SE446407B - Forfarande for framstellning av ett icke hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver - Google Patents

Description

446 407 2 skillnad från vad som är fallet vid tillsats av metylalkohol. Med hänsyn till svårigheterna vid kristallisation av laktulos har därför en torkningsmetod med användning av laktulossirap hittills använts industriellt i stället för kristallisationsmetoden . Vad beträffar sätten för framställning av laktuloshaltigt pulver från en laktulos- sirap med en högre halt laktulos, är för närvarande flera metoder kända. Dessa innefattar exempelvis en metod för spraytorkning av sirapen som den är oavsett utbytet, vid vilken torkningsmetod sirapen blandas med ett torkningshjälpmedel, såsom kornmjöl (grain flour) (Japanese Patent Publication Gazette 861/65), konjakspulver (konjak powder) (Japanese Patent Publication Gazette 44331/74) eller ett protein (Japanese Patent Publication Gazette 44332/74) och ett sätt för frystorkning av sirapen (Japanese Patent Publication Gazette 54556/74).

Emellertid finns det en olägenhet genom att kornmjölet, konjakspulvret eller proteinet ingår i pulvret som slutlig produkt vid framställning medelst de metoder som använder torkningshjälp- medel på ovan beskrivet sätt. Metoderna utan användning av tork- ningshjälpmedel har vissa nackdelar, såsom en minskning av utbytet och ökning av framställningskostnaderna. Dessutom har pulver innehållande laktulos erhållen enligt någon av de ovannämnda metoderna olägenheten att vara i så hög grad hygroskopiska att de är benägna att agglomerera genom att absorbera fukt vid rumstemperatur och ordinär luftfuktighet trots den låga fukthalten i pulvret. En olägenhet är därför att vid förpackning av pulvret eller vid tablettetillverkning av pulvret framställt enligt dessa metoder erfordras rum med låg fuktighet, och det finns även vissa svårigheter vid konserveringen och förpackningen för lagring under en längre tidsrymd beroende på den höga hygroskopici- teten.

Föreliggande uppfinning avser ett sätt för att framställa ett icke-hygroskopiskt, laktuloshaltigt pulver genom att man behandlar ett laktuloshaltigt pulver innehållande minst 55 % (beräknat på vikten,-vilket även gäller i det följande) laktulos och mindre än 3,0 viktprocent vatten (nedan benämnt "i hög grad hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver") med enbart etylalkohol.

Föreliggande uppfinning avser ett sätt att framställa ett pulver innehållande laktulos med hög renhet, såsom åtminstone 55 %, och som inte agglomererar ens när det placeras i ett utrymme med ordinär luftfuktighet vid rumstemperatur genom absorption av fukt. 30012 QUALITY' u; 3 446 407 Det icke-hygroskopiska laktuloshaltiga pulvret framställt med metoden enligt föreliggande uppfinning består inte av rena kristaller av laktulos utan utgör ett pulver innehållande partiellt kristalliserad laktulos som huvudkomponent och dessutom socker, såsom laktos, galaktos och liknande.

Uppfinnarna av föreliggande uppfinning har undersökt sätt att framställa ett icke-hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver i stor mängd genom att man eliminerat olägenheterna som åtföljer de tidigare kända metoderna. Enligt föreliggande uppfinning har man funnit att ett icke-hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver kan framställas genom att man behandlar ett i hög grad hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver med enbart etylalkohol under speciella betingelser utan kristallisation.

Föreliggande uppfinning avser således ett sätt att framställa ett icke-hygroskopiskt, laktuloshaltigt pulver, företrädesvis i stor mängd, vilket kännetecknas av att man (l) sätter minst 0,8 viktdelar etylalkohol till l viktdel i hög grad hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver med en laktuloshalt över 55 viktprocent, under det att man justerar mängden etylalkohol som skall tillsättas, så att vattenhalten i blandningen är lägre än 2 viktprocent; (2) låter den erhållna blandningen stå eller omrör den vid en temperatur under etylalkoholens kokpunkt i minst l timme utan upp- lösning samt kyler, om så erfordras; (3) avskiljer i etylalkohol olösligt laktuloshaltigt material som utfälles; och (4) avlägsnar etylalkoholen från nämnda material.

Ett i hög grad hygroskopiskt pulver innehållande åtminstone 55 % laktulos framställes genom spraytorkning av en sirap, som innehåller laktulos, enligt en känd metod. Vattenhalten i det så erhållna pulvret är vanligen 3 % eller mindre. I annat fall kan ett liknande laktuloshaltigt pulver erhållas genom att man frystorkar den ovannämnda laktuloshaltiga sirapen enligt en metod beskriven i Japanese Patent Public Disclosure 54556/74.

Vilket som helst av de i hög grad hygroskopiska laktulos- haltiga pulvren som framställts enligt de ovannämnda metoderna kan användas vid sättet enligt uppfinningen, men man föredrager att använda ett pulver som innehåller så mycket laktulos som möjligt och så litet vatten som möjligt.

Den etylalkohol som användes vid metoden enligt föreliggande uppfinning har "reagent“-kvalitet eller är en renad produkt som inte innehåller några för människan toxiska substanser, och etylalkohol innehållande så litet vatten som möjligt föredrages.

PÛGR QLYAIJJEÜVY 446 407 Därefter sättes l del (beräknat på vikten, vilket även gäller i det följande) av det ovannämnda, i hög grad hygroskopiska laktulos- haltiga pulvret till minst 0,8 viktdelar etylalkohol under sådana betingelser att vattenhalten i blandningen inte tillåtes överstiga 2 % genom att man justerar den tillsatta mängden etylalkohol. Inga speciella anordningar erfordras för att justera vattenhalten i blandningen genom tillsats av etylalkohol till laktulospulvret, utan justeringen genomföras enligt en beräkning baserad på använd mängd laktulospulver och mängden etylalkohol som sättes till laktulos- pulvret samt analys av vattnet i etylalkoholen och laktulospulvret.

Mängden vatten som ingick i blandningen bestämdes enligt följande test.

Test l.

Det i hög grad hygroskopiska laktulospulvret som användes i detta test framställdes enligt metoden i exemplet i Japanese Patent Public Disclosure Gazette 54556/74, som åter upprepas i exempel l i föreliggande ansökan, och innehöll 0,5 % vatten, 77,8 % laktulos och 21,7 % andra sockerarter (galaktos, laktos och liknande). Å andra sidan framställdes vattenlösningar av etylalkohol med varierande koncentrationer, såsom 98,5 %, 98,0 %, 97,5 %, 97,0 % resp. 96,5 % etylalkohol, genom att man tillsatte motsvarande mängder vatten till absolut etylalkohol. 20 g portioner av var och en av de ovannämnda vattenhaltiga etanollösningarna med varierande koncentrationer sattes till 10 g av det ovannämnda laktulospulvret och den erhållna blandningen hölls vid 30°C i 24 timmar under omrörning. Därefter separerades det laktulos- innehållande materialet, som var olösligt i etylalkohol, genom filtrering, nästan all etylalkohol avlägsnades från laktulos- beredningen under reducerat tryck och det så erhållna pulvret innehållande laktulos testades omedelbart efter framställningen genom att man iakttog egenskaperna med blotta ögat.

Testresultaten anges i tabell 1.

POOR QUALITY p Ju 446 407 5 Tabell l (A) (B) « vatten- vatten- vatten- halt i egenskaper hos Prov halt i halt i bland- det erhållna nr laktulos- etylal- ningen pulvret pulvret koholen av (A) och (B) (%) 1 0.5 0 0.17 hållbart vitt pulver 2 I 0.5 1.5' 1.17 ditO 3 0.5 2.0 1-50 difi° 4 0,5 2.5 1.83 något hällbart vitt pulver- 5 0_5.= - 3,0 2.16 vit agglomererad massa utan hållbarhet 6 0_5 3,5 2.50 viskös massa liknande majssirap med gul färg Såsom framgår av tabell l, kunde de erhållna pulvren inte hällas och egenskaperna var liknande egenskaperna hos pulver, framställt enligt någon tidigare känd metod under fuktiga betingelser när vattenhalten i blandningen av laktulos och etylalkohol överskred 2 %. Hällbara pulver erhölls när vatten- halten i blandningen var 2 % eller mindre.

Testen avseende hygroskopicitet för de erhållna pulvren under lagring genomfördes inte i test l, eftersom pulvrens egen- skaper i hög grad skilde sig från varandra till och med vid tid- punkten omedelbart efter framställningen, och det framgick utan test,beträffande hygroskopiciteten.att proven av pulvren nr 5 och nr 6 inte var tillfredsställande enligt föreliggande uppfin- ning.

Dessutom sattes 10 g portioner av i hög grad hygroskopiska laktuloshaltiga pulver med olika vattenhalt,framställda medelst frystorkning,till 10 g absolut etylalkhol och behandlades på samma sätt som i test l och gav ett testresultat som liknade det i tabell l, eftersom hållbara pulver erhölls när vattenhalterna 446 407 s i blandningarna av laktulospulver och etylalkohol var 2 % eller mindre och de erhållna pulvren inte var hällbara och hade liknande hygroskopicitet som laktulospulvren framställda enligt någon av de tidigare kända metoderna, när blandningarnas vattenhalter överskred 2 %. _ Av de ovan angivna testresultaten framgår att vattenhalten i blandningen av laktulospulver och etylalkohol huvudsakligen skall vara 2 % eller mindre.

Därefter sättes l del av det i hög grad hygroskopiska pulvret innehållande laktulos, framställt på ovan angivet sätt, till 0,8-4,0 delar etylalkohol och hålles stilla eller under omrörning i 24-66 timmar vid en temperatur inte överstigande etylalkoholens koktempe- ratur. Man föredrager att inte använda en stor mängd etylalkohol, eftersom etylalkoholen är dyrbar och minskar utbytet av laktulos- pulvret med låg hygroskopicitet.

När å andra sidan mängden etylalkohol är mindre än 0,8 delar, kan sättet enligt föreliggande uppfinning inte användas praktiskt på grund av avsaknaden av homogenitet vid nedsänkning av laktulospulv- ret i etylalkohol. Blandningen hålles stilla eller under omrörning vid en temperatur av 65°C eller lägre, företrädesvis vid ungefär 30°C, efter att ha satts till etylalkoholen. Den tid, under vilken blandningen hålles stilla eller omröres, varierar med mängden till- satt etylalkohol och är exempelvis åtminstone 24 timmar för 1,2 delar tillsatt etylalkohol samt 24-48 timmar för 1,5-2,0 delar tillsatt etylalkohol enligt den mest föredragna utföringsformen av föreliggande uppfinning.

Det är nödvändigt att omröra blandningen kraftigt när temperaturen för blandningen överskrider 65°C, eftersom pulvret innehållande laktulos upplöses i blandningen till bildning av en viskös massa liknande majssirap. Å andra sidan föredrages inte behandling vid extremt låga temperaturer på grund av den långa tid som då erfordras för att hålla blandningen stilla eller omröra den. Det mest föredragna temperaturområdet är därför ungefär 30°C. _ Följande beskrivningar utgör exemplen på test avseende hygroskopiciteten genomförda på de icke-hygroskopiska laktulos- haltiga pulvren som erhålles medelst metoden enligt föreliggande uppfinning i jämförelse med de i hög grad hygroskopiska laktulos- haltiga pulvren enligt teknikens ståndpunkt. e fvfif gÜALITY 1 446 407 Test 2. (1) Framställning av prov En laktulossirap spraytorkades enligt den metod som beskrives i exempel 2 enligt föreliggande uppfinning Qch gav ett 1 hög grad hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver med en sammansättning av 77,3 % laktulos, 1,2 % vatten och 21,5 % andra sockerarter (såsom laktos, galaktos och liknande). Därefter testades följande tre prov (prov nr 1-3) framställda medelst metoden enligt föreliggande uppfinning med användning av det ovan beskrivna pulvret (prov nr 5) och prov nr 4 framställt enligt nedan angivna metod som kontroll.

I) Prov nr l 1,2 delar etylalkohol med en koncentration av 99,8 % sattes till l del av de ovannämnda pulvret och gav en blandning med 0,6 % kontrollerad vattenhalt, varefter blandningen ytterligare sattes till en liten mängd pulver av laktuloskristaller som separat framställts och fick stå i 66 timmar vid 30°C. Därefter separerades det laktuloshaltiga materialet som var olösligt i etylalkohol från blandningen genom filtrering och torkades för att avlägsna nästan all etylalkohol vid en temperatur av 50°C under reducerat tryck. Provet hade en smältpunkt i storleksord- ningen l39-l5l°C (enligt “Fieser: Experiments in Organic Chemistry", sid. l7-20, skriven av Fieser, översatt av Yoshimasa Hirata och Koji Nakanishi, Maruzen Co., Tokyo, 1967) och innehöll 78,1 % laktulos (enligt metoden av Sweeley: Journal of the American Chemical Society, vol. 85 (1963), sid. 2497) och 0,1 % vatten, och utbytet (viktprocenten av det erhållna pulvret mot viktprocen- ten av det använda pulvret) var 93,5 %.

II) Prov nr 2 Detta prov framställdes enligt samma metod som prov nr l förutom att vattenhalten i blandningen kontrollerades till 0,5 % genom att man tillsatte 2 delar av den ovannämnda etylalkoholen och blandningen omrördes vid 35-40°C i 48 timmar. Provet hade en smältpunkt i storleksordningen 142-l57°C och 80,1 resp. 0,1 % laktulos resp. vatten och utbytet var 91,4 %.

III) Prov nr 3 Detta prov framställdes enligt samma metod som prov nr 1 förutom att vattenhalten i blandningen kontrollerades till 0,4 % genom att man tillsatte 4 delar av. den evannälmae etylalkeholen.

Provet hade en smältpunkt i storleksordningen l44,5-l60°C och 81,6 resp. 0,1 % laktulos resp. vatten och utbytet var 90,2 %. 446 407 8 IV) Prov nr 4 Detta prov framställdes enligt samma metod som prov nr 2 förutom att vattenhalten i blandningen kontrollerades till 2,4 % genom att man tillsatte 2 delar etylalkohol med 97 % koncentration.

Provet hade en smältpunkt i storleksordningen 130-l37°C och halter av 79,1 % resp. 0,4 % laktulos resp. vatten och utbytet var 88,5 %. (2) Test avseende hygroskopicitet motsvarande variationerna i å den relativa fuktigheten 9 10 g portioner av de ovannämnda proven nr 1 och nr 5 f sattes i vardera 3 Petri-skålar och placerades vid en temperatur av 25°C. vid 10, 20, 30, 40, 55, 65 eller 75 % relativ fuktighet under 2 dagar utan täckning. Vid slutet av testperioden vägdes pulvret i varje Petri-skål och graden av hygroskopicitet för varje motsvarande fuktigheten bestämdes som medelvärde av hygroskopiciteten åskådliggjord i procent för varje prov erhållen genom delning av skillnaderna av vikterna-av pulvren före och efter testen med vikterna av pulvren före testen. (3) Test avseende hygroskopiciteten motsvarande antalet lagrings- dagar För proven nr 2-5 genomfördes testen på samma sätt som testet (2) ovan genom att man placerade proven vid en temperatur av 25°C och en relativ fuktighet av 60 % under 5 dagar, och hygro- skopiciteten i förhållande till antalet lagringsdagar bedömdes för varje prov på basis av de ovan bestämda hygroskopicitetsvärdena.

Testresultaten anges nedan i tabellerna 2 och 3.

Tabell 2 prov relativ fuktighet(%) “I 10 20 30 lm 55 65 75 1 0 o o- . o 1.2 4.8 13.1: SOm _ 5 1.4 2.3 5.5 6.0 majs- _-.. _-- sirapl l 9 446 407 Tabell 3 Prov lagringsdagar Hr 1 2 3 5 2 2.5 lhl 4.9 5.3 3 4.1 5.6 6.3 6.8 4 6.9 9.3 10.4 ll.4 5 ~-- 10.9* --- --- * Provet var extremt hygroskopiskt och bildade en högviskös, majssirapsliknande massa.

Såsom klart framgår av tabell 2, absorberade det laktulos- haltiga pulvret framställt med metoden enligt föreliggande uppfin- ning inte någon fukt alls när det placerades i en atmosfär med en relativ fuktighet av 40 % under 2 dagar, under det att pulver framställt enligt tidigare känd teknik absorberade 6 % fukt när det placerades under samma betingelser även med en relativ fuktig- het av 40 % och visade majssirapsliknande egenskaper, när den rela- tiva fuktigheten var 55 %. Det laktuloshaltiga pulvret erhållet enligt metoden enligt föreliggande uppfinning har en markerat lägre hygroskopicitet än de pulver som erhållits enligt tidigare känd teknik.

Såsom klart framgår av uppgifterna beträffande hygrosko- piciteten i relation till varierande antal lagringsdagar under samma fuktighetsbetingelser som visas i tabell 3, absorberade dessutom de laktuloshaltiga pulver som framställdes enligt före- liggande uppfinning endast 5-7 % fukt till och med efter 5 dagars lagring, under det att pulvren som framställdes enligt känd teknik blev en viskös massa liknande majssirap redan efter 2 dagars lagring. Detta innebär att till och med pulver framställ- da genom en behandling med etylalkehol i likhet med metoden enligt föreliggande uppfinning gav hygroskopicitetsvärden som är l,7-2,8 gånger större än motsvarande värden hos pulver framställda enligt metoden enligt föreliggande uppfinning, om behandlingen av pulvret genomfördes under sådana betingelser att vattenhalten i _ ' .,_-1 “PJ-.V-šßí Wifi* i 446 407 10 blandningen av ett hygroskopiskt pulver innehållande laktulos och etylalkohol överskred 2 %. Av testresultaten i tabell 3 framgår det följaktligen att metoden enligt föreliggande uppfin- ning ger en markerat överraskande effekt i jämförelse med tidigare känd teknik.

De effekter som erhålles med metoden enligt föreliggande uppfinning kan sammanfattas på följande sätt: (1) Ett laktuloshaltigt pulver med extremt låg hygroskopi- citet erhålles. 7 (2) Förfarandet är extremt förenklat och inga för människan skadliga reaktionsmedel användes. (3) Ingen förlust av laktulos sker och utbytet är högt, eftersom laktulosen inte sönderdelas under förfarandet.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna_avser Celsius-grader.

Exempel l.

En laktulossirap med en sammansättning av 52,8 % laktulos, 14,7 % andra sockerarter (galaktos, laktos och liknande) och 32,5 % vatten i en mängd av 2,0 kg hälldes över torkningstråget till en frystorkare av hyll-model och bildade ett skikt med en tjocklek av 5 mm samt utsattes för frystorkning först vid en hyll- temperatur av -40° och vid ett vakuum av l mm Hg under 2 timmar.

Därefter justerades hylltemperaturen till -300 och ökades successivt tills den uppgick till 800 efter 4 timmar. Vakuumet minskades grad- vis till 30 mm Hg under förfarandet. Därefter justerades hyll- temperaturen till 35° under 2 timmar och torkningen fortsatte i 15 timmar vid denna temperatur. Det så erhållna pulvret sönder- delades därefter till 1,3 kg frystorkat laktulospulver, som är i hög grad hygroskopiskt och med en sammansättning av 0,5 % vatten, 77,8 % laktulos och 21,7 % andra sockerarter. (Metoden enligt exemplet i Japanese Patent Public Disclosure Gazette 54556/74.) Det så erhållna pulvret sattes i en mängd av l,0 kg dtill 0,8 kg kommersiellt tillgänglig etylalkohol innehållande 0,7 % vatten för att justera vattenhalten i blandningen till 0,6 %, och blandningen omrördes vid 300 i 48 timmar. Därefter separerades det laktuloshaltiga materialet som var Olösligt i etylalkoholen genom filtrering och torkades under reducerat tryck vid 500 och gav ungefär 0,94 kg av ett vitt pulver innehål- lande laktulos. Pulvret innehöll 78,3 % laktulos och hade låg hygroskopicitet, vilket framgår av att det inte agglomererade ens efter 2 dagars lagring vid 60 % relativ fuktighet. g PQDR QUALITY ,, .

.LMM m 11 446 407 Exemgel 2.

En laktulossirap med en sammansättning av 52,8 % laktulos, 14,7 % andra sockerarter (galaktos, laktos och liknande) och 32,5 % vatten spraytorkades enligt en känd metod och gav ett i hög grad hygroskopiskt laktuloshaltigt pulver med en sammansättning av 1,2 % vatten, 77,3 % laktulos och 2l,5 % andra sockerarter.

Det laktuloshaltiga pulvret sattes i en mängd av 1,0 kg till 2,0 kg kommersiellt tillgänglig etylalkohol innehållande 0,7 % vatten för att justera vattenhalten i blandningen till 0,9 % och blandningen omrördes vid 25° i 36 timmar. Därefter separerades det laktuloshaltiga materialet, som var olösligt i etylalkohol, genom filtrering och torkades under reducerat tryck vid 500 som vanligt och gav ungefär 0,90 kg laktuloshaltigt pulver.

Pulvret innehöll 80,4 % laktulos och hade låg hygroskopicitet, vilket framgår att det inte agglomererade ens efter 2 dagars lagring vid 60 % relativ fuktighet. . _' »n __. ._ _ , ' l 0 ' Poor QUALITY

Claims (1)

446 407 12 PATENTKRAV l. Sätt att framställa ett icke-hygroskopiskt, laktuloshaltigt pulver, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (1) sätter minst 0,8 viktdelar etylalkohol till l viktdel laktuloshaltigt pulver, som innehåller minst 55 viktprocent laktulos ' 1/1? och mindre än 3,0 viktprocent vatten, under det att man justerar mängden etylalkohol som skall tillsättas, så att vattenhalten i blandningen är lägre än 2 viktprocent; (2) låter den erhållna blandningen stå eller omrör den vid en temperatur under etylalkoholens kokpunkt i minst l timme samt kyler, om så erfordras; (3) avskiljer ett etylalkohol-olösligt, laktuloshaltigt utfällt material; och (4) avlägsnar etylalkoholen från nämnda material. 2. Sätt att framställa ett icke-hygroskopiskt, laktuloshaltigt pulver enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden tillsatt etylalkohol är 1,5-2,0 viktdelar till 1 viktdel av nämnda laktuloshaltiga pulver. 3. Sätt att framställa ett icke-hygroskopiskt, laktuloshaltigt pulver enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att blandningen får stå eller omröres vid en temperatur av 30°C i 24-48 timmar. i f ÄQQR QUALITY

1. - 4 u.