SE409031B - Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet - Google Patents

Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet

Info

Publication number
SE409031B
SE409031B SE7307400A SE7307400A SE409031B SE 409031 B SE409031 B SE 409031B SE 7307400 A SE7307400 A SE 7307400A SE 7307400 A SE7307400 A SE 7307400A SE 409031 B SE409031 B SE 409031B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
process according
amino
morpholino
base
Prior art date
Application number
SE7307400A
Other languages
English (en)
Inventor
R M Cresswell
J W Mentha
R Seaman
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of SE409031B publication Critical patent/SE409031B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

730711-00-7 kan påvisas både in vitro och vid experimentella infektioner hos möss med Staphylococcus- och Proteusarter. 2,4-Diamino-5- -bensylpyrimidiner, vilka innefattar 2,4-diamino-5-(3,4,5- I -trimetoxibensyl)pyrimidin och 2,4-diamino-5-(3',4'-dimetoxi- bensyl)pyrimidin (amerikanska patentet 2 658 897) kan admini- streras oralt i en dos av l mg/kg till 30 mg/kg/dag. Företrä- desvis administreras dessa föreningar i tablettform till ett däggdjur som skall behandlas, och 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi- bensyl)pyrimidin kan lämpligen kombineras med sulfametoxazol gentemot vissa respirationsinfektioner. Ett annat exempel på denna klass är 2,4-diamino-5-(2'-metyl-4',S'-dimetoxibensyl)- pyrimidin, som har rapporterats uppvisa antibakterieaktivitet och även har koccidiostatiska egenskaper i kombination med sulfadimetoxin.
En ny väg har för några âr sedan utvecklats för framställ- ning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner (se Stenbuck, Baltzly och Hood, J Org Chem, 1963, 28, 1983 och brittiska patentet 957 797). Denna väg omfattar följande steg. (I) kondensering av en aromatísk aldehyd med en B-substituerad propionitril i närvaro av både en alkohol som lösningsmedel och en stark bas för att ge en blandning av isomerer med formlerna~(Ia) resp (Ib): ArcHo + cnz - cN :a Arcn = CX (Ia) cH z ////CN + ArCH - C.\ 2 \\cnz (Ib) där Ar betecknar en valfritt substituerad fenylgrupp, Y be- tecknar en alkoxi-, tioalkyl- eller dialkylaminogrupp och Z betecknar gruppen Y eller en alkoxigrupp härrörande från lös- ningsmedelsalkoholen; och (II) omsättning av antingen den rena "bensal"-isomeren (Ia) eller en blandning av "bensal"- och “bensyl"-isomerer (Ia) och (Ib) med guanidin för att ge en 5-bensylpyrimidin av for- meln vsofzuoö-iïi-i* Fastän det var känt att den i det första steget erhållna mellanprodukten var en blandning av isomerer av formlerna (Ia), och (Ib), kunde endast "bensal"-isomeren (Ia) isoleras i kri- stallin form efter nâgra reningssteg. De tvâ isomererna antogs vara i jämvikt med varandra, när de framställts under alkaliska betingelser och vidare omsatts med guanidin enligt ovannämnda beskrivningar, men det hade inte klart fastställts vilken av isomererna som huvudsakligen reagerade i det andra steget.
Tyvärr fanns det även mycket bevis för förluster till följd av bildning av polymerer och färgade föroreningar, speciellt i de fall, då fenylringen hos isomererna var osubstituerad i para-ställning.
Den fortsatta omvandlingen av sammansatta blandningar av derivat och isomerer enligt det_brittiska patentet 957 797 gav de önskade 2,4-diamino-5-bensylpyrimidinerna endast i ut- byten mellan 25 och 45 %, och med hänsyn till betydelsen av slutprodukterna och svårigheterna med biprodukter och förore- ningar utarbetades även alternativa metoder av olika forskare.
Ett exempel på en sådan alternativ metod är ett förfarande omfattande följande steg: (a) omsättning av acetyltymin med N-bromsuccinimid för bild- ning av acetylbromtymin, (b) kondensering av produkten med en substituerad bensen, (c) omsättning av produkten med ett halogeneringsmedel, och (d) aminering av halogenderivatet.
Denna process lider mellertid av de nackdelarna, att acetyl- brcmtymin är dyrbar att tillverka, kondensation med bensen- föreningen leder inte till_den ytterligare mellanprodukten i högt utbyte, och det sista steget erfordrar att man arbetar under tryck och leder vanligen till ett jämviktsstadium med åtföljande dåliga utbyten. Totalt erfordrar processen 4 steg för erhållande av slutprcdukten, och inte något av stegen är 7397-57004 särskilt fördelaktigt.
Senare utvecklingar har visat, att polymerbildningen som erhålles när man genomför det förfarande som beskrives i det brittiska patentet 957 797 kunde förhindras eller reduceras ifråga om B-alkoxiderivat av föreningar (Ia) och (Ib) genom tillfällig mättning av den eteniska dubbelbindníngen med överskott av alkoxid i alkohol. Härvid erhålles exempelvis den motsvarande acetalen av formeln (II) enligt följande reak- tion: N _ ---J* _ I/,cN ArCH = C 7 ArCH2 - C \\\cH2oMe <7-- \\\cHoMe (I'a) _ (I'b) Me0H + överskott av Na0Me cv /// L Arcnz - cH\\\ (II) ._ 'cH(oMe)2 När acetalen (II) därefter behandlas med guanidin i alkohol- lösning, förmodas det alkaliska tillståndet katalysera åter- bildningen av dubbelbindningen, först i form av (I'b), och mellanprodukten kan således reagera med guanidin för att ge den önskade 5~bensylpyrimidinen. _ Acetaler av formel (II) kan även framställas genom kon» densering av den motsvarande aromatiska aldehyden med en 3,3- -dialkoxipropionitril och reducering, företrädesvis katalytiskt, av den så erhållna 3,3-dia1koxi~2~bensalp:opionitrilmellanpro- dukten. Å Det ovannämnda brittiska patentet 957 797 beskriver även (exempel 14) reaktionen mellan veratraldehyd och 8-dimetyl~ aminpropionitril i närvaro av natrium i etanol för att ge en MQO _ - _ _ ' MEQ\ . _ I s ^ - 7307400-7 blandning av B-dimetylaminoveratralnitril (III) och ß-et0xi- veratralnitril (IV) i 32 % utbyte.
////CL - ///§N MeO // \\ CH = C _ __ H90 H ' Det anges i exemplet att denna blandning efteråt cykliserades med guanidin för att ge 2,4-diamino-5-(3',4'-dimetoxibensyl)~ pyrimidin. Båda de ovanstående föreningarna (III) och (IV) är “bensal"-derivat.
Det har nu visat sig att N~substituerade ß~amino~a-bensyl- akrylnitriler med konfigurationen enligt formeln R ' R2 áïl CN . _ R I 1 /. \ C32 _ 9/ 5 (VIII) _, \\~cn 4 N i 3 e~;“ , ' \\\R5 4 R kan framställas anmärkningsvärt lätt under ganska varierande betingelser och att de så erhållna produkterna ej endast är i huvudsak fria från förorening med den motsvarande "bensal"- ~isomeren utan uppvisar oväntad stabilitet och förmåga att bibehålla sin konfiguration, men även hög reaktivitct under många olika reaktionshetingelser. "Bensy1"“konfigurationen 7307 400-7 hos dessa föreningar uppvisar föga eller ingen benägenhet att isomerisera till “bensal“-formen som framställes och exempli- fieras i det brittiska patentet 957 797. Vidare är B-amino- -u-bensylakrylnitrilerna kemiskt reaktiva och kan med fördel omvandlas till bensylpyrimidiner eller till andra bensylderivat, vilka kan användas för framställningen av bensylpyrimidiner eller andra heterocykliska ringsystem.
Enligt föreliggande uppfinning framställes därför en N-sub- stituerad-B-amino-a-bensylakrylnitrilförening av formeln (VIII) 'i en form. som är i huvudsak fri från förorening med B-amino- -a-bensylidenpropionitrilisomeren. Isynnerhet är föroreningen med “bensal"-isomeren normalt i huvudsak under 10 %, beräknat på mängden förening av formeln (VIII), och företrädesvis under 5 eller ännu bättre under 2 %. De bästa metoderna för framställ- ning av föreningen av formeln (VIII) ger vanligen produkten med mindre än 0,5 % förorening och ofta kan ingen bensalisomer av- slöjas med analytiska metoder, som är känsliga även för en så låg halt som 0,33 % i blandningen. Det har å andra sidan iakttagits, att förorening vid eller över lO % nivån inverka skadligt på ut- bytet och kvaliteten av den slutliga bensylpyrimidinprodukten, och uppkomsten av purpurfärgad eller gul missfärgning kan öka svårigheterna, speciellt isolering i ren form, som är en väsent- lig fordran när produkten skall användas kliniskt, och därför erfordras många besvärliga, tidsödande och följaktligen dyrbara reningssteg.
I formeln (VIII) är gruppen NRSR6 en tertiär aminogrupp, såsom en dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, N-metylanili- no- eller en piperazinogrupp, eller företrädesvis morfolino- gruppen. Rl, R2, R3 och R4 är lika eller olika och vardera be- tecknar en väteatom eller en alkoxigrupp med l-4 kolatomer.
I formeln (VIII) kan var och en av alkoxigrupperna i sub- stituenterna ha l-4 kolatomer, dvs alkyldelen i alkoxigruppen kan exempelvis vara metyl-, etyl-, propyl- eller butylgrupper ' innefattande normala, iso- eller tertiära grenade former. Amino- gruppen NRSRG omfattar ej mer än 12 kolatomer. Närmare bestämt kan para-ställningen hos fenylgruppen vara substituerad med en hydroxi- och företrädesvis en alkoxígrupp, såsom en metoxi- grupp, speciellt med en likadan eller identisk alkoxisubstitution i den ena eller lämpligen båda de närbelägna ställningarna i fenylringcn. 7307M04 Föreningarna enligt formel (VIII) kan framställas genom många olika metoder. Valet av dessa metoder i ett särskilt fall beror huvudsakligen på reaktiviteten hos den erhållna föreningen och den ytterligare bearbetning, för vilken den kan utsättas för åstadkommande av föreningar, såsom pyrimidiner, som är kliniskt användbara, varvid den fortsatta bearbetningen_ själv i hög grad bestämmes av arten av aminogruppen NRSRG, vil; ken verkar som en lämnande grupp i de fortsatta reaktionerna.
Den ovanstående gruppen av föreningar med formeln (VIII) framställes enligt föreliggande uppfinning genom isomerisering av den motsvarande B-amino-a-bensyliden-propionitrilisomeren med en bas i ett polärt aprotiskt lösningsmedel. Under dessa betingelser isomeriseras "bensal"-isomeren till "bensyl“-formen, varvid det visar sig vara föga eller ingen "bensal“-isomer efter processen.
Polära aprotiska lösningsmedel, som är lämpliga för ända- målet, innefattar hexametylfosforamid, N,N-dimetylacetamid, och dimetylsulfoxid. För reaktionen lämpliga baser innefattar hydroxiden, alkoxiderna, speciellt de lägre alkoxiderna, före- trädesvis metoxid- eller tert-butoxidanjonerna, och metylsulfi- nylkarbanjonen, använd i förening med en lämplig katjon, såsom en alkalimetall (exempelvis natrium eller kalium) eller en kvaternär ammoniumkatjon (exempelvis N-bensyl-N,N,N-trimetyl- ammonium. Det mest föredragna lösningsmedlet är dimetylsulfoxid och de lämpligaste baserna är metoxid* och t-butoxidanjonerna.
Normalt är det minst omkring 0,01-molär,ocb företrädesvis 0,1-molär koncentration av basen i lösningsmedlet och ofta ej mer än omkring 1-molär koncentration, fastän så höga kon- centrationer som 2- eller t o m 4~molära kan användas. Mängden lösningsmedel är inte kritisk fastän det företrädesvis är till- räckligt under hela isomeriseringen för att lösa nitrilen. Iso- meriseringen kan genomföras vid rumstemperatur men genomföras lämpligast i närvaro av värme, varvid särskilt goda utbyten erhålles när den genomföras vid en temperatur över omkring 20°C och upp till omkring 75°C eller t o m högre. Metoden har mycket framgångsrikt tillämpats på ß~morfolino~a~bensyliden-propioni- triler, isynnerhet på sådana med en 3,4-dimetoxi- eller 3,4,S~ -trimetoxibensylidengrupp. 7307 1:00' 7 nde uppfinning är särskilt föredragen när fenyl- 3,4,5-trimetoxi- eller 2-metyl- Föreligga gruppen är en 3,4-dimetoxi-, -4,5-dimetoxigrupp, eftersom då bildas mellanprodukter för framställning av de speciellt värdefulla föreningarna 2,4-diami- no-5-(3,4-dimetoxibensyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,4,5-tri- metoxibensyl) pyrimidin eller 2 , fi-diamino- 5- (2-mety 1-4 , S-di- metoxibensyl)pyrimidin, eller de respektive mellanprodukterna för dessa.
Uppfinningen belyses genom följande exempel.
EXEMPEL l 3 g B-morfolino-a-3,4,5-trimetoxibensylidenpropionitril, 10 ml dimetylsulfoxid och 0,1 g natríummetoxid värmdes tillsam- mans vid 50-60°C i lO min. Bearbetning gav kristallin ß-morfo- lino-a-3,4,5-trimetoxibensylalkrylnitril, smp ll5-ll7°C.
EXEMPEL 2 Tillvägagângssättet enligt exempel l upprepades med använd- ning av 4 g B-dimetylamino-u-3,4,S-trimetoxibensylidenpropio- nitril och vid bearbetning erhölls B-dímetylamino-a-3,4,5-tri- metoxibensylakrylnitril. Vikt = 3,2 gvsmp ll9-l22°C (omkristal- liserad ur metanol).' EXEMPEL 3 Tillvägagångssättet enligt exempel 2 upprepades med använd- ning av 3,5 g B-piperidino-a-3,4,5-trimetoxibensylidenpropio- nitril och vid bearbetning erhölls 6-piperidino-a-3,4,5-tri- metoxibensylakrylnitril, vikt = 2,7 g,smp 89-92°C.
EXEMPEL 4 2 g S-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoåibensylidenpropionitril, l0 ml hexametylfosforamid och 0,05 g natriummetoxid värmdes till- sammans vid 30°C. Omvandling till B-dimetylamino-a-3,4,5-tri- metoxibensylakrylnitril fullbordades på l min och denna före- ning erhölls vid bearbetning. Vikt = -g, smp 118-12000 (om- kristallisering ur metanol). *ggzmPxï-:L s 2 g 6-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoxibensylidenpropionitri1, 10 ml dimetylsulfoxid och 0,05 g kalium-t-butoxid vid 30°C i l min gav B-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoxibensylakrylnitril. vikt = 1 g, smp 119--121°c. 7307400-7 EXEMPEL 6 4 g ß-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoxibensylidenpropionitril, io m1 nexametyifosforamia och o,os g kalium-t-hutaxia vid 3o°c 1 1-2 min gav ß~dimetylamino-a-3,4,5-trimetoxibensylakrylnitril. vikt = 3 g, smp 117-119°c.
EXEMPEL 7 ° 2 g B-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoxibensylidenpropionitri1) 10 ml dimetylsulfoxid och 3 droppar av en mättad lösning av kaliumhydroxid i metanol vid 40°C i S min gav ß-dimetylamino-a- '-3,4,5-trimetoxibensylakrylnitril. Vikt = 1,3 g, smp 118-l20°C.
EXEMPEL 8 Tillvägagângssättet enligt exempel 7 med användning av hexa- metylfosforamid istället för dimetylsulfoxid gav på 2 min ß-di- metylamino-a~3,4,5-trimetoxibensylakrylnitril. Vikt = 1,8 g, amp 121-123°c.
EXEMPEL 9 Samma tillvägagångssätt som i exempel l men med användning av B-pyrrolidino-a~3,4,5-trimetoxibensylidenpropionitril gav B-pyrrolidino-a-Å,4,5-trimetoxibensylakrylnitril, smp 123-l24°C.
EXEMPEL 10 - Samma tillvägagångssätt som i exempel l men med användning av B-morfolino~a-3,4-dimetoxibensylidenpropionitril gav ß~mor~ foiino-a-3,4-dimetoxiakryinitril, smp 127-i29°c.
EXEMPEL ll Samma tillvägagångssätt som i exempel l men med använd- ning av 5,0 g B-morfolino-a-piperonylidenpropionitril gav ß-mor- f01in0~a-piparinyiakryinitrii. vikt = 4,5 g, smp s2~s4°c.
EXEMPEL 12 I Samma tillvägagångssätt som i exempel 2 men med använd- ning av N,N-dimetylacetamid i stället för dimetylsulfoxid gav B-dimetylamino~a-3,4,5~trimetoxibensylakrylnitril i 83 % utbyta, amp 121-123°c. gggiæßi. 13 Samma tillvägagångssätt som i exempel 5 med användning av bensyltrimetylammoniumhydroxid istället för natriummetoxid gav B-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoxibensylakfylnitril i 86 % utbyte, smp 122-l23°C. 7307400-7 10 EXEMPEL 14 Samma tillvägagångssätt som i exempel 4 men med använd- ning av 5 g B-morfolino-3,4-dimetoxibensylidenpropionitril gav B-morfolino-3,4-dimetoxibensylakrylnitril. Vikt = 2,5 g, smp 127-129°c.
EXEMIPEL 15 25 g 3,4,5-trimetoxibensaldehyd, 20 g B-morfolinopropioni- tril, 50 ml metanol och l g natriummetoxid värmdes tillsammans under återflöde i 72 h. Lösningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum och återstoden kristalliserades ur 100 ml dietyleter för att ge B-morfolino-u-3,4,5-trimetoxibensylidenpropionitril.
Vikt = l8 g, smp 100,5-l020C (omkristalliserad ur metanol).
EXEMPEL 16 2l g 3,4-dimetoxibensaldehyd, 22 g ß-morfolinopropioni- tril l g natriummetylat och 50 ml metanol värmdes tillsammans under återflöde i 20 h. Vattentillsats och kylning gav 8~mor- folino~a-3,4-dimetoxibensylidenpropionitri1. Vikt = 25 g, smp 95*97°C, (omkristalliserad ur metanol).
EXEMPEL 17 Tillvägagångssättet enligt exempel 15 med användning av 20 g B-piperidinopropionitril gav B-piperidino-u~3,4,5-trimet- oxibensylidenpropionitri1. Vikt = 32 g, smp 60-62°C (omkristal~ liserad ur isopropanol). Samma tillvägagångssätt användes här framgångsrikt med N-karboxietylpiperazinonitril, varvid produk- _ten erhölls i högt utbyte som en tjock olja.
EXEMPEL 18 Tillvägagångssättet enligt exempel 15 med användning av 20 g ß-pyrrolidinopropionitril gav ß~pyrrolidino-u-3,4,S-tri- metoxíbensylidenpropionitril som en olja. Vikt = 37 g.
EXEMPEL 19 I Tillvägagångssättet enligt exempel 15 med användning av 18 g B-dimetylaminopropionitril gav B-dimetylamino~a~3,4,5-trifl metoxibensylidenpropionitril. Vikt = 20 g, smp 81-83°C (om- kristalliserad ur metanol). ' gtxßzwpßr. 20 Tillvägagångssättet enligt exempel 15 med användning av 23 g B-N-metylpiperazínopropionitril gav ß~N~metylpiperazino- -a-3,4,5*trimetoxibensylidvnproplonitril som en tjock olja, vikt = 40 g.

Claims (8)

73071400-7 11
1. l. Förfarande för framställning av on N-substituerad-ß-amino- -a-bensylakrylnitril med formeln (VIII), vilken är förorenad med mindre än 10 % av sin motsvarande bensalisomer, R CN - \ / n 5 cH - c (VIII) 3 2 \cn ~ N/R R e ,, \Rs R4 _ i vilken Rl, R2, R3 och R4 är lika eller olika och vardera är en väteatom eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer och gruppen NRSRG är en tertiär aminogrupp, där antingen R5 och R6 vardera utgör en alkylgrupp med 1-4 kolnrnmur eller RS och R6 tillsammans med kväveatomcn bildar en morfolino-, pyrrolídíno-, piperídino eller pi- perazinogrupp,k ä n n e t e'c k n a t därav, att den motsvaran- de 6-amino-a-bensylidenpropionitrilisomeren isomeriseras med en bas i ett polärt aprotiskt lösningsmedel.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att den molära koncentrationen av basen är 0,01 mol till 1 mol.
3. -3. Förfarande enligt något av kraven 1-2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att basen är en metoxidanjon.
4. Förfarande enligt något av kraven l-2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att basen är t-butoxidanjonon.
5. Förfarande enligt något av kraven l-4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att lösningsmedlet är dimetylsulfoxid.
6. Förfarande~en1igt något av kraven l-4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att lösningsmedlet är hexametylfosforamid.
7. Förfarande enligt något av kraven l-6, k ä n n e t e c k - n a t därav, att gruppen NR5R6 är B-morfolino.
8. Förfarande enligt något av kraven l-7, k ä n n e t e c k n a t därav, att a-bensylidengruppen är substituerad med metoxi- grupper i fenylringens 3-, 4- och 5-positioner. ÅNFÖRDA PUBLIKATIONER: Storbritannien 957 797
SE7307400A 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet SE409031B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1190969 1969-03-06
GB30247/69A GB1261455A (en) 1969-03-06 1969-03-06 Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
GB2517169 1969-05-16
GB3024769 1969-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE409031B true SE409031B (sv) 1979-07-23

Family

ID=27448120

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7002842A SE400555B (sv) 1969-03-06 1970-03-04 N-substituerade beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilforening till anvendning som mellanprodukt vid framstellning av 5-bensyl-pyrimidiner
SE7307399A SE409030B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet
SE7307398A SE408551B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet
SE7307401A SE399427B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av 2,4 diamino-bensylpyrimidiner
SE7307400A SE409031B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet
SE7710288A SE409708B (sv) 1969-03-06 1977-09-14 Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7002842A SE400555B (sv) 1969-03-06 1970-03-04 N-substituerade beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilforening till anvendning som mellanprodukt vid framstellning av 5-bensyl-pyrimidiner
SE7307399A SE409030B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet
SE7307398A SE408551B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet
SE7307401A SE399427B (sv) 1969-03-06 1973-05-25 Forfarande for framstellning av 2,4 diamino-bensylpyrimidiner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7710288A SE409708B (sv) 1969-03-06 1977-09-14 Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3697512A (sv)
JP (3) JPS519747B1 (sv)
BE (1) BE746846A (sv)
CH (3) CH574399A5 (sv)
CY (1) CY695A (sv)
DE (2) DE2010166C3 (sv)
DK (1) DK134317B (sv)
FI (1) FI53969C (sv)
FR (1) FR2036674A5 (sv)
GB (1) GB1261455A (sv)
HU (1) HU162316B (sv)
IE (1) IE34044B1 (sv)
IL (1) IL34006A (sv)
IT (1) IT1008514B (sv)
LU (1) LU60471A1 (sv)
NL (1) NL171579C (sv)
NO (1) NO136148C (sv)
SE (6) SE400555B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300939A (en) * 1963-10-17 1967-01-31 Dur O Wal National Inc Combination adjustable tie and joint reinforcement for wall constructions
US3855265A (en) * 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US4052553A (en) * 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3852276A (en) * 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
DE2051871A1 (en) * 1969-05-16 1971-11-18 The Wellcome Foundation Ltd., London Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents
BR6915082D0 (pt) 1969-05-16 1973-03-08 Wellcome Found Processo de preparacao de benzil-pirimidinas
GB1407971A (en) * 1971-04-16 1975-10-01 Wellcome Found 2,4-diamino -4-3,4,5-triethoxybenzyl pyrimidine and methods of preparation therefor
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
JPS5481278A (en) * 1977-10-18 1979-06-28 Wellcome Found Manufacture of triiseccaminomethane
CH644111A5 (de) * 1981-05-15 1984-07-13 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung eines substituierten pyrimidins.
FI65991C (fi) * 1981-05-28 1984-08-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin
JPS5921346U (ja) * 1982-08-02 1984-02-09 清水建設株式会社 耐火被覆吹付け装置
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
KR100822530B1 (ko) * 2004-03-05 2008-04-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘
FR2929239B1 (fr) † 2008-03-31 2010-04-16 Aker Yards Sa Navire pourvu de moyens de recuperation d'energie thermique et procede correspondant
CN101575303B (zh) * 2008-05-05 2012-07-18 华东理工大学 一种3-苯胺基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)丙烯腈的制备方法
CN101328138B (zh) * 2008-08-04 2013-09-18 寿光富康制药有限公司 甲氧苄啶的制备方法
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
CN105294574B (zh) * 2015-11-25 2018-06-29 湖南湘易康制药有限公司 一种甲氧苄啶的合成方法
CN112480012A (zh) * 2020-12-30 2021-03-12 寿光富康制药有限公司 一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
NL122146C (sv) * 1960-09-02
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
DE1620729A1 (de) * 1965-07-08 1970-08-20 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen
GB1142654A (en) * 1965-10-28 1969-02-12 Wellcome Found Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
US3697512A (en) 1972-10-10
IT1008514B (it) 1976-11-30
FI53969B (fi) 1978-05-31
JPS511716B1 (sv) 1976-01-20
IE34044B1 (en) 1975-01-08
CH580082A5 (de) 1976-09-30
FI53969C (fi) 1978-09-11
IL34006A (en) 1972-02-29
DE2010166B2 (de) 1978-04-27
JPS519747B1 (sv) 1976-03-30
CY695A (en) 1973-08-10
DE2010166A1 (de) 1970-09-17
DK134317C (sv) 1977-03-21
LU60471A1 (sv) 1970-09-11
FR2036674A5 (sv) 1970-12-24
NL7003240A (sv) 1970-09-08
SE409030B (sv) 1979-07-23
SE399427B (sv) 1978-02-13
SE7710288L (sv) 1977-09-14
DE2010166C3 (de) 1987-01-22
GB1261455A (en) 1972-01-26
SE409708B (sv) 1979-09-03
DK134317B (da) 1976-10-18
NO136148B (no) 1977-04-18
SE408551B (sv) 1979-06-18
DE2066039B2 (de) 1979-01-11
CH574399A5 (sv) 1976-04-15
NO136148C (no) 1977-07-27
JPS5245704B1 (sv) 1977-11-17
BE746846A (fr) 1970-09-04
HU162316B (sv) 1973-01-29
NL171579C (nl) 1983-04-18
IE34044L (en) 1970-09-06
SE400555B (sv) 1978-04-03
CH645884A5 (de) 1984-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE409031B (sv) Forfarande for framstellning av vissa angivna n-substituerade-beta-amino-alfa-bensylakrylnitrilderivat av hog renhet
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
Henry et al. Mono-alkylation of sodium 5-aminotetrazole in aqueous medium
US2576939A (en) -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
US5312927A (en) Preparation of imidazoles
US3855265A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3849470A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3852276A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3991050A (en) Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US3850927A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3117967A (en) 2-biphenylyl-2-hydroxy-morpholinium halides
US3956327A (en) Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US3849407A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates
Swensen et al. Organic Fungicides. III. The Preparation of Some α, α-Dichloroacetamides
US4992568A (en) Synthesis of benzofurans
Hauser The Preparation and Cyclization of Chloroethyl Carbazates. Some Clarifications1
US3950378A (en) Preparation of β-anilino-α-benzylacrylonitriles
US4568744A (en) Benzylpyrimidine synthesis and intermediates
US3998814A (en) Process for preparing β-amino-α-benzylacrylonitriles
Bruson et al. Trinitro-phenylethyl Amines from TNT1
FI65991C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin
FI66594B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-anilino-alfa-benzylakrylonitriler
US4195179A (en) 5-(Indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylamino-4-imidazolidinone
US4064133A (en) Cyclohexenone derivatives
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법