NL8002209A - Nieuwe antihypertensieve verbinding, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutisch preparaat dat deze bevat, alsmede werkwijze voor het behandelen van dieren. - Google Patents

Description

χ *

Nieuwe antihypertensieve verbinding, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutisch preparaat dat deze bevat, alsmede werkwijze voor het behandelen van dieren.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe antihypertensieve verbinding, op een preparaat dat deze bevat en op het gebruik daarvan bij de behandeling van hoge bloeddruk.

De meest nabijkomende stand van de techniek, voor 5 zover aan aanvrager bekend, wordt belichaamd door de volgende 1iteratuurp1aat sen:

Brits octrooischrift 1.260.521,

Amerikaanse octrooischriften 4.000.193, 3.644.353, 3.705.233, 3.732.300, 4.012.444, 4.066.755 en 3.883.560, 10 Belgisch octrooischrift 739.678.

Geen van deze literatuurplaatsen beschrijft de specifieke verbinding volgens de uitvinding welke zich ten opzichte van de stand van de techniek onderscheidt door de onverwacht superieure eigenschappen van deze verbinding, welke hierna 15 ia detail worden besproken.

De uitvinding heeft betrekking op de verbinding 5-12-//3-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-methy lpropy1/amino/-1-hydroxy-ethyl /-2-methoxybenzamide van formule 1, op farmaceutisch aanvaardbare zouten en individuele optische isomeren daarvan, op 20 farmaceutische preparaten die als actief bestanddeel de verbinding van formule 1 of zouten of isomeren daarvan bevat en op het gebruik van de genoemde verbinding, of zout of isomeer daarvan of farmaceutisch preparaat dat deze bevat bij de behandeling van hoge bloeddruk.

25 Illustratieve voorbeelden van farmaceutisch aan vaardbare zouten van de verbinding volgens de uitvinding omvatten niet-toxische zuuradditiezouten, gevormd met anorganische zuren, 800 2 2 09 2 zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur en fosforzuur; organische zuren, bijvoorbeeld maleïnezuur, amandelzuur, salicyl-zuur, benzoëzuur of methaansulfonzuur. De zouten van de verbinding van formule 1 worden bereid door op zichzelf bekende procedures.

5 Volgens de uitvinding wordt de verbinding van formule 1 in de vorm van een zout of individueel optisch isomeer daarvan, hetzij alleen hetzij in combinatie met aanvaardbare farmaceutische dragers toegediend aan de te behandelen patiënt, hetzij oraal, hetzij parenteraal, bijvoorbeeld subcutaan of intrave-10 neus. Met de term patient wordt hier bedoeld een warmbloedig dier, zoals zoogdieren, waaronder honden, ratten, katten en mensen. De term hogebloeddruk omvat primaire of essentiële hogebloeddruk, hormonaal geïnduceerde hoge bloeddruk en renale hoge Hoeddruk. Een voorkeur verdienende wijze van toediening van de verbinding vol-15 gens de uitvinding en zouten daarvan is via de mond.

De verbindingen van formule 1 en zouten daarvan kunnen worden samengesteld voor orale toediening als vaste of vloeibare eenheidsdoseringsvormen. De vaste doseringsvormen kunnen zijn tabletten, bekleed of onbekleed; capsules, hard of zacht; poeders; 20 granules; pillen, enterisih bekleed indien gewenst. Vaste verdun-ningsmiddelen en dragers kunnen zijn lactose, zetmeel of ander onschadelijk materiaal met de gebruikelijke tabletteerhulpmiddelen als gewenst. Vloeibare orale preparaten kunnen zijn dispersies, suspensies elixers, siropen of eenvoudige oplossingen in vloeibare 25 drager. Polyethyleenglycolen, waaronder polyethyleenglycol 300, zijn geschikte orale dragers gebleken. De term eenheidsdoserings-vorm als hier gebruikt betekent fysisch discrete eenheden, geschikt voor in ëën keer toedienen aan de mens, waarbij elke eenheid een te voren bepaalde hoeveelheid actief bestanddeel bevat om het ge-30 wenste therapeutische effect te bewerkstelligen, in associatie met de farmaceutische drager. Een steriel, intraperitoneaal preparaat met een fysidbgisch aanvaardbare drager, bijvoorbeeld zoutoplossing, eventueel gebufferd, kan eveneens worden toegepast.

De hoeveelheid verbinding die wordt toegediend 35 zal aanzienlijk variëren afhankelijk van de te behandelen patiënt en van de ernst van de hoge bloeddruk en zou elke antihypertensief 800 2 2 09 • Sr 3 effectieve hoeveelheid zijn van ongeveer 1 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag. Bijvoorbeeld kan een eehheidsdo-seringsvorm op geschikte wijze 250 mg bevatten van het actieve bestanddeel als vertegenwoordigd door formule 1 of zout of iso-5 meer daarvan, welke één of meer keren per dag kan worden genomen.

De verbinding volgens de uitvinding werd geëvalueerd op a- en β-adrenergische receptor-blokkerende werking als volgt.

De a-adrenergische receptor-blokkerende werking 10 in vitro bepaald door uitvoering van cumulatieve dosis-respons-proeven met geïsoleerde konijne-aorta-strook-preparaten onder toepassing van norepinefrine als agonist. De contractiele respons van het konijnestrookpreparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden 15 uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons.

De relatieve antagonistische potentie werd uitgedrukt als een pA2-waarde. pA2 wordt gedefinieerd als de negatieve logarithme van de concentratie van de antagonist welke een verdubbeling teweeg brengt van de concentratie aan agonist die vereist is om een 50 % 20 maximale contractie teweeg te brengen.

De β-adrenergische receptor-blokkerende werking werd in vitro bepaald door uitvoering van cumulatieve dosis-res-pons-experimenten met geïsoleerde cavia-atria-preparaten onder toepassing van isoproterenol als agonist. De respons (toeneming 25 in snelheid) van het cavia-atria-preparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie werd uitgedrukt als een pA^-waarde, als hierboven omschreven.

30 Het hydrochloridezout van de verbinding van for mule 1 bleek pA2-waarden voor a- en β-adrenergische receptor-blokkerende werking van respectievelijk 5,14 en 8,46 te geven.

De verbinding 5-/2-//3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl/-amino/-I-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide-hydrochloridè, beschre-35 ven in het Amerikaanse octrooischrift 3.883.560, gaf pA2~waarden van respectievelijk 6,08 en 7,82. Het bekende a-blokkeermiddel 800 2 2 09 4 fentolamine vertoonde een PA2 van respectievelijk 7,78 en <5 en het bekende β-blokkeermiddel propranolol vertoonde een pA2 van respectievelijk <5 en 8,89. Derhalve was de verhouding van β/α-blokkerende activiteit voor het hydrochloridezout van de verbin-5 ding volgens de uitvinding, voor de verbinding volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.883.560, voor fentolamine en voor propranolol respectievelijk >2089, 55, <0,002 en >7762.

De antihypertensieve werking werd bepaald bij spontaan hypertensieve ratten (SHR) van de Okomoto Aoki stam. De 10 systolische bloeddruk van de SHR werd gemeten aan de staartslagader door middel van een indirecte methode onder toepassing van een fotocel-overbrenger/staartmanchetafsluit-systeem. Tijd-respons-relaties werden bepaald door elke verbinding na een orale dosering van 50 mg/kg. De gegevens worden uitgedrukt als mm kwikkolom af-15 neming ten opzichte van vergelijkingswaarden. De statistische significantie werd bepaald onder toepassing van een 2-staartige 'V-test waarbij geneesmiddelbehandelingsresponswaarden werden vergeleken met die verkregen met meelopende met drager behandelde dieren.

20 Het hydrochloridezout van de verbinding van for mule 1 bleek de bloeddruk te verlagen met 42 en 67 mm kwik-kolom na respectievelijk 1 a 4 uren. De verbinding 5-/2-//3-(1,3-benzo-dioxol-5-yl)-l-methylpropyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxy-benzamide-hydrochloride, beschreven in het Amerikaanse octrooi-25 schrift 3.883.560, verlaagde de bloeddruk met 71 en 64 mm kwikkolom na respectievelijk 1 en 4 uren. Het bekende a-blokkeermiddel fentolamine bleek de bloeddruk met 62 en 60 mm kwikkolom te verlagen na respectievelijk 1 en 4 uren, terwijl het bekende β-blok-keermiddel propranolol de bloeddruk niet significant verlaagde na 30 respectievelijk 1 en 4 uren.

Deze gegevens wijzen uit de verbinding volgens de uitvinding de bloeddruk acuut verlaagd door een directe werking op bloedvaten (vaatverwijding) en niet door α-adrenergische blokkering. Deze werking, gecombineerd met de uitgesproken β-blokkerende 35 werking, geeft de verbinding volgens de uitvinding en de zouten en isomeren daarvan een uniek farmacologisch profiel, en is superieur 800 2 2 09 5 aan die van bekende verbindingen, alsmede die van de referentie-verbindingen fentolamine en propranolol. Daar a-adrenergische receptor-blokkade de oorzaak van ernstige neveneffecten is, zoals orthostatische hypertensie en reflex tachycardie, bij een middel 5 gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (bijvoorbeeld fentolamine) is de afwezigheid van α-blekkerende werking bij de verbinding volgens de uitvinding voordelig, terwijl tezelfdertijd het acute bloeddrukverlagende effect ervan deze superieur maakt ten opzichte van zuivere 0-blokkeermiddelen, zoals propranolol.

10 Deze a- en β-adrenergische receptor-blokkerende werking kan ook in vivo worden gedemonstreerd onder toepassing van bijvoorbeeld verdoofde honden, waarbij een geschikte agonist wordt toegediend en het antagonistische effect van de verbinding volgens de uitvinding op cardiovasculaire reeponsen wordt ge-15 meten.

De verbinding van formule 1 wordt bereid door behandeling van methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoaat of 5-acetyl-2-methoxybenzamide met een geschikt bromeermiddel, zoals broom in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, chloroform of di-20 oxan, bij een temperatuur van 25°C tot terugvloeitemperatuur. Het zo verkregen broommethylketonderivaat, dat wil zeggen methyl-5-(2-broomacetyl)-2-methoxybenzamide of 5-(2-broomacetyl)-2-methoxybenzamide, in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, ether of dimethylformamide, wordt toegevoegd aan een geroerde 25 oplossing van equivalente hoeveelheden 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)- 1-methyl-propylamine en een base, zoals een tri-(lager alkyl)-amine, bijvoorbeeld triethylamine, bij een temperatuur van 0 tot 50°C, bij voorkeur 25°C. De reactietijd varieert van ongeveer 1 tot 24 uren en is bij voorkeur ongeveer 4 uren. Ook kan een over-30 maat van het aminereagens worden gebruikt waarbij de noodzaak een tri-(lager alkyl)-amine toe te voegen vervalt.Het zo verkregen benzodioxolderivaat wordt gereduceerd onder toepassing van katalytische hydrogenering gebruikmakend van een edelmetaal-katalysator, zoals platina of palladium op houtskool of een me-35 taalhydride-reagens dat selectief is voor het reduceren van ke-tonen in aanwezigheid van een esterfunctie, zoals natriumboor- 800 22 09 6 hydride. De reductiereactie wordt uitgevoerd in lagere alkoholische oplosmiddelen, zoals methanol of ethanol, bij temperaturen variërend van 0 tot 25°C, ter verschaffing van methyl-5-/2-//3-(1,3-benzo-dioxan-5-yl)-1-methylpropyl/amino/-1-hydroxyethyl/-2-methoxyben-5 zoaat wanneer in de aanvankelijke reactie methyl-5-acetyl-2- methoxybenzoaat wordt gebruikt of 5-/2-//3-(1,3-benzodioxan-5-yl)-1-methylpropyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxybenzamide wanneer in de aanvankelijke reactie 5-acetyl-2-methoxybenzamide wordt gebruikt. De verbinding methyl-5-/2-//3-(1,3-benzodioxan-5-yl)-l-methyl-10 propyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxybenzoaat wordt vervolgens behandeld met ammoniak in aanwezigheid van een katalysator, zoals natriummethoxyde, natriumamide of dimethylaluminiumamide in een lager alkoholisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. De reactie wordt uitgevoerd in een open of gesloten vat afhankelijk van de 15 temperatuur van de reactie welke kan variëren van ongeveer 25 tot 100°C. De reactie wordt voortgezet tot dunnelaagchromatografie of spectraal analyse van monsters aangeven dat de reactie voltooid is. De reactietijd varieert van ongeveer 1 tot 10 dagen.

5-Acetyl-2-methoxybenzamide wordt bereid door be-20 handeling van methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoaat waarin het keton is beschermd in de vorm van het ketal door behandeling met ethyleen-glycol met ammoniak in aanwezigheid van een katalysator, zoals natriummethoxyde, natriumamide, of dimethylaluminiumamide in een lager alkoholoplosmiddel, zoals methanol of ethanol. De reactie 25 wordt uitgevoerd in een open of gesloten vat afhankelijk van de temperatuur van de reactie welke kan variëren van ongeveer 25 tot 100°C met daaropvolgende behandeling met zuur of het keton te regenereren.

De individuele optische isomeren kunnen worden ge-30 scheiden door algemeen bekende procedures, bijvoorbeeld door gebruik te maken van een optisch actief zuur, zoals (-)-dibenzoylwijnsteen-zuur, afscheiden van het diastereomere zuur-zout en vrijmaken van het optische isomeer in de vorm van de base.

35 800 22 09 - 7

Voorbeeld I

5-/2-//3-(1,3-b enzodioxo 1-5-yl)-1-methylpropy1/amino/-1-hydroxy-ethyl /- 2-methoxyb enzamide-hydrochloride

Een mengsel van 66,1 g (0,341 mol) methyl-5-5 acetyl-2-hydroxybenzoaat, 7,26 g (0,511 mol) methyljodide en 47,0 g (0,341 mol) kaliumcarbonaat in 400 ml gezeefdroogd dimethyl-formamide wordt bij kamertemperatuur 65 uren geroerd. Het mengsel wordt uitgegoten op 1,5 liter N-zoutzuur, zesmaal geëxtraheerd met ethylether, het extract gewassen met water, NaHCOg-oplossing 10 en koude IN NaOH-oplossing, gedroogd boven Na2S0^ en het oplosmiddel verdampt. Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoaat, 51,3 g (72 %), smeltpunt 95 tot 96°C, wordt verkregen.

Aan een oplossing van 52,0 g (0,25 mol) van dit keton in 400 ml chloroform wordt een oplossing van 40,0 g (0,25 15 mol) broom in 200 ml chloroform toegevoegd met een zodanige snelheid dat het reactiemengsel verkleurd (50 minuten na een initia-tieperiode van 25 minuten). Oplosmiddel wordt verdampt en het residu geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 54,1 g (75 %) methyl-5-(2-broomacetyl)-2-methoxybenzoaat, smelt-20 punt 149 tot 153°C. Een tweede opbrengst van 10,4 g wordt verkregen uit de moederloog.

Een oplossing van 25,0 g (0,0871 mol) van dit broomketon in 850 ml watervrij tetrahydrofuran wordt druppelsgewijs in 4 uren toegevoegd aan een geroerde oplossing van 16,8 g 25 (0,0871 mol) 3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylpropylamine en 8,81 g (0,0871 mol) triethylamine in 150 ml tetrahydrofuran bij 25°C. Het mengsel wordt nog 3 uren geroerd. Het resulterende reer-slag van triethylaminehydrobromide wordt verwijderd door filtratie en het filtraat wordt drooggedampt. Het residu wordt opge-30 lost in 100 ml methanol, éën equivalent methanolisch HC1 wordt toegevoegd en de oplossing wordt verdund met ethylether. Het ruwe produkt (methyl-5-/2-//3-(1,3-benzodioxo1-5-yl)-1-methylpropyl/-amino/acetyl/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride) kristalliseert in meerdere porties, 15,9 g (46 %), smeltpunt 185 tot 187°C (ontl.).

35 Aan een koude (ijs-zout-bad) oplossing van 15,9 g (0,0365 mol) van dit keton in 400 ml methanol wordt 6,90 g 800 2 2 09 8 (0.182 mol) natriumboorhydride toegevoegd in porties over een periode van 45 minuten. Het mengsel wordt 30 minuten geroerd, vervolgens uitgegoten op ijs-water, aangezuurd met 20 % azijnzuur (500 ml), basisch gemaakt met NaHCO^ en geëxtraheerd met methy-5 leenchloride. Het extract wordt gewassen met water en gedroogd boven MgSO^ en het oplosmiddel wordt verdampt ter verschaffing van ruw methyl-5-/2-//3-(l,3-benzodioxan-5-yl)-l-methylpropyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxybenzoaat (12,1 g). Een monster van het hydrochloridezout heeft een smeltpunt van 159 tot 162°C; elemen-10 tair analyse en spectra komen overeen met de toegeschreven structuur.

De ester (vrije base, 6,8 g) wordt opgelost in methanol waaraan een stukje (ongeveer 100 mg) natrium was toegevoegd (ter vorming van natriummethoxyde), de oplossing wordt ge-15 koeld (0°C) en verzadigd met gasvormige ammoniak. Het resulterende mengsel wordt geroerd bij kamertemperatuur gedurende enige dagen. De reactie wordt gevolgd door dunnelaagchromatografie. Wanneer alle ester is omgezet in amide wordt het oplosmiddel verdampt. Het residu wordt opgenomen in ethylacetaat, de oplossing gewassen met 20 NaHCOyoplossing, gedroogd boven MgSO^ en drooggedampt. Het residu wordt opgelost in methanol, een equivalent methanolisch HC1 wordt toegevoegd en de verbinding 5-/2-//3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxybenzamide-hydrochloride kristalliseert na toevoeging ethylether, 2,5 g, 25 smeltpunt 147 tot 156°C (ontl.). Elementair analyse en spectra komen overeen met de toegeschreven structuur.

800 22 09

Claims (6)

1. De verbinding van formule 1 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en individuele optische isomeren daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 5-/2-//3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxybenzamide-hydrochloride is.

3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk,dat het een verbinding volgens conclusie 1 en een significante hoeveel- 10 heid van een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.

4. Werkwijze voor het behandelen van hoge bloeddruk, met het kenmerk, dat men aan de patiënt een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een preparaat volgens conclusie 3 toedient.

5. Werkwijze voor de bereiding van een nieuwe verbinding met therapeutische werking, met het kenmerk, dat men een verbinding als omschreven in conclusie 1 bereidt door behandeling van methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoaat of 5-acetyl-2-methoxy-benzamide met een geschikt bromeringsmiddel in een inert oplosmid- 20 del bij een temperatuur van 25°C tot terugvloeitemperatuur, toevoegen van het zo verkregen broomketon opgelost in een inert oplosmiddel aan een geroerde oplossing van 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropylamine en een tri(lager alkyl) amine bij ongeveer 0 tot 50°C gedurende ongeveer 1 tot 24 uren, reduceren van het zo 25 verkregen benzodioxolderivaat en, wanneer methyl-5-acetyl-2- methoxybenzoaat als aanvankelijk uitgangsmateriaal is gebruikt, behandelen van het zo verkregen gereduceerde derivaat met ammoniak in een lagere alkoholoplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 25 tot 100°C.

6. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 35 Λ 800 2 2 09 o oh chj U ^ ï I .ov H2N —C —CH —CH^NH — CH —CHZ— CHL rT^T ^ »3co=uT IX/· Richardson-Merre11 Ine., te Wilton, Connecticut, Ver,St.v.Amerika 800 2 2 09