med fysiologisk koksaltlösning. Plack- och gingivalindex blev registrerat enligt kliniska standardme- toder, (Loe, H., J. of Periodontology 38:6l0-616, 1965, Loe, H., Theilade, E. och Jensen, S.B., J. of Periodontology 36:177-187, 1965). Resultatet av undersökningen har sammanställts i nedan- stående tabell 465 905 4 TABELL Försöks- Plackindex Gingivalindex person mfimminT- ** 3~51Y3ï°1°9ï3k Klorheßcidin* Klorhæcidin" Fysio- och Hfififl och käfl* nqqaraxnac _ mqgmnæxmac Hflfll 1 0,60 0,95 1,00 0,56 0,76 0,95 2 1,12 0,90 1,03 0,09 0,09 1,00 3 0,65 1,42 1,75 0,95 1,23 1,52 4 0,09 0,71 1,62 0,91 0,77 1,11 5 0,60 0,96 1,75 1,32 1,24 1,30 6 0,09 0 0,67 1,70 1,03 1,21 1,16 7 0,39 0,52 1,27 0,75 0,70 1,27 0 1,02 0,40 1,54 0,30 0,35 0,30 9 0,50 0,71 1,51 1,12 1,03 1,21 10 0,06 0,90 1,47 1,32 1,14 1,05 11 1,04 1,27 1,75 0,07 1,05 1,00 12 0,54 1,10 1,06 1,03 1,56 1,49 13 0,70 0,56 1,59 1,13 1,13 1,06 14 0,35 0,01 0,91 1,09 15 ~ I 1602160550 _ 0,74 0,07 1,59 0,94 1,01 1,12 X * lösning av 0.12 viktæ klornexiain 1 11,6 viktæ alkohol, pa 5,5 UPERIDEX” från Procter and Gamble) ** lösning av 0,04 vikt% koppar(II)acetat och 0,05 vikt% kloçhexidin i destillerat vatten framställd av 20% klorhexidinglukonat PHIBITANE” ) 5 465 905 Härav framgår att lösningen av klorhexidin och kopparacetat vad gäller inhibering av plackbildningen var jämförbar med lös- ningen av enbart klorhexidin, som förelåg i mer än den dubbla koncentrationen.

Dessa båda lösningar var i sin tur signifikant mer effektiva än salinlösningen. Det är vidare välkänt att en 0,05 % klorhexi- dinlösning ej ger någon klinisk effekt (Skorland et al, Scand.

J. Dent. Res. 86: 103-107, 1978).

Den kliniska undersökningen gav också det överraskande resultatet att klorhexidin/kopparacetatlösningen gav mindre missfärgningar i jämförelse med ren klorhexidin och denna milda form av missfärgning kunde lätt avlägsnas med konventionell tandborstning.

För att närmare belysa den synergistiska effekten mellan kop- paracetat och klorhexidin har mikrobiologiska försök in vitro utförts med Streptococcus mutans och Actinomyses viscosus, två mycket vanliga orala bakterier som anses väsentliga för uppkoms- ten av karies och parodontit. MIC (minimal inhibitory concentration) test utfördes med enbart klorhexidin eller kop- paracetat och olika kombinationer av dessa salter. Samtliga %-värden avser i det följande viktsprocent om ej annat anges.

Streptococcus mutans serotyp C och Actinomyces viscosus isolat odlades i tryptikas sojabuljong (TSB) kompletterat med jästextrakt (YE) (0,5 %) i en 5 % C02-inkubator i 24 timmar. Kul- turerna skördades genom centrifugering, tvättades och resuspen- derades i TSB-YE av dubbla styrkan och ställdes på en lämplig optisk densitet under hänvisning till en förutbestämd standard- kurva. Seriespädningar av klorhexidinglukonat och kopparacetat gjordes i 0,15 M NaCl. Analysblandningarna utgjordes av en stan- dardiserad ymp av tvättade celler (slutkonc. 5 x 105 cfu/ml) och av samma volym av försöksföreningen. För bestämning av eventuell synergistisk effekt kombinerades olika koncentrationer av varje förening och ympades enligt ovan. Alla rör inkuberades i 24 h i 5 % C02 vid 37°C.

Resultaten framgår av figurerna 1 och 2. MIC-värdet för klorhexidin var 9,76 x 106% (vikt/volym) och för kopparacetat 0,02 % (vikt/volym).

Vid den första serien av försök blandades olika koncentratio- ner av koppar(II)acetat med klorhexidinglukonat såsom visas i 465 905 6 Fig. 1. Den högsta använda koncentrationen av kopparacetat var 0,02 %, det tidigare bestämda MIC-värdet. Spädningar gjordes tills en slutkoncentration av 6,25 x 104 % uppnåddes. Klorhexi- dinkoncentrationen hölls konstant på 2,44 x 106 %, dvs 0,25 x MIC-värdet. Det bör påpekas att en signifikant inhibering av tillväxten (30 - 60%) erhölls med kombinationer av de två föreningarna vid koncentrationer som tillät tillväxt vid försök med endast en substans.

Vid den andra serien av försök kunde en ändå mer uttalad ef- fekt iakttas då koppar(II)acetat i en koncentration av 0,125 x MIC-värdet blandades med klorhexidinglukonat i en koncentration varierande från MIC-värdet till 0,063 x MIC-värdet, så som visas i Fig. 2. Vid den lägsta undersökta koncentrationen, 0,125 x MIC-värdet för kopparacetat och 0,063 x MIC-värdet för klor- hexidínglukonat uppnåddes en inhibering av tillväxten på 30 - 40 %. Liknande resultat uppnåddes med A. viscosus isolat.

Härav framgår således att en kombination av klorhexidin, och ett koppar(II)salt ger en synergistisk tillväxthämmande effekt på de undersökta bakteriestammarna.

Ett tandvårdsmedel enligt uppfinningen som omfattar en an- timikrobiell bisbiguanid i kombination med ett fysiologiskt god- tagbart kopparsalt uppvisar förutom en förbättrad plackinhibe- rande effekt vid lägre koncentration också en mindre grad av biverkningar i form av missfärgning av tänderna. En lösning kan lämpligen innehålla 0,5 - 5,5 mM bisbiguanid i kombination med 0,55 - 55 mM kopparsalt och en fast beredningsform lämpligen 2,1 - 21 mM bisbiguanid i kombination med 0,55 - 550 mM koppar- salt.

Tandvårdsmedlet enligt uppfinningen kan föreligga i form av en sköljvätska, tandkräm eller gel samt även föreligga i en så- dan beredningsform som en tablett eller tuggummi. En sköljvätska kan innehålla 0,05 % - 0,5 viktprocent bisbiguanid som acetat eller glukonat och 0,01 - 1 % kopparacetat eller kopparglukonat.

En tandkräm eller gel bör innehålla 0,2 - 2 viktprocent bisbi- guanid som acetat eller glukonat och 0,01 till 10 viktprocent kopparacetat eller kopparglukonat. En tablett eller tuggummi bör innehålla 0,2 - 2 viktprocent bisbiguanid som acetat eller glukonat och 0,01 till 10 viktprocent kopparacetat eller koppar- glukonat. (1

Claims (6)

7 465 905 Patentkrav

1. Tandvårdsmedel som innehåller ett acetat- eller glukonat- salt av en antimikrobiell bisbiguanid, k ä n n e t e c k n a t av att det också innehåller ett vattenlösligt, fysiologiskt godtagbart koppar(II)salt.

2. Tandvårdsmedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den antimikrobiella bisbiguaniden är klorhexidin.

3. Tandvårdsmedel enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c kt- n a t av att koppar(II)saltet är kopparacetat eller kopparglu- konat.

4. Tandvårdsmedel enligt något av krav 1 - 3, k ä n n e - t e c k n a t av att det föreligger i form av en sköljvätska, som innehåller 0,05 - 0,5 viktprocent bisbiguanid som acetat eller glukonat och 0,01 - 1 viktprocent kopparacetat eller kopparglukonat.

5. Tandvårdsmedel enligt något av krav 1 - 3, k ä n n e - t e c k n a t av att det föreligger i form av en tandpasta eller gel som innehåller 0,2 - 2 viktprocent bisbiguanid som acetat eller glukonat och 0,05 - 10 viktprocent kopparacetat eller kopparglukonat.

6. Tandvårdsmedel enligt något av krav 1 - 3, k ä n n e - t e c k n a t av att det föreligger i form av en tablett eller tuggummi som innehåller 0,2 - 2 viktprocent bisbiguanid som acetat eller glukonat och 0,01 - 10 viktprocent kopparacetat eller kopparglukonat.