SE426586B - Forfarande for framstellning av 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat - Google Patents
Forfarande for framstellning av 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylatInfo
- Publication number
- SE426586B SE426586B SE7804677A SE7804677A SE426586B SE 426586 B SE426586 B SE 426586B SE 7804677 A SE7804677 A SE 7804677A SE 7804677 A SE7804677 A SE 7804677A SE 426586 B SE426586 B SE 426586B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phenyl
- trans
- formula
- reaction
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- -1 trans-4-aminomethyl-cyclohexanecarbonyl halide Chemical class 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- SXQMLQVAJKOBDH-MEZFUOHNSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 SXQMLQVAJKOBDH-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- IACYMLLXXGDFCJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 IACYMLLXXGDFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZTXWQMDCVOAKJ-LJGSYFOKSA-N NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 SZTXWQMDCVOAKJ-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUYFPTNKABRLON-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-phenacylphenyl) propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WUYFPTNKABRLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFNPDVEUINKDX-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(C)(C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O MUFNPDVEUINKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 description 1
- UGECKKSVDQIZQG-MEZFUOHNSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 UGECKKSVDQIZQG-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 description 1
- JRPDQESDGJFOGO-UHFFFAOYSA-N O=C(C1CCCCC1)Cl.Cl Chemical compound O=C(C1CCCCC1)Cl.Cl JRPDQESDGJFOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- LSGVUDLGWPGFSP-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl] propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)O)CC(=O)OC LSGVUDLGWPGFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- QTLPZFIGTRQFMC-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCCCC1 QTLPZFIGTRQFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RANIHLMGVBZHQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OC(C)(C)C)C RANIHLMGVBZHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
7804-677-8 2 (2) Kondensation av trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid med tert.-butyl-4-hydroxifenylpropionat-hydroklorid för bildning av en mellanprodukt, 4'-(2-tert-butoxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-amino- metylcyklohexankarboxylat-hydroklorid, och efterföljande behandling av mellanprodukten med halogenväte/ättiksyra för eliminering av den karbonylskyddande gruppen, dvs. en tert.-butylgrupp, för bildning av CEP-ester, såsom beskrives i den publicerade japanska patentansök- ningen 78143/73. Skälet till varför dessa specifika skyddsgrupper är väsentliga vid nämnda konventionella förfarande är att fenylester- bindningen i CEP-estermolekylen har benägenhet att hydrolyseras lättare än en allmän esterbindning. Vidare måste man vid kondensationsreaktio- nerna enligt (1) och (2) ovan för syntes av de använda mellanprodukterna skydda karboxigruppen i det ena av utgångsmaterialen, dvs. p-hydroxi- fenylpropionsyra,_med en lämplig skyddsgrupp. 7 Efter kondensationsreaktionen måste man således selektivt av- lägsna skyddsgruppen på karboxiändgruppen i dessa bildade mellanpro- dukter för bildning av den önskade CEP-estern. För detta ändamål måste karboxiändgruppen såsom en följd därav skyddas med en tämligen specifik skyddsgrupp, som med lätthet kan avlägsnas genom katalytisk reduktion eller under betingelser andra än de som användes vid sedvan- lig hydrolys.
Detta framgår tydligt av det dåliga utbyte som erhålles från den tredje konventionella metoden, vilken beskrives i det följande, varvid en sådan specifik skyddsgrupp icke användes såsom karboxiänd- gruppsskyddande grupp, utan en ordinär alkylester användes. (3) En mellanprodukt, 4'-(2-alkoxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-amino- metylcyklohexankarboxylat eller syraadditionssaltet därav, som erhölls genom omsättning av ett alkyl-4-hydroxifenylpropionat med trans-4- -aminometylcyklohexankarbonylklorid, hydrolyserades i närvaro av en syrakatalysator för bildning av en CEP-ester, såsom beskrives i den publicerade japanska patentskriften l7447/77.
Nämnda metod (3) är den enklaste kända metoden, vilken kan användas för bildning av CEP-ester med användning av konventionella förfaranden. Eftersom emellertid utbytet enligt denna metod (3) är lägre än 35 %, är metoden icke industriellt fördelaktig. Mellanproduk- ten har, såsom nämnts, två typer av esterbindningar, dvs. en fenyl- esterbindning och en alkylesterbindning, i molekylen. Vid en hydrolys- reaktion är alkylesterbindningen i molekylen endast något mindre be- ständig än fenylesterbindningen. Eftersom det endast finns en ringa skillnad, kan alkylesterbindningen icke hydrolyseras separat och 7804677-8 selektivt utan att fenylesterbindningen hydrolyseras samtidigt.
Såsom en följd av omfattande undersökningar av förfaranden för framställning av CEP-ester har det nu visat sig att slutprodukt- CEP-estern med formeln f \_ \ \ _ _ i _ H2xcx1¿~~-\_.1_1J,~-- - -cco-axíí/e-tnzrnzcoon (1) med lätthet kan erhållas genom omsättning av en trans-4-aminometyl- cyklohexankarbonylhalid eller ett syraadditionssalt därav med formeln n xcu -- u _“>---cox (11) 2 2 <1 med en förening med formeln ”L /CORI (1111 I 110 _ ' ”ï cnficu coocn 1. f f 3 *Rz ,_ . för bildning av en förening med formeln ~- ,co1a 1 (m \_ Rv / ~ . '_\ .f u2NcH2~< n §---cou-- och efterföljande hydrolys i svagt sur eller svagt alkalisk lösning av föreningen med formeln (IV) utan tillämpning av någon specifik teknik, varvid i nämnda formler (I) till (IV) X är en halogenatom, Rl en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, En hölOQGHSUbStïF-Uerfid alklflâflïllPp med l~6 kolatomer i alkyldelen, fenyl, en alkoxigrupp med 1-6 kolatomer eller en aminogrupp och R2 är en väteatom, en alkylgrupp med 1-6 kol~ atomer, fenyl, acetyl, en alkoxikarbonylgrupp med l-6 kolatomer i alkoxidelen eller en cyanogrupp. 7804677-8 Såsom en följd därav ger föreliggande uppfinning en “Y mellanprodukt med formeln (IV).
Förfarandet för framställning av slutpro- dukt-CEP~estern med formeln I kan schematiskt sammanfattas på följande sätt: \ uzxcrzz -®)---cox + no-f@»- cnzcxxzcoocfxííïpl > (11) a (111) - oR n o ffZNc112--QÛ---cøo~'@» cnzclxzcoocu: 1 (rv) 2 /fl-X , ffzxcnz -\~n_j - - - coo-wscsztrxzcoora g _ fn vari X, Rl och R2 har den angivna betydelsen.
Det första steget i förfarandet omfattar en reaktion för bildning av en ny mellanprodukt med formeln (IV).
Den användbara nya mellanprodukten med formeln (IV) kan erhållas genom kondensation av en trans-4-aminometylcyklohexankarbonylhalid eller ett syraadditionssalt därav med formeln (II) med en förening med formeln (III) under upphettning i ett lämpligt lösningsmedel. Varje lösnings- medel kan användas vid nämnda reaktion, om lösningsmedlet icke inhi- berar reaktionen. Således kan man exempelvis använda dikloretan, tri- kloretan, kloroform, bensen, toluen eller dioxan. Reaktionen förlöper vid en temperatur inom det ungefärliga intervallet 30-llO°C, företrädes- vis 50-BOOC. Efter fullbordad reaktion kan den önskade mellanprodukten med formeln (IV) med lätthet separeras från reaktionsblandningen på konventionellt sätt, såsom närmare beskrives i följande exempel.
Mellanprodnkten med formeln (IV) erhållen enligt ovan innebär en anmärkningsvärd fördel i det följande hydrolyssteget. Detta innebär att mellanprodukten med formeln (IV) uppvisar två esterbindningar i molekylen och varje esterbindning uppvisar distinkta skillnader vad beträffar resistensen mot hydrolysbetingelserna. När således mellan~ produkten med formeln (IV) underkastas hydrolys under milda hydrolys- 7804677-8 s betingelser, såsom i en svagt sur eller svagt alkalisk lösning vid normaltemperatur, kan acetonylestergruppen med lätthet avspaltas, medan fenylestergruppen förblir ohydrolyserad. Vidare kan acetonyl- gruppen representeras med gruppen med formeln CORl -CH (V) \\\R2 vari Rl och R2 har den angivna betydelsen. Från denna synpunkt är mellanprodukten med formeln (IV) en mycket användbar och värdefull förening vid industriell produktion av CEP-ester.
Utgångsmaterialet med formeln (II), dvs. en trans-4-aminometyl- cyklohexankarbonylhalid eller ett syraadditionssalt därav, är en känd förening, såsom beskrives i den publicerade japanska patentansökningen 48978/77.
Utgångsmaterialet med formeln (III), använt i nämnda steg, kan med lätthet framställas i gott utbyte genom omsättning av 4-hydroxi- fenylpropionsyra med en förening med formeln CORI XCH (VI) \R2 vari X är en halogenatom och Rl och R2 har den angivna betydelsen.
En detaljerad beskrivning av framställningen av hydroxifenylpropion- estern med formeln (III) beskrives i följande referensexempel. 4 Det andra steget av uppfinningen omfattar hydrolys av mellan- produkten med formeln (IV), erhållen i det första steget. Hydrolys- reaktionen förlöper genom att man helt enkelt suspenderar mellanproduk- ten med formeln (IV) i vatten i närvaro eller frånvaro av en bas.
Hydrolysen kan vanligen utföras vid ett pH av ungefär 5 till 12.
Exempel på lämpliga och speciellt lämpliga baser, som kan använ- das vid hydrolysen, utgöres av hydroxider av alkalimetaller eller jord- alkalimetaller eller alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av svaga syror, såsom natriumkarbonat, natriumvätekarbonat, natriumacetat, natriumhydroxid, kaliumkarbonat, kaliumvätekarbonat, kaliumhydroxid, bariumhydroxid, etc., eller organiska baser, såsom pyridin, trietyl~ amin, trimetylamin, dietylamin, dimetylamin, monoetylamin, monometyl- amin, etc., eller de svagt sura baserna därav. Mängden bas är icke speciellt begränsad. Vad beträffar exempelvis hydrolys av syraaddi- tionssalter av mellanprodukten med formeln (IV) är en ekvimolär mängd eller ett obetydligt molärt överskott för basen i förhållande till 7804677-8 6 mellanprodukten med formeln (IV) tillräcklig för att hydrolysreak- tionen skall kunna ske. Såsom nämnts är vatten ett lämpligt lösnings- medel och ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, såsom alkoholer, aceton eller dioxan, kan även användas.
Temperaturen vid hydrolysreaktionen är beroende på typen av skyddsgrupp använd för mellanprodukten med formeln (IV) eller av typen och mängden bas eller av pH i reaktionssystemet. Hydrolysreaktionen förlöper emellertid vanligen vid en temperatur av ungefär O-lOO°C, särskilt zo-7o°c. " _ Efter hydrolysreaktionen kan den önskade produkten (CEP-ester) separeras i form av kristaller därav med användning av konventionell* teknik, såsom sådan som beskrives i de följande exemplen.
Utgångsmaterialen med formlerna (II) och (III) kan med lätthet framställas enligt den metod som beskrives i följande referensexempel.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande referens- exempel och exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-gra- der och samtliga delar, procent, förhållanden och liknande hänför sig till vikten, såvida icke annat anges.
Referensexempel 49,9 g 4-hydroxifenylpropionsyra löstes i 160 ml dimetylform- amid, 21,8 g kaliumkarbonat sattes till lösningen vid rumtemperatur (ungefär 250). Därefter sattes 29,1 g monokloraceton droppvis till nämnda lösning vid 600 och omsattes med 4-hydroxifenylpropionsyran vid 80-900 under en timme. Efter reaktionen avdestillerades dimetyl- formamiden från reaktionslösningen för bildning av en återstod. Åter- stoden löstes i dikloretan och lösningen tvättades med vatten. Diklor- etanskiktet avlägsnades och lösningsmedlet avdestillerades för bild- ning av 64,7 g (utbyte 97 %) acetonyl-4-hydroxifenylpropionat. Efter omkristallisation ur diisopropyleter erhöll man färglösa kristaller med en smältpunkt av 64,50.
CizHi4°4= Beräknat: C 64,85 H 6,35 % Funnet: C 64,99 H 6,39 % Andra utgångsmaterial med formeln (III) kan framställas på samma sätt som beskrives i nämnda referensexempel. Smältpunkterna och elementaranalysvärdena för representativa exempel på utgångsmaterial med formeln (III) är sammanställda i tabell I. 7804677~8 Tabell I ,_\ ,,coR no \§:}-cu3cn¿c0ocu ' 1 "“R Z Elementaranalys (beräknat, funnet) _ Smält- “1 “; punkt í*W c H :c c1 (eller prodtxt- form) -Cåzö -Cšíï (Olja) . ' ~ "' - - -ciaš »tíocii3 (oljaß - - -:H5 -cooc¿n5 (olja, ââ'šš É äs - - -flæf -fl M šiàê ~ w ~H HH šïšé Éíïšš ' -Cafs -H 18-5 íâïšä åâš - ~ '°C2"s "CÜ°C:Hs (°1fifi> šš šš Öïšš ' ' (a) 6š:3 g acetonyl-4-hydroxifenylpropionat, framställt enligt ovan, omsattes med 60,4 g trans~4-aminometylcyklohexankarbcnsyraklorid- hyäroklorid i 260 ml 1,2-dikloretan vid 60-700 unâer 2,5 timmars om- röring. Efter avslutad reaktion avläqsnades en kristallin fällning qenom filtrering och torkades för bildning av 105,5 g (utbyte: 93,1 ä) 4'»(2~acetonyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexan- karboxylat-hydrcklorid. Denna produkt omzristalliserades ur 5%~ig isopropylalkohol i vatten för bildning as färglösa kristaller med en smältpunkt av 1999 (sönderdelning). 7804677-8 8 czonzsmoscl: _ Beräknat: C 60,37 H 7,09 N 3,52 Cl 8,91 % Funnet: C 60,45 H 7,02 N 3,61 Cl 9,04 %' _ (b) 4,97 g 4'-(2-acetonyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometyl- cyklohexankarboxylat-hydroklorid erhållen enligt ovan, och 60 ml av en vattenlösning, innehållande 2,10 g natriumvätekarbonat, blandades och omsattes vid 400 under 40 timmars omröring. Efter avslutad reak- tion avfiltrerades de utfällda kristallerna och torkades för bildning av 3,56 g (utbyte: 93,4 %) 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometyl- cyklohexankarboxylat (CEP-ester). Denna produkt identifierades genom sitt NMR-spektrum och IR-spektrum. Produkten behandlades sedan i ut- spädd saltsyra för bildning av 3,84 g (utbyte: 89,9 %) av motsvarande saltsyra-additionssalt med en smältpunkt av 2350 (sönderdelning).
ExemEel_§¿_ . 4'-(2-acetonyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklo- hexankarboxylat-hydrokloriden, erhållen enligt exempel l (a), löstes i vatten och den erhållna vattenlösningen gjordes neutral med en utspädd vattenlösning av natriumvätekarbonat vid rumstemperatur för bildning av kristaller. Kristallerna avlägsnades genom filtrering och omkristalli- serades ur vattenhaltig metanol för bildning av fritt 4'-(2-acetonyl- oxikarbonvletyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat med en smältpunkt av 1440 (sönderdelning).
C F.,NO: 20'2/ 5 Beräknat: f C 66,46 H 7.53 N 3,88 % Funnet: C 66,34 H 7,34 N 3,98 % 4,52 g 4'-(2-acetonyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometyl- cyklohexankarboxylat, erhållet enligt gvan, suspenderades i 60 ml vatten och hydrolyserades sedan vid 40 under 40 timmars omröring.
Efter avslutad reaktion behandlades lösningen på i exempel l (b) be- skrivet sätt för bildning av 3,25 g (utbyte: 85,1 %) CEP-ester. Produk- ten identifierades med sitt NMR- och IR-spektrum.
Exemnel 3. (a) 8,50 g o-metylacetonyl-4-hydroxifenylpropionat omsattes med 6,3? g trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 50 ml 1,2-dikloretan vid 65-700 under 3,5 timmars omröring. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet från reaktionslösningen genom destillation och den erhållna återstoden omkristalliserades ur isopropyl» alkohol för bildning av 9,74 g (utbyte: 78,4 %) 4'-[2-(o-metyl-acetonyl- oxikarbonyl)-etyl1-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydro- klorid med smältpunkten 1870 (5önåerdelnin9)' 780467?-8 9 c2lH3ono5c1= B@räknat= c 61,23 H 7,43 N s,4o cl s,e1 e _ 1 Funn@t= c 61,20 H 7,29 N 3,46 cl 8,64 % (b) 5,15 g 4'-[2-(a-metyl-acetonyloxikarbonyl)-etyl]-feny1-trans- ~4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid, erhâllen enligt (a) ovan, sattes till 100 ml 5%-ig natriumvätekarbonatlösning i vatten och blandningen behandlades som i exempel l (b) för bildning av 3,17 g (utbyte: 83,0 %) CEP~ester. Denna produkt identifierades genom sitt NMR~ och IR-spektrum.
Exemgel 4. (a) 15,86 g o-acetylacetonyl-4-hydroxifenylpropionat omsattes med 10,60 g trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 50 ml 1,2-dikloretan vid 65-700 under tre timmars omröring. Efter avslutad reaktion avdestillerades lösningsmedlet och återstoden löstes i dietyleter. Den erhållna kristallina fällningen avlägsnades genom filt- rering oeh torkades för bildning av 21,0 g (utbyte: 95,5 %) 4'-[2- Icfacetylacetonyloxikarbonyl)-etyl]~fenyl-trans-4-aminomety1cyk1o- hexankarboxylat-hydroklorid. Denna produkt omkristalliserades ur isopropylalkohol för bildning av blekgula kristaller med en smältpunkt av 1440 (sönderdelning) C22H3oN06Cl: Beräknat: C 60,06 H 6,87 N 3,18 Cl 8,06% Funnet: C 59,95 H 6,80 N 3,46 C1 8,09 % (b) 5,50 g 4-[2-(ofacetyl-acetonyloxikarbonyl)-etyl]-fenyl-trans~ -4~aminomet"lcyklohexankarboxylat-hydroklorid, erhållen enligt (a) ovan, sattes till l00 ml 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och hydrolyserades vid 400 under 29 timmars omröring. Reaktionslös~ ningen behandlades på i exempel l (b) beskrivet sätt för bildning av 2,79 g (utbyte: 73,0 %) CEP~ester. Denna produkt identifierades genom sitt NMR- och IR-spektrum. ššeæåêliši (a) 17,70 g a-etoxikarbonylacetony1-4-hyåroxifenylpropionat omsattes med 10,60 g trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 50 ml etylendiklorid vid 65~70O under tre timmars omröring. Efter av- slutad omsättning avdestillerades lösningsmedlet och den erhållna åter- stoden löstes i dietyleter. Den bildade kristallina fällningen av- lägsnades genom filtrering och omkristalliserades ur isopropylalkohol/ n-hexan för bildning av 17,05 q (utbyte: 72,6 t) 4'-[2-(fl~etoxikarbony1- acetcnyloxikarbonyl)-etyl]-fenyl-trans-4~aminometylcyklohexankarboxylat~ hydroklorid med en smältpunkt av 1400 (sönderdelning). 78U4677-8 10 C23H32NO7Cl: Beräknat: C 58,78 H 6,86 N 2,98 Cl 7,54 % Funnet: C 58,62 H 6,33 N 2,33 Cl 7,44 % (b) 5,87 g 4'-[2-(a-etoxikarbonyl-acetonyloxikarbonyl)-etyl]- ~fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid erhållen enligt (a) ovan, löste i 100 ml 5%-ig natriumvätekarbonatlösning i vatten och den bildade lösningen behandlades på i exempel 3 (a) be- skrivet sätt för bildning av 2,74 g (utbyte: 71,9 %) CEP-ester.
Denna firodukt identifierades genom sitt NMR- och IR-spektrum.
Exemnel 6. (a) 1,80 g }Lklor-acetonyl-4-hydroxifenylpropionat omsattes med 1,48 g trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 10 ml etylendiklorid vid 65-700 under tre timmars omröring. Efter avslutad reaktion avfiltrerades den kristallina reaktionsprodukten och torkades för bildning av 2,62 g (utbyte: 86,8 %) 4'-[2-('¶~kloracetonyloxikar- bonyl)-etyl1-fenyl-t:ans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid. vid omkristallisation ur vattenhaltig isopropylalkohol erhölls pro- dukten såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 2000 (sönderdel- ning). czofizvNosclz* Beräknat: c 55,56 s 6,29 N 3,24 c1 16,40 e funnet: c 55,63 H 6,20 N 3,44 c1 16,17 (b) 5,40 g 4'-[2-(7”-kloracetonyloxikarbonyl)-ety1]-fenyl-trans-4- -aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid, erhållen enligt (a) ovan, löstes i 100 ml 5%-ig natriumvätekarbonatlösning i vatten. Lösningen behandlades sedan på i exempel 3 (b) beskrivet sätt för bildning av 1,98 g (utbyte: 52,0 %) CEP-ester. Denna produkt identifierades genom sitt NMR~ och IR-spektrum.
Exemoel 7. I (a) 12,0 g íenacyl-4-hydroxifenylpropionat omsattes med 8,49 g trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 50 ml etylen- diklorid. Reaktionslösningen behandlades på i exempel l (a) beskrivet sätt för bildning av 16,09 g (utbyte: 87,4 %) 4'-(2-fenacyloxikarbo- nyletyl)-fenyl-trans-4~aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid.
Vid omkristallisation ur vatten erhölls produkten i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 2050 (sönderdelning). 780467743 ll C25H3ONO5Cl: Beräknat: C 65,28 H 6,57 N 3,05 Cl 7,7l % Funnet: C 65,22 H 6,49 N 3,00 Cl 7,43 % " (b) 5,75 g 4'-fenacyloxikarbonyletyl~fenyl-trans-4-aminometyl- cyklohexankarboxylat-hydroklorid, erhâllen enligt (a) ovan, och 5,3 g natriumvätekarbonat löstes i 100 ml 50%~ig acetonlösning i vatten och omsattes vid 500 under 45 timmars omröring. Efter avslutad reak- tion behandlades reaktionslösningen på i exempel l (b) beskrivet sätt för bildning av l,83 g (utbyte: 47,9 %) CEP-ester. Denna produkt identifierades genom sitt NMR- och IR-spektrum.
Exemgel 8. (a) 2,23 g karbamylmetyl-4-hydroxifenylpropionat omsattes med 2,ll q trans~4~aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 30 ml dioxan vid 75-800 under 1,5 timmars omröring. Efter avslutad reaktion av- lägsnades den bildade kristallina fällningen genom filtrering och torkades för bildning av 2,80 g (utbyte: 70,5 %) 4'~(2~karbamylmetoxi- kar3onyletyl}~fenyl-trans~4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid.
Denna produkt omkristalliserades ur metanol för bildning av färglösa kristaller med en smältpunkt av 2420 (sönderdelning).
Cl9H27N2O5Cl: Beräknat: C 57,21 H 6,82 N 7,02 Cl 8,89 % Funnet: C 57,02 H 6,74 N 7,01 Cl 9,16 % (b) 4,99 g 4'-(2-karbamylmetyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-amino- metylcyklohexankarboxylat-hydroklorid, erhâllen enligt (a) ovan, löste: i 50 ml 5%-ig natriumvätekarbonatlösninq i vatten och hydrolyserades vid 506 under 10 timmars cmrörinq. Reaktionslösninqen behandlades sedan på i exempel l (b) beskrivet sätt för bildning av 1,32 g (utbyte: 34,6 %) IR-spektrum.
Exemgel 9. 4,76 q metoxikarbonylmetyl-4-hydroxifenylpropionat omsattes CEP-ester. Denna produkt identifierades genom sitt NMR- och med 4,23 g trans-4-aminometyl:yklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 30 ml l,2-dikloretan under sawma reaktionsbetingelser som beskrivas i exempel 4 (a) för bildning av 7,30 9 (utbyte: 88,5 %) 4'-(2- metoxikarbonylmetyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklo- hexankarboxylat-hydroklorid. Denna produkt omkristalliserades ur eta- nol för bildning av färglösa kristaller med en smältpunkt av 1980 (sönderdelning). 7804677-8 12 C2OH28NO6Cl: Beräknat: C 58,04 H 6,82 N 3,38 Cl 8,57 % _ Funnet: C 58,12 H 6,57 N 3,33 Cl 8,35 % Exempel 10. 10,8 g dietoxikarbonylmetylf4-hydroxifenylpropionat omsattes med 6,36 g trans-4-aminometylcyklohexankarbonylklorid-hydroklorid i 30 ml l,2~dikloretan under samma betingelser som i exempel 4 (a) för bildning av 12,7 g (utbyte: 84,7 %) 4-(2-dietoxikarbonylmetyloxi- karbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid.
Vid kristallisation ur isoprcpylalkohol erhölls produkten i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 1310 (sönderdelning).
C24H34NO8C1: _ Beräknat: C 57,55 H 6,85 N 2,80 Cl 7,09 % Funnet: C 57,35 H 6,61 N 2,77 Cl 6,98 % Exempel 11. 7 0 4,97 g 4'-(2-acetonyloxikarbonyletyl)-feny1-trans-4-amino- metylcyklohexankarboxylathydroklorid, erhållen enligt exempel l (a), löstes i 100 ml vatten och 6,0 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning i vatten tillsattes. Blandningen omrördes sedan 3 timmar vid 400 för âstadkommande av hydrolys. Reaktionsblandningen behandlades enligt exempel 1 (b) för bildning av 2,32 g (utbyte: 60,9 %) CEP-ester.
Denna produkt identifierades genom sitt NMR- och IR~spektrum.
Exempel 12. 4,97 g 4'-(2-acetonyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometyl- cyklohexankarboxy1at~hydroklorid, erhållen enligt exempel 1 (a), lös- 4. tes i 50 ml vatten och 35 ml 2%-ig natriumkarbonatlösning vatten tillsattes. Blandningen omrördes sedan 43 timmar vid rumstemperatur för åstadkommande av hydrolys och reaktionslösningen behandlades enligt exempel 1 (b) för bildning av 3,14 g (utbyte: 82,4 %) CEP-ester.
Denna produkt identifierades genom sitt NMR- och IR-spektrum.
Exempel 13. 4,97 g 4'-(2-acetonyloxikarbonyletyl)-fenyl-trans-4-aminometyl- cyklohexankarboxylat-hydroklorid, erhållen enligt exempel l (a), löstes i S0 ml vatten och 1,34 g trietylamin tillsattes. Blandningen omrördes timmar vid 400 för åstadkommande av hydrolys. Efter avslutad behandlades reaktionsblandningen enligt exempel 1 (b) av 2,89 g (utbyte: 75,9 %) CEP-ester. Denna produkt identi- sedan 17 hydrolys för bildning fierades genom sitt NMR- och IR-spektrum.
Claims (2)
1. -1,r\=c:1
2. --/ n '=--_-coo--/ö\-cflzcl-xzcooclxí 1 (m LJ D' Rz vari Rl är en alkylgrupp med l-6 kolatomer, en halogensubsti- tuerad alkylgrupp med 1-6 kolatomer i alkyldelen, fenyl, en alkoxigrupp med 1-6 kolatomer eller en aminogrupp och R2 är en väteatom eller alkylgrupp med l-6 kolatomer, fenyl, acetyl, en alkoxikarbonylgrupp med l-6 kolatomer i alkoxidelen eller en cyanogrupp, eller ett syraadditionssalt därav. ÅNFÜRDA PUBLEKATIONER:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7804677A SE426586B (sv) | 1978-04-24 | 1978-04-24 | Forfarande for framstellning av 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7804677A SE426586B (sv) | 1978-04-24 | 1978-04-24 | Forfarande for framstellning av 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7804677L SE7804677L (sv) | 1979-10-25 |
| SE426586B true SE426586B (sv) | 1983-01-31 |
Family
ID=20334724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7804677A SE426586B (sv) | 1978-04-24 | 1978-04-24 | Forfarande for framstellning av 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SE (1) | SE426586B (sv) |
-
1978
- 1978-04-24 SE SE7804677A patent/SE426586B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7804677L (sv) | 1979-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007112613A1 (fr) | Préparation de dérivés d'isothiazolinone n-substitués | |
| JPS6261595B2 (sv) | ||
| IL31082A (en) | Derivatives of heptenoic acid | |
| SE426586B (sv) | Forfarande for framstellning av 4'-(2-karboxietyl)-fenyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat | |
| JP3332561B2 (ja) | チオアリール化合物の製造方法 | |
| HU196582B (en) | Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| US2196447A (en) | Nitrogen - containing organic compounds and process for their preparation | |
| US8481779B2 (en) | Method for producing N-substituted-2-amino-4-(hydroxymethylphosphinyl)-2-butenoic acid | |
| JP3477631B2 (ja) | １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法 | |
| JP4667589B2 (ja) | ２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| JP4116103B2 (ja) | ペンタメチン化合物及び４級塩化合物の製造方法 | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| KR820001613B1 (ko) | 4'-(2-카복시에틸)페닐 트랜스-4-아미노메틸 사이클로헥산카르복실레이트의 제조방법 | |
| CA1120493A (en) | Process for producing 4'-(2-carboxy-ethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate or the acid-addition salts thereof and intermediates for producing the same | |
| GB1580783A (en) | Process for producing 4' - (2 - carboxyethyl)phenyl trans - 4 - aminomethyl-cyclohexanecarboxylate or the acid-additsalts thereof and intermediates for producing the same | |
| NO148521B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylat | |
| KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| JP3242253B2 (ja) | アゾアルカン誘導体の製造法 | |
| EP1674451A1 (en) | Method for producing n,n -dialkoxy-n,n -dialkyl oxamide | |
| DK158512B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH02172986A (ja) | ３‐ヒドロキシ‐２‐チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0753459A (ja) | サリチル酸誘導体の製造方法 | |
| JPH06128219A (ja) | ｏ−置換アミノベンゼンチオール類の製造方法 | |
| GB2220415A (en) | Process for producing a sulphamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7804677-8 Effective date: 19941110 Format of ref document f/p: F |