NO148521B - Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylatInfo
- Publication number
- NO148521B NO148521B NO781545A NO781545A NO148521B NO 148521 B NO148521 B NO 148521B NO 781545 A NO781545 A NO 781545A NO 781545 A NO781545 A NO 781545A NO 148521 B NO148521 B NO 148521B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- give
- reaction
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- IAPZHJULLWGSSQ-HAQNSBGRSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(=O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)CN Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(=O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)CN IAPZHJULLWGSSQ-HAQNSBGRSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- -1 tert-butyl-4-hydroxyphenylpropionate hydrochloride Chemical compound 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- SXQMLQVAJKOBDH-MEZFUOHNSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 SXQMLQVAJKOBDH-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CICLCIIIUOCDBN-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 CICLCIIIUOCDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZTXWQMDCVOAKJ-LJGSYFOKSA-N NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 SZTXWQMDCVOAKJ-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- IACYMLLXXGDFCJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 IACYMLLXXGDFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFNPDVEUINKDX-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-ethoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(C)(C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O MUFNPDVEUINKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSZJBKPOBNGKH-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1ccccc1)(C(O)=O)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CC(Cc1ccccc1)(C(O)=O)c1ccc(O)cc1 FSSZJBKPOBNGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGECKKSVDQIZQG-MEZFUOHNSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 UGECKKSVDQIZQG-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 4'-(2-karboksyetyl)-fenyl-trans-4-amino-metylcykloheksankarboksylat med formel (I)
eller terapeutisk tålbare syre-addisjonssalter derav, og det særegne ved oppfinnelsen er at man i vann, even-tuelt i nærvær av en base, hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel IV
hvori
R1 er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyIdelen, aryl, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer eller amino, og R~ er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, aryl, acyl eller alkoksy-karbonyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen eller en cyangruppe, eller et syre-addisjonssalt derav.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte
for fremstillingav 4'-(2-karboksyetyl)fenyl-trans-4-amino-metylcykloheksankarboksylat (i det følgende benevnt "CEP-ester") og terapeutisk tålbare syre-addisjonssalter derav som anvendes som anti-plasminmidler eller anti-pep-tiske ulcer-midler ved å gå ut fra nye utgangsforbindelser.
Det er tidligere kjent tre konvensjonelle prosesser for fremstilling av CEP-ester, henholdsvis: (i) Katalytisk reduksjon av 4'-(2-benzyloksykarbonyl-etyl)fenyl-trans-4-N-benzyloksykarbonylaminometylcyklo-heksankarboksylat-hydroklorid eller 4'-(2-benzyloksykar-bonyletyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid, som oppnås ved å kondensere trans-4-n-ben-zyloksykarbonylamino-metylcykloheksankarbonylklorid henholdsvis trans-4-aminometylcykloheksan-karbonylklorid med benzyl-4-hydroksyfenylpropionat, og etterfølgende fjern-else av den beskyttende gruppe, dvs. en benzylgruppe, for å fremstille CEP-esteren. (ii) Kondensering av trans-4-aminometylcykloheksankar-bonylklorid med tert-butyl-4-hydroksyfenylpropionat-hydroklorid for å fremstille et mellomprodukt, 4'-(2-tert-butoksykarbonyletyl)fenyl trans-4-aminometylcykloheksan-karboksylat-hydroklorid, og etterfølgende behandling av mellomproduktet med hydrogenhalogenid-eddiksyre for å fjerne den karbonyl-beskyttede gruppe, dvs. en tert-butyl-gruppe, til å gi CEP-esteren.
Grunnen til at disse spesifikke beskyttende grupper er vesentlig ved disse konvensjonelle prosesser er at fenylesterbindingen i CEP-estermolekylet har tendens til å hydrolyseres lettere enn en vanlig esterbinding. Videre, i de kondensasjonsreaksjoner som er beskrevet i (i) og (ii) ovenfor for syntese av de anvendte utgangsforbindelser, må karboksyldelen av et av utgangsmaterialene, dvs. p-hydroksyfenylpropionsyren beskyttes med en passende beskyttende gruppe.
Etter kondensasjonsreaksjonen må følgelig den beskyttende gruppe på den terminale karboksyldel av disse resulterende mellomprodukter fjernes selektivt til å gi den ønsk-
ede CEP-ester. For dette 'formål må den terminale kar-
boksyldel som et resultat beskyttes med en ganske spesi-
fikk beskyttende gruppe som lett kan fjernes ved hjelp av katalytisk reduksjon ellr under betingelser andre enn dem som anvendes i en vanlig hydrolyse.
Dette kan lett forståes på bakgrunn av det dårlige ut-
bytte som oppnås ved hjelp av den tredje konvensjonelle metode beskrevet i det følgende, hvor en slik spesifikk beskyttende gruppe ikke ble anvendt som den terminale karboksyldel-beskyttende gruppe og hvor det da bare ble anvendt en vanlig alkylester. (iii) En utgangsforbindelse, nemlig 4'-(2-alkoksykarbo-nyletyl)fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat eller syreaddisjonssalt derav, oppnådd ved å omsette et alkyl 4-hydroksyfenylpropionat med trans-4-aminometyl-cykloheksankarbonylklorid, ble hydrolysert i nærvær av en sur katalysator til å gi en CEP-ester.
Den foregående metode (iii) er den enkleste kjente met-
ode som kan anvendes for å fremstille CEP-ester' under an-
vendelse av konvensjonelle prosesser. Da imidlertid ut-
byttet ved denne metode (iii) er mindre enn 353S er metod-
en ikke industrielt fordelaktig. Utgangsforbindelsen har som tidligere nevnt to typer av esterbindinger, dvs. en fenylesterbinding og en alkylesterbinding i molekylet.
Ved en hydrolysereaksjon er alkylesterbindingen i mole-
kylet mindre stabil i bare liten grad enn fenylesterbind-
ingen. Da der således bare er en liten forskjell i stab-iliteten kan alkylesterbindingen ikke hydrolyseres alene og selektivt uten å hydrolysere også fenylesterbindingen.
Det har således vært et behov for å finne frem til enklere
og mer fordelaktige metoder, og den foreliggende oppfinn-
else tilveiebringer en slik ny og forbedret syntesemetode for de nevnte CEP-estere.
Forbindelsen med formel (IV) som anvendes som utgangsforbindelse er en ny forbindelse.
En mulig utførelsesform for å fremstille sluttprodukt-CEP-ester med formel (I) kan skjematisk oppsummeres som
følger
hvori X, R og R« har den ovennevnte betydning.
Det første trinn ved en slik gjennomføringsmåte omfatter
reaksjonen for fremstilling av utgangsforbindelsen representert ved formel (IV). Denne forbindelse med formel (IV) kan oppnås ved å kondensere et trans-4-aminometylcykloheksan-karbonyl-halogenid eller et syre-addisjonssalt derav representert ved formel (II) med en forbindelse representert med formel (III) under oppvarming i et passende løsningsmiddel. Et hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes ved den ovennevnte reaksjon forutsatt at løsningsmidlet ikke hindrer reaksjonen. F.eks. kan dikloretan, trikloretan, kloroform, benzen, toluen eller dioksan anvendes. Reaksjonen foregår ved en temperatur i området fra 30 til 110°C, foretrukket 50 til 80°C. Etter fullført reaksjon kan den ønskede mellomprodukt forbindelse representert med formel (IV) lett separeres fra reaksjonsblandingen på en konvensjonell måte som detaljert beskrevet i det følgende i eksemplene.
Mellomproduktforbindelsen representert ved formel (IV) oppnådd i henhold til det foregående frembyr en bemerkelses-verdig fordel i det etterfølgende hydrolysetrinn. Det vil si at mellomproduktforbindelsen representert ved hjelp av formel (IV) har- to esterbindinger i molekylet, og hver esterbinding fremviser tydelige forskjeller i styrke med hensyn til hydrolysebetingelser. Når således mellomproduktforbindelsen med formel (IV) utsettes for hydrolyse under milde hydrolysebetingelser som i en svakt sur eller svakt alkalisk løsning ved normal temperatur, kan acetonylester-delen lett spaltes, mens fenylesterdelen forblir uhydrolysert.
Videre kan acetonylgruppen representeres ved delen med for-
mel (V)
hvori og R^ har den ovennevnte betydning. Fra dette syns-punkt er mellomproduktforbindelsen representert ved formel (IV) en meget nyttig og viktig forbindelse ved industriell fremstilling av CEP-ester.
Utgangsforbindelsen representert ved formel (II), dvs. trans-4-aminometylcykloheksankarbonyl-halogenidet eller et syre-addisjonssalt derav, er en tidligere kjent forbindelse.
Utgangsforbindelsen representert ved formel (III) anvendt i det ovennevnte trinn kan lett fremstilles med høyt utbytte ved å omsette 4-hydroksyfenylpropionsyre med en forbindelse
med formel (VI)
hvori X representerer et halogenatom og R^ og R£ har den ovennevnte betydning. En detaljert beskrivelse av fremstil-lingen av hydroksyfenylpropionesteren representert ved formel (III) er beskrevet i det følgende i eksempelmaterialet.
Det annet trinn ved en hensiktsmessig gjennomføring omfatter hydrolyse av mellomproduktforbindelsen representert ved formel (IV) oppnådd i det første trinn. Hydrolysereaksjonen foregår ved enkel suspendering av mellomproduktforbindelsen med formel (IV) i vann, i nærvær eller fravær av en base. Hydrolysen kan vanligvis gjennomføres ved pH og fra 5 til 12. Eksempler på egnede og foretrukne baser som kan anvendes ved hydrolyse nær hydroksyder av alkalimetaller eller jordalkali-metaller eller alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter av svake syrer som f.eks. natriumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd etc, eller organiske baser som f.eks. pyridin, trietylamin, trimetylamin, dietylamin, dimetylamin, monoetylamin, monometylamin etc, eller de svakt sure baser derav. Mengden av base som anvendes er ikke spesielt kritisk. F.eks. ved hydrolyse av syre-addisjonssalter av mellom-produktf orbindelsen representert ved formel (IV) er en ekvimolar mengde eller en liten molar overskuddsmengde av basen i forhold til mellomproduktforbindelsen representert ved formel (IV) til-strekkelig for at hydrolysereaksjonen foregår. Som beskrevet ovenfor er et passende løsningsmiddel vann, og et vanndig organisk løsningsmiddel som f.eks. blandinger med alkohol, aceton eller dioksan kan også anvendes.
Hydrolysereaksjonstemperaturen vil avhengig av den type av beskyttende gruppe som anvendes for mellomproduktforbindelsen representert ved formel (IV) eller av typen og mengde av den base som anvendes, eller av pH i reaksjonssystemet. Hydrolyse-reaks j onen foregår imidlertid vanligvis ved en temperatur på
0 til 100°C og mer foretrukket i området 20 til 70°C.
Etter hydrolysereaksjonen beskrevet ovenfor, kan det ønskede produkt (CEP-esteren) separeres i form av krystaller under anvendelse av konvensjonell teknikk, f.eks. som beskrevet i de etterfølgende eksempler.
Utgangsmaterialene representert ved formler (II) og (III) kan
lett fremstilles i samsvar med metoden beskrevet i eksempelmaterialet i det følgende. 1 eksempelmaterialet er alle deler, prosentandeler, mengdefor-hold og ligende på vektbasis med mindre annet er angitt.
Fremstilling av utgangsforbindelser
Etter oppløsning av 49,9 g 4-hydroksyfenylpropionsyre i 160 ml dimetylformamid ble 21,8 g kaliumkarbonat tilsatt til løsningen ved romtemperatur (omtrent 25°C). Deretter ble 29,1 g monoklor-aceton tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning ved 60°C
og reagerte med 4-hydroksyfenylpropionsyre med 80 til 90°C i en time. Etter reaksjonen ble dimetylformamidet avdestillert fra reaksjonsløsningen til å gi en rest. Resten ble oppløst i dikloretan og deretter ble løsningen vasket med vann. Laget av dikloretan ble fjernet og løsningsmidlet ble avdestillert til å gi 64,7 g (utbytte: 97 %) av acetonyl-4-hydroksyfenylpropionat. Etter omkrystallisering fra diisopropyleter ble det oppnådd fargeløse krystaller med et smeltepunkt 64,5°C.
Elementæranalyse:
Teoretisk (%) for C^H^O^:
C 64,85; H 6,35
Funnet (%) C 64,99; H 6,39.
Andre utgangsmaterialforbindelser representert ved formel (III) kan fremstilles på samme måte som beskrevet ovenfor. Smelte-punkter og elementæranalyser for representative eksempler på utgangsmaterialforbindelser' representert ved formel (III) er vist i den etterfølgende tabell I.
EKSEMPEL 1
(a) 63,3 g acetonyl 4-hydroksyfenylpropionat fremstilt som beskrevet ovenfor ble omsatt med 60,4 g trans-4-aminometyl-cykloheksankarboksylsyreklorid-hydroklorid i 260 ml 1,2-dikloretan ved 60 til 70°C i 2,5 time med omrøring. Etter full-
ført reaksjon ble en krystallinsk utfelling fjernet ved filtrering og tørket til å gi 105,5 g (utbytte: 93,1 %) 4'-(2-acetonyl-oksykarbonyletyl)fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid. Dette produkt ble omkrystallisert fra 5 % vanndig isopropyl alkohol til å gi fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 199°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk {%) for C2QH gN05Cl:
C, 60,37; H, 7,09; N, 3,52; Cl, 8,91.
funnet (%): C, 60,45; H, 7,02; N, 3,61; Cl, 9,04. (b) 4,97 g 4'- (2- acetonyloksykarbonyletyl)fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet ovenfor og en vandig løsning (60 ml) inneholdende 2,10 g natriumbikarbonat ble blandet og reagert ved 40°C i 40 timer med omrøring. Etter fullført reaksjon ble utfelte krystaller frafiltrert og tørket til å gi 3,56 g (utbytte: 93,4 %) 4'-(2-karboksyetyl)fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat (CEP-ester). Dette produkt ble identifisert ved hjelp av kjerne-magnetisk resonansspektrum (NMR) og infrarød spektrum (IR). Deretter ble produktet behandlet i en fortynnet vanndig salt-syreløsning til å gi 3,84 g (utbytte; 89,9 %) av det tilsvarende saltsyre-addisjonssalt med et smeltepunkt på 235°C (spalting).
Eksempel 2
Det 4'-(2-acetonyloksykarbonyletyl)fenyl trans-4-aminometylcyklo-heksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet i eksempel 1 (a) ble oppløst i vann og den resulterende vanndige løsning ble innstilt nøytralt med en fortynnet vanndig løsning av natriumbikarbonat ved romtemperatur til å gi krystaller. Krystallene ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra vanndig metanol til å gi fritt 4'-(2-acetonyloksykarbonyletyl)fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat med et smeltepunkt på 144°C (spalting).
Elementæranalyse;
teoretisk (%) for c'2QH27N05:
C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88.
funnet (%): C, 66,34; H, 7,34; N, 3,98.
4,52 g 4'-(2-acetonyloksykarbonyletyl)fenyl trans-4-aminometyl-cykloheksankarboksylat oppnådd som beskrevet ovenfor ble sus-pendert i 60 ml vann og deretter hydrolisert ved 40°C i 40 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble oppløsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 3,25 g (utbytte: 85,1 %) CEP-ester. Det oppnådde produkt ble identifisert ved hjelp av spektra NMR og IR.
Eksempel 3
(a) 8,50 g a -metylacetonyl 4-hydroksyfenylpropionat ble reagert med 6,37 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonylklorid-hydroklorid i 50 ml 1,2-dikloretan ved 65 til 70°C i 3,5 timer med omrøring. Etter fullført reaksjon ble løsningsmiddel fjernet fra reaksjonsløsningen ved avdestillering og den således oppnådde rest ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til å gi 9,74 g (utbytte: 78,4 %) 4'-L2-( a-metyl-acetonyloksykarbonyl) etyl] - fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylathydroklorid med smeltepunkt 187°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk (%) for C H NO Cl:
C, 61,23; H, 7,43; N, 3,40; Cl, 8,61.
funnet (%): C, 61,20; H, 7,29; N, 3,46; Cl, 8,64. (b) 5,15 g 4'-[ 2-{ a-metyl-actonyloksykarbonyl)etyl] -fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylathydrcklorid oppnådd som beskrevet under (a) ovenfor ble tilsatt til 100 ml av en vanndig 5 % natriumbikarbonatløsning og blandingen ble og behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ovenfor til å gi 3,17 g (utbytte: 83,0 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR og IR.
Eksempel 4
(a) 15,86 g a-acetylacetonyl 4-hydroksyfenylpropionat ble omsatt med 10,60 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonyl-klorid-hydroklorid i 50 ml 1,2-dikloretan ved 65 til 70°C i 3 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble løsningsmiddel avdestillert og den således, oppnådde rest ble oppløst i dietyleter. Det resulterende krystallinske bunnfall ble fjernet ved filtrering og tørket til å til å gi 21,0 g (utbytte: 95,5 %) 4'-[2 - (a- acetylacetonyloksykarbonyl)etyl/ fenyl-trans-4-amino-metylcykloheksankarboksylat-hydroklorid. Dette produkt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til å gi blekgule krystaller med smeltepunkt 144°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk (%) for C„„H._N0£C1:
C, 60,06; H, 6,87; N, 3,18; Cl, 8,06.
funnet C, 59,95; H, 6,80; N, 3,46; Cl, 8,09.
(b) 5,50 g 4-[ 2-( a-acetyl-acetonyloksykarbonyl)etylj fenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet under (a) ovenfor ble tilsatt til 100 ml av en
vanndig 5 % natriumbikarbonatløsning og hydrolysert ved 40°c i 29 timer under omrøring. Reaksjonsløsningen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 2,79 g (utbytte: 73,0 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert
ved hjelp av spektra NMR og IR.
Eksempel 5
(a) 17,70 g a-etoksykarbonylacetony1 4-hydroksyfenylpropionat ble omsatt med 10,60 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonyl-klorid-hydroklorid i 50 ml etylendiklorid ved 65 til 70°C
i 3 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble løsnings-midlet avdestillert og den oppnådde rest ble oppløst i dietyleter. Det resulterende krystallinske bunnfall ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropylalkohol/n-heksan til å
gi 17,05 g (utbytte: 72,6 %) 4'-{2-( a-etoksykarbonyl-acetonyloksykarbonyl)etyljfenyl trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid med smeltepunkt 140°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk {%) for C^H^NC^Cl:
C, 58,78; H, 6,86; N, 2,98; Cl,7,54.
funnet (%); C, 58,62; H, 6,88; N, 2,88; Cl, 7,44. (b) 5,87 g 4 ' - \_ 2-(a-etoksykarbonyl-acetonyloksykarbonyl) - etyljf enyl -trans- 4-ami nome tyl cyklohek sanka rbok sy lat-hy dr ok lor id oppnådd som beskrevet under (a) ovenfor ble oppløst i 100 ml av en vanndig 5 % natriumbikarbonatløsning og den resulterende løsning ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 3 (a) til å gi 2,74 g (utbytte: 71,9 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av spektra NMR og IR. Eksempel 6 (a) 1,80 g r-kloro-acetonyl-4-hydroksyfenylpropionat ble omsatt med 1,48 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonylklorid-hydroklorid i 10 ml etylendiklorid ved 65 til 70°C i 3 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble det krystallinske reaksjonsprodukt frafiltrert og tørket til å gi 2,62 g (utbytte: 86.8 %) 4 ' - ^2 (-^"kloroacetonyloksykarbonyl) etyl)f enyl-trans-4-aminometylcykloheksancarboksylat-hydroklorid. Etter omkrystallisering fra vanndig isopropylalkohol ble produktet oppnådd som fargeløse krystaller med smeltepunkt 200°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk (%) for C„AH„_NCvCl.:
ZU Al 3 Z
C, 55,56; H, 6,29; N, 3,24; Cl, 16,40. funnet C, 55,63; H, 6,20; N, 3,44; Cl, 16,17. (b) 5,40 g 4 ' - /_2- ( "/-kloroacetonyloksykarbonyl) etyl]fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet under (a) ovenfor ble oppløst i 100 ml av en vanndig 5 % natriumbikarbonatløsning. Deretter ble løsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 3 (b) ovenfor til å gi 1,98 g (utbytte: 52>0 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR og IR.
Eksempel 7
(a) 12,0 fenacyl-4-hydroksyfenylpropionat ble reagert ved 8,49 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonyl-kloridhydroklorid i 50 ml etylendiklorid. Reaksjonsløsningen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a) ovenfor til å gi 16.09 g (utbytte: 87,4 %) 4'-(2-fenacyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid. Ved omkrystallisering fra vann ble produktet oppnådd som farge-løse krystaller med smeltepunkt 205°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk (%) for Coc:H, .NCvCl:
zb 30 5
C, 65,28; H, 6,57; N, 3,05; Cl, 7,71.
funnet (%): C, 65,22; H, 6,49; N, 3,00; Cl, 7,43.
(b) 5,75 g 4'- fenacyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-amino-metylcykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet under (a) ovenfor og 5,3 g natriumbikarbonat ble oppløst i 100 ml av en 50 % vanndig acetonløsning og ble omsatt ved 50°C i 45 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsløsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 1,83 g (utbytte: 47,9 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR
og IR.
Eksempel 8
(a) 2,23 g karbamylmetyl 4-hydroksyfenylpropionat ble reagert med 2,11 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonyl-klorid-hydroklorid i 30 ml dioksan ved 75 til 80°C i 1,5 time under omrøring. Etter fullført reaksjon ble det resulterende krystallinske bunnfall fjernet ved filtrering og tørket til å gi 2,80 g (utbytte: 70,5 %) 4'-(2-karbamylmetoksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid. Dette produkt ble omkrystallisert fra metanol til å gi fargeløse krystaller med smeltepunkt 242°C (spalting).
Elementæranalyse :
teoretisk (%) for CigH27N2C>5Cl :
C, 5 7,21; H, 6,82; N, 7,02; Cl, 8,89.
funnet (%): C, 57,02; H, 6,74; N, 7,01; Cl, 9,16.
(b) 4,99 g 4'-(2-karbamylmetyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som
beskrevet under (a) ovenfor ble oppløst i 50 ml av en vanndig 5 % natriumbikarbonatløsning og hydrolysert ved 50°C i 10 timer under omrøring. Deretter ble reaksjonsløsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 1,32 g (utbytte: 34,6 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR og IR.
Eksempel 9
4,76 g metoksykarbonylmetyl-4-hydroksyfenylpropionat ble reagert med 4,23 g trans-4-aminometylcykloheksan-karbonyl-klorid-hydroklorid i 30 ml 1,2 dikloretan under de samme reaksjonsbetingel-ser som beskrevet i eksempel 4 (a) til å gi 7,30 g (utbytte: 88,5 %) 4'-(2-metoksykarbonylmetyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid. Dette produkt ble omkrystallisert fra etanol til å gi fargeløse krystaller med smeltepunkt 198°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk (%) for C-nH..NO,Cl:
/U ZO D
C, 58,04; K, 6,82; N, 3,38; Cl, 8,57. funnet (%): C, 58,12; H, 6,87; N, 3,33; Cl, 8,35.
Eksempel 10
10,8 g dietoksykarbonylmetyl-4-hydroksyfenylpropionat ble reagert med 6,36 g trans-4-aminometylcykloheksankarbonyl-klorid-hydroklorid i 30 ml 1,2 dikloroetan under samme betingelser som beskrevet i eksempel 4 (a) til å gi 12,7 g (utbytte: 84,7 %) 4-(2-dietoksykarbonylmetyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat-hydroklorid. Etter krystallisering fra isopropylalkohol ble produktet oppnådd som fargeløse krystaller med smeltepunkt 131°C (spalting).
Elementæranalyse:
teoretisk (Ss) for C_.H N0oCl:
C, 57,65; H, 6,85; N, 2,80; Cl, 7,09.
funnet C, 57,35; H, 6,61; N, 2,77; Cl, 6,98.
Eksempel 11 »
4,97 g 4'-(2-acetonyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet i eksempel 1 (a) ble oppløst i 100 ml vann og 6,0 ml av en vanndig 10 % natriumhydroksydløsning ble tilsatt dertil. Deretter ble blandingen omrørt ved 40°C i 3 timer for å bevirke hydrolysen. Reaksjonsløsningen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 2,32 g (utbytte: 60,9 X) CEP-ester.
Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR
og IR.
Eksempel 12
4,97 g 4'-(2-acetonyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet i eksempel 1 (a) ble oppløst i 50 ml vann og 35 ml av en vanndig 2 % natriumkarbonatløsning ble tilsatt dertil. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 43 timer for å bevirke hydrolysen og deretter ble reaksjonløsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 3,14 g (utbytte: 82,4 %) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR og IR.
Eksempel 13
4,97 g 4'-(2-acetonyloksykarbonyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksankarboksylat-hydroklorid oppnådd som beskrevet i eksempel 1 (a) ble opplost i 50 ml vann og 1,34 g trietylamin
ble tilsatt dertil. Deretter ble blandingen omrørt ved 40°C i 17 timer for å bevirke hydrolysen. Etter full-ført elektrolyse ble reaksjonsløsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) til å gi 2,89 g (utbytte: 75,9%) CEP-ester. Dette produkt ble identifisert ved hjelp av sine spektra NMR og IR.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 4'-(2-karboksyetyl)fenyl-trans-4-aminometylcykloheksankarboksylat med formel (I)eller terapeutisk tålbare syre-addisjonssalter derav,karakterisert ved at man i vann, eventu-elt i nærvær av en base, hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel IV hvori R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyIdelen, aryl, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer eller amino, og R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, aryl, acyl eller alkoksy-karbonyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen eller en cyangruppe, eller et syre-addisjonssalt derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO781545A NO148521C (no) | 1978-05-02 | 1978-05-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO781545A NO148521C (no) | 1978-05-02 | 1978-05-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781545L NO781545L (no) | 1979-11-05 |
| NO148521B true NO148521B (no) | 1983-07-18 |
| NO148521C NO148521C (no) | 1983-10-26 |
Family
ID=19884199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781545A NO148521C (no) | 1978-05-02 | 1978-05-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO148521C (no) |
-
1978
- 1978-05-02 NO NO781545A patent/NO148521C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO781545L (no) | 1979-11-05 |
| NO148521C (no) | 1983-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4212981A (en) | Process for preparing 3-isoxazolylurea derivatives | |
| JPS61207369A (ja) | ３つの置換基を有する安息香酸中間体 | |
| IL31082A (en) | Derivatives of heptenoic acid | |
| JPS5826913B2 (ja) | １，２，３−チアジアゾ−ル−５−イル−尿素の製造法 | |
| NO148521B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4`-(2-karboksyletyl)fenyl-trans-4-aminometyl-cykloheksan-karboksylat | |
| SU856382A3 (ru) | Способ получени циннолин-3-ил-карбоновых кислот или их солей | |
| JPH0458468B2 (no) | ||
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| US4001284A (en) | Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids | |
| US4305891A (en) | Method for preparing O-4-(hydroxyalkyl)-thiophenyl phosphates | |
| US6121476A (en) | Process for preparing dithiocarbonimide derivatives | |
| US2535971A (en) | 1-carbalkoxy-4-substituted piperazines | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| US5633387A (en) | Process for producing 1-(2-chlorophenyl)-5(4H)-tetrazolinone | |
| MXPA02001248A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos de 1,3-dicarbonilo acilados. | |
| CA1120493A (en) | Process for producing 4'-(2-carboxy-ethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate or the acid-addition salts thereof and intermediates for producing the same | |
| IL107242A (en) | Derivatives of benzene and boric acid, their preparation and use as a synthetic intermediate | |
| JPH0657698B2 (ja) | ピラゾ−ルオキシム誘導体及びその製造方法 | |
| AU680989B2 (en) | Method of preparing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridones | |
| KR820001613B1 (ko) | 4'-(2-카복시에틸)페닐 트랜스-4-아미노메틸 사이클로헥산카르복실레이트의 제조방법 | |
| SU520043A3 (ru) | Способ получени пиридиновых производных тиомочевины | |
| DK158512B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller syreadditionssalte deraf | |
| GB1580783A (en) | Process for producing 4' - (2 - carboxyethyl)phenyl trans - 4 - aminomethyl-cyclohexanecarboxylate or the acid-additsalts thereof and intermediates for producing the same | |
| JPS5829786B2 (ja) | アルフア − オキソチオジメチルアミドセイホウ | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid |