SE447825B - Bensodioxolforening, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening till anvendning vid behandling av hypertension - Google Patents
Bensodioxolforening, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening till anvendning vid behandling av hypertensionInfo
- Publication number
- SE447825B SE447825B SE8003246A SE8003246A SE447825B SE 447825 B SE447825 B SE 447825B SE 8003246 A SE8003246 A SE 8003246A SE 8003246 A SE8003246 A SE 8003246A SE 447825 B SE447825 B SE 447825B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- benzodioxol
- compound
- hypertension
- preparation
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
447 825 2 tionssalter, som bildas med oorganiska syror, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyror samt organiska syror så- som maleinsyra, mandelsyra, salicylsyra, bensoesyra eller metan- sulfonsyra_ Salterna av föreningen med formel I framställes enligt i och för sig kända förfaranden.
Den nya föreningen med formel I eller ett salt eller en optisk isomer därav, antingen ensam eller i kombination med acceptabla farmaceutiska bärare, administreras patienten som skall behandlas antingen oralt eller parenteralt, exempelvis subkutant eller intravenöst. Termen "patient" såsom den används här skall förstås innefatta varmblodiga djur, t.ex. däggdjur, inklusive hundar, råttor, kattor och människa. Termen "hypertension" inne- fattar primär eller essentiell hypertension, hormonellt inducerad hypertension och renal hypertension. Ett föredraget administre- ringssätt för föreningen eller dess salter är oral administrering.
Föreningarna med formel I och salterna därav kan tillberedas för oral administrering i form av fasta eller flytande doseringa- enheter. De fasta doseringsformerna kan vara tabletter, vilka är belagda eller icke belagda, kapslar, vilka kan vara hårda eller mjuka, pulver, granulat eller piller, vilka eventuellt kan vara belagda för underlättande av intagandet. Fasta utspädningsmedel och bärare kan vara laktos, stärkelse eller andra ofarliga sub- stanser tillsammans med vanliga tablettframställnings-hjälpmedel om så önskas. Flytande orala kompositioner kan vara dispersioner, suspensioner, elixirer, siraper eller enkla lösningar i en vatten- haltig bärare. Polyetylenglykoler, inklusive polyetylenglykol 500, har befunnits vara lämpade orala bärarsubstanser. Termen "doseringsenhet" såsom den används här avses innefatta fysikaliskt diskreta enheter, lämpade som enhetsadministrering för människa, varvid varje enhet innehåller en förutbestämd mängd aktiv bestånds- del för uppnående av önskad terapeutisk effekt i förening med den farmaoeutiska bäraren. Man kan även använda en steril, intra- peritoneal beredning med en fysiologiskt acceptabel bärare, exem- pelvis saltlösning, som eventuellt kan vara buffrad.
Mängden administrerad förening kan variera inom vida grän- ser, beroende av patienten, som skall behandlas, och av graden av hypertension och den antihypertensiva effektiva mängden varierar således från-ca 1 mg/kg till 400 mg/kg kroppsvikt hos patienten per dag. Exempelvis kan en doseringsenhet lämpligen innehålla 250 mg av den aktiva beståndsdelen enligt formel I eller ett salt »l 447 825 eller en isomer därav, som intas en eller flera gånger per dag.
Föreningen enligt uppfinningen har värderats med avseende pà sin a- och ß-receptorblockerande adrenergiska effekt enligt följande.
Den a-receptorblockerande adrenergiska effekten bestämdes in vitro genom att man utförde experiment avseende gensvaret pà ökande doser i ett preparat av en bit isolerad kaninaorta med an- vändning av norepinefrin som agonist. Sammandragningsgensvaret hos preparatet av nämnda bit av kaninaorta i närvaro av loga- ritmiskt ökande koncentrationer av föreningarna, som skulle tes- tas, uttrycktes som procent av maximalt uppnåeligt gensvar. Den relativa antagonistiska effekten uttrycktes som ett pA2-värde. pA2 definieras som negativa logaritmen till koncentrationen av antagonist, som alstrade en dubblering av koncentrationen av agoníst, som erfordras för àstadkommande av 50'% av maximal sam- mandragning.
Den 5-receptorblockerande adrenergiska effekten bestämdes in vitro genom att man utförde experiment, avseende gensvaret på ökande dosering hos preparat av isolerad marsvinsatria med använd- ning av isoproterenol som agonist. Gensvaret ( ökning i graden ) hos preparatet av marsvinsatria i närvaro av logaritmiskt ökande koncentration av föreningarna, som skulle testas, uttrycktes som procent av maximalt uppnàeligt gensvar. Den relativa antagonis- tiska effekten uttrycktes som ett pA2-värde enligt ovanstående definition.
Klorvätesaltet av föreningen med formel I (1) befanns ge pA2-värden för den a- och p-receptorblockerande adrenergiska effekten av 5,44 respektive 8,46. Föreningen 5-¿"2-¿'¿'5-(1,5_ -bensodioxol-5-yl)-1-metylpropyl_7amino_7-4-hydroxietyl_7-2- -hydroxibensamid-hydroklorid (2), som beskrivits i amerikanska patentskriften 5 885 560, gav pA2-värden av 6,08 respektive 7,82.
Den kända a-blockeraren fentolamin uppvisade ett pA2-värde av 7,78 respektive mindre än 5 och den kända ß-blockeraren proprano- lol uppvisade ett pA2-värde av mindre än 5 respektive 8,89. Så- ledes var förhållandet ß/u-blockerande effekt för 1,2, fentol- amin och propranolol större än 2089, 55, mindre än 0,002 respek- tive större än 7762.
Den antihypertensiva effekten bestämdes hos spontant hyper- tensiva råttor (SHR) av Okomoto Aoki-stammen. Det systoliska blodtrycket hos SHR uppmättes i svansartären medelst en indirekt 447 825 ' kr metod med användning av ett fotocelltransduktor/svansmanschett~ -tillslutningssystem. Förhållandet tid-gensvar bestämdes för varje förening med användning av en oral dos av 50 mg/kg. Data uttrycktes som mm Hg minskning jämfört med kontrollvärdena.
Statistisk signifikans bestämdes med användning av ett 2-svans- -"t"-test med jämförelse av gensvarsvärdena för behandling med den aktiva substansen och värdena som erhölls från samtidigt medelst enbart den kemiska bäraren behandlade djur.
H Klorvätesalterna av föreningen med formel I (1) befanns minska blodtrycket med 42 respektive 6? mm Hg efter 1 respektive 4 timmar. Föreningen 5-¿'2_¿'¿"5_(1,5-bensodioxol-5-yl)-1-metyl- propyl_7amino_7_1_hydroxietyl_7-2-hydroxibensamid-hydroklorid (2), som beskrivits i amerikanska patentskriften 5 885 560, sänkte blodtrycket med 71 respektive 64 mm Hg efter 1 respektive 4 tim- mar. Den kända a-blockeraren fentolamin befanns sänka blodtrycket med 62 och 60 mm Hg efter 1 respektive 4 timmar, medan den kända ß-blockeraren propranolol inte nämnvärt sänkte blodtrycket efter 1 respektive 4 timmar.
Dessa data indikerar att föreningen enligt uppfinningen sänker blodtrycket akut genom en direkt verkan på blodkärlen (vase- dilation) och inte genom en a-adrenergisk blockering. Denna effekt, i kombination med den uttalade ß-blockerande effekten, ger före- ningen enligt uppfinningen och dess salter och isomerer en unik farmakologisk egenskapsbild och är överlägsen densamma hos kända föreningar och även jämfört med jämförelseföreningarna fentolamin och propranolol. Eftersom den a-receptorblockerande adrenergiska effekten ger upphov till allvarliga bieffekter såsom ortostatisk hypertension och reflex-takykardi hos ett medel, som används för terapi av hypertension (t.ex. fentolamin) är avsaknaden av en a-blockerande effekt hos föreningen (1) enligt uppfinningen för- delaktig, eftersom på samma gång dess akuta blodtryckssänkande effekt gör föreningen överlägsen rena 5-blockerare såsom proprano- lol.
Denna a- och ß-receptorblockerande adrenergiska effekt kan även demonstreras in vivo med användning av t.ex. anestheserade hundar med administrering av en lämplig agonist och uppmätning av den antagonistiska effekten hos föreningen på de kardiovaskulära gensvaren. '" Föreningen med formel l framställes genom behandling av metyl-5-acetyl-2-metoxibensoat eller 5-acetyl-2-metoxibensamid 447 825 med ett lämpligt bromeringsmedel såsom brom i ett inert lösnings- medel såsom tetrahydroïuran, kloroform eller dioxan vid en tem~ peratur av från 25°C till àterflödestemperatur. Det således er- hållna brommetylketonderivatet, dvs. metyl-5-(2-bromacetyl)-2- -metoxibensamid eller 5-(2-bromacetyl)-2-metoxibensamid i ett inert lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, eter eller dimetylform- amid sättas till en omrörd lösning av ekvivalenta mängder 5-(1,5- -bensdioxol5-yl)~1-metylpropylamin och en bas såsom tri-(lág)- alkylamin, exempelvis trietylamin, vid en temperatur av O - 50°C, företrädesvis 2500. Reaktionstiden varierar från ca 1 till 24 timmar och är företrädesvis ca 4 timmar. Man kan även använda ett överskott av reaktanten amin, vilket eliminerar behovet av att tillsätta en tri~(låg)alkylamin. Det således erhållna benso- dioxol-derivatet reduceras med användning av katalytisk hydrering och med användning av en ädelmetallkatalysator såsom platina el- ler palladium pà kol eller en metallhydridreagens som är selektiv för reducering av ketoner i närvaro av en esterfunktion, t.ex. natriumborhydrid. Reduktionsreaktionen utföres i lägre alkoholer -»w lösningsmedel, t.ex. metanol eller etanol vid temperaturer av från o°c till 25%, varvid man erhåller mety1_5_[2_[¿'5_(1,5_ -bensodioxan-5-yl)-4-metylpropyl_7amíno_7-1-hydroxietyl_7-2- _ -metoxibensoat, om man i den ursprungliga reaktionen använder metyl-5-acetyl-2-metoxibensoat,eller 5-¿'2_¿'¿"5_(1,5-bensodioxan- -5-yl)-4-metylpropyl_7amino_7-l-hydroxietyl_7-2-metoxibensamid,om man i den ursprungliga reaktionen använder 5-acetyl-2-metoxibens- amid. iFöreningen metyl-5-¿"2-¿“¿"5-(1,5-bensodioxan-5-yl)-1-me- tylpropyl_7amino_7-l-hydroxietyl_7-2~metoxibensoat behandlas där- efter med ammoniak i närvaro av en katalysator såsom natrium- metoxid, natriumamid eller dimetylaluminiumamid i en lägre alko- hol som lösningsmedel, t.ex. metanol eller etanol. Reaktionen utföres i ett öppet eller slutet kärl, beroende av reaktionstempe- raturen, som kan variera från ca 250 till 10000. Reaktionen fort- sättes tills tunnskiktskromatografering (tlc) eller spektralana- lys av alikvota delar indikerar att reaktionen är fullständig.
Reaktionstiden varierar från ca 4 till 40 dagar. -acetyl-2-metoxibensamid framställes genom behandling av metyl-5-acetyl-2-metoxibensoat, varvid ketonen-skyddas som ketal genom behandling med etylenglykol, med ammoniak i närvaro av en katalysator såsom natriummetoxid, natriumamid eller dimetylalu- miníumamid i en lägre alkohol som lösningsmedel, t.ex. metanol 447 sas 6 eller etanol. Reaktionen utföres i ett öppet eller slutet kärl, beroende av reaktionstemperaturen, som kan variera från ca 250 till 10000, med efterföljande behandling med syra för regenerering av ketonen.
De enskilda optiska isomererna kan separeras medelst vanli- ga kända metoder, exempelvis med användning av en optiskt aktiv syra såsom (-)-dibensoylvinsyra, som separerar det diastereomera syrasaltet och frigör den optiska isomeren som bas.» Exempel 4 -1"?-¿'¿"5-(1,5-bensodioxol-5-yl)-1-metylpropyl_7amino_7-1- -hydroxietyl_7-2-metoxibensamid-hydroklorid En blandning av 66,4 g (0,544 mol) metyl-5-acetyl-2-hydroxi- bensoat, 7,26 g (0,511 mol) metyljodid och 47,0 g (0,544 mol) kallumkarbonat i 400 ml siltorkad dimetylformamid omrördes under 65 timmar vid rumstemperatur. Blsndningen hälldes sedan till 1,5 l 1N klorvätesyra, extraherades 6 gånger med etyleter, extrak- tet tvättades med vatten, NaHCO5-lösning och kall WN NaOH, tor- kndes över Na¿S0Q och lösningsmedlet avdunstades sedan. Man er- höll 51,5 g (72 % av det teoretiska) metyl-5-acetyl-2-metoxi- bememet med emaitpumkt 95_9e°c.
Till en lösning av 52,0 g (O,25 mol) av denna keton i 400 ml kloroform satte man en lösning av 40,0 g (0,25 mol) brom i 200 ml kloroform med sådan hastighet att reaktionsblandningen av- färgades (50 min. efter en 25 minuters startperiod). Lösnings- medlet avdrevs och återstoden omkristalliserades ur metanol, var- vid man erhöll 54,4 g (75 %) metyl-5-(2-bromacetyl)-2-metoXi- bensoat med smältpunkt 149_155°C, En andra sats av 10,4 g sub- stans erhölls från moderluten.
En lösning av 25, O g (0,0871 mol) av denna bromketon i 650 ml vattenfri tetrahydroïuran sattes droppvis under loppet av 4 timmar till en omrörd lösning av 16,8 g (0,08?1 mol) 5-(4,5- -bensodioxol-5-yl)-1-metylpropylamin och 6,81 g (0,0871 mol) trietylamin in 150 ml tetrahydrofuran vid 2500. Blandningen om- rördes under ytterligare 5 timmar. Den erhållna utfällda trietyl- aminhydrobromiden separerades genom filtrering och filtratet in- dumetedes-tiii terrhet; återstoden löstes i 'Ioo m1 metanol, 4 ekvivalent metanolisk H01 tillsattes och lösningen utspäddes med etyleter. Den råa produkten (metyl-5-¿'2-¿"¿'5-(1,5-benso- dioxol-5-yl)-1-metylpropyl_7amino_7acety1_7-2-metoxibensoat-hyd- 7 447 825 roklorid) kristalliserades i flera portioner och gav 15,9 g (se 'f/a) :ned smaitpunkt 1s5-'1s7°c (sönaeraeining).
Till en kall (is-salt-bad) lösning av 15,9 g (0,0565 mol) av denna keton i 400 ml metanol satte man portionsvis under lop- pet av h5 min. 6,90 g (O,182 mol) natriumborhydrid. Blandningen omrördes under 50 min. och hälldes sedan till isvatten och sur- gjordes med 20-procentig ättiksyra (500 ml), varefter blandningen gjordes basisk med hjälp av NaHC05 och extraherades med metylen- klorid, Extraktet tvättades med vatten och torkades över MgSO4 och lösningsmedlet avdrevs och âterlämnade en rå produkt i form av metyl-5-¿“2-¿"¿"5-(1,5-bensodioxan-5-yl)-1-metylpropyl_7ami- no_7-1_hydroxiety1_7-2-metoxibensoat (12,1 g). Ett prov av klor- vätesaltet uppvisade en smältpunkt av 159-16200. Elementaranalvs och spektralanalys bekräftade den angivna strukturen.
Estern (fri bas, 6,8 g) löstes i metanol, till vilken man hade satt en mindre bit (ca 100 mg) natrium (för bildning av natriummctoxid) och lösningen kyldes (OOC) och mättades med gas- formig ammoniak. Den resulterande blandningen omrördes under flera dagar vid rumstemperatur. Reaktionen efterföljdes av tunn- skiktskromatografi. Då all ester hade omvandlats till amid, av- drevs lösningsmedlct. Återstoden upptogs i etylacetat och lös- ningen tvättades med NaHCO5-lösning, torkades över MgS04 och in- dunstades till torrhet. Återstoden löstes i metanol, 1 ekviva- lent metanolisk H01 tillsattes och föreningen 5-¿'2-¿"¿“5_(1,5_ -bensodioxol-5-yl)-1-mety1propyl_7aníno_7-1-hydroxietyl_7-2- -metoxibensamid-hydroklorid utkristalliserade efter tillsats av etyleter, varvid man erhöll 2,5 g substans med smältpunkt 147-15600 (sönderdelning)._ Elementaranalys och spektralanalys bekräftade den angivna strukturen.
Claims (4)
1. än förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln oH GH E I 5 /o cH_cH2NH_cH_cH2_cH2~© šH / 2 ~o samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter och enskilda i o II HEJC Håbo optiska isomerer av denna förening.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 5-1f2-¿_Å*3-(1,3-bensodioxol-5-yl)-1~metylpropyl_7ami- no_7-1-hydroxietyl_7¥2-metoxibensamid-hydroklorid.
3. Farmaceutisk komposition till användning vid behandling av hypertension, k ä n n e t e c k n a d av att den föreligger i form av en doseringsenhet, som förutom en verksam förening enligt krav 1 omfattar en farmaceutiskt acceptabel bärare.
4. Sätt att framställa en förening enligt krav 1 med formeln s: am ïHfi \ HZNC GILCHENILCH-CHQ-cfiz-i \ CHE Hšco ' / 0/ k ä n n e t e c k n a t av att metyl-5-acetyl-2-metoxibensoat eller 5-acetyl-2-metoxibensamid behandlas med ett lämpligt bromeringsmedel i ett inert lösningsmedel vid en temperatur av från 25°C till återflödestemperatur, varefter den således er- hållna bromketonen, löst i ett inert lösningsmedel, under om- rörning sättes till en lösning av 3-(1,3-bensodioxol-5-yl)-1- -metylpropålamin och en tri(låg)alkylamin vid ca 0-50°C under 1-24 timmar, varefter det således erhållna bensodioxol- -derivatet reduceras och, om metyl-5-acetyl-2-metoxibensoat används som ursprunglig utgångssubstans, det just erhållna reducerade derivatet behandlas med ammoniak i en lägre alkohol som lösningsmedel vid en temperatur av ca 25-100°C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/036,256 US4221808A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | Novel antihypertensive agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8003246L SE8003246L (sv) | 1980-11-05 |
SE447825B true SE447825B (sv) | 1986-12-15 |
Family
ID=21887574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8003246A SE447825B (sv) | 1979-05-04 | 1980-04-29 | Bensodioxolforening, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening till anvendning vid behandling av hypertension |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4221808A (sv) |
JP (1) | JPS55147273A (sv) |
AT (1) | AT369364B (sv) |
AU (1) | AU529943B2 (sv) |
BE (1) | BE883088A (sv) |
CA (1) | CA1139772A (sv) |
CH (1) | CH644856A5 (sv) |
DE (1) | DE3014775A1 (sv) |
DK (1) | DK153792C (sv) |
ES (1) | ES8104271A1 (sv) |
FR (1) | FR2455597A1 (sv) |
GB (1) | GB2048874B (sv) |
IE (1) | IE49565B1 (sv) |
IL (1) | IL59729A (sv) |
IT (1) | IT1145434B (sv) |
NL (1) | NL8002209A (sv) |
NO (1) | NO153571C (sv) |
NZ (1) | NZ193235A (sv) |
PH (1) | PH15564A (sv) |
SE (1) | SE447825B (sv) |
ZA (1) | ZA801723B (sv) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1260521A (en) * | 1969-02-06 | 1972-01-19 | Allen & Hanburys Ltd | Phenethanolamine ethers |
GB1468673A (en) * | 1973-05-07 | 1977-03-30 | Allen & Hanburys Ltd | Substituted benzamides |
US3883560A (en) * | 1973-07-05 | 1975-05-13 | Colgate Palmolive Co | Salicylamidophenethanolamines |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,256 patent/US4221808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-20 IE IE573/80A patent/IE49565B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 ZA ZA00801723A patent/ZA801723B/xx unknown
- 1980-03-24 NZ NZ193235A patent/NZ193235A/xx unknown
- 1980-03-28 IL IL59729A patent/IL59729A/xx unknown
- 1980-03-28 PH PH23836A patent/PH15564A/en unknown
- 1980-04-02 AU AU57078/80A patent/AU529943B2/en not_active Expired
- 1980-04-02 IT IT48324/80A patent/IT1145434B/it active
- 1980-04-15 JP JP4878880A patent/JPS55147273A/ja active Granted
- 1980-04-16 NL NL8002209A patent/NL8002209A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 DE DE19803014775 patent/DE3014775A1/de active Granted
- 1980-04-21 CA CA000350281A patent/CA1139772A/en not_active Expired
- 1980-04-22 CH CH309580A patent/CH644856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 ES ES490815A patent/ES8104271A1/es not_active Expired
- 1980-04-25 GB GB8013779A patent/GB2048874B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003246A patent/SE447825B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232680A patent/AT369364B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009852A patent/FR2455597A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193480A patent/DK153792C/da active
- 1980-05-02 BE BE0/200448A patent/BE883088A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801299A patent/NO153571C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK153792B (da) | 1988-09-05 |
NZ193235A (en) | 1982-09-07 |
NL8002209A (nl) | 1980-11-06 |
GB2048874A (en) | 1980-12-17 |
JPS55147273A (en) | 1980-11-17 |
IE800573L (en) | 1980-11-04 |
JPH0138790B2 (sv) | 1989-08-16 |
AU529943B2 (en) | 1983-06-23 |
AT369364B (de) | 1982-12-27 |
US4221808A (en) | 1980-09-09 |
IE49565B1 (en) | 1985-10-30 |
CA1139772A (en) | 1983-01-18 |
DK153792C (da) | 1989-01-23 |
IT8048324A0 (it) | 1980-04-02 |
PH15564A (en) | 1983-02-11 |
DE3014775C2 (sv) | 1989-06-15 |
IL59729A0 (en) | 1980-06-30 |
NO801299L (no) | 1980-11-05 |
IT1145434B (it) | 1986-11-05 |
NO153571B (no) | 1986-01-06 |
ES490815A0 (es) | 1981-04-16 |
AU5707880A (en) | 1980-11-06 |
FR2455597B1 (sv) | 1983-04-29 |
BE883088A (fr) | 1980-09-01 |
IL59729A (en) | 1984-01-31 |
DK193480A (da) | 1980-11-05 |
NO153571C (no) | 1986-04-16 |
GB2048874B (en) | 1982-12-01 |
CH644856A5 (de) | 1984-08-31 |
ATA232680A (de) | 1982-05-15 |
DE3014775A1 (de) | 1980-11-13 |
FR2455597A1 (fr) | 1980-11-28 |
ZA801723B (en) | 1981-03-25 |
SE8003246L (sv) | 1980-11-05 |
ES8104271A1 (es) | 1981-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100866820B1 (ko) | 지질 풍부 플라크 퇴축제 | |
EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
US4470989A (en) | Neuroleptic n-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives | |
FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
PT85483B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0010361B1 (en) | Bis-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
DE69937603T2 (de) | Dihydro-benzo(1,4)oxazine und tetrahydro-quinoxaline | |
SE447825B (sv) | Bensodioxolforening, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening till anvendning vid behandling av hypertension | |
DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
US4595690A (en) | Antihypertensive dihydropyridine derivatives | |
US20070155810A1 (en) | Peptide Deformylase Inhibitors | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US4473501A (en) | Dihydro azino isoquinolines | |
AU645722B2 (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
FI66844C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat | |
JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
SE441447B (sv) | 2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
US3911126A (en) | Compositions comprising thiocarbamic acid derivatives and method of using same | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
FI85140C (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-(1H-indo l-4-yl)-bensamidderivat | |
EP1242381A2 (fr) | Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses | |
US3784633A (en) | Imidazolinyl-ethyl-dithiocarbamic acid esters | |
US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003246-9 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003246-9 Format of ref document f/p: F |